[go: up one dir, main page]

HU207515B - Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207515B
HU207515B HU908480A HU848090A HU207515B HU 207515 B HU207515 B HU 207515B HU 908480 A HU908480 A HU 908480A HU 848090 A HU848090 A HU 848090A HU 207515 B HU207515 B HU 207515B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
acid addition
triphenylmethyl
Prior art date
Application number
HU908480A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56092A (en
Inventor
Pascal George
Philippe Manoury
Jacques Froissant
Jean-Pierre Merly
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT56092A publication Critical patent/HUT56092A/hu
Publication of HU207515B publication Critical patent/HU207515B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol n értéke 2, 3, 4 vagy 5, p értéke 0 vagy 1,
Rj hidrogénatomot vagy metilcsoportot és
Xm egy, két vagy három azonos vagy különböző hidrogénatomot, fluor- vagy klóratomot, metoxi-, izopropil- vagy ciklopropil-csoportot jelent.
A vegyületek szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában fordulhatnak elő.
Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet a 2139 083 és a 2143 730 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Egy adott esetben helyettesített (II) általános képletű piperazint - ahol Xm és p jelentése a fenti - egy (IH) általános képletű vegyülettel (ahol Y halogénatomot jelent, Rj és n jelentése a fenti és R amino-védőcsoportot, például trifenil-metil-csoportot jelent), J. Med. Chem. 31, 1968-1971 (1988), a J. Med. Chem. 32, 1921-1926 (1989) és a Chem. Pharm. Bull. 37, 100105 (1989) közleményekben leírtak szerint reagáltatunk. A reakciót aprotikus oldószerben, mint dimetilformamidban hajtjuk végre szerves bázis, mint trietilamin vagy ásványi bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében, 40-100 °C hőmérsékleten.
így (IV) általános képletű piperazint kapunk, melynek terminális amin-csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk; ha R jelentése trifenil-metil-csoport, hidrogén-klorid gázzal kezeljük alifás alkoholban, például metanolban, 0-40 °C hőmérsékleten.
így (V) általános képletű amint kapunk, amelyet a (VI) képletű 2-klór-pirimidin-4-karboxamiddal reagáltatunk aprotikus oldószerben, mint dimetil-formamidban, bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében, 20-100 °C hőmérsékleten, és így az (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
Egyes (V) általános képletű vegyületeket, melyekben p=zérus, a 2143 730; 2314114; 3524635 számú német szövetségi köztársaságbeli és a 3 398151 és 4782240 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek.
A (III) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, melynek során egy (VE) általános képletű omegahalogénezett alkil-amint RC1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk tritil-klorid jelenlétében, közömbös, halogénezett oldószerben, mint diklór-metánban, szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében, 20-80 °C hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű 2-klór-pirimidin-4-karboxamid a 3. reakcióvázlat szerint állítható elő, hangyasavban sósavgázzal történő kezelés útján. A 2-klór-pirimidin-4-karbonitrilt a J. Hét. Chem. 1, 130-133 (1964) közlemény szerint állítjuk elő.
A következő példák részletesen ismertetik néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A példák címében szereplő, zárójelben levő példaszámok megegyeznek a későbbiekben megadott táblázatban feltüntetett példaszámokkal.
A mikroelemzések és az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok alátámasztják a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa (5. sz,· vegyület)
2-[{2-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-amino]-pirimidin-4-karboxamid-fumarát
a) 2-Bróm-N-(trifenil-metil)-etánamin literes lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 272,1 g (976 mmól) trifenil-klór-metánt, 800 ml diklór-metánt és 200 g (976 mmól) 2-bróm-etánaminhidrobromidot. Keverés közben az elegyhez cseppenként hozzáadunk 300 ml trietil-amint és a keverést 48 órán át folytatjuk. Akivált trietil-amin-hidrokloridot elválasztjuk, a szűrlethez vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott olajat szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Diklór-metán/ciklohexán elegyből átkristályosítva 273,17 g fehér szilárd anyagot kapunk.
b) 2-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-N-(trifenilmetil)-etánamin
Hűtővel felszerelt 500 ml-es lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 10 g (27,3 mmól) 2-bróm-N-(trifeniImetil)-etánamint, 200 ml acetonitrilt, 5,15 g (27,3 mmól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazint, 5,6 g vízmentes kálium-karbonátot, néhány nátrium-jodid szemcsét és 1 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 15 órán át visszafolyatás közben fomaljuk, az oldószereket lepároljuk, vizet és diklór-metánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott viszkózus olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát/diklór-metán elegyet használva. 9,24 g terméket izolálunk.
c) 2-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etánamintrihidroklorid
Az előző pont szerint előállított vegyülethez 400 ml metanolt adunk és homogenizálás után az oldaton 10 percen át sósavgázt vezetünk át. A képződött csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 5,33 g fehér szilárd terméket kapunk.
d) 2-[{2-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil}amino]-pirimidin-4-karboxamid-fumarát Hűtővel felszerelt 500 ml-es lombikba bemérünk
5,33 g (15,36 mmól) 2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinl-il]-etánamint, 2,44 g (15,36 mmól) 2-kIór-pirimidin4-karboxamidot, 200 ml acetonitrilt és 12 ml trietilamint. Az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlni hagyjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, a szennyezést leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. · 1,86 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 185-187 °C (bomlás).
1,85 g fenti terméket (5,19 mmól) 1 literes lombikba
HU 207 515 Β mérünk be, hozzáadunk 0,602 g (5,19 mmól) fumársavat, és a keveréket forró metanolban feloldjuk. Az oldatot átszűrjük, bepároljuk és lehűlni hagyjuk. A csapadékot leszűrjük, metanolból átkristályosítjuk és vákuumban megszárítjuk. Végül 1,58 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 224-225 °C.
2. példa (11. sz. vegyület)
2-[<2-[4-(2-Ciklopropil-fenil)-piperazin-l-il]-etil}N-metil-amino]-pirimidin-4-kafboxamid-fumarát
a) 2-Klór-N-metil-N-(trifenil-metil)-etánamin literes lombikba bemérünk 138,95 g (1,85 mól) 2-(metil-amino)-etanolt és 500 ml diklór-metánt, majd 5 percen át hidrogén-klorid gázt vezetünk bele, amit 30 perc szünet után megismétlőnk. Az oldatot részlegesen bepároljuk, majd lassan, 1,5 óra alatt 145 ml (1,98 mól) tionil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 10 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 50 °C-on melegítjük. Lehűlni hagyjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot kétszer felvesszük toluolban, amelyet azután lepárolunk. A maradékot dietil-éter/pentán eleggyel átmossuk és foszforsavanhidrid jelenlétében vákuumban megszárítjuk. 230,18 g 2-klór-N-metil-etánamin-hidrokloridot kapunk, melyet nitrogéngáz alatt bróm-ampullával ellátott 1 literes lombikba töltünk. Hozzáadunk 100 g (358,7 mmól) trifenil-klór-metánt és 400 ml diklór-metánt, és lassan 100 ml trietil-amint adunk hozzá. 2 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/ciklohexán eluenst használva. Ciklohexánból átkristályosítva 79 g vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 161-163 °C.
b) 2-[4-(2-Ciklopropil-fenil)-piperazin-l-il]-N-metil-etánamin-trihidroklorid
Hűtővel felszerelt 500 ml-es lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 9,0 g (44,4 mmól) l-(2-ciklopropil-fenil)-piperazint, 200 ml dimetil-formamidot, 15 g (44,4 mmól) 2-klór-N-metil-N-(trifenil-metil)-etánamint és 9 g kálium-karbonátot, és a keveréket 6 órán át, háromszor, 96 °C-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 4,17 g 2-[4-(2-ciklopropil-fenil)-piperazin-l-il]-N-metil-N(trifenil-metil)-etánamint kapunk olaj formájában; az utóbbit 200 ml metanolban oldjuk, 10 percen át hidrogén-klorid gázt vezetünk át rajta, a keveréket bepároljuk, 2 napig állni hagyjuk és a csapadékot leszűrjük. 2,94 g vegyületet kapunk.
c) 2-[{2-[4-(2-Ciklopropil-fenil)-piperazin-l-il]etil}-N-metil-amino]-pirimidin-4-karboxamidfumarát
Hűtővel felszerelt 500 ml-es lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 2,7 g (7,31 mmól) 2-[4-(2-ciklopropil-fenil)-piperazin-l-il]-N-metil-etánamin-trihidrokloridot, 1,15 g (7,31 mmól) 2-klór-pirimidin-4karboxamidot, 8 g kálium-karbonátot és 200 ml acetonitrilt, és a keveréket 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlni hagyjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Átkristályosítás után 2,223 g vegyületet kapunk szabad bázis alakjában.
Olvadáspont: 162,5-163,5 °C.
Fumarát előállítása céljából a fenti vegyülethez 0,678 g (5,84 mmól) fumársavat, majd oldódásig 80 °C-on metanolt adunk, a keveréket átszűrjük, bepároljuk és lehűlni hagyjuk. A csapadékot szűrés útján izoláljuk, metanollal, majd dietil-éterrel átmossuk, és metanolból átkristályosítjuk. Végül 1,67 g fumarátot izolálunk.
Olvadáspont: 177-180 °C.
3. példa (14. sz. vegyület)
2-[{3-[4-(3-Klór-fenil)-piperazin-1 -il]-propil }-amino]-pirimidin-4-karboxamid fumarát
a) 2-Klór-pirimidin-4-karboxamid
Mágneses keverővei ellátott és 131,9 g (946 mmól)
2- klór-pirimidin-4-karbonitrilt tartalmazó 1 literes lombikba bemérünk 338 g 98%-os hangyasavat és lassan, 1,5 óra alatt hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta. A keveréket éjszakán át állni hagyjuk, a csapadékot ffittüvegen izoláljuk, majd melegen nitro-metán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk és leszűrjük. Melegen vákuumban megszárítjuk és három sarzsban 107,03 g szürke szilárd anyagot izolálunk.
Olvadáspont: 152,5-154 °C.
b) 3-Bróm-N-(trifenil-metil)-propánamin
200 ml diklór-metánban oldott 153,3 g (0,7 mól)
3- bróm-propil-amin-hidrobromidhoz hozzáadunk
200 ml diklór-metánban oldott 139,5 g (0,5 mól) klórtrifenil-metánt. Ezután lassan, 3 óra alatt 132,0 g, azaz 180,8 ml (1,3 mól) trietil-amint adunk hozzá. Fehéres heterogén keveréket kapunk, amelyet 14 órán át keverünk.
Vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepárolva 220,5 g olajos terméket kapunk. A maradékot ciklohexán/toluol (1; 1) elegyben felvesszük és az oldhatatlan részt dekantálással eltávolítjuk. A szerves fázist térfogatának felére bepároljuk és lassan petrolétert adunk hozzá. Triturálás útján 111,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 100-102,5 °C.
c) 3-[4-(3-Klór-fenil)-piperazin-1 -il]-N-(trifeni 1metil)-propánamin
5,9 g (30 mmól) l-(3-klór-fenil)-piperazin, 12,55 g (33 mmól) 3-bróm-N-(trifenil-metil)-propánamin, 6(2 g (45 mmól) kálium-karbonát és 60 ml dimetil-formamid keverékét 90 °C-on, argongáz alatt 6,5 órán át keverjük. Ezután a keveréket jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. 15,7 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítunk diklór-metán/metanol (99:1) eleggyel eluálva. Világossága 11,8 g olajat kapunk.
HU 207 515 Β
d) 3-[4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il]-propánamin
11,2 g (22,6 mmól) 3-[4-(3-klór-fenil)-piperazin-lil]-N-(trifenil-metil)-propánamint és 300 ml metanolt tartalmazó lombikon 10 percen keresztül hidrogén-klorid gázt vezetünk át, a keveréket jeges vízfürdőn hűtve. A keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 5,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldat térfogatát felére csökkentjük és lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és ammóniaoldattal kezeljük, a keveréket etil-acétáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szántjuk és az oldószert lepároljuk. 3,9 g világossárga olajat kapunk.
e) 2-[{3-[4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil}amino]-pirimidin-4-karboxamid-fumarát
100 ml-es lombikba argongáz alatt bemérünk 3,9 g (15,4 mmól) 3-[4-(3-klór-fenil)-piperazin-l-il]-propánamint, 2,42 g (15,4 mmól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot, 70 ml dimetil-formamidot és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot. Ezután hozzáadunk még 2,34 g (16,9 mmól) kálium-karbonátot, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezután vízzel kezeljük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott narancsszínű olajat etil-acetáttal trituráljuk. Szűrés és szárítás után 2,2 g fehér szilárd anyagot izolálunk.
A fumarát előállítása céljából a fenti vegyületet 100 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 100 ml etanolban oldott 0,68 g fumársavat, majd 100 ml etanolt. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, az etanolt lepároljuk, és az olajos maradékot etil-acetáttal triturál10 juk, majd a képződött szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. Végül 2,3 g fumarátot izolálunk.
4. példa (12. sz. vegyület) 2-[{3-[4-(2-Ciklopropil-fenil)-piperazin-l-il]-propil }-N-metil-amino]-pirimidin-4-karboxamid
a) 3 - [4-(2-Ciklopropil-feni l)-piperazin-1 -il]-N-métil-propánamin
A 2. példa a) és b) pontjában leírtak szerint járunk el, 3-(metil-amino)-propanolból kiindulva.
b) 2-[{3-[4-(2-Ciklopropil-fenil)-piperazin-l-il]propil}-N-metil-amino]-pirimidin-4-karboxamíd Hűtővel és CaCl2-dal megtöltött csővel felszerelt
250 ml-es lombikba bemérünk 1,25 g (4,09 mmól) 3[4-(2-ciklopropil-fenil)-pÍperazin-l-il]-N-metil-propánamint, 150 ml acetonitrilt, 0,645 g (4,09 mmól) 2-klórpirimidin-4-karboxamidot és 1 g kálium-karbonátot. A keveréket 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, részlegesen bepároljuk, és vizet és diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiával tisztítjuk. A kapott olajos terméket acetonitrilből kristályosítjuk, szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel átmossuk és még melegen vákuumban megszárítjuk. Végül 0,97 g várt vegyületet izolálunk.
Olvadáspont: 169,5-170,5 °C.
A következő táblázat néhány találmány szerint előállított vegyület szerkezetét és fizikai tulajdonságait illusztrálja.
Táblázat (I) általános képletű vegyület
Szám n P R, Só/bázis Olvadáspont(°C)
1 H 3 0 H fűm. 192-193
2 H 2 1 H 2 fűm. 243-244
3 H 2 1 -ch3 2 fűm. 224-225
4 H 3 1 H 2 fűm. 219-220,5
5 2-OCH3 2 0 H fűm. 224-225
6 2-OCH3 3 0 H 1/2 fűm. 192,5-195
7 2-OCH3 2 0 -ch3 fűm. 203-205
8 2-OCH3 3 0 -ch3 bázis 2HC1 148,5-150,5 238-240
9 2-cC3H5 2 0 H fűm.” 207-210
10 2-cC3H5 3 0 H fűm. 196-198
11 2-cC3H5 2 0 -ch3 fűm. 177-180
12 2-cC3H5 3 0 -ch3 bázis 2HC1 169,5-170,5 225-227
13 3-C1 2 0 H fűm. 227,5-228,5
14 3-C1 3 0 H fűm. 187-189
15 3-C1 4 0 H bázis fűm. 136-138 155-160
16 3-C1 2 0 -ch3 fűm. 207-208
HU 207 515 Β
Szám Xm n P R, Só/bázis Olvadáspont( °C)
17 3-C1 3 0 -CH3 fiim. 190-192
18 2-OCH3,3-Cl 3 , 0 H fűm. 196-198,5
19 2-OCH3,5-Cl 3 0 H fiim. 211-212
20 2-OCH3,5-Cl 2 0 H fiim. ·· 222-223,5
21 2-OCH3,5-Cl 2 0 -ch3 fiim. 174-175
22 H 3 0 -ch3 1/2 fűm. 179-180
23 2-Cl 3' 0 H fűm. 190-192
24 2,5-(OCH3)2 3 0 H fűm. 158-160
25 2,4-(OCH3)2 3 0 H 1/2 fűm. 169,5-171,5
26 2-iC3H7 3 0 H 1/2 fűm. 215-217,5
27 2-OCH3,5-F 3 0 H fiim. 202,5-205
28 3-C1.4-F • 3 0 H fűm.* 208-209,5
29 4-F 3 0 H 1/2 fiim. 185-187,5
30 2,4-(OCH3)2,5-C1 3 0 H fűm. 177-179,5
31 3-C1 5 0 H 1/2 fűm. 148-151
Megjegyzés a táblázathoz: 1CH3H5 - izopropilcsoport CC3H5 “ ciklopropilcsoport fűm. - fumarát fűm. -fumarát-hemihidrát 1/2 fűm. - hemifumarát 2 fűm. - difumarát 2 HC1 - dihidroklorid.
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai próbák sorának vetettük alá, amelyek terápiás hatékonyságukat mutatták ki.
A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását spontán hipertenziós patkányokon vizsgáltuk. Mintegy 10 hónapos patkányokat 20 percre 28 °C-ra beállított, 60% relatív páratartalmú helyiségben helyeztünk el, és artériás szisztolés nyomásukat és szívfrekvenciájukat a kaudális artéria pulzálásának piezoelektromos hatása alapján mértük. A vegyületek alkalmazása előtt többször ellenőriztük az artériás nyomás stabilitását, és a nyomás és a frekvencia négy utolsó mérésének átlagát használtuk referenciaértékként.
Az állatoknak szubkután a vizsgálandó vegyületek 0,03-30 mg/kg dózisát, vagy csak oldószert (kontrollok) adtunk be, és az injekció után 30 perc, 1 óra, 3 óra és 5 óra múlva megmértük artériás nyomásukat és szívfrekvenciájukat.
Az artériás nyomást csökkentő legkisebb dózisok 0,1-30 mg/kg tartományba esnek.
A találmány szerinti vegyületek alfartípusú adrenerg receptorokat antagonizáló hatását is tanulmányoztuk az alsó vizeletvezető rendszer szintjén. In vitro aktivitásukat nyúl izolált húgycsövén vizsgáltuk.
Ivarérett nyúl húgycsőből gyűrűket preparáltunk Ueda és munkatársai szerint [Eur. J. Pharmacol. 103, 249-254 (1984)], majd noradrenalin-szenzibilizálás után fenilnefrinnel felvettük a koncentráció/reagálás görbét a vizsgálandó vegyületek jelenlétében és nélkülük.
Minden vegyület esetében meghatároztuk az alfar adrenerg antagonizmus mértékét kifejező pA2 értéket, azaz az antagonista vegyület mólkoncentrációjának antilogaritmusát; e vegyületkoncentráció jelenlétében az agonista vegyület koncentrációját meg kell kétszerezni ugyanolyan hatás eléréséhez, mint amilyen az agonista távollétében létrejön. A vegyületek pA2 értékei 5,5-9 közé esnek.
A találmány szerinti vegyületek in vivő aktivitásának tanulmányozása céljából altatott macskákon vizsgáltuk a hipogasztrikus ideg ingerlése után kialakuló uretrális túlnyomásra gyakorolt hatásukat. Ivarérett hím macskákat nátrium-pentabarbitáttal elaltattunk és Theobald műszerével [J. Autón. Pharmac. 3, 235-239 (1983)] a hipogasztrikus ideg szimpatikus rostjainak stimulálása útján húgycsőbeli túlnyomást hoztunk létre. Regisztráltuk a hipogasztrikus ideg elektromos ingerlése nyomán bekövetkező húgycsőösszehúzódásokat a vizsgálandó vegyületek 1-1000 gg/kg kumulatív dózisainak intravénás alkalmazása előtt és után.
A vegyületek alfaradrenerg antagonizmusának mértékét az ID^, azaz az uretrális túlnyomást 50%-kal gátló dózis kiszámítása útján határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületek ID50 értékei 0,013 mg/kg közé esnek.
A próbák eredményei azt mutatják, hogy egyes találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Egyébként a vegyületek in vitro körülmények között az alsó húgyvezeték (uretra) alfar adrenerg agonistával (fenilnefrin) stimulált simaizom5
HU 207 515 Β zatában az alfaj-adrenerg receptorokra antagonista hatást gyakorolnak. In vivő gátolják a szimpatikus idegingerlés hatására létrejövő uretrális túlnyomást.
Ezért a találmány szerinti vegyületek szív-érrendszeri betegségek, mint artériás hipertenzió kezelésére használhatók. Az alsó húgyvezeték szintjén alfa-adrenerg hiperaktivitást okozó betegségek tüneteinek kezelésére, különösen a prosztata jóindulatú hipertrófiájának, vizelési zavar, gyakori vizelési inger kezelésére is alkalmazhatók.
E célból gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas minden formában előállíthatók, például tabletták, drazsék, kocsonyaszerű pilulák, kapszulák, iható vagy injiciálható oldatok vagy szuszpenziók, vagy kúpok alakjában, amelyeket úgy adagolunk, hogy a hatóanyag dózisa napi 0,5-100 mg legyen.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5, p értéke 0 vagy 1,
    R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Xm egy, két vagy három azonos vagy különböző hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, metoxi-, izopropilvagy ciklopropil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Xm és p jelentése a fenti egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése halogénatom,
    R, és n jelentése a fenti, és
    R amino-védőcsoportot, így például trifenil-metilcsoportot jelent reagáltatunk aprotikus oldószerben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, 40-100 °C hőmérsékleten, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyület terminális amino-csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, amennyiben R trifenil-metil-csoportot jelent, alifás alkoholban hidrogén-klorid gázzal végzünk kezelést 0-40 °C hőmérsékleten, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületet a (VI) képletű vegyülettel reagáltatjuk aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében, 20-100 °C hőmérsékleten, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 27.)
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját - amelyben n, p, Rj és Xm jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 27.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben n értéke 2, 3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Xm egy, két vagy három azonos vagy különböző hidrogén- vagy klóratomot, metoxi- vagy ciklopropilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Xm és p jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése halogénatom,
    Rj és n jelentése a fenti és
    R amino-védőcsoportot, így például trifenil-metilcsoportot jelentreagáltatunk aprotikus oldószerben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, 40-100 °C hőmérsékleten, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyület terminális amino-csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk, amennyiben R trifenil-metil-csoportot jelent, alifás alkoholban hidrogén-klorid gázzal végzünk kezelést 0-40 °C hőmérsékleten, majd az ily módon kapott (V) általános képletű vegyületet a (VI) képletű vegyülettel reagáltatjuk aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében, 20-100 °C hőmérsékleten, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 28.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját - ahol n, p, Xm és Rj jelentése a 3. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 12.28.)
HU908480A 1989-12-28 1990-12-27 Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207515B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8917304A FR2656609B1 (fr) 1989-12-28 1989-12-28 Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56092A HUT56092A (en) 1991-07-29
HU207515B true HU207515B (en) 1993-04-28

Family

ID=9389050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908480A HU207515B (en) 1989-12-28 1990-12-27 Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5164397A (hu)
EP (1) EP0435749B1 (hu)
JP (1) JP2515434B2 (hu)
KR (1) KR910011841A (hu)
AT (1) ATE132859T1 (hu)
AU (1) AU630777B2 (hu)
CA (1) CA2033303A1 (hu)
CS (1) CS405291A3 (hu)
DE (1) DE69024778T2 (hu)
DK (1) DK0435749T3 (hu)
ES (1) ES2084015T3 (hu)
FI (1) FI94953C (hu)
FR (1) FR2656609B1 (hu)
GR (1) GR3019508T3 (hu)
HU (1) HU207515B (hu)
IE (1) IE72954B1 (hu)
IL (1) IL96815A (hu)
MX (1) MX172953B (hu)
NO (1) NO178968C (hu)
NZ (1) NZ236605A (hu)
PT (1) PT96381B (hu)
ZA (1) ZA9010412B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667317B1 (fr) * 1990-10-02 1992-12-04 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ279305B6 (cs) * 1992-01-24 1995-04-12 Lonza A.G. Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
FR2699171B1 (fr) * 1992-12-14 1995-02-03 Synthelabo Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
ATE123025T1 (de) * 1992-07-03 1995-06-15 Synthelabo 2-amino-n-(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl>amino>alkyl>-pyrimidin-4- carbonsäureamidderivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutica.
FR2693195B1 (fr) * 1992-07-03 1994-09-23 Synthelabo Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2703355B1 (fr) * 1993-03-29 1995-05-05 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2705344B1 (fr) * 1993-05-17 1995-06-30 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
FR2744722B1 (fr) * 1996-02-14 1998-03-13 Synthelabo Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique
TW593290B (en) * 1996-05-10 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives
ITMI20010164A1 (it) * 2001-01-30 2002-07-30 Recordati Chem Pharm Alfa 1 antagonisti selettivi a + d
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
AU2013259551B2 (en) * 2012-05-09 2017-11-02 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787126A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrimidines substituees, procedes de preparation de ces composes et medicaments contenant lesdits composes
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0435749B1 (fr) 1996-01-10
FI906408L (fi) 1991-06-29
NO178968C (no) 1996-07-10
DE69024778T2 (de) 1996-09-19
HUT56092A (en) 1991-07-29
IE72954B1 (en) 1997-05-07
PT96381A (pt) 1991-10-15
JP2515434B2 (ja) 1996-07-10
ZA9010412B (en) 1991-10-30
NO905591D0 (no) 1990-12-27
IL96815A0 (en) 1991-09-16
US5164397A (en) 1992-11-17
KR910011841A (ko) 1991-08-07
EP0435749A1 (fr) 1991-07-03
FI906408A0 (fi) 1990-12-27
ATE132859T1 (de) 1996-01-15
MX172953B (es) 1994-01-25
ES2084015T3 (es) 1996-05-01
PT96381B (pt) 1998-06-30
JPH04139173A (ja) 1992-05-13
FR2656609A1 (fr) 1991-07-05
FI94953C (fi) 1995-11-27
IE904719A1 (en) 1991-07-17
CA2033303A1 (en) 1991-06-29
GR3019508T3 (en) 1996-07-31
NO905591L (no) 1991-07-01
NO178968B (no) 1996-04-01
DK0435749T3 (da) 1996-05-20
AU630777B2 (en) 1992-11-05
NZ236605A (en) 1992-08-26
AU6845190A (en) 1991-07-04
FR2656609B1 (fr) 1992-03-27
IL96815A (en) 1996-06-18
CS405291A3 (en) 1992-04-15
DE69024778D1 (de) 1996-02-22
FI94953B (fi) 1995-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207515B (en) Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
HU211256A9 (en) New benzimidazolone derivatives
KR20010013696A (ko) 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도
HU220592B1 (hu) Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU190635B (en) Process for preparing benzoxazoline-derivatives and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds as well as pharmaceutical compositions comprising the same as active substance
NO782108L (no) Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser
EP0520883B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
HU201057B (en) Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
US4065451A (en) 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts
KR20010022658A (ko) 3-치환된 3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3&#39;4&#39;:4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법 및 5ｈｔ길항제로서의 용도
IE921319A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy
US4711883A (en) Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use
JPH0153669B2 (hu)
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
HUP0002736A2 (hu) 3-Szubsztituált pirido[3&#39;,4&#39;:4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6706705B1 (en) Quinazoline derivatives
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
US5420130A (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPS6219590A (ja) ４−置換１０−シアノメチレン−チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
CA1130285A (en) Process for the preparation of 3-amino (1h-3h) quinazoline-2,4-dione derivatives
KR810000804B1 (ko) 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법
NZ208334A (en) Substituted piperazinyl and diazepinyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee