HU207520B

HU207520B - Process for producing pyrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU207520B
Application number: HU911755A
Authority: HU
Inventors: Richard Charles Effland; Larry Davis
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-05-25
Filing date: 1991-05-24
Publication date: 1993-04-28
Also published as: DK0458331T3; DE69131546T2; DE69131546D1; FI912499L; KR910020018A; AU638572B2; IL98231A; NO911998L; NZ238238A; AU7621391A; JPH04235186A; EP0458331B1; PT97762A; KR100286405B1; JP3090500B2; ATE183746T1; EP0458331A1; IE911788A1; MX25922A; HUT60744A

Description

A találmány tárgya eljárás pirido[3,4-b]pirrolo[l,2e][l,4,5]oxadiazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismertek a 11-es helyzetben szubsztituált 5H,11Hpirrolo[2,I-c][l,4]benzoxazepin-származékok, amelyek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek (193 233 számú magyar szabadalmi leírás).

Nem ismertek azonban olyan származékok, amelyek a 2-es és az 5-ös helyzetben szénatom helyett nitrogénatomot tartalmaznak.

A találmány tárgya közelebbről, eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol

R₃ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek értékes analgetikus hatással rendelkeznek.

Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a leírásban és az igénypontokban az alábbi definíció szerint értelmezzük az egyes kifejezéseket:

Az alkilcsoport kifejezés 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, nbutil-csoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, tercbutil-csoport, valamint egyenes és elágazó szénláncú pentilesöpört és hexilcsoport.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek a következő szintézissel állíthatók elő, ahol az általános képletekben

Rj, R₂ és Rj jelentése a fenti.

A) lépés

Egy' (II) általános képletű vegyületet adott esetben szubsztituált 4-klór-3-fluor-piridinnel reagáltatva (III) általános képletű vegyületet állítunk elő az A) reakcióvázlat szerint. A reakciót általában alkoholos oldószer, így metanol, etanol, izopropanol vagy poláros aprotikus oldószer, így dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében, mintegy 20-150 °C hőmérsékleten valósítjuk meg.

B) lépés

Egy (III) általános képletű vegyületet foszforoxikloriddal és dimetil-formamiddal (IV) általános képletű vegyületté alakítunk a B) reakcióvázlat szerint. A reakciót általában a Vilsmeier-reakció körülményei között valósítjuk meg. Ennek során előnyösen megfelelő oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben dolgozunk, mintegy 20-100 °C hőmérsékleten.

C) lépés

Egy (IV) általános képletű vegyületet nátrium-borohidriddel, önmagában ismert módon (V) általános képletű vegyületté redukálunk a C) reakcióvázlat szerint.

D) lépés

Egy (TV) általános képletű vegyületet R,-Mg-Hal általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatva, a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, önmagában ismert módon (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő a D) reakcióvázlat szerint.

E) lépés

Egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet erős bázis, így nátrium-hidrid segítségével (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk az E) reakcióvázlat szerint. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban valósítjuk meg, mintegy 25-130 °C hőmérsékleten.

Az új (I) általános képletű vegyületek emlősökben csökkentik a fájdalmat, ezért analgetikumként alkalmazhatók. A vegyületek hatékonyságát 2-fenil-l,4-benzokinonnal indukált görcsös állapoton (PQW) mutatjuk be egerekben, amely az analgetikumok általános vizsgálati módszere [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 729 (1957)].

Fenil-kinonnal kiváltóit görcsök gátlása egerekben (PQW) tömeg%-os vizes etil-alkohol oldatban felvett 0,125 tömeg% koncentrációjú fenil-p-benzokinon oldatot 10 ml/kg ip. dózisban egereknek adagolunk. Ez jellemző görcsöket vált ki, amely egy vagy több láb belső forgatásával, a törzs forgatásával és elcsavarodásával, a hasfal behúzásával, a gerincoszlop mellirányú elgörbülésével és a hát begörbítésével jár. A vizsgálathoz 28 darab 18-30 g testtömegű hím CD-I Charles River egeret alkalmazunk. Az állatok táplálékot és vizet tetszőleges mennyiségben kapnak a vizsgálat előtt. A hatóanyagokat 20 mg/kg SC dózisban vizsgáljuk, az adagoláshoz desztillált vízben oldjuk, amelynek során az oldódás elősegítése érdekében kívánt esetben egy csepp Tween 80 felületaktív anyagot adunk a desztillált vízhez. A hatóanyagoklatot 10 ml/kg dózisban alkalmazzuk.

egeret ötös csoportokra osztunk, és különböző időpontokban (15, 30, 45 és 60 perc) a fenil-kinon injekció előtt vizsgált hatóanyag készítménnyel kezeljük. A kontroll állatok kettes csoportba osztva azonos térfogatú hordozóanyagot kapnak. A fenil-kinon adagolása után az egereket egyenként egy literes főzőpohárba helyezzük, cs 5 perc várakozási idő eltelte után 10 percen keresztül feljegyezzük a görcsök számát. A hatást az alábbi képlet alapján számoljuk:

görcsök száma a kontroll csoportban - görcsök száma a kezelt csoportban görcsök száma a kontroll csoportban

A maximális százalékos gátláshoz szükséges idő a csúcsidő. A legalább 70%-os gátlást mutató vagy egyéb szempontból érdekesnek bizonyuló vegyületeknél dózis/hatás görbét veszünk fel. Ennek során a fent leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy csoportonként 10 állatot a csúcsidőben vizsgálunk. 50 állatot négy kezelt és egy kontroll csoportra osztunk, majd a négy kezelt csoportnak négy különböző dózisú hatóanyagot adunk, ahol a dózis mindig az előző kétszerese. Az ED₅₀ értéket komputerrel végzett lineáris regressziós analízissel határozzuk meg.

Néhány új hatóanyagra és egy összehasonlító

HU 207 520 Β anyagra felvett vizsgálati eredményt az 1. táblázatban mutatunk be.

1. táblázat

Hatóanyag	%-os gátlás (20 mg/kg se.)
5-meti!-5H, 10H-pirido[3,4-b]-pirrolo[ 1,2-e][l ,4,5]-oxadiazepin	58%
5-metil-10-(l - meti ϊ-4-ρ iperid in il)5H,10H-pirido[3,4-b]pinoIo[ 1,2e] [1,4,5]-oxadiazepin	47%
pentazocin	50%*

- dózis: 1,3 mg/kg se.

Az új vegyületek hatékony mennyiségét tetszőleges módon adagolhatjuk a betegnek. Példaként említhető az orális adagolás kapszula vagy tabletta formájában, a parenterális adagolás steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és bizonyos esetekben az intravénás adagolás steril oldat formájában. A szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatók a stabilitás, a kristályosítás és az oldékonyság növelése érdekében.

A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók előállításához savként alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsav, valamint szerves savak, így borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav és oxálsav.

Az orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal keverjük, zselatin kapszulába zárjuk, vagy tablettává préseljük. A kötőanyaggal kevert hatóanyag orális adagoláshoz alkalmazható tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formájában. Ezek a készítmények általában legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot, előnyösen 4-70 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, amelynek mennyisége az adott alkalmazási formától és a felhasználási területtől függ. A hatóanyag mennyiségét a kívánt dózisnak megfelelően állítjuk be. Előnyösen alkalmazhatók azok az orális adagolási formák, amelyek 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletta, pirula, kapszula, ostya és más hasonló készítmény a hatóanyag mellett az alábbi adalékanyagokat tartalmazhatja: kötőanyag, így mikrokristályos cellulóz, tragant gumi vagy zselatin; valamint keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, így alginsav, primogél, kukoricakeményítő és hasonlók; csúsztatószer, így magnézium-sztearát vagy szterotex; kolloidszilikon-dioxid; édesítőszer, így szacharóz vagy szacharin, valamint ízesítőszer, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsíz. A kapszula készítmény a fenti anyagok mellett tartalmazhat továbbá folyékony hordozóanyagot, így zsírolajat is. Az egyéb adagolási formák a fizikai megjelenés módosításához további anyagokat, például különböző bevonatokat tartalmazhatnak. így a tabletta vagy pirula bevonható például cukorral, shellakkal, vagy más emészthető bevonattal. A szirup készítmény további adalékanyagként tartalmazhat szacharózt mint édesítőszert, valamint különböző tartósítószereket, színezékeket és ízanyagokat. A készítmények előállításához farmakológiai tisztaságú és nem toxikus anyagokat alkalmazhatunk.

Parenterálisan adagolható készítmény előállításához a hatóanyagot oldattá vagy szuszpenzióvá alakítjuk. Az ilyen készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot, előnyösen 0,5-30 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag aktuális mennyiségét a kívánt dózistól függően állítjuk be. Előnyösen alkalmazhatók azok a parenterális készítmények, amelyek 0,5100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldat vagy szuszpenzió készítmények a hatóanyag mellett az alábbi adalékanyagokat tartalmazhatják: steril oldószer, így injekciós célra alkalmazható víz, sóoldat, fixált olaj, polietilénglikol, glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldószer; antibakteriális szer, így benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidáns, így aszkorbinsav, vagy nátrium-biszulfil; kelátképzőszer, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferanyag, így acetát, citrát vagy foszfát, és izotonikus oldat előállításához nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt eldobható injekciós ampullába vagy több dózist tartalmazó üveg vagy műanyag fiolába töltjük.

Az előnyös (I) általános képletű vegyületekre példaként a következőket nevezzük meg: 5H,10H-pirido[3,4-b]pirrolo[l,2-e][l,4,5]-oxadiazepin, 5-metil-5H, 10H-pirido[3,4-b]pirrolo[ 1,2-e][ 1,4,5]-oxadiazepin,

5-metil- 10-(l-metil-4-piperid inil)-5H, 10H-pirido[3,4b]pirrolo[l,2-e][l,4,5]-oxadiazepin.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

7. példa

N-(3-Fluor-4-piriáinil)-N-metil-1 H-pirrol-1-amin ml izopropanolhoz 4,0 g 4-klór-3-fluor-piridint, néhány csepp éteres sósavat és 3,0 g N-metil-aminoρίιτοί 20 ml izopropanolban felvett oldatát adagoljuk, A reakcióelegyet 4 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml vízre öntjük, és néhány percen keresztül keverjük. Az elegyet nátrium-karbonáttal pH = 10 értékre állítjuk, majd éterrel kétszer extraháljuk, az éteres oldatot vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.

Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, és a kapott 7 g olajat szilikagéllel töltött oszlopon 10 tömeg%-os etilacetát/diklőr-metán eleggyel HPLC segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így 2,6 g sűrű olajat kapunk, amelyet éterben feloldunk, éteres maleinsavval pH = 1 értékre állítjuk, a kapott csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 3,5 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155-158 °C (bomlik). A terméket etanol/éter 1:10 elegyből átkristályosítva 2,3 g tiszta vegyületet kapunk, olvadáspont: 157-158 °C (bomlik).

HU 207 520 Β

Elemanalízis a Ci₀H₁₀FN₃xC₄H₄O₄ összegképlet alapján:

számított: C: 54,7%, H: 4,59%, N: 13,68%;

talált: C: 54,65%, H: 4,58%, N: 13,62%.

2. példa l-[N-(3-Fluor-4-piridinil)-N-metil-amino]-l H-pirrol-2-karboxaldehid ml hideg dimetil-formamidhoz 15 perc alatt 18 ml foszforoxi-kloridot csepegtetünk. A'kapott pasztát 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 15,8 g N-(3-fluor-4-piridinil)-N-metil-lHpirrol-l-amin 100 ml diklór-etánban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 50 g NaOCOCH₃x3H₂O 150 ml vízben felvett oldatára öntjük. 5 percen keresztül keverjük, majd nátrium-karbonáttal pH = 8 értékre állítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, és a kapott 16 g olajat szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetáttal HPLC segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott sűrű olaj hűtés közben megszilárdul, így 12,8 g szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 69- 70 °C.

Elemanalízis a ChH_!0FN₃O összegképlet alapján: számított: C: 60,27%, H: 4,60%, N: 19,17%;

talált: C: 60,08%, H: 4,59%, N: 19,12%.

3. példa

I -[N-(3-Fhtor-4-piridinil)-N-meiil-amino]-I H-pirro 1-2-metanol

5,0 g l-(3-fluor-4-piridinil-metil-amino)-lH-pirrol2-karboxaldehid 100 ml etanolban felvett és lehűtött oldatához 2,0 g nátrium-borohidridet adunk, és 5 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten további 1 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradék olajat 100 ml vízzel 5 percen keresztül keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetáttal HPLC segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott olaj állás közben megszilárdul. így 4,0 g terméket kapunk, olvadáspont: 84-86 °C.

Elemanalízis a C_hH₁₂FN₃O összegképlet alapján: számított: C: 59,72%,’ H: 5,47%, N: 18,99%;

talált: C: 59,92%, H: 5,51%, N: 18,87%.

4. példa

5-Metil-5H,10H-pirido[3,4-b]pirrolo[J ,2e][ 1,4,5Joxadiazepin

4,4 g l-[N-(3-fluor-4-piridinil)-N-metil-amino]lH-pirrol-2-metanol 75 ml dimetil-formamidban felvett oldatához 0,92 g nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, 200 ml jeges vízre öntjük, 5 percen keresztül keverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradék 4,0 g olajat (olvadáspont 130 °C) szilikagéllel töltött oszlopon etilacetáttal HPLC segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 3,0 g szilárd anyagot kapunk (olvadáspont: 138-139 °C), amelyet éter/hexán 1:1 elegyből átkristályosítunk. így 2,3 g kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 138-139 °C.

Elemanalízis a Ο,,Η,ι^Ο összegképlet alapján: számított: C: 65,65%, H: 5,51%, N: 20,88%;

talált: C: 65,53%, H: 5,52%, N: 20,88%.

5. példa ]-[N-(3-Fluor-4-piridinil)-N-metil-amino]-CL-(]metil-4-piperidinil)-]H-pirrol-2-metanol \,Ί g magnézium forgács 25 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához 9,5 g 4-klór-l-metil-piperídin 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk. A reakciót néhány csepp dibróm-etánnal melegítéssel megindítjuk. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd lehűtjük, és intenzív kevertetés közben 7,3 g l-[N-(3-fluor-4-piridinil)-N-metilamino]-lH-pirrol-2-karboxaldehid 50 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges ammónium-klorid oldatra öntjük, 5 percen keresztül keverjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradék 7,0 g sűrű olajat szilikagéllel töltött oszlopon 50 tömeg%-os metanol/diklór-metán elegygyel HPLC segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A kapott 4,0 g szilárd anyagot (olvadáspont: 138-140 °C) hexán/éter 1: 1 elegyből átkristályosítjuk. így 3,5 g szilárd tennéket kapunk, olvadáspont: 147-148 °C.

Elemanalízis a C₁₇H₂₃FN₄O összegképlet alapján: számított: C: 64,13%, H: 7,28%, N: 17,60%;

talált: C: 63,83%. H: 7,25%, N: 17,27%.

6. példa

5-Metil-I0-(J-m.etil-4-piperidiml)-5H,J0H-pirido[3,4-b]pirrolo[] ,2-e][l ,4,5]oxadiazepin

1,0 g nátrium-hidrid 25 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához 6,0 g l-[N-(3-fluor-4-piridinil)-N-metil-amino]-a-(l-metil-4-piperidinil)-lH-pirrol-2-mctanol 80 ml dimetil-formamidban felvett oldatát adagoljuk. Az elegyet 10 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, 200 ml jeges vízre öntjük, 5 percen keresztül keverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradék 5,2 g olajat szilikagéllel töltött oszlopon 30 tömeg% metanol/diklór-metán eleggyel HPLC segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. így 2,6 g olajat

HU 207 520 Β kapunk, amelyet alumínium-oxiddal töltött oszlopon etil-acetáttal eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így 2,1 g olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul, olvadáspont: 38-40 °C.

Elemanalízis a C17H22N4O összegképlet alapján: számított: C: 68,43%, H: 7,43%, N: 18,78%;

talált: C: 68,09%, H: 7,64%, N: 18,36%.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű pirido[3,4-b]pirrolo[l,2-e][l,4,5]oxadiazepin-származékok előállítására, a képletben

Rj jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol

R₃ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben

Rj, R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, erős bázis jelenlétében ciklizálunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol

R₃ jelentése metilcsoport, és R₂ jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

4. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-metil-5H,10Hpirido[3,4-b]pirrolo[l,2-e][l,4,5]oxadiazepin vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sója előállításához, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-metil-10-(lmetil-4-piperidinil)-5H,10H-pirido[3,4-b]pirrolo[l,2e][l,4,5]oxadiazepin vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet alkalmazunk.

6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirido[3,4-b]pirrolo[l,2e][l,4,5]oxadiazepin~származékot, a képletben X, Y, Rj és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját gyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.