HU208152B - Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU208152B HU208152B HU904373A HU437390A HU208152B HU 208152 B HU208152 B HU 208152B HU 904373 A HU904373 A HU 904373A HU 437390 A HU437390 A HU 437390A HU 208152 B HU208152 B HU 208152B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pregna
- formula
- diene
- dioxo
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000000318 19-norprogesterones Chemical class 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1=CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 24
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 13
- -1 1-oxoethyl Chemical group 0.000 description 12
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 12
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 12
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 7
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 7
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 6
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEEKKNCIWZUWLV-MHMIHQHRSA-N C1C[C@]2(C)[C@@](C(C)=O)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C(C)=O)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 AEEKKNCIWZUWLV-MHMIHQHRSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DHYMIGDMHYMJAQ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 DHYMIGDMHYMJAQ-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTLFHAOCPGYMM-UWAWQWPVSA-N 1-[(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ethoxy-17-ethyl-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propan-1-one Chemical compound C(C)OC1=CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@](C(CC)=O)([C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C)CC IDTLFHAOCPGYMM-UWAWQWPVSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002458 19-norprogesterone group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100493710 Caenorhabditis elegans bath-40 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JENCOQNWECEFQI-UHFFFAOYSA-N azanide;barium(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Ba+2] JENCOQNWECEFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VBAFPUVFQZWOJM-MHJRRCNVSA-N estrene group Chemical group C[C@@]12C=CC[C@H]1[C@@H]1CCC3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2 VBAFPUVFQZWOJM-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 208 152 B
A találmány tárgya eljárás 17a- és adott esetben 21-es helyzetben alkilezett új 6-metil-19-nor-pregna-4,6-diének, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R’ és R” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és
Rí jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely az R’ és R” csoporttal azonos, vagy attól eltérő lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha
R, jelentése egynél több szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R’ és R” azonosan hidrogénatom jelentése kizárt.
Az (I) általános képletben a 17-es helyzetben lévő
-CO-CH(R’)-R” általános képletű molekularész jelentése előnyösen 1-oxo-etil-csoport (azaz R’=H és R”=H), 1-oxo-propil-csoport (azaz R’=_CH3 és R”=H), 1-oxo-butil-csoport (azaz R’=-C2H5 és R”=H), l-oxo-2-metil-propil-csoport (azaz R’=-CH3 és R”=-CH3), vagy l-oxo-2-etil-butil-csoport (azaz R’=-C2H5 és R”—C2H5).
Az (I) általános képletben R’ és R” jelentése előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, de jelenthetnek propilcsoportot is.
A 2271833 számú francia szabadalmi leírásból ismertek bizonyos 19-nor-progeszteron-származékok, közelebbről azok, amelyek a szteroid-váz A- és B-gyűrűjében 6-metil-diénon helyettesítéseket tartalmaznak, például a 6-metil-17a-hidroxi-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién, éterei és észterei. Bizonyos szteroid-származékok, amelyek 19-nor-progeszterin-szénvázzal rendelkeznek, és 17-es és/vagy 21-es szénatomjukon alkilcsoporttal vannak szubsztituálva, progesztatív hatású vegyületként ismertek (2077877 számú francia szabadalmi leírás), ilyen vegyület például a 3,20-dioxo-17a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién.
Az 1367429 számú francia szabadalmi leírásban ismertetnek olyan (I) átalános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése 17a-helyzetben egy egynél több szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R’ és R” mindegyike hidrogénatom. Ezeket a vegyületeket oltalmi körünkből kizártuk.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek érdekes progesztomimetikus tulajdonságokkal rendelkeznek, a progeszteron-receptorokhoz való kötődésük erősebb és a májban lassabban metabolizálódnak.
A fenti új vegyületek hatékonysága a 19-nor-progeszteronvázból származó szerkezetnek tulajdonítható, amelyre jellemző, hogy a szteroid-vázon egyidejűleg megtalálható a 6-metil-dienon helyettesítés és az R’, R” és R, jelentésére megadott három szubsztituens, amelyek gátolják vagy lassítják a fenti vegyületek metabolizálódását a májban, miközben ennek ellenére progeszteronreceptorokhoz való kötődési képességük megmarad.
Az (I) általános képletű vegyületek közül név szerint említhetők az alábbi vegyületek:
- 6,17a,2 l-trimetil-3,20-dioxo- 19-nor-pregna-4,6-dién,
- 17a-etil-6,21 -dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6dién,
- 17a-etil-6-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién,
- 6,17a-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién és
- 17 a,21 -d ietil -6-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6dién mint különösen előnyös vegyületek.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen a szakirodalomból ismert módon állíthatjuk elő, a (II) általános képletű 19-nor-szteroid-származékokból, az alábbiak szerint.
Egy (II) általános képletű 19-nor-szteroid-származékot - a képletben
Ac jelentése 1-4 szénatomos karbonsavból származó acilcsoport, a hullámos vonal a- vagy β-térkonfigurációt jelöl, és az A gyűrű vagy tiszta aromás 3-alkoxi-l,3,5(10)ösztratrién szerkezetet, vagy részlegesen telítetlen 3oxo-A4-ösztrén szerkezetet jelent, amely adott esetben egy funkcionális származék formájában blokkolt, a kettóskötés áthelyeződésével vagy anélkül egy erős bázissal, majd alkilezőszerrel kezelve (III) általános képletű mono- vagy dialkilezett származékká
- a képletben
R’, R” és R! jelentése a fent megadott - alakítunk.
Az erős bázis egy rövid szénláncú, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanolból és fémből
- például lítiumból, nátriumból vagy káliumból - származó alkálifém-alkanolát lehet. A fenti alkálifém-alkanolátokra példaként említjük a nátrium-terc-amilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-etanolátot. A bázis alkálifém- vagy alkáliföldfém-amid, például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-amid is lehet. Előnyösen például nátrium-amidot vagy lítium-izopropil-amidot használhatunk. Dimetil-nátriumot is használhatunk.
Alkilezőszerként például dialkil-szulfátot, így dimetil-szulfátot vagy alkil-halogenidet, például alkil-jodidot vagy -bromidot használhatunk.
Oldószerként egy oldószert, vagy oldószerek elegyet használhatunk, az alábbi csoportból: cseppfolyós ammónia, dietil-éter, tetrahidrofurán, benzol, toluol, hexán, etanol. Előnyös oldószerek a cseppfolyós ammónia és a tetrahidrofurán.
Az erős bázist és az alkilezőszert a sztöchiometrikus mennyiséget meghaladó mennyiségben használjuk. A reakciót egy savas hidrolízis követi.
A (III) általános képletű mono- vagy polialkilezett vegyületeket kívánt esetben megfelelő eljárásokkal, például kristályosítással vagy kromatográfiás célra megfelelő adszorbenssel - például szilikagéllel, talkummal, magnézium-szilikáttal vagy alumíniumoxiddal - töltött oszlopon kromatografálással tisztíthatjuk.
A reakció-hőmérséklet tág határok között változtatható, közelebbről -60 és +50 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Mivel oldószerként előnyösen cseppfolyós ammóniát használunk, a reakció-hőmérséklet előnyösen -60 és -40 °C közötti.
HU 208 152 B
A monoalkilezett származékok előállítására (R’ és R” jelentése hidrogénatom) előnyösen kevesebb - 4-7 ekvivalens - bázist és kevesebb alkilezőszert használunk.
Dialkilezett származékok előállítására ezzel szemben nagyobb mennyiségű - 10-50 ekvivalens - bázist és nagyobb mennyiségű - 50-75 ekvivalens - alkilezőszert használunk.
A bázisnak is van bizonyos befolyása arra, hogy milyen terméket kapunk. Kísérleteink szerint a 21-es helyzetben való alkilezésre legjobb reagens a lítiumizopropil-amid. Alkálifém-alkanolátok jelenlétében főleg 17-es helyzetben megy végbe az alkilezés, a legelőnyösebb reagens erre a célra a cseppfolyós ammóniából és egy alkálifémből vagy alkáliföldfémből például lítiumból vagy kalciumból - in situ előállított fém-amid.
A 17a-helyzetben való alkilezés alkálifém-enolátból kiindulva nehéz reakció, és a bázist igen nagy feleslegben kell alkalmazni.
A 21-es helyzetben lévő metilcsoport alkilezőszerrel való alkilezése sokkal bonyolultabb, ha a 17-es helyzetben már van egy alkilcsoport. A reakcióban a 21-es helyzetben mono- és dialkilezett származékok elegye keletkezik, így a reakcióban a fémet és az alkilezőszert nagy feleslegben kell használni, mivel a 21-es helyzetben inkább monoalkilezés megy végbe, ha bázikus reagenst - például lítium-izopropil-amidot - tetrahidrofuránban használunk, a bázikus reagens szférikus gátlása következtében.
Ezzel szemben a különböző alkilezési sebességeket figyelembe véve a reakcióelegyhez először kis feleslegben adva az alkilezőszert lehetővé válik először a 17a-helyzet alkilezése, majd újabb - azonos vagy eltérő - alkilezőszer hozzáadásával bevihetjük a 21-es helyzetbe a 17a-helyzetűvel azonos vagy attól eltérő alkilcsoportot.
Úgy is eljárhatunk, hogy kiindulási anyagként 19nor-pregnadiént használunk, amely 21-es helyzetben már eleve metilezett, és ezután végezzük a dialkilezést 17-es és 21-es helyzetben, de ebben az esetben a 21-es helyzetű alkilezés megy könnyebben végbe, mivel a 21-es helyzetű szénatom szekunder karbaniont képez, amely sokkal stabilabb és sokkal reakcióképesebb.
Ez a reakció etilezési reakció esetén az 1. reakcióvázlat szerint megy végbe.
Ha kiindulási vegyületként egy (III) általános képletű ösztratrién-származékot használunk - azaz egy olyan vegyületet, amelynek A gyűrűje teljesen aromás -, a (IV) általános képletű vegyületeket az alábbi lépésekkel állítjuk elő:
(i) egy (III’) általános képletű vegyületet-a képletben
R’, R” és R, jelentése a fent megadott és
R2 jelentése alkilcsoport Birch-Nielsen-féle eljárással redukálunk, (ii) erősen savas közegben hidrolizáljuk, és (iii) Jones-reagenssel (IV) általános képletű 3-keto-19nor-pregna-4-énné újraoxidáljuk.
A Birch-Nielsen-féle redukciót inért oldószerben például gyűrűs vagy nyílt szénláncú éterben - végezzük, cseppfolyós ammóniában oldott alkálifémet használva, proton-donor vegyület - például egy alkanol, így metanol vagy etanol - jelenlétében. Az ammóniát ezután eltávolítjuk és az alkálifém felesleget alkanol hozzáadásával elimináljuk. A kapott enol-étert ezután erős ásványi savval hidrolizáljuk. A kapott 3-keto-származékot ezután Jones-reagenssel újraoxidálva (IV) általános képletű 3,20-dioxo-származékot kapunk.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként (IV) általános képletű 3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-éneket - a képletben
Rh R’ és R” jelentése a fent megadott használunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket trialkil-ortoformiáttal éterezve (V) általános képletű enol-éterré - a képletben
R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R’, R” és R] jelentése a fent megadott alakítjuk, majd a kapott vegyületet Vilsmeier-Hacksféle formilezőszerrel kezeljük, a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R’, R”, Rí és R jelentése a fent megadott vegyes alkálifém-hidriddel redukáljuk és a kapót (VII) általános képletű hidroxi-metil származékot - a képletben
R’, R”, Rí és R2 jelentése a fent megadottizolálás nélkül, in situ ásványi vagy szerves savval kezeljük, a kapott (VIII) általános képletű 3-oxo-6-metilén-származékot - a képletben
R’, R” és R, jelentése a fent megadott izomerizáló katalizátorral kezeljük, a reakció termékeként (I) általános képletű 6-metil-3-oxo-19-nor-pregna4,6-dién-származékot kapunk.
A találmány szerinti eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több inért, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket parenterálisan, orálisan, rektálisan, nyálkahártyán keresztül vagy bőrön át adagolhatjuk.
A parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények formája injektálható oldat vagy szuszpenzió lehet, amelyet ampullába, több-dózisos üvegekbe vagy auto-injekciós fecskendőkbe töltünk.
Orális alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületeket bevonatos vagy bevonat nélküli tabletták, drazsék, lágy zselatin-kapszulák, kemény zselatin-kapszulák, pirulák, porok vagy granulák formájában adagolhatjuk.
Rektális adagolásra az (I) általános képletű vegyületeket rektális kúp vagy kapszula formává készíthetjük ki.
Nyálkahártyán keresztüli adagolásra az (I) általános képletű vegyületeket olajos oldatok, krémek, pempők vagy kapszulák formájában alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatók a vaginális nyálkahártyán vagy orr-nyálkahártyán át is, spray vagy gél formájában, vagy a szem nyálkahártyáján át.
Perkután adagolásra az (I) általános képletű vegyületeket penetráló oldószerrel - például benzil-alkohol3
HU 208 152 Β lal, dimetil-szulfoxiddal, l-(n-dodecil)-aza-cikloheptán-2-onnal (AzoneR) vagy N-(6-hidroxi-etil)-acetamiddal - készült oldat vagy krém formájában alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények a sárgatest-elégtelenségnek tulajdonítható nőgyógyászati zavarok - például szabálytalan menzesz, dysmenorrhea, premenstruációs szindróma, és menopauzális betegségek - kezelésére használhatók önmagukban vagy ösztrogén készítménnyel mint kontraceptív szerrel kombinálva.
Az (I) általános képletű vegyületek szokásos dózisa 0,05-25 mg/egységdózis, és a napi dózis 0,1-50 mg lehet, folyamatos vagy szakaszos adagolás esetén nőgyógyászati célokra.
A találmány szerinti eljárás során új köztitermékeket is előállítunk, ezek:
- a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R’, R” és R, jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogya R, jelentése metil- vagy etilcsoport, akkor R’ és R” jelentése hidrogénatom;
- az (V) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
R’ és R” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és
Rí jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely R’ vagy R” jelentésével azonos, vagy eltérő lehet;
- a (VI) általános képletű vegyületek, ahol R’, R”, Rj és R2 jelentése a fent megadott;
- a (VII) általános képletű vegyületek, ahol R’, R”, R] és R2 jelentése a fent megadott; és a
- (VIII) általános képletű vegyületek, ahol R’, R” és R] jelentése a fent megadott.
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
6,17a,-Dlmetil-3,20-dioxo-J9-nor-pregna-4,6-dién előállítása
A) I7a-Acetoxi-3-etoxi-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dién
126 g 3,20-dioxo-17a-acetoxi-19-nor-pregna-4.-én
1010 ml etanollal készült oldatához inért atmoszférában, szobahőmérsékleten 115 g etil-ortoformiátot adunk. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,63 g p-toluolszulfonsavat.
A reakcióelegyet 60 percen keresztül keverjük. A reakciót 17 ml trietil-amin hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 380 ml etanollal hígítjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg homogén oldatot kapunk.
Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd jég/aceton fürdőn hűtve kristályosítjuk.
113 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 83%.
Az enol-éter termék fizikai jellemzői az alábbiak.
IR-spektrum: 1740 cm-1 (acetoxi karbonilja) 1710 cm-1 (20-as helyzetben lévő karbonil) 1650, 1620 cm-1 (delta-3,5)
UV-spektrum: λ,,,.,* = 243 nm (ε = 20 840) NMR-spektrum (ppm):
1,3 [t, 3H, CH3(etoxi)], 3,60 [g, 2H, CH2(etil)],
5,25 (s, 1H, C6-on lévő H), 5,40 (s, 1H, C4-en lévő
H).
B) 17a-Metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-én és ]7a,2]-Dimetil-2,30-dioxo-]9-nor-pregna-4-én g fémkalcium 1000 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatát inért atmoszférában -60 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadjuk 30 g A) lépésben kapott enol-éter 495 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd több részletben hozzáadunk 363 ml metil-jodidot. Az oldatból szürkésfehér csapadék válik ki. A beadagolás után az elegyet 60 percen keresztül keverjük, majd az ammóniát forró vizes fürdőn, vákuumban elpárologtatjuk, amennyire lehetséges. Ezután hozzáadunk 1000 ml metanolt és a pH-t 6 n sósavoldattal savasra állítjuk, miközben az elegy hőmérsékletét jég/aceton fürdőbe merítve 0 °C-on tartjuk. Az elegyet 60 percen keresztül továbbkeverjük. A reakciótermékeket 2000 ml víz hozzáadásával kicsapjuk, majd toluollal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után 22,9 g olaj formájú nyersterméket kapunk, amely 68% 17ct-metil-származékot és 24% 17a,21-dimetil-származékot tartalmaz, HPLC meghatározás szerint.
Szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással, ciklohexán és dietil-éter 90: 10 térfogatarányú elegyével eluálva 1,1 g 17a,21-dimetil-származékot kapunk a fej-frakciókból, majd 6 g 17a-metil-származékot a végső frakciókból.
A cím szerinti vegyületeket külön-külön metanolból átristályosítjuk. Fizikai állandóik az alábbiak.
17a-metil-származék:
IR-spektrum:
1705 cirr1 (20-as helyzetben lévő karbonil)
1680 cm-1 (3-as helyzetben lévő karbonil)
1620 cm-1 (konjugált C=C kötés)
UV-spektrum: A,nax = 240 nm (ε = 17 385) NMR-spektrum (ppm): 1,2 (s, 3H, 17a-CH3), 2,2 (s,
3H, 21-CHj)
17a,21 -dimetil-származék:
IR-spektrum:
1697 cm-1 (20-as helyzetű karbonil)
1670 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
UV-spektrum: λ„ΗΧ = 240 nm (ε = 16515) NMR-spektrum (ppm): 1,2 (s, 3H, 17a-CH3), 1,07 (t,
3H, 22-CH3), 2,55 (m, 21-CH2)
C) 3-Etoxi-17a-metil-20-oxo-19-nor-pregna-35-dién
A cím szerinti vegyületet az A) lépés szerint eljárva állítjuk elő 3,20-dioxo-17a-metil-19-nor-pregna-4-énből, 12 ml etanolból, 1,85 ml etil-ortoformiátból, 0,102 g p-toluolszulfonsavból és 0,2 ml trietil-aminból kiindulva.
A kristályos enol-étert 78% hozammal kapjuk, fizikai állandói az alábbiak.
HU 208 152 Β
IR-spektrum:
1695 cm-1 (20-as helyzetben lévő karbonil)
1640, 1620 cm-1 (delta-3,5)
UV-spektrum: = 243 nm (ε = 16520)
NMR-spektrum (ppm):
1,15 (s, 3H, 17a-CH3), 1,30 (t, 3H, etoxicsoport
CH3-ja), 2,15 (s, 3H, 21-CH3), 3,80 (q, 2H, etoxi
CH2-je), 5,22 (s, 1H, C6-H), 5,32 (s, 1H, C4-H).
D) 3-Etoxi-6-formil-17a-metil-20-oxo-19-nor-pregna3,5-dién
A formilezőszert úgy állítjuk elő, hogy 3,15 g frissen desztillált POCl3-ot több részletben, nitrogénatmoszférában, 2 ’C-on 28 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 5 percen keresztül keverjük.
A fenti reagenst 10-15 perc alatt 7 g 3-etoxi-17ametil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dién 56 ml dimetilformamiddal készült oldatába csepegtetjük. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd a képződött imoniumiont 14 g kálium-acetát 28 ml vízzel készült oldatának óvatos hozzáadásával hidrolizáljuk, miközben az elegy hőmérsékletét nem hagyjuk 30 ’C fölé emelkedni. Az oldat először vörösre színeződik, majd sárgává, változik, és megindul a kristályképződés. 30 perc múlva hozzáadunk 105 ml jeges vizet.
7,2 g cím szerinti vegyületet (95%) kapunk, nyerstermék formájában. A nyersterméket etanolból kristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek spektrum-adatai az alábbiak.
IR-spektrum:
1700 cm-1 (20-as helyzetű karbonil)
1650 és 1615 cm’1 (delta-3,5)
UV-spektrum: Án,ax - 220 nm és 320 nm NMR-spektrum: 5,22 ppm-nél eltűnik a szingulett (1H).
E) 17a-Metil-6-metilén-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4én
1,9 g 3-etoxi-17a-metil-6-formil-20-oxo-19-norpregna-3,5-dién 5,7 ml etanollal és 4,7 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, több kis adagban összesen 95 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra csökkentjük, és 2 perc alatt hozzáadjuk 0,4 ml 2 n kénsav és 2 ml víz elegyét. A reakcióelegy hőmérséklete 10 °C-ra emelkedik, és kevés sárga csapadék válik ki, gumi formájában. Az elegyet 20 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 0,88 g kálium-karbonát 2 ml vízzel készült oldatát. A csapadékképződés erősödik. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vízzel addig mossuk, míg a mosófolyadék semleges lesz.
1,40 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 87%.
IR-spektrum:
1700 cm-1 (20-as helyzetű karbonil)
1660 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
1620, 1595 cm”1 (C=C)
UV-spektrum: = 263 nm (ε=12 280)
NMR-spektrum: 5 és 5,25 ppm-nél két nem teljesen feloldott szingulett jelenik meg.
F) 3,20-Dioxo-6,17(t-dimetil- 19-nor-pregna-46-dién [(I) képletű vegyület]
0,65 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort 33,5 ml metanolban szuszpendálunk és 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez hozzáadunk 1,34 g E) lépésben kapott vegyületet. A reakció lefolyását az UV-abszorpció mérésével ellenőrizzük. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet agyagon (Clarcel) szűrjük. A szűrletet elválasztjuk, koncentráljuk és 30-szoros tömegű szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást toluollal végezzük. A 6-metil-származékot tartalmazó frakciókat metanolból átkristályosítjuk.
0,83 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek analitikai adatai az alábbiak,
IR-spektrum:
1695 cm-1 (20-as helyzetű karbonil)
1650 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
1622,1576 cm-1 (delta-4,6)
UV-spektrum: λ,^ = 289 nm (ε = 23 900) Tömegspektrum: 326 (molekulaion)
286 (CH3CO vesztés) (CH3CO)
Forgatóképesség: [a]D = +22° 32 (dioxán)
Olvadáspont: 164,6 ’C
Elemanalízis eredmények a C22H30O2 összegképlet alapján:
számított: C = 80,93%, H = 9,26%;
számított: C = 80,26%, H = 9,20%.
NMR-spektrum (ppm):
0,76 (s, 3H, 18-CH3), 1,19 (s, 3H, 17aCH3),
1,88 (s, 3H, 6-CH3), 2,16 (s, 3H, 21-CH3), 6,01 (s,
1H, C7-H), 6,12 (s, 1H, C4-H).
2. példa
6,17a,21 -Trimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6dién előállítása
A) 3-Etoxi-17a,2I-dimetil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5dién
5,85 g 3,20-dioxo-17a,21-dimetil-19-nor-pregna-4énből [amelyet az 1. példa B) lépésében kaptunk] 12 ml etanolban oldva, 5,9 ml etil-ortoformiátból és 0,029 p-toluolszulfonsavból indulunk ki, és az 1. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el. A reakció lejátszódása után a reakciót 0,6 ml trietil-amin hozzáadásával állítjuk le.
A kapott enol-éter nem kristályosodik, így benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk.
7,07 g enol-étert kapunk, amelyet bázikus alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografálunk, az eluálást hexán és trietil-amin 99:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 91%.
B) 3-Etoxi-6-formil-l 7a,21 -dimetil-20-oxo-19-norpregna-3,5-dién
Az A) lépésben kapott termék 6-os helyzetű formilezését az 1. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva végezzük. Kiindulási anyagként 5,1 g A) lépésben kapott enol-étert használunk 41 ml dimetil-formamidban oldva.
HU 208 152 Β
A formilezőszert 2,15 ml POCl3-ból és 20 ml dimetil-formamidból állítjuk elő. A hidrolizáló reagenst 13,8 g kálium-acetátból és 20 ml vízből készítjük.
4,4 g 6-formilezett nyersterméket kapunk, a hozam 77%.
C) 17a,2I-Dimetil-6-metilén-3,20-dloxo-]9-nor-pregna-4-én
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,3 g B) lépésben előállított 6-formil-származékot használunk, 43 ml etanolban oldva, és 0,273 g nátrium-bórhidrid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatával redukáljuk. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd a kapott hidroxi-metil-származékot 5,15 ml 2 n kénsav oldat és 40 ml víz elegyével dehidratáljuk.
1,9 g nyers 6-metilén-származékot kapunk, a hozam 50%.
UV-spektrum: ·= 258 nm.
D) 6,17a,21-Trimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6dién [(I) általános képletű vegyület
0,14 g szénhordozós palládiumkatalizátor 25 ml etanollal készült szuszpenzióját 60 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk 1,1 g C) lépésben kapott metilén-származékot. A reakció lefolyását UV-spektrofotometriás méréssel ellenőrizzük. 50 percen keresztüli visszafolyató hűtő alatti forralás és keverés után az UV-abszorpciós maximum 286 nm-re tolódik el.
Az elegyet ezután agyagon (Clarcel) átszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 35-szörös tömegű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást toluollal végezzük.
A terméket tartalmazó frakcióból 0,83 g trimetilezett származékot nyerünk ki, amelyet 95%-os etanolból átkristályosítva tisztítunk.
A cím szerinti vegyület olvadáspontja 160 °C. IR-spektrum:
1695 cm-1 (20-as helyzetű karbonil)
1680 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
1628,1580 cm-1 (delta-4,6)
UV-spektrum: λ„,ηχ = 288,5 nm (ε = 24280) Tömegspektrum: m/e 340 (móltömeg)
283 (M-57, COCH2CH3 vesztés)
Elemanalízis eredmények a C23H32O2 összegképlet alapján:
számított: C = 81,13%, H - 9,47%;
talált: C = 81,06%, H = 9,46%
NMR-spektrum (ppm): 0,71 (s, 3H, 18-CH3), 1,05 (t,
3H, 22-CH3) 2,45 (dq, 21-CH2), 1,13 (s, 3H, 17aCH3), 5,95 (s, 1H, C7-H), 6,05 (s, 1H, C5-H)
Forgatóképesség : [a]D = +18,90 (c=0,53, dioxán).
3. példa
17ct-Etil-6-metil-3,20-dioxo-l 9-nor-pregna-4,6-dién előállítása
A) 3,20-Dz'oxo-/7a-etil-19-nor-pregna-4-én g fémkalciumot 40 ml cseppfolyós ammóniában oldunk -60 °C-on, inért gázatmoszférában. Az oldathoz több részletben hozzáadjuk 1 g 3-etoxi-20-oxo-19-norpregna-3,5-dién 18 ml gondosan vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 9,8 ml etil-jodidot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül továbbkeverjük, majd az ammóniát vákuumban, vízfürdőn való melegítéssel elpárologtatjuk. Fehéres színű, paszta konzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet 100 ml metanollal hígítunk, majd 3 n sóoldattal a pH-t savasra állítjuk, miközben az elegyet aceton/jég fürdőn hűtjük.
Az elegyet 60 percen keresztül keverjük, majd toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat elválasztjuk és vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk. 0,81 g 17a-etilezett nyersterméket kapunk, amely HPLC meghatározás szerint 41,6% tiszta cím szerinti vegyületet tartalmaz.
A nyersterméket annak tömegére vonatkoztatva 50szeres mennyiségű szilikagélen tisztítjuk, oszlopkromatográfiás eljárással, az eluálást 10% dietil-étert tartalmazó ciklohexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. A száraz maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk.
IR-spektrum:
1705 cm1 (20-as helyzetű karbonil)
1670 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
1620 cm-1 (delta-4)
UV-spektrum: λ,ηΜ = 240 nm (ε = 17 520) NMR-spektrum (ppm): 0,70 (s, 3H, 18-CH3), 0,75 (t,
3H, 17a-etil), 2,05 (s, 3H, 21-CH3), 5,80 (s, 1H,
C4-H).
B) 3-Etoxi-l7a-etil-20-oxo-l9-nor-pregna-3,5-dién
Az enol-éter előállítását az 1. példa A) lépésében leírtak szerint végezzük, de kiindulási anyagként 9,6 g
3. példa A) lépése szerint előállított 17a-etilezett származékot használunk, 29 ml etanolban oldva, valamint 9,6 ml etil-ortoformiátot és 0,048 g p-toluolszulfonsavat, majd 1 ml trietil-amint.
7,1 g cím szerinti enol-étert kapunk, a hozam 68%. IR-spektrum:
1700 cm1 (20-as helyzetű karbonil)
1650 és 1620 cm-1 (delta-3,5)
UV-spektrum: λπ,3Χ = 243 nm (ε = 18520) NMR-spektrum (ppm): 3,7 (q, 2H, etoxi CH2-je), 2,3 (s, 3H, 21-CH3), 5,2 (s, 1H, C6-H), 5,8 (s, 1H,
C4-H)
C) 3-etoxl-6-formil-17a-etil-20-oxo-19-nor-pregna3,5-dién
A formilezést az 1. példa D) lépésében leírtak szerint végezzük. A formilező szert 0,5 POCl3-ból és 4,5 ml dimetil-formamidból állítjuk elő, a hidrolízist 2 g káliumacetát 40 ml vízzel készült oldatával végezzük.
g 3-etoxi-17a-etil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-diénből kiindulva 1,18 g 6-formilezett nyersterméket kapunk, amelyet magnézium-szilikáton kromatografálva tisztítunk, az eluálást diklór-metánnal végezzük.
0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 65%. UV-spektrum: λ,ηΛΧ = 323 és 220 nm.
D) 3,20-Dioxo-6-metilén-17a-etil-19-nor-pregna 4-én
A 6-metilén-származékot a fenti C) lépésben kapott
6-formil-származékból állítjuk elő, az 1. példa E) lépésében leírtak szerint.
0,5 g 3-etoxi-6-formil-17a-etil-20-oxo-19-nor6
HU 208 152 Β pregna-3,5-diénből 65 ml etanolban és 0,419 g nátrium-bór-hidridből kiindulva, majd 8 ml 2 n kénsav és 55 ml víz elegyével hidrolizálva és dehidratálva 4,4 g nyers 6-metilén-származékot izolálunk (a hozam 76%). A termék kevés 6-hidroxi-metil-származékot is tartalmaz szennyeződésként, amely köztitermék ebben a reakcióban.
IR-spektrum:
3400 cm1 (gyenge, H-O-nak felel meg),
3080 cm1 (nagyon gyenge, a 6-metilén CH2-je)
1695 cm' (20-as helyzetű karbon il)
1660 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
UV-spektrum: ληΐΜ = 258 nm
NMR-spektrum (ppm): 0,7 (s, 3H, 18-CH3), 0,75 (t, 3H,
17a-etil CH3-je), 2,1 (s, 3H, 21-CH3), etilénes 3H megjelenése: 4,95, 5,17 és 6,10, 3,74 (q, nagyon gyenge, a hidroxi-metil-származék etoxicsoportjában lévő CH2-nek felel meg, ami jelzi, hogy a termékben van hidroxi-metilszármazék szennyeződés).
E) 3,20-Dioxo-6-metil-17a-eúl-l 9-nor-pregna-4,6-dién [(I) általános képletű vegyület]
5,5 g szénhordozós palládiumkatalizátor 820 ml etanollal készült szuszpenzióját 60 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 4,1 g 3,20-dioxo-6-metilén17a-etil-19-nor-pregna-4-én hozzáadása után a reakció lejátszódását az izomerizáció spektrofotometriás mérésével ellenőrizzük. Az elegy 8 percen keresztüli melegítése után a maximális abszorpció 288 nm-re változik. A reakciót ezután leállítjuk és a szuszpenziót agyagon (Clarcel) szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk.
3,65 g cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet tömege 30-szorosának megfelelő szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, és metanolos oldatból átkristályosítunk.
A tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja 162 °C.
Forgatóképessége: [a]D = 0 (zéró) (c=l,26, dioxán). IR-spektrum:
1695 cm1 (20-as helyzetű karbonil),
1660 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
1622, 1579 cm1 (delta-4,6).
UV-spektrum: ληΐι1χ = 288,5 nm (ε = 25 880). Tömegspektrum: m/e
340 (móltömeg)
297 (M-43, COMe vesztés)
268 (M-72, COMe és etil vesztés)
Elemanalízis eredmények a C23H32O2 összegképlet alapján:
számított: C = 81,13%, H = 9,40%, 0 = 9,40%; talált: C = 81,34%, H = 9,41%, 0 = 9,24%.
NMR-spektrum (ppm): 0,70 (s, 3H, 18-CH3), 0,75 (t, 3H,
17a-etil CH3-je), 1,83 (dd, 3H, C6-CH3), 2,10 (s, 3H,
21-CH3), 5,95 (s, 1H, C7-H), 6,05 (s, 1H, C4-H).
4. példa
3,20-Dioxo-6,21-dimetil-17a-etil-19-nor-pregna4,6-dién előállítása
A) 3-Metoxi-I7a.-acetil-17$-acetoxi-ösztra-l,3,5(10)trién
1,250 ml polisztirol-szulfonsav típusú kationcserélő gyantát 4 1 vízben szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 12 órán keresztül keverjük, szűrjük, és a gyantát 3,5 1 vízben újraszuszpendáljuk. Ezután hozzáadunk 50 g higany(II)-acetátot és 1 ml ecetsavat, és az elegyet 50 percen keresztül keverjük. A gyantát szűrjük és vízzel alaposan átmossuk.
100 ml higany(II)-gyantát 100 g megesztrol-acetát, 50 ml dioxán és 1500 ml etanol oldatában szuszpendálunk. A szuszpenziót 20 percen keresztül keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet még forrón szűrjük és etanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és etanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 83 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 79%.
IR-spektrum:
eltűnnek a 3265 és 2100 cm1 sávok (C=C-H),
1709 cnr'-nél megjelenik egy sáv (17a-helyzetű CO) NMR-spektrum (ppm): eltűnik 2,65-nél az s, 1H, ami a
17a-helyzetű C=C-H H-jének felel meg, és megjelenik 2,05-nél az s, 3H, ami a 17a-helyzetű COCH3 CH3-jének felel meg.
B) 3-Metoxi-]7a-etll-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10)trién
3,75 g lítiumot argonatmoszférában, -60 °C-on 800 ml cseppfolyós ammóniában oldunk. Hozzáadjuk 50 g 3-metoxi-17a-acetil-17P-acetoxi-ösztra1,3,5( 10)-trién 750 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadunk 270 ml etil-jodidot, és az elegyet 2 órán keresztül továbbkeverjük.
Az ammóniát melegvizes fürdő alkalmazásával, vákuumban elpárologtatjuk. A reakcióelegyet ezután híg sósavoldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk, így 40 g (87%) cím szerinti nyersterméket kapunk. Az anyagot 400 ml metanol és 80 ml metilén-klorid elegyében felvesszük.
Az elegy részleges koncentrálásával és bepárlásával 34 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 74%.
IR-spektrum:
eltűnnek a sávok 1738 cnr'-nél,
1268 cnr'-nél és
1240 cnr'-nél (acetoxi)
NMR-spektrum (ppm): 0,70 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (t,
3H, 17a-etil), 2,10 (s, 3H, 2-CH3), 3,70 (s, 3H, metoxi CH3).
C) 3-Metoxi-17a-etil-20-oxo-21-metil-19-nor-pregna1,3,5(10)-trién ml diizopropil-aminból és 6,5 ml vízmentes tetrahidrofuránból 0 °C-on, nitrogénatmoszférában oldatot készítünk, és cseppenként hozzáadunk 4 ml 5%-os metil-lítium-oldatot dietil-éterben. Az elegyet 5 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1 g 3-metoxi-17a-etil-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trién 22 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 80 percen
HU 208 152 B keresztül továbbkeverjük. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 2 ml metil-jodidot adunk hozzá egyszerre, erős keverés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 26 órán keresztül továbbkeverjük. A fehéres, ásványi só csapadékot vákuumszűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és toluollal extraháljuk. A toluolos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és ledesztilláljuk. 1 g (96%) nyers 17ct-etil-21-metil-származékot kapunk. A terméket 20 ml metanolból kristályosítva tisztítjuk.
0,8 g cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. Elemanalízis eredmények a C24H34O2 összegképlet (M=354) alapján:
számított: C-81,31%, H = 9,37%, 0 = 9,03%;
talált: C = 81,46%, H = 9,66%, 0 = 8,87%
NMR-spektrum (ppm): 0,65 (s, 3H, 17-CH3), 0,75 (t,
3H, 17<X-etil CH3-je), 1,10 (t, 3H, 22-CH3), 2,42 (dq, 2H, 21-CH2), 3,78 (s, 3H, metoxi CH3-je).
D) 3,20-Dioxo-]7a-etil-2I -metil-19-nor-pregna-4-én
172 g 3-metoxi-17a-etil-20-oxo-21-metil-19-norpregna-l,3,5(10)-trién 1750 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -50 °C-on argonatmoszférában 3000 ml ammóniához adjuk. Ezután 30 percenként, háromszor, 90 ml etanolt és 17,2 g lítiumot adunk az oldathoz 60 perc keverés után az ammóniát melegvizes fürdőn, vákuumban ledesztilláljuk.
A reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük, majd 400 ml metanolt és 4000 ml vizet adunk hozzá. A szteroid-vegyületet metilén-kloriddal extraháljuk és szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 84 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 54%. A terméket izopropil-éterből kristályosítva tisztítjuk. IR-spektrum:
1705 cm-1 (20-as helyzetű karbonil)
1680 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
1620 cm'1 (delta-4)
Tömegspektrum: m/e
343 (móltömeg)
285 (COC2H5 vesztés)
NMR-spektrum:
diszparitás a 3,7 ppm-nél lévő csúcs (s, 3H, metoxi
CH3-je) és a 7,2 pp-nél lévő csúcsok (aromás gyűrű) között.
E) 3-Etoxi-17a-etil-21 -metil-20-οχο-19-nor-pregna3,5-dién g 3,21-dioxo-17a-etil-21-metil-19-nor-pregna-4-én enol-éterré alakítását 10 ml etanolban és 5 ml etil-ortoformiáttal végezzük, majd 1% trietil-amint tartalmazó benzollal extrahálunk. Bázikus aluminium-oxidon kromatografálva, oldószerként benzolt használva 4,8 g (89%) enolétert kapunk, amelynek analitikai adatai a következők. IR-spektrum:
1680 cm'1-nél eltűnik a sáv (3-as helyzetű karbonil)
1640 cm_1-nél megjelenik egy sáv (delta-5). Tömegspektrum: m/e
370 (móltömeg)
342 (C2H4 vesztés)
285 (C2H4 és COC2H5 vesztés)
NMR-spektrum (ppm):
1,3 (t, 3H, etoxi CH3-je), 3,7 (m, 2H, etoxi CH3-je),
5,7 (s, IH, C6-H), 5,8 (s, IH, C4-H).
F) 3-Etoxi-6-formil-17a.-etil-21 -metil-20-oxo-19-norpregna-3, 5-dién
12,5 g 3-etoxi-17a-etil-21-metil-20-oxo-pregna3,5-dién formilezését 87,5 ml dimetil-formamidban végezzük, 6,25 ml POCl3-ból és 37,5 ml dimetil-formamidból álló formilezőszerrel.
Az imoniumsó hidrolízisét 37,5 g kálium-acetát vizes oldatának három egymást követő részletbeni beadagolásával végezzük. A reakciótermék sárgára színeződik, és kristályosodik. A terméket szűréssel elválasztjuk és szárítjuk.
12,75 g (95%) nyersterméket kapunk.
IR-spektrum:
1699 cm-1 és
1610 cm-1 (konjugált C=C)
Tömegspektrum: m/e
398
341 (COC2H5 vesztés)
NMR-spektrum:
6,20 ppm (s, IH, etilénes rész), 10,25 ppm-nél megjelenik egy szingulett (IH, CHO).
G) 3,20-Díoxo-6-metilén-17a-etil-21 -metil-19-norpregna-4-én
0,5 g 3-etoxi-6-formil-17a-etil-20-oxo-21-metill9-nor-pregna-3,5-dién 3,8 ml metanollal és 2,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges fürdőn 40 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 40 percen keresztül tartó keverés után az UV-spektrumban a maximum 250 nm-re eltolódik.
A reakcióelegyhez 1 ml 2 n kénsavoldat és 0,8 ml dimetil-formamid elegyet adjuk. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd 2,5 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kristályosodott 6-metilénszármazékot szűrjük és vízzel alaposan átmossuk. A termék UV-abszorpciós maximuma 262 nm-nél van.
H) 3,20-Dioxo-6,21-dimetil-I7a-etil-]9-nor-pregna4,6-dién [(I) általános képletű vegyület] g 6-metilén-származékot 245 ml etanolban és 5 g szénhordozós palládiumkatalizátorral visszafolyató hűtő alatt forralva izomerizálunk.
perces keverés után az UV-spektrumban 288 nm-nél maximális abszorpció észlelhető. Az elegyet ekkor agyagon (Clarcel) keresztül szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A száraz maradékot 60-szoros tömegű szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklórmetánnal végezzük. A tiszta terméket metanolból átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek analitikai adatai a következők.
Olvadáspont: 180 °C
Forgatóképesség: [a]D = + 4,4° (c= 1,26, dioxán) Elemanalízis eredmények a C24H34O9 összegképlet (M=394) alapján:
számított: C = 81,31%, H = 9,67%, 0 = 9,03%; talált: C = 81,84%, H = 9,75%, 0 = 8,59%
IR-spektrum:
1700 cm'1 (20-as helyzetű karbonil)
1660 cm-1 (3-as helyzetű karbonil)
1630 és 1580 (delta-4,6)
NMR-spektrum (ppm): 0,70 (s, 3H, 18-CH3), 0,75 (t,
HU 208 152 B
3H, 17a-etil CH3-je), 1,05 (t, 3H, 21-CH3), 2,40 (dd, 21-CH2), 1,85 (dd, 3H, C6-CH3), 5,95 (s, 1H,
C7-H), 6,05 (s, 1H, C4-H).
5. példa
3,20-Dioxo-6,21-dimetil-17a.,21-dietil-pregna-4,6dién előállítása
A 4. példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként R, helyén etil-, R’ helyén metil- és R” helyén etilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 203 °C
UV-spektrum: Xmax - 288 nm (ε = 23,390)
Elemanalízis eredmények a C25H38O2 összeképlet (M=370,57) alapján:
számított: C-81,08%, H = 10,33%, 0 = 8,68%; talált: C-81,46%, H = 10,40%, 0 = 8,13%.
NMR-spektrum (ppm):
0,70 (s, 3H, 18-CH3), 1,06 (t, 3H, 22-CH3), 1,85 (dd, 3H, C6-CH3), 1,65 (dq, 2H, 21-CH2), 2,36 (dq,
21-CH^), 5,96 (s, 1H, C^-H), 6,04 (s, 1H, C4-H).
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatát az alábbiakban ismertetjük.
Relatív affinitás meghatározása
Meghatároztuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek progeszteron-kötőhelyekkel szembeni kompetitív erejét, egy referenciavegyülethez (jelzetlen progeszteron) viszonyítva.
14C-jelzett progeszteront önmagában, vagy egy jelzetlen szteroidszármazék növekvő koncentrációinak jelenlétében (beleértve a jelzetlen progeszteront is) 1 és 1000 között változó R arányban inkubáljuk méh-sejtfolyadékkal.
Az alábbi táblázatban feltüntetjük a jelzett progeszteron célszervhez való kötődésének %-át a jelzetlen kompetitor távollétében, illetve annak jelenlétében.
1. táblázat
| Szteroid | Mérések száma | R-0 | 1 | 10 | 100 | 1000 |
| progeszteron | 10 | 100% | 74% | 34% | 8% | 0% |
| A vegyület | 5 | |||||
| B vegyület | 5 | |||||
| C vegyület | 5 | |||||
| D vegyület | 5 | |||||
| 17a-metoxi- progeszteron- acetát | 4 | |||||
| nomegesztrol- acetát | 4 | |||||
| nomegesztrol | 4 |
D vegyület: 17<x-acetoxi-6,21-dimetil-3-oxo-19-nor-pregna-4,6-dién A vegyület: 3,20-dioxo-6,17a-dimetil-19-nor-pregna-4,6-dién B vegyület: 3,20-dioxo-6-metil-17ct-etil-19-nor-pregna-4,6-dién C vegyület: 3,20-dioxo-6,17a,21-trimetil-19-nor-pregna-4,6-dién
Az 1. táblázat adataiból kiszámíthatjuk a relatív affinitásokat.
Relatív affinitás (AR) alatt a vizsgálandó szteroidvegyület 50%-os gátló koncentrációjának (ICjq) és a referenciavegyületként használt specifikus, jelzetlen hormon (jelen esetben progeszteron) IC50 értékének arányát értjük.
A relatív affinitást százalékban fejezzük ki, feltételezve, hogy a referenciavegyületként használt szteroid vagy hormon relatív affinitása 100%.
Az ICjo a vizsgált szteroid inhibíciós állandójának (KI) kiértékelését jelenti, a referenciavegyületként használt szteroid kötődésének gátlásában.
2. táblázat
| Szteroid | IC5o (nmól/1) | AR (%) |
| B vegyület | 12,5 | 160 |
| metoxi-progeszteron-17a- acetát | 14,0 | 142 |
| nomegesztrol (DCI)-17aacetát | 15,0 | 133 |
| A vegyület | 18,5 | 108 |
| progeszteron | 20,0 | 100 |
| C vegyület | 33,0 | 60 |
| nomegesztrol | 600,0 | 3 |
Az AR meghatározása alapján a következő sorrendet állapíthatjuk meg:
B vegyület > nomegesztrol-acetát >A vegyület >progeszteron > C vegyület >nomegesztrol
Az eredményeket az alábbiak szerint értékeljük.
A hat vizsgált vegyület a nomegesztrol-acetáttal szerkezetileg rokon sorozatba tartozik.
Kétféle változtatást hajtottunk végre:
- 17a-helyzetbe bevittünk egy rövid szénláncú alkilcsoportot, és
- a 21-es helyzetben lévő oldalláncot egy metilcsoporttal meghosszabbítottuk.
A 17a-metilezett vegyület (A vegyület), 17a-etilezett vegyület (B vegyület) és 17<x-acilezett vegyület (17a-acetoxi a nomegesztol-acetát esetében) olyan sorozatot képvisel, amelyben a vegyületek affinitása a progesztatív célszervhez a progeszteronéval legalább egyenlő és hasonló a medroxi-progeszteronéhoz.
Az affinitásbeli különbségek alapján a fenti három vegyület között egy rangsor állapítható meg. Ennek ellenére a nomegesztrol - amely a három vegyülettel (A vegyület, B vegyület és nomegesztrol-acetát) azonos oldalláncot tartalmaz Πβ-helyzetben és 17a-helyzetben szabad hidroxilcsoportja van - affinitása kisebb, 40-szer-60-szor gyengébb, mint a három fenti vegyületé.
HU 208 152 Β
Ha a nomegesztrol-acetát AR értékét 1-nek veszszük, az alábbi táblázatban összefoglalt értékeket kapjuk, a nomegesztrol-acetátból kiindulva a B vegyületre (0,17), A vegyületre (0,81) és C vegyületre (0,45).
3. táblázat
| Szteroid | AR a progeszteron célszervéhez, a nomegesztrolacetátéhoz viszonyítva | 17β | 17a |
| B vegyület | 1,20 | COMe | Et |
| nomegesztrol-acetát | 1,00 | COMe | OAc |
| A vegyület | 0,81 | COMe | Me |
| C vegyület | 0,45 | COEt | Me |
| nomegesztrol | 0,02 | COMe | OH |
A 17ct-helyzetben azonos szubsztituenst tartalmazó vegyületekben a 21-es helyzetű oldallánc hosszabbítása csökkenti a progeszteron célszerv iránti affinitást.
Meg kell azonban jegyeznünk, hogy az in vitro célszerv iránti affinitás csökkenése nem jelenti az in vivő biológiai aktivitás csökkenését.
Valójában az olyan szerkezeti változás, amely az affinitás csökkenését okozza, jobb biológiai hozzáférhetőséggel is járhat (nehezebben bomlik le a vegyület, fokozott entero-hepatikus ciklus, plazma-proteinek általi komplexálódás csökkenése). így az összegzett hatás eredménye a pszeudogesztagén aktivitás növekedésében fejeződhet ki.
Abból a tényből kiindulva, hogy a találmány szerinti eljárással előállított alkilezett vegyületek relatív affinitása mintegy 60%-kal gyengébb, és a 17a-helyzetben a hidroxilcsoport rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesíthető, megállapíthatjuk, hogy a 6-metil19-nor-pregna-diének mono- vagy dialkilezésével nagyon hatásos progesztatív vegyületek állíthatók elő.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű 17a-alkilezett6-metil-19-nor-pregna-4,6-dién-származékok - a képletbenR’ és R” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ésRj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R, jelentése egynél több szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R’ és R” azonosan hidrogénatom jelentése kizárt - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 3-oxo-19-nor-pregna-4-énszármazékot - a képletben R’, R” és R, jelentése a tárgyi körben megadott savas közegben enol-éterezésnek vetünk alá, a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R’,R” és R) jelentése a tárgyi körben megadott és R2 jelentése rövid szén láncú alkilcsoport Vilsmeier-Hack-féle formilezőszerrel melegítjük, a kapott (VI) általános képletű 6-formil-származékot - a képletbenR’, R”, R, és R2 jelentése a fent megadott vegyes alkálifém-hidriddel redukáljuk, és a kapott (VII) általános képletű hidroxi-metil-származékot - a képletbenR’, R”, Rí és R2 jelentése a fent megadott izolálás nélkül, in situ ásványi vagy szerves savval kezelve dehidratáljuk, és a kapott (VIII) általános képletű 3-oxo-6 -metilén-származékot - a képletben R’, R” és R] jelentése a tárgyi körben megadott egy izomerizáló katalizátorral kezeljük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,17a,21-trimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a-etil-3,20dioxo-6,21-metil-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a-etil-3,20dioxo-6-metil-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,17a-dimetil3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a,21 -dietil-6metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot - a képletbenR’, R” és R,jelentése az 1. igénypontban megadotta gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot 0,0525 mg/egységdózis mennyiségben tartalmazó készítményt állítunk elő.
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy parenterális, orális, rektális, nyálkahártyán keresztüli vagy perkután adagolható készítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8904910A FR2645864B1 (fr) | 1989-04-13 | 1989-04-13 | Nouveaux derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904373D0 HU904373D0 (en) | 1991-06-28 |
| HUT56579A HUT56579A (en) | 1991-09-30 |
| HU208152B true HU208152B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=9380699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904373A HU208152B (en) | 1989-04-13 | 1990-04-13 | Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437552A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04500523A (hu) |
| KR (1) | KR920700219A (hu) |
| AU (1) | AU635739B2 (hu) |
| FI (1) | FI906116A7 (hu) |
| FR (1) | FR2645864B1 (hu) |
| HU (1) | HU208152B (hu) |
| NO (1) | NO174393C (hu) |
| OA (1) | OA09632A (hu) |
| RU (1) | RU1836379C (hu) |
| TN (1) | TNSN90053A1 (hu) |
| WO (1) | WO1990012027A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2675047B1 (fr) * | 1991-04-09 | 1995-05-12 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention. |
| ES2139602T3 (es) * | 1991-06-18 | 2000-02-16 | Theramex | Composiciones oculares que contienen esteroides y su utilizacion para el tratamiento del glaucoma. |
| FR2679236B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1997-01-24 | Theramex | Nouveaux sterouides substitues en position 6, leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| HU231125B1 (hu) * | 2016-12-16 | 2020-12-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361744A (en) * | 1962-07-18 | 1968-01-02 | American Cyanamid Co | Novel 17-hydrocarbon substituted progesterones, intermediates and methods of preparing the same |
| FR2077877B1 (hu) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| FR2552766B1 (fr) * | 1983-10-04 | 1987-06-26 | Theramex | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone |
| AU624096B2 (en) * | 1987-10-27 | 1992-06-04 | Laboratoire Theramex S.A. | Derivatives of 19-norprogesterone, their preparation and their use |
-
1989
- 1989-04-13 FR FR8904910A patent/FR2645864B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-13 WO PCT/FR1990/000270 patent/WO1990012027A1/fr not_active Ceased
- 1990-04-13 FI FI906116A patent/FI906116A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-04-13 JP JP2506960A patent/JPH04500523A/ja active Pending
- 1990-04-13 EP EP90907142A patent/EP0437552A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-04-13 AU AU55525/90A patent/AU635739B2/en not_active Ceased
- 1990-04-13 HU HU904373A patent/HU208152B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-13 TN TNTNSN90053A patent/TNSN90053A1/fr unknown
- 1990-04-13 KR KR1019900702623A patent/KR920700219A/ko not_active Withdrawn
- 1990-12-11 NO NO905344A patent/NO174393C/no unknown
- 1990-12-12 RU SU904894526A patent/RU1836379C/ru active
- 1990-12-13 OA OA59916A patent/OA09632A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO905344L (no) | 1991-02-01 |
| AU5552590A (en) | 1990-11-05 |
| HUT56579A (en) | 1991-09-30 |
| NO174393B (no) | 1994-01-17 |
| RU1836379C (ru) | 1993-08-23 |
| TNSN90053A1 (fr) | 1991-03-05 |
| HU904373D0 (en) | 1991-06-28 |
| KR920700219A (ko) | 1992-02-19 |
| FI906116A0 (fi) | 1990-12-12 |
| OA09632A (fr) | 1993-04-30 |
| NO174393C (no) | 1994-04-27 |
| NO905344D0 (no) | 1990-12-11 |
| EP0437552A1 (fr) | 1991-07-24 |
| WO1990012027A1 (fr) | 1990-10-18 |
| FI906116A7 (fi) | 1990-12-12 |
| FR2645864A1 (fr) | 1990-10-19 |
| AU635739B2 (en) | 1993-04-01 |
| JPH04500523A (ja) | 1992-01-30 |
| FR2645864B1 (fr) | 1991-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0404283B1 (de) | 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| AU655858B2 (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| US6172052B1 (en) | 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
| EP0500899A1 (en) | NEW PROGESTINES 15,16-SECO-19-NOR. | |
| JP2677626B2 (ja) | １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体 | |
| US4808578A (en) | 6-Alkylidene 10 β-alkynylestrene derivatives and pharmaceutical methods for their use | |
| US3682983A (en) | Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids | |
| US4977147A (en) | 17-methylene- and 17-ethylidene-estratrienes | |
| IE53711B1 (en) | Novel androstane derivatives, processes for their manufacture and use as medicaments | |
| HU208152B (en) | Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| US5223492A (en) | Derivatives of 19-nor progesterone; process for producing them and the pharmaceutical compositions incorporating them | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| JPH11502521A (ja) | 置換ジベンズ［ａ，ｆ］アズレンおよび調製方法 | |
| US3983112A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| US3351639A (en) | 17-alkyl-20-keto substituted pregnenes, pregnadienes and methods of preparing the same | |
| KR900006219B1 (ko) | 2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물의 제조방법 | |
| US4022892A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| US3094521A (en) | Alkanoylthio and pyrazolo androstane derivatives | |
| US3954980A (en) | Chemical compounds | |
| US3280134A (en) | 17a-aza-d-homoandrostadienes | |
| US3555096A (en) | D-homogona-4,9-dienes and process | |
| US3598811A (en) | Derivatives of 4alpha,8,14-trimethyl-18-nor-5alpha,8alpha,9beta,13alpha,14beta,17alpha-pregnane | |
| US3555015A (en) | Process for the preparation of gona-1,3,5(10),7-tetraenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |