[go: up one dir, main page]

HU209931B - Process for producing peptidase inhibitors containing fluorine - Google Patents

Process for producing peptidase inhibitors containing fluorine Download PDF

Info

Publication number
HU209931B
HU209931B HU904585A HU458590A HU209931B HU 209931 B HU209931 B HU 209931B HU 904585 A HU904585 A HU 904585A HU 458590 A HU458590 A HU 458590A HU 209931 B HU209931 B HU 209931B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
formula
mixture
added
val
Prior art date
Application number
HU904585A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54177A (en
HU904585D0 (en
Inventor
Philippe Bey
Michael Richard Angelastro
Shujaath Mehdi
Norton Paul Peet
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU904585D0 publication Critical patent/HU904585D0/hu
Publication of HUT54177A publication Critical patent/HUT54177A/hu
Publication of HU209931B publication Critical patent/HU209931B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű proteáz enzim inhibitorok előállítására, amelyek különféle fiziológiai alkalmazásra használhatók. A találmány szerinti eljárás során az (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkohol oxidációjával állítjuk elő.
Tágabb értelemben a találmány tárgya eljárás peptidáz szubsztrátok előállítására, amelyekben a terminális karboxilcsoportot (7) képletű pentafluor-etil-karbonilcsoporttal helyettesítjük. Ezek a peptidáz szubsztrát analógok számos különböző proteáz inhibitorként alkalmazhatók, ami kiváló farmakológiai alkalmazhatóságot biztosít különféle betegségek kezelésében.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás bizonyos peptidáz szubsztrátok pentafluor-etil-karbonil-analógjainak előállítására, amelyek alkalmasak szerin-, karbonsav- és metallo-proteinázok inhibitálására, ami számos betegség kezelésében való alkalmazásra alkalmassá teszi őket.
A találmány tárgya tehát eljárás peptidáz szubsztrátok pentafluor-etil-karbonil-analógjainak előállítására, amelyeket aktív kötőhelyeik leírása alapján az alábbi szerkezetekkel lehet jellemezni. A specifikus csoportok az alábbiak:
I. Szerin proteinázok: ezek közé tartoznak az elasztáz (humán leukocita), katepszin G, thrombin, plazmin,
C-l észteráz, béta-laktamáz, D-alanin-D-alanin karboxipeptidáz, kimotripszin, tripszin és kallikerin enzimerek.
II. Karbonsav proteinázok, így a renin, pepszin és katepszin D enzimek.
ΙΠ. Metallo proteinázok, mint például az angiotenzin konvertáló enzim, enkefalináz, pszeudomonász elasztáz és leucin aminopeptidáz enzimek.
A fenti enzimek peptidáz inhibitorai a találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, ahol az általános képletben
Rj jelentése Cbz vagy Boc amino-védőcsoport, vagy a fenti védőcsoportokat tartalmazó -Val-Pro- pepiid;
R2 jelentése Val vagy Phe α-aminosav oldallánc.
A találmány szerinti peptidáz szubsztrát analógokban az alfa-aminosavak L-konfigurációjúak. Az ismert hárombetűs aminosav jelölések alkalmazása során, amennyiben az aminosav L-konfigurációjú, a hárombetűs kód első betűjét nagybetűvel írjuk, amennyiben az aminosav D-konfigurációjú, a kódot kisbetűvel kezdjük.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek savaddíciós só formájúak, mely sók a szakirodalomból ismert eljárásokkal, a szabad formából bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savval reagáltatva állíthatók elő.
A találmány szerinti (1) általános képletű peptidáz inhibitorok további részletes leírása előtt néhány peptidkémiai ismeretet írunk le. Minden alfa-aminosav rendelkezik egy jellemző csoporttal, amely R csoport, vagy lánc az alfa-aminosav alfaszénatomjához kapcsolódik, mint például a valin esetében az izopropilcsoport. Az egyes alfa-aminosavak R-csoportjait A. L. Lehninger, Biochemistry (lásd a 4. fejezetet) közleményében részletesen leírta.
A leírásban alkalmazott rövidítések jelentése a kö-
vetkező:
Phe fenilalanin
Val valin
Pro prolin
Cbz benziloxi-karbonil-csoport
Boc terc-butoxi-karbonil-csoport
Az (1) általános képletű vegyületek úgy is leírhatók, hogy ezek peptid származékok, amelyek a karboxilcsoport végükön módosítottak.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek többek között a humán leukocita elasztáz, katepszin G, thrombin, kimotripszin, tripszin, plazmin, Cj-észteráz, C3 konvertáz, urokináz, akrozin, béta-laktamáz, karboxi-peptidáz, cisz-transz izomeráz, renin, katepszin D, angiotenzin, enkefalináz, stb. enzimek gátlására alkalmazhatók.
Alkalmazásuk esetén az (1) általános képletű vegyületek enzim inhibiáló jellemzőit a szakirodalomban ismert standard biokémiai eljárásokkal határozhatjuk meg. A vegyületek alkalmazott dózisa természetesen függ a betegség súlyosságától és fajtájától, melyet az orvos határoz meg. Általában 0,01-10 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg/nap dózis alkalmazható a fenti betegségek kezelésében.
Humán leukocita elasztáz enzimet a gyulladás helyén a többmagvú leukociták bocsátják ki, és így számos betegség együttjárőja. Az (1) általános képletű vegyületek, köszvény, reumás ízületi gyulladás és más gyulladásos betegségek, valamint emphysema kezelésében alkalmazható gyulladásgátló hatással rendelkező anyagok.
Az (1) általános képletű vegyületek, amelyek a katepszin G enzimet inhibiálják, hasonló betegségek esetében alkalmazhatók, mint a humán leukocita inhibitorok. Azaz alkalmazhatók ízületi gyulladás és emphysema kezelésére, ezen túlmenően alkalmazhatók tüdő fertőzés által okozott glomerulonephritis és tüdő élősdik kezelésére.
Az (1) általános képletű vegyületek továbbá inhibiálják a thrombint, és így hasonlóan a heparin alkalmazásához, alkalmasak thrombosisos vénagyulladás és koszorúér thrombosis kezelésében kezdeti antikoaguláns szerként való alkalmazásra.
Az (1) általános képletű tripszint és kimotripszint inhibiáló anyagok a hasnyálmirigy gyulladás kezelésére alkalmazhatók.
Az (1) általános képletű plazmint inhibiáló vegyületek anti-proliferatív hatásúak és alkalmasak jóindulatú prosztata túltengés, és prosztata karcinóma, valamint psoriasis kezelésére.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek inhibiálják a Cj-észteráz, valamint a C3 konvertáz enzimet lupus, ízületi gyulladás, autoimmun haemolitikus vérszegénység és glomeluronephritis kezelésére alkalmazhatók.
Az (1) általános képletű urokináz enzimet gátló vegyületek alkalmasak túlzott sejtnövekedéssel járó betegségek kezelésére. Mint ilyenek, alkalmasak jóindulatú prosztata túltengés és prosztata karcinóma, pso2
HU 209 931 Β riasis kezelésére, valamint magzatelhajtóként való alkalmazásra.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek inhibiálják a béta-laktamáz enzimet, alkalmasak antibakteriális szerek, elsősorban béta-laktám antibiotikumok hatásosságának növelésére.
Az (1) általános képletű vegyületek, melyek inhibiálják a renint, magas vérnyomás elleni szerként való felhasználásra, és amelyek a pepszint inhibiálják gyomorfekély ellenes szerként, gyomorfekély kialakulásának megakadályozására való felhasználásra alkalmasak.
Az (1) általános képletű katepszin D inhibiáló hatású vegyületek alkalmasak ugyanazon betegségek kezelésére, mint a humán leukocita elasztázként való felhasználásnál leírtuk, valamint anti-demielináló szerként való alkalmazásra és idegszöveti károsodások kezelésére.
Az (1) általános képletű vegyületek, melyek inhibiálják az ACE angiotenzin enzimet, vérnyomáscsökkentő szerként, magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
Az enkefalináz enzimet gátló hatású (1) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító szerként használhatók.
Az (1) általános képletű vegyületek és előállítási eljárásuk kiindulási vegyületei a szakirodalomból ismert módszerekkel, például az A. reakcióvázlat - ahol Pg valamely lehasítható védőcsoport, R1 és R2 jelentése az (1) általános képletnél megadott - szerinti eljárással állíthatók elő.
A reakcióvázlat szerinti eljárás során a (2a) vagy (2b) általános képletű N-metoxi-N-metil-amid redukciójával állítjuk elő a (3a) vagy (3b) általános képletű aldehideket. Előnyösen a (2a) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk kiindulási anyagként. A redukciót általában bármely, a szakirodalomban ismert eljárással, például lítium-alumínium-hidrid segítségével végezhetjük. A redukciót alkalmasan hűtött, általában körülbelül 0 °C-os (2a) vagy (2b) általános képletű vegyület inért oldószerben, mint például éter típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban készült oldatához feleslegben alkalmazott lítium-alumínium-hidridet adva végezzük. Miután a reakció, jellemzően körülbelül 30 perc múlva teljesen befejeződik, a reakciót például 10%-os káliumhidrogénszulfát vizes oldat hozzáadásával leállítjuk. A terméket például a vizes elegyet etilacetáttal extrahálva, majd az oldatot megszárítva, és az oldószert eltávolítva izolálhatjuk. A nyersterméket például szilikagélen, 55% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
A (3a) és (3b) általános képletű aldehideket ezután pentafluor-etil-anionnal reagáltatjuk, amely lehet például a pentafluor-etil-anion lítium sója és így a (4a), vagy (4b) általános képletű kiindulási alkoholokat állíthatjuk elő. A kondenzációt a szakember például P. G. Gasman és Neil J. O’Reilly, J. Org, Chem. 52, 2481— 2490 (1987), közleményében leírt módosított eljárásával végezheti. Az eljárásban a perfluor-etil-aniont in situ állítjuk elő, metil-lítium) lítiumbromid komplexet adagolva az aldehid és perfluor-etil-jodid inért oldószerbe, például dietil-éterben képzett oldatához. A hűtött reakcióelegyet (-78 °C - 0 °C) körülbelül 0,51 óráig keveijük, amíg a reakció befejeződik, majd felesleg híg sósavba öntve a reakciót leállítjuk. A terméket például dietil-éterrel extrahálva, majd az oldószert eltávolítva izolálhatjuk. A nyersterméket például szilikagélen végzett kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.
Az így kapott (4a), vagy (4b) általános képletű alkoholokat ezután a találmány szerinti eljárásnak megfelelően ketonná oxidáljuk. Az oxidációt a jól ismert Swem oxidációs eljárással végezhetjük, vagy alkalmazhatunk módosított piridinium-dikomátot felhasználó Jones oxidációt, vagy krómsavanhidrid-piridinium komplexet alkalmazó oxidációt, vagy DessMartin perjodinánt, l,l,l-trisz(acetiloxi)-l,l-dihidrol,2-benzojodoxol-3(lH)-ont ocxiládószerként.
A Swern oxidációt általában körülbelül 2-10 mól ekvivalens dimetilszulfoxid és körülbelül 1-6 mól ekvivalens trifluor-ecetsavanhidrid, vagy oxalil-klorid reakciójával végezzük. A fenti reaktánsokat inért oldószerben, például diklórmetánban, inért atmoszférát tartalmazó (például nitrogént, vagy más hasonló inért gázt) reaktorban, vízszintes körülmények között, körülbelül -80 °C - -50 °C hőmérsékleten oldjuk. így in situ szulfonium adduktot képezzük, amelyhez ezután a megfelelő (4a) vagy (4b) általános képletű alkohol 1 ekvivalens mennyiségét adjuk.
Az alkoholokat előnyösen inért oldószerben, például diklórmetánban vagy minimális mennyiségű dimetilszulfoxidban oldjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk körülbelül -50 °C-ra melegedni (körülbelül 10-20 percig), majd a reakciót körülbelül 3-10 mól ekvivalens tercier amin, például trietil-amin, N-metil-morfolin hozzáadásával teljessé tesszük. A módosított Jones oxidációt általában a (4a) vagy (4b) általános képletű alkoholt piridinium-dikromáttal reagáltatva végezzük. A reaktánsokat vízkötő molekulaszita (például 3 Angström méretű porított molekulaszita) és jégecet jelenlétében körülbelül 0 °C - 50 °C, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd a terméket izoláljuk, és kívánt esetben az amin védőcsoportokat eltávolítjuk.
Más eljárásban inért oldószerben, például diklórmetánban, in situ, inért atmoszférában, vízmentes körülmények között, körülbelül 0 °C - 50 °C hőmérsékleten előállított 1-5 ekvivalens krómsavanhidrid piridin komplexet (lásd Sarett reagens in situ előállítása, Fieser and Fiese „Reagens fór Organic Synthesis” Vol. 1., pp 145; Sarett és mtsai, J. A. C. S., 25, 422, (1953) 1 mól ekvivalens (4a), vagy (4b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a fenti körülmények között körülbelül 1-15 óráig, majd a terméket izoláljuk, és az amincsoport védőcsoportokat eltávolítjuk.
Más eljárás szerint (4a) vagy (4b) általános képletű alkoholokat a kívánt (1) képletű ketonná alakítjuk Dess-Martin perjodinánt alkalmazó oxidációs reakcióban [lásd Dess-Martin, J. Org. Chem., 48, 4155 (1983)]. Az oxidációt körülbelül 1 mól ekvivalens (4a) vagy (4b) általános képletű alkoholt inért atmoszférá3
HU 209 931 Β bán (például nitrogéngáz atmoszférában), vízmentes körülmények között, 0 °C - 50 °C hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten), 1-5 mól ekvivalens (előnyösen 1,5 ekvivalens) perjodinán inért oldószerben (például diklórmetánban) készült szuszpenziójával reagáltatunk. A reakciót körülbelül 1-48 óráig folytatjuk. A ketonok izolálása után kívánt esetben az aminocsoport védőcsoportokat eltávolítjuk.
A találmány szerinti előnyös eljárásban a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először a végső oxidációt megelőzően a (4a) általános képletű aminocsoporton védett perfluor-etil-alkoholt a megfelelő (4b) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (4a) általános képletű aminocsoporton védett perfluor-etilalkoholból először az aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk, és amennyiben kívánatos ezután az Rj csoportba értendő peptid-lánc beépítését a szokásosan alkalmazott alfa-aminosav pepiiddé alakítási eljárással elvégezhetjük. Amennyiben az R! csoport több, mint egy aminosavból áll, a védőcsoport nélküli (4a) általános képletű vegyülethez, vagy az egész peptid-láncot kapcsolhatjuk, vagy az aminocsoportokat sorrendben kapcsolhatjuk a molekulához. Más eljárásban e két fenti eljárás kombinációját is alkalmazhatjuk.
Más eljárás szerint a (2a) és (2b) általános képletű vegyületek közvetlenül az (1) általános képletű vegyületekké alakíthatók az N-metoxi-N-metil-amid és a perfluor-etil-anion hasonló módon végzett kondenzációjával, mint amilyen kondenzációval a (2a) illetve (2b) általános képletű vegyületeket a (3a) illetve (3b) általános képletű vegyületekké alakítottuk.
A vegyületeket ezt követően standard eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. A szükséges aminosavak, származékaik, izomerjeik kereskedelemben kaphatók, vagy a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (6a) és (6b) általános képletű N-metoxi-N-metilamidokat a megfelelő alfa-aminosavakból a szokásos eljárással állíthatjuk elő. [Lásd például J. A. Fehrentz és B. Costra, Synthesis, 676-78 (1983) közleményében leírt eljárást.]
N-Metil-morfolin, avgy más sztérikusan gátolt nem nukleofil tercier amin és a (6a), vagy (6b) általános képletű vegyület nem reaktív oldószerben, például diklórmetánban készült hideg (például -60 °C - körülbelül 0 °C-os) oldatához izobutil-klór-formiátot adunk. Körülbelül 5 perc-1 óra reakcióidő elteltével, jellemzően körülbelül 15-20 perc múlva az elegyhez N,O-dimetilhidroxilamin-hidrokloridot adunk, majd a reakcióelegyet körülbelül 30 perc - körülbelül 6 óra ideig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Amikor a reakció körülbelül 1-10 óra elteltével befejeződik az elegyet vízbe öntjük és a vizes fázist például etilacetáttal extraháljuk. A kívánt terméket az oldószer elpárologtatósával izoláljuk, majd például szilikagélen, etilacetát/hexán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A tisztítást például szilikagélen, diklórmetán eluens alkalmazásával végzett gyorskromatográfia segítségével is végezhetjük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Az előállított vegyületek molekulatömegét nagy felbontóképességű tömegspektrométerrel mértük.
1. példa
Cbz-Val-C2F5 előállítása
A. Cbz-Val(OH)-CF2CF3 előállítása
0,55 g Cbz.Val-H 8 ml dietiléterben készült oldatát -78 °C-ra hűtjük és 0,5 ml pentafluor-etil-jodidot adunk hozzá. A keverékhez 2,8 ml (1,5 molos éteres oldat) metillítium/lítiumbromid komplex oldatot adunk, majd 0,5 óráig -78 °C-on keverjük. Ezután híg sósavba öntjük, majd a vizes elegyet kétszer 100 m dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a nyerstermékek kromatográfia segítségével tisztítjuk. 97 mg címbeli terméket kapunk.
MS: 356 (M+H)+
A. Cbz-Val-CF2CF3 előállítása
0,03 ml oxalil-klorid 2 ml diklórmetánban készült oldatát -55 °C-ra hűtjük és 0,08 ml dimetilszulfoxidot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 82 mg CBZVal/OH/-CF2CF3 1 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig -55 °C-on keveijük, majd 0,5 ml trietilamint adunk hozzá és szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 100 ml vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszántjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfia segítségével tisztítjuk, és 23 mg címbeli vegyületet kapunk.
2. példa
N-[ (fenil-motoxi )-karbonil(-L-valil-)N-metoxi-Nmetil-L-fenil-alanil-amid]
2,5 g (6,25 mmól) N-(N-(fenil-metoxi)-karbonil(-Lvalil)-L-fenil-alanil-amid 25 ml diklórmetánban készült oldatához 1,5 ml N-metilmorfolint adunk. Az oldatot -15 °C-ra hűtjük, majd 0,8 ml izobutil-klór-formiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, és ekkor 1,0 g N,O-dimetil-hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Az oldatot 1 óráig -15 °C-on keverjük, majd további 3 óráig hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és keverjük. A reakcióelegyet híg nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük, majd háromszor 75 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt terméket 57% etilacetát/hexán eluenssel végzett elúció során nyerjük. Termelés 1,8 g.
3. példa
N’-metoxi-N’-metil-L-N-[(fenil-metoxi)-karbonil]fenil-alaninamid g (0,084 mól) L-N-(fenil-metoxi)-karbonil-fenil-alanin 3000 ml diklórmetánban készült oldatához
18,4 ml (0,167 mól) N-metil-morfolint adunk, majd
HU 209 931 Β
-15 °C-ra hűtjük és 10,8 ml (83,6 mól) izobutil-klórformiátot adunk hozzá. Az egyet 15 percig -15 °C-on keverjük, majd 8,5 g Ν,Ο-dimetil-hidroxilamin hidrokloridot adunk hozzá. Az reakcióelegyet 1 óráig -15 ’Con keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml vízbe öntjük és a vizes fázist kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és térfogatát 100 ml-re bepároljuk, majd
25.4 mm szilikagél rétegen leszűrjük. A szilikagélt 200 ml diklórmetánnal mossuk, majd az oldószert az egyesített szűrletből elpárologtatjuk. 26,14 g címbeli vegyületet kapunk.
4. példa
5-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil(-amino )-6-[( metoximetil)-amino]-6-oxo-hexil-karbaminsavfenil-metil észter g (26,3 mmól) N2-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-N6-[(fenil-metoxi)-karbonil]-L-lizin diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 9,15 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az elegyhez ezt követően
3.4 ml (26,3 mmól) izobutil-klór-formiátot adunk és -15 ’C-ra hűtjük, majd 15 percig keverjük. Ezt követően 2,7 g Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, és 2 óráiog -15 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízbe öntjük, és az elegyet kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 13,5 g nyersterméket kapunk. 3,0 g nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, 50% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk és 2,01 g kívánt terméket kapunk.
5. példa
N-[(fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-L-fenil-alaninal g (6,8 mól) N-[(fenil-metoxi)-karbonil]-L-valilN’-metoxi-metil-L-fenil-alaninamid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 250 mg lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd a reakciót 10%-os kálium-hidrogénszulfát hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 400 ml vízbe öntjük és a vizes fázist háromszor 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyerstermékek szilikagélen, 55% etilacetát/hexán alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és 1,6 g címbeli vegyületet kapunk.
6. példa
Boc-Val-CF2-CF2 előállítása
1,0 g (3,8 mmól) Boc-Val-N(OCH3)CH3 vegyületet oldunk 50 ml dietiléterben és az oldatot -78 ’C-ra hűtjük, Ezután 1,5 ml (12,2 mmól) pentafluor-etil-jodidot adunk hozzá. Ezt követően 6,0 ml (9,0 mmól) 1,5 mólos lítiumbromid/metil-lítium komplex dietiléteres oldatát adjuk az elegyhez. Az elegyet 5 percig keverjük, majd vékonyrétegkromatográfia segítségével analizáljuk. A reakció nem fejeződött be. Az elegyhez további 0,75 ml pentafluor-etil-jodidot és 0,3 ml lítiumbromid/metil-lítium komplex oldatot adunk. Az elegyet ismét keverjük, majd vékonyrétegkromatográfia segítségével analizáljuk. A reakció 75% mértékben zajlott le, így az elegyhez további 0,75 ml pentafluor-etil-jodidot és 0,3 ml lítiumbromid/metil-lítium komplex oldatot adunk. Az elegyet még tíz percig keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. Ezután a vizes keveréket kétszer 150 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a nyersterméket háromszor 24 cm szilikagél oszlopon 10% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 900 mg címbeli vegyületet kapunk. MS = 320,1310 (számított: 320,1285) (M+H)+
7. példa
Cbz-Phe-CF2-CF2 előállítása
0,57 g (1,7 mmól) Cbz-Phe-N(OCH3)CH3 vegyületet oldunk 25 ml dietiléterben és -55 ’C-on 0,75 ml (6,1 mmól) pentafluor-etil-jodidot kondenzálunk és adunk a hideg elegyhez. Ezután 3,0 ml (4,5 mmól) metil-lítium/lítiumbromid komplexet adunk hozzá és 15 percig keverjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 20 percig keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegszik. A reakcióelegyet ezután híg sósavba öntjük és háromszor 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot egyesítjük, és vízmentes nátriumszulfáton megszántjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 3 cm x 20 cm szilikagél oszlopon, 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kapott nyersterméket újra 20% etilacetát/hexán elegyben oldjuk és 2 cm/22 cm szilikagél oszlopon újra kromatografáljuk. Körülbelül 20 ml térfogatú frakciókat szedünk, miután az értéktelen térfogatot eldobtuk. Termelés 285 mg.
MS = 368, 1254 (számított: 368,1285) (M+H)+
8. példa
Boc-Val-Pro-Val-CF2CF^ előállítása
100 ml etilacetátban Boc-Val-CF2-CF3 vegyületet oldunk és 0 ’C-ra hűtünk. Az elegyet 5 percig sósavgázzal kezeljük, majd 20 percig 5 ’C-on keverjük. (A kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint eltűnik.) Ezután az oldószert rotációs bepárlón elpárologtatjuk, és a nyers sósavas sót tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.
Külön lombikban 0,54 g (1,7 mmól) Boc-Val-ProOH vegyületet oldunk 6 ml diklórmetán és 0,55 ml (5,1 mmól) N-metil-morfolin elegyében, és az elegyet -22 ’C-ra hűtjük. Ehhez az elegyhez 0,22 ml (1,7 mmól) izobutil-klór-formiátot adunk, és az elegyet 25 percig -22 ’C-on keverjük. Ezután hozzáadjuk a sósavas sójához (amelyet az előző bekezdésben leírtak szerint állítottunk elő), amit előzetesen 10 ml diklórmetánban szuszpendáljuk. A reakcióelegyet 1,5 óráig
HU 209 931 Β keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 2 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot egyesítjük és híg sósavval, majd nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és 660 mg nyerstermékek kapunk. A terméket 13 cm x 24 cm szilikagél oszlopon, 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk.
MS - 516, 2529 (számított: 516, 2496) (M+H)+
Az alábbiakban ismertetjük a biológiai vizsgálatokat és referenciákat, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek biokémiai hatásosságát kimutattuk.
Például a humán elasztázt in vitro vizsgáltuk, amely vizsgálatban kronofor peptideket, szukcinil-alanil-alanil-alanil-p-nitro-anilidet (Al), metoxi-szukcinil-alanil-alanil-prolil-valil-p-nitro-anilidet (A2), és másokat alkalmazunk, amelyek kereskedelemben kapható vegyületek. A tesztvizsgálati puffer 8,0 pH, és a vizsgálati körülmények hasonlóak a Lotterberg és munkatársai (A3, A4) által leírtakkal. Az enzimet humán sputumból tisztítjuk (A5), habár már kereskedelemben is kaphatóvá vált. Az azonnali inhibiálók kinetikus jellemzését Dixon görbével (A6), míg a lassú és/vagy szorosan kötődő inhibitorok kinetikáját Williams és Morrison által alkalmazott eljárással (A7) határozzuk meg.
Hasonlóan más proteázok vizsgálatát és az inhibitorok hatását in vitro analóg spektroszkopikus eljárásokkal végezzük: katepszin G (A2); thrombin (A3); kimotripszin (A8); tripszin (A9); plazmin (A3); Cl észteráz (A10); urokináz (A3); plezminogén aktivátor (All); akrozin (A12); béta-laktamáz (A13); katapszin B (A14); pepszin (A15); katepszin D (A16); és leucin aminopeptidáz (A17). A pszeudomonasz elasztáz esetében kapcsolt tesztvizsgálatot alkalmaztunk, amelyben humán elasztáz szubsztrátot és mikroszoma aminopeptidázt alkalmaztunk.
Az angiontenzin I-konvertáló enzim és az enkefalináz, valamint inhibitoraik radioimmun tesztvizsgálatát Ryan eljárása (A 18) szerint végeztük és Ventrex Laboratories Inc. triciummal jelzett szubsztrátokat alkalmaztunk. A radiocimmun vizsgálatot renin esetében is elvégeztük (A19). A C3-konvertáz enzim méréseket Tack és mtsai. eljárása (A20) szerint végeztük.
Az egyes tesztvizsgálati referenciákat az alábbiakban soroljuk fel.
Al. Nagyban érzékeny és alkalmas elasztáz szubsztrát szintézise és analitikai felhasználása. J. Beith, B. Spiess és C. G. Wermuth, Biochemical Medicine, 11 350-375 (1974).
A2. A katepszis G és humán leukocita elasztáz kiterjesztett szubsztrát helyének leképezése. Alfa 1proteáz inhibitor aktív helyekkel kapcsolatos peptid szubsztrátok vizsgálata. K. Nakajama, J. C. Powers, B. M. Ashe és M. Zimmetmen, The Journal of Biological Chemistry, 254 4027-4032 (1979).
A3. Koagulációs proteáz vizsgálatok, amelyekben peptid kromogén és fluorogén szubsztrátokat alkalmazunk. R. Lettenberg, U. Christensen, C. M. Jackson és
P. L. Coleman, Methods in Enzymology (L. Lorand ed.), Académic Press, New York, 80, 341-361 (1979).
A4. Az oldat összetétel függő extinkció koefficiens változás p-nitro-anilin esetében. R. Lettenberg és C. M. Jackson, Biochimica and Biophysica Acta, 742 558564 (1983).
A5. Elasztáz és katepszin G humán septumból való gyors és nagy mennyiségű tisztítási eljárása, R. R. Martodam, R. J. Baugh, D. Y. Twumasi és I. E. Leiner, Preparative Biochemistry, 9 15-31 (1979).
A6. Enzim inhibitor konstansok meghatározása. M. Dixon, The Biochemical Journal, 55 170-171 (1953).
A7. Reverzibilis szoros kötésű inhibiálás kinetikája. J. W. Williams és J. F. Morrison, Methode in Enzymology (D. L. Purich ed.), Académic Press, New York,
63., 437—467 (1979).
A8. Két alkalmas spektrometriás enzim tesztvizsgálata. Biokémia kinetikai kísérlet. J. A. Hurlbut, T. N. Ball, H. C. Pound és J. L. Graves, Journal of Chemical Education, 50 149-151 (1973).
A9. Tripszin két új kromogén szubsztrátjának előállítása és jellemzői. B. F. Erlanger, N. Kokowsky és W. Cohen, Archives of Biochemistry and Biophysics, 95 271-278(1961).
A10. Szerin proteáz Clr és Cls humán komplement rendszer és proenzimjeik. R. B. Sím, Methods in Enzymology, (L. Lorand ed.), Académic Press, New York,
80., 26-42 (1979).
All. Külső plazminogén aktivátor és urokináz. J.
H. Verheijen, C. Kluft, G.T. G. Chang és E. Mullaart, Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer és M. Grassel, Eds.), Verlag Chemie, Weinheim, 3rd ed., 425-433 (1984).
A12. Sperma akrozin. W. Mueller-Esterl és H. Fritz, Methods in Enzymology (L. Lorand ed.), Academic Press, New York, 80., 621-632 (1979).
A13. Új eljárás béta-laktamázok detektálására kromogén cefalosporin szubsztrát alkalmazásával. C. H. O’Callaghan, A. Morris, S. M. Kirby és A. H. Shingler, Antimicrobial Ágens and Chemotherapy, 1 283-288 (1972).
A14. Katepszin B, Katepszin H és Katepszin L. A. J. Barrett és Kirschke. Methods in Enzymology (L. Lorand ed.), Acamedic Press, New York, 80., pp. 535561 (1979).
A15. Pepszinek, gasztrikszinek és előenzimjeik. A. P. Ryle, Method of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer és M. Grassi eds.), Verlag Chemie, Weinheim, 3rd ed., 223-238 (1984).
A16. Katepszin D, Katepszin Ε. V. Turk, T. Lah és
I. Kregar, Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer és M. Grassi, eds.) Verlag Chemie, Weinheim, 3rd ed., 5., 211-222 (1984).
A17. Aminosav arilamidáz. J. C. M. Hafkenscheid, Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer és M. Grassi, eds.), Verlag Chemie, Weinheim, 3rded.,5., 11-15(1984).
A18. Angiotenzin I kovertáló enzim (kinináz II). J. W. Ryan, Methods in Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer és M. Grassi, eds.), Verlag Chemie, Weinheim, 3rd ed. 5., 20-34 (1984).
HU 209 931 B
A19. Renin. T. Inagami és M. Naruse, Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer és M. Grassl, eds.), Verlag Chemie, Weinheim, 3rd. ed.,
5., 249-258 (1984).
A20. A humán komplementum harmadik, negyedik és ötödik komponense: izolálása és biokémiai jellemzői. B. F. Tack, J. Janatova, M. L. Thomas, R. A. Hamson, és C. H. Hammer, Methods in Enzymology (L. Lorand, ed.) Academic Press, New York 870., 64101 (1979).
A fent leírt eljárásokat, valamint más ismert eljárásokat alkalmazva és ismert vegyületekkel összehasonlítva, amelyek a fenti betegségek kezelésére alkalmasak kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a szakirodalomban ismert módszerekkel használva a betegségek kezelésére. Természetesen a végső felhasználáshoz a találmány szerinti vegyületeket előnyösen például orális adagolásra tabletta, kapszula, vagy elixír, parenterális úton történő adagolásra steril oldat, vagy szuszpenzió formában alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületeket a kezelést igénylő betegeknek (embereknek, vagy állatoknak) 5500 mg/beteg dózisban többször adagolva, összesen 52000 mg/nap dózist adagolva adjuk. Mint fent leírtuk az adagolt dózis függ a betegség súlyosságától, a beteg súlyától és más tényezőktől, amelyet a szakember könnyen felismer.
A találmány szerinti vegyületeket jellemzően az alább leírt módon formáljuk.
Körülbelül 10-500 mg (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját elegyítjük gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, töltőanyaggal, kiszerelő anyaggal, kötőanyaggal, tartósító anyaggal, stabilizálószerrel, ízesítőanyaggal, stb. és egységdózist állítunk elő, amely a gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazható. A formált alakokban az aktív hatóanyag mennyisége olyan, hogy a fent jelzett dózis adagolása lehetővé váljon.
A tabletta, kapszula és hasonló formált alakokban alkalmazható segédanyagok például: kötőanyagok, például tragakant, akácia, kukoricakeményítő, vagy zselatin; kiszerelő anyag, mint például mikrokristályos cellulóz; dezintegráló szer, például kukoricakeményítő, előzselatinozott keményítő, alginsav s hasonlók; kenőanyag, például magnéziumsztearát; édesítő anyag például szukróz, laktóz, vagy szacharin; ízesítő anyag, például menta, gaulteria olaj, vagy cseresznyeíz. Amennyiben az egységdózis forma kapszula ez a fenti anyagokon túlmenően folyékony hordozót, mint például zsírolajat is tartalmazhat. Más anyagok is lehetnek jelen a formált alakban, például a bevonatban, vagy más fizikai állapotot módosító segédanyagként. Például a tabletta formált alak shellakkal, cukorral, vagy mindkettővel bevont forma lehet. A szirup, vagy elixír formált alak az aktív hatóanyagot és szacharózt mint édesítőszert, metil- és propilparabént mint tartósító szert, és festékanyagot, ízesítőanyagot, mint például cseresznye, vagy narancs ízesítőt tartalmazhat.
A steril injektálásra alkalmas formált alakot, a szokásos gyógyszerészeti eljárással az aktív hatóanyagot hordozóanyagban, például injektálásra alkalmas vízben, természetes növényi olajban, mint szezámolajban, kókuszolajban, mogyoró olagban, gyapotolajban, stb., vagy szintetikus zsírolajban, például etil-oleátban, vagy hasonlókban oldva, vagy szuszpendálva állítjuk elő. A formált alakban puffereket, tartósító anyagokat, antioxidánsokat és hasonlókat is keverhetünk.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben
    R] jelentése Cbz vagy Boc amino-védőcsoport, vagy ezekkel a védőcsoportokkal ellátott -Val-Pro- peptid-csoport,
    R2 jelentése a Val vagy a Phe oldallánca, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (1) általános képletű alkoholt oxidáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Boc-Val-Pro-ValCF2CF3 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
HU904585A 1989-07-26 1990-07-23 Process for producing peptidase inhibitors containing fluorine HU209931B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38562489A 1989-07-26 1989-07-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904585D0 HU904585D0 (en) 1990-12-28
HUT54177A HUT54177A (en) 1991-01-28
HU209931B true HU209931B (en) 1994-12-28

Family

ID=23522200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904585A HU209931B (en) 1989-07-26 1990-07-23 Process for producing peptidase inhibitors containing fluorine

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0410411A3 (hu)
JP (1) JPH0386852A (hu)
KR (1) KR910002896A (hu)
CN (1) CN1049016A (hu)
AR (1) AR248143A1 (hu)
AU (1) AU632836B2 (hu)
CA (1) CA2021660A1 (hu)
FI (1) FI94420C (hu)
HU (1) HU209931B (hu)
IE (1) IE902700A1 (hu)
IL (1) IL95168A (hu)
NO (1) NO903314L (hu)
PT (1) PT94811A (hu)
ZA (1) ZA905737B (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0503203A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel thrombin inhibitors
US5391705A (en) * 1991-03-15 1995-02-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyfluorinated tripeptide thrombin inhibitors
ES2136091T3 (es) * 1991-05-23 1999-11-16 Merrell Pharma Inc Inhibidores de catepsina g y elastasa para prevenir la degradacion del tejido conectivo.
JP3228347B2 (ja) * 1991-06-25 2001-11-12 三菱化学株式会社 シクロプロペノン誘導体
US5714470A (en) * 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
US5478811A (en) * 1991-08-22 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Orally-active elastase inhibitors
CA2137832C (en) * 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
KR100244418B1 (ko) * 1992-06-18 2000-02-01 슈테펜엘.네스비트 트롬빈 억제제
WO1994028012A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of endothelin converting enzyme
NZ274074A (en) * 1993-10-01 1997-11-24 Merrell Pharma Inc Various dipeptide derivatives having a reduced carboxy group, the aldehyde being optionally substituted; pharmaceutical compositions
US5977074A (en) * 1993-10-01 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-amyloid protein production
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5885967A (en) * 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2143533A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-05 Kenneth D. Kurz Antithrombotic agents
US5602101A (en) * 1994-03-04 1997-02-11 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5488037A (en) * 1994-03-04 1996-01-30 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951618B (en) * 1994-03-04 1996-08-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5436229A (en) * 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5484772A (en) * 1994-03-04 1996-01-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DK0804465T3 (da) * 1994-06-02 2003-11-24 Aventis Pharma Inc Nye elastaseinhibitorer
ATE186305T1 (de) * 1994-06-02 1999-11-15 Merrell Pharma Inc Perfluoroalkyll ketone, inhibitoren von elastase und prozess zur deren herstellung
JP4221059B2 (ja) * 1994-06-02 2009-02-12 アベンティス・インコーポレイテッド エラスターゼインヒビターのプロドラッグとしてのアシル化エノール誘導体
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5863902A (en) * 1995-01-06 1999-01-26 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
JPH11500120A (ja) * 1995-02-17 1999-01-06 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 新規なトロンビンインヒビター
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6211154B1 (en) 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6046169A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6069232A (en) * 1995-10-02 2000-05-30 Hoechst Marion Roussel, Inc. Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors
GB9524267D0 (en) * 1995-11-28 1996-01-31 Isis Innovation Enzyme inhibitor and method
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US5739354A (en) * 1996-03-26 1998-04-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide
US6245743B1 (en) 1996-06-05 2001-06-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
CA2276109C (en) * 1996-12-27 2003-11-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidomimetic inhibitors of the human cytomegalovirus protease
WO1999037668A1 (de) 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Thrombininhibitoren
DE69925581T2 (de) 1998-03-09 2006-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms
IL138469A0 (en) 1998-03-19 2001-10-31 Vertex Pharma Caspase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
AUPP508798A0 (en) * 1998-08-05 1998-08-27 Biotech Australia Pty Limited Method of treating psoriasis
US7553969B1 (en) 1999-01-28 2009-06-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted phenethylamine derivatives
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
KR20040100835A (ko) 2001-02-15 2004-12-02 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정된 제약및 갑상선 내분비 호르몬 구성물 및 그제조방법
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
EP1476573B1 (en) 2002-01-28 2010-01-06 Ambion, Inc. Crude biological derivatives competent for nucleic acid detection
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
JP2007006315A (ja) 2005-06-27 2007-01-11 Konica Minolta Business Technologies Inc 画像形成装置及び両面原稿の読み取り方法
US7964350B1 (en) 2007-05-18 2011-06-21 Applied Biosystems, Llc Sample preparation for in situ nucleic acid analysis
WO2010071833A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Life Technologies Corporation Proteinase k inhibitors, methods and compositions therefor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
GB8910547D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted ketones
GB8910550D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted amides

Also Published As

Publication number Publication date
PT94811A (pt) 1991-03-20
IE902700A1 (en) 1991-02-27
FI94420B (fi) 1995-05-31
FI94420C (fi) 1995-09-11
JPH0386852A (ja) 1991-04-11
NO903314D0 (no) 1990-07-25
EP0410411A3 (en) 1991-12-27
IL95168A (en) 1995-10-31
AU5974290A (en) 1991-01-31
CA2021660A1 (en) 1991-01-27
AU632836B2 (en) 1993-01-14
NO903314L (no) 1991-01-28
FI903737A0 (fi) 1990-07-26
HUT54177A (en) 1991-01-28
KR910002896A (ko) 1991-02-26
AR248143A1 (es) 1995-06-30
EP0410411A2 (en) 1991-01-30
ZA905737B (en) 1991-05-29
HU904585D0 (en) 1990-12-28
CN1049016A (zh) 1991-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209931B (en) Process for producing peptidase inhibitors containing fluorine
FI94254C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi
US6130315A (en) Peptidase inhibitors
HU204847B (en) Process for producing new peptidase inhibitors
Zimmerman et al. Sensitive assays for trypsin, elastase, and chymotrypsin using new fluorogenic substrates
US6008196A (en) Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same
EP0417721A2 (en) Novel peptidase and isomerase inhibitors
HUT68563A (en) Peptide analogs as irreversible interleukin-1-beta protease enzim inhibitors, pharmaceutical compositions containing the said peptidanalogs and process to prepare them
CA2000340A1 (en) Peptidase inhibitors
US6020331A (en) β-sheet mimetics and use thereof as protease inhibitors
CA2252086A1 (en) 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo¬3,2,0|heptan-7-one derivatives as cysteine protease inhibitors
EP0356595A1 (en) Novel peptidase inhibitors
WO2007041775A1 (en) Cysteine protease inhibitors incorporating azide groups
EP0762887B1 (en) Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors
TENO et al. Development of selective inhibitors against plasma kallikrein
JPH0532602A (ja) ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤
JP2004083427A (ja) 環状ヘキサペプチド及びプロテアソーム阻害剤
JPH0560828B2 (hu)
JPH0564946B2 (hu)
HK1013982A (en) Peptide analogs as irreversible interleukin-1 beta protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee