HU207336B

HU207336B - Process for producing unsaturated amino-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU207336B
Application number: HU902114A
Authority: HU
Inventors: Hans Allgeier
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-04-07
Filing date: 1990-04-06
Publication date: 1993-03-29
Also published as: FI901709A7; AU5293190A; AU639450B2; NZ233220A; FI94346B; IE65571B1; FI901709A0; DD298931A5; KR900016240A; CA2013919A1; ATE112282T1; FI94346C; DK0391850T3; PT93675B; MX20200A; EP0391850B1; EP0391850A3; ZA902636B; JPH02290889A; HUT53658A

Description

A találmány tárgya eljárás telítetlen aminodikarbonsavszármazékok, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az új vegyületek (I) általános képletében A jelentése etiléncsoport,

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül szabad vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxilcsoport.

A találmány kiterjed az új vegyületek sóira is.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttai észterezett karboxilcsoport lehet például (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy benzil-oxikarbonil-csoport.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, például elsősorban metil-, másodsorban etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport, lehet azonban 1-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport vagy pentilvagy hexilcsoport is.

Az (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport előnyösen (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, úgymint metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, i-propoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonilcsoport, lehet azonban pentil-oxi-karbonil- vagy hexiloxi-karbonil-csoport is.

Az (I) általános képletű vegyületek amfoter jellegük folytán belső sók alakjában fordulnak elő, és savaddíciós sókat és bázisokkal alkotott sókat is képezhetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói például gyógyászatilag elfogadható sók, amelyeket megfelelő ásványi savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, kénsavval vagy foszforsavval képezhetünk; ilyenek például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogén-szulfátok vagy foszfátok; vagy a megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-helyettesített szulfaminsavakkal képzett sók, például a metánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluol-szulfonátok vagy N-cik!ohexil-szulfaminátok (ciklamátok).

Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képzett sói például gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sók, mint .például a nem mérgező, (la), (1b), (Ha) vagy (Ilb) csoportbeli fémekből levezethető fémsók, úgymint alkálifém-, különösen nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldém-, különösen kalcium- vagy magnéziumsók, valamint ammóniával, szerves aminokkal vagy kvatemer ammóniumbázisokkal képzett ammóniumsók, így például adott esetben C-hidroxilezett alifás aminokkal, különösen mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú alkil)-aminokkal képzett sók, például metil-, etilvagy dietil-aminnal; mono-, di- vagy tri(hidroxi-rövidszénláncú alkil)-aminokkal, például etanol-, dietanolvagy trietanol-aminnal, trisz(hidroxi-metil)-metilaminnal vagy 2-hidroxí-t-butil-aminnal, vagy N-(hidroxi-rövidszénláncú aÍkil)-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-aminokkal illetve N-(polihidroxi-rövidszénláncű alkil)-N-(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, mint például 2-(dimetiI-amino)-etanolIal vagy D-gliikaminnal, vagy kvatemer alifás ammónium-hidroxidokkal, például tetrabutil-ammónium-hidroxiddal képzett sók.

Elkülönítésre vagy tisztításra alkalmazhatunk gyógyászatilag nem elfogadható sókat is. Gyógyászati felhasználásra azonban csak a gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sók alkalmasak, ezért ezek a találmány szerinti előnyös sók.

Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen jelentős a melegvérűek N-metil-D-aszparaginsav-érzékeny (NMDA-érzékeny) excitatorikus aminosavreceptoraira kifejtett erős és szelektív antagonisztikus hatásuk.

Ezt a hatást in vitro például G. Fagg és A. Matus kísérleti előirata alapján [Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81,6876-80, (1980)] határozhatjuk meg. Ennek a vizsgálatnak során azt határozzuk meg, milyen mértékig gátlódik az L-³H-glutaminsav kötődése az NMDA-érzékeny receptorokhoz. Az új vegyületek NMDA-antagonisztikus tulajdonságait azonban in vivő, például egereken is kimutathatjuk, az NMDA-val indukált görcsökre kifejtett gátló hatáson keresztül.

A találmány szerinti vegyületek görcsellenes hatását például egereken annak a kifejezett védőhatásnak a révén is meghatározhatjuk, amit ezek a vegyületek elektrosokkal vagy audiogén úton kiváltott görcsökkel szemben kifejtenek; ennek során a Chapman és munkatársai által kidolgozott elektrosokk-egérmodellt, illetve kísérleti előiratot [Arzneimittel-Forsch., 34, 1261, (1984)] alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek a szerkezetileg rokon vegyületekhez képest jobb hatásukkal tűnnek ki, különösen az elektrosokk-egérmodellben.

Ezeknek a tulajdonságoknak az alapján az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előnyösen alkalmazhatók olyan patológiás állapotok kezelésére, amelyek az NMDA-érzékeny receptorok blokkolására javulnak, például az agyi isémia, a szem isémiás megbetegedései, az izomgörcsök, úgymint helyi vagy általános görcshajlam, és különösen a görcsös állapotok..

A 204532 számú magyar szabadalmi leírásban olyan NMDA-antagonista hatású vegyületeket ismertetnek, amelyek az (I) általános képlettel jellemezhetők; a képletben az -Α-Rj csoport helyén hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom vagy halogénezett fenilcsoport állhat, R₂ pedig karboxilcsoport vagy 1-14 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ajelentése 1,2-etiléncsoport, R| és R₂ jelentése karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, így metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, valamint e vegyületek sói, különösen gyógyászatilag elfogadható sói.

A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ajelentése 1,2-etilén-csoport, R| és R₂ jelentése azonos vagy különböző, előnyösen azonos (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy benzil-oxikarbonil-csoport, úgymint metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, valamint e vegyületek sói, különösen gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyűlet -a képlet1

HU 207 336 Β ben Z| és Z₂ jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport, Z₃ jelentése védett aminocsoport - Z₃ csoportját aminocsoporttá, és adott esetben a védett Z, és/vagy Z2 csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk, és

i) kívánt esetben egy kapott R, és/vagy R₂ helyén 1-6 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R) és/vagy R₂ helyén szabad karboxilcsoportot, illetve benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általnos képletű vegyületté hidrolizálunk, illetve átészterezünk, és/vagy ii) kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet sójává vagy egy kapott sót a megfelelő szabad (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokban a Z| és/vagy Z₂ helyén álló védett hidroxilcsoport például éterezett, különösen alifás éterezett hidroxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxi-, etoxi- vagy különösen i-propoxi-csoporttal éterezett hidroxilcsoport, és Z₃ helyén álló védett aminocsoport például acilezett vagy szililezett aminocsoport.

Az acilezett aminocsoport acilrésze például egy szerves savból, úgymint egy alifás vagy aromás mono- vagy dikarbonsavból vagy egy alifás, aralifás vagy aromás szénsav-félészterből levezethető acilcsoport lehet; így például rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport - például formil-, acetil- vagy pivaloil-amino-csoport-, adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesítgett benzoil-amino-csoport, vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-amino-csoport - például metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoport -, adott esetben a fenilgyűrűben rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-(rövidszén láncú alkoxi)-karbonil-amino-csoport - például benzil-oxi-karbonil-amino-csoport - vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenoxi-karbonil-amino-csoport lehet.

A szililezett aminocsoport például tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-amino-csoport, úgymint trimetil-szililvagy tributil-szilil-amino-csoport lehet.

A védett csoportok felszabadítását a (II) általános képletű vegyületekben - így például a hidroxilcsoport felszabadítását a f és/vagy Z₂ védett hidroxilcsoportokból és/vagy az aminocsoport felszabadítását a Z₃ védett aminocsoportból - például egy savas szerrel, úgymint egy tri(rövidszénláncú alkil)-halogénszilánnal, így trimetil-bróm-szilánnal, tributil-brómszilánnal vagy trimetil-jód-szilánnal végzett kezeléssel hajthatjuk végre; vagy pedig különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R) és R₂ jelentése karboxilcsoport, egy vizes ásványi savat, úgymint erős, például 6 n, sósavat is alkalmazhatunk. A tri(rövidszénláncú alkil)-halogénszilánnal végzett kezelés esetében előnyösen közömbös oldószerben - mint például halogénezett alifás szénhidrogénben, így diklór-metánban, vagy másodsorban triklór- vagy tetraklór-metánban, triklór-etánban vagy tetraklór-etánban - dolgozunk, például körülbelül -25 °C és +50 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, például szobahőfokon, azaz körülbelül 15 °C és 25 °C között, előnyösen messzemenően vízmentes körülmények között és közömbös gázatmoszférában, így nitrogén vagy argonatmoszférában. A feldolgozást előnyösen egy hidrogén-halogenidet megkötő szer, különösen egy alifás epoxivegyület, úgymint egy epoxirövidszénláncú alkán, így propilén-oxid jelenlétében végezzük, egy rövidszénláncú alkanolban, úgymint etanolban. A vizes ásványi savval végzett kezelést előnyösen hevítés közben, például 60-120 °C-on, előnyösen forráshőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja esetében péládul olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek képletében Z, és Z₂ jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, például izopropoxiesoport és Z₃ jelentése rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, így formil-amino-csoport, vagy (rövidszénáncú alkoxi)-karbonil-amino-csoport, így terc-butoxi-karbonil-amino-csoport, és ezt a kiindulási anyagot egy alifás halogén-szénhidrogénben, úgymint diklór-metánban, körülbelül 15-25 °C hőmérsékleten egy tri(rövidszénláncú alkil)-bróm-szilánnal, így trimetil-bróm-szilánnal vagy tributil-bróm-szilánnal hagyjuk reagálni egy bizonyos reakcióidéig, például körülbelül 2-30 órát, majd etanolos propilén-oxid oldatot adunk hozzá, és a terméket kiszűrjük.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok például egy (Ha) általános képletű α,β-telítetlen aldehid - a képletben R, és A jelentése a fenti - és egy (Ilb) általános képletű α-izociano-ecetsav-észter - a képletben R₂ jelentése a fenti - reagáltatásával állíthatók elő önmagában ismert módon, például egy réz- vagy aranykatalizátor, így réz(I)-oxid vagy különösen bisz(ciklohexil-izocianid)-arany(I)-tetrafluoro-borát alkalmazásával, egy (X) általános képletű vegyület - a képletben L, és L₂ közül az egyik és a PPh₂ jelölés difenil-foszfino-csoportot jelent, L] és L₂ közül a másik pedig hidrogénatom, és R, és R₂ közül az egyik metilcsoport, a másik pedig hidrogénatom - jelenlétében. Ezzel a reakcióval a (llc) általános képletű megfelelő 5-helyettesített-2-oxazolin-4-karbonsav-észterszármazékot lehet kapni, amelyet hidrolízissel, például vizes tetrahidrofuránban, a megfelelő (Ild) általános képletű nyíltláncú észterré lehet alakítani, amely tionilbromiddal önmagában ismert módon a (He) általános képletű megfelelő ω-bróm-észterré alakítható, és ezt önmagában ismert módon egy P(Z_a)(Z_b)(Z_c) általános képletű foszforsav-triészterrel - ahol a képletben Z_a, Z_b és Z_c jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik éteresen védett hidroxilcsoportot jelent -, úgymint egy tri(rövidszénláncú alkil)-foszfittal, például triizopropil-foszfittal a (ΙΓ) általános képletű megfelelő vegyületté lehet tovább reagáltatni.

A találmány szerint előállítható vegyületeket szokásos módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.

így a kapott (I) általános képletű vegyületekben a

HU 207 336 B szabad vagy észterezett R, és/vagy R₂ karboxil-csoportokat szokásos módon átalakíthatjuk egymásba. Különösen az észterezett karboxilcsoportot alakíthatjuk hidrolízissel karboxiIcsoporttá, illetve a szabad karboxilcsoportot egy alkohollal reagáltatva észterezett karboxilcsoporttá. Az észterezett karboxilcsoportot továbbá egy másik észterezett karboxilcsoporttá is átészterezhetjük.

A karbonsavészterek [olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és/vagy R₂ észterezett karboxilcsoport] hidrolízisét szokásos módon, szükség esetén egy savas vagy bázisos szer, úgymint ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav, vagy egy bázis, például egy alkálifém-hidroxid, így nátriumhidroxid jelenlétében hajthatjuk végre.

A karbonsavak [(I) általános képletű vegyületek, R, és/vagy R₂ jelentése karboxilcsoport] alkoholokkal való reagáltatását (észterezés) szokásos módon hajthatjuk végre, szükség esetén egy savas szer, úgymint egy ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, szükség esetén 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és/vagy egy vizet megkötő szer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.

Az észterek [(I) általános képletű vegyületek, R, és/vagy R₂ jelentése észterezett karboxilcsoport] alkoholokkal végzett átészterezését szokásosan savas vagy bázisos katalitikus körülmények között végezzük, például egy ásványi sav, úgymint sósav vagy kénsav katalitikus mennyiségének jelenlétében, vagy az alkoholt egy fém-alkoholát, például egy alkálifém-alkoholát formájában alkalmazva.

A kapott sókat ismert módon, például egy bázissal, úgymint egy alkálifém-hidroxiddal, egy fémkarbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, vagy ammóniával, vagy egy másik, fent megnevezett sőképző bázissal, illetve egy savval, úgymint egy ásványi savval, például hidrogén-kloriddal vagy egy másik, fent megnevezett sóképző savval kezelve a megfelelő szabad vegyületekké alakíthatjuk.

A kapott sókat ismert módon átalakíthatjuk más sókká; a savaddíciós sókat például egy megfelelő fémsóval, úgymint egy másik sav nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával, megfelelő oldószerben, amelyben a képződő szervetlen só oldhatatlan, és ezáltal a reakcióegyensúlyból kilép, a bázisos sókat pedig a sav felszabadításával és ismételt sóképzéssel.

Az (I) általános képletű vegyületeket, beleértve sóikat is, előállíthatjuk hidrátok formájában is vagy kristályaik magukba zárhatnak a kristályosításhoz használt oldószert is.

Mivel az új vegyületek szabad alakja és sóformája között szoros kapcsolat van, az eddigiekben és a következőkben is adott esetben értelem- és célszerűen a szabad vegyületek alatt megfelelő sóikat is, illetve a sók alatt a szabad vegyületeket is értjük.

A kapott diasztereomer- és racemátkeverékek alkotórészeik fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon, például kromatogoráfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással szétválaszthatok a megfelelő tiszta diasztereomerekre, illetve racemátokra.

A kapott racemátok továbbá ismert módon szétválaszthatok az optikai antipódokra; ilyen módszer például az egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítás; mikroorganizmusok alkalmazása; a kapott diasztereomerkeverék, illetve racemát egy optikailag aktív segédvegyiilettel - péládul az (I) általános képletű vegyületben lévő savas, bázisos vagy funkcionálisan átalakítható csoportoknak megfelelő optikailag aktív savval, bázissal vagy egy optikailag aktív alkohollal való reagáltatása; diasztereomer sók, illetve funkcionális származékok (így észterek) keverékének a diasztereomerekre való szétválasztása, amelyekből a mindenkori kívánt enantiomer a mindenkori kívánt módon felszabadítható. Az ehhez alkalmazható bázisok, savak, illetve alkoholok például optikailag aktív alkaloidbázisok, úgymint sztrichnin, cinkonin vagy brucin vagy Dvagy L-(l-fenil)-etii-amin, 3-pipekolin-efedrin- amfetamin és hasonló szintetikusan nyerhető bázisok, optikailag aktív karbon- vagy szulfonsavak, úgymint kínasav vagy D- vagy L-borkősav, -di(o-toluil)-borkősav, -almasav, -mandulasav vagy -kámforszulfonsav, illetve optikailag aktív alkoholok, úgymint borneol vagy Dvagy L-(l-fenil)-etanol.

A találmány kiterjed az eljárásnak azokra a megvalósítási módjaira is, amelyekben egy kiindulási anyagot valamilyen sója alakjában alkalmazunk vagy különösen a reakcióelegyben állítunk elő.

Az új (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók például gyógyszerkészítmények alakjában, amelyek a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák, adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt, és enterálisan - péládul orálisan - vagy parenterálisan adhatók be. így alkalmazhatunk tablettákat vagy zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, úgymint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, úgymint kukorica-, búza, rizs- vagy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, és kívánt esetben szétesést segítő anyagot, például keményítőt, agart, algin-savat vagy sóját, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeveréket, vagy abszorpciós, színező, ízesítő és édesítő szereket is. Az új, (I) általános képletű vegyületeket továbbá alkalmazhatjuk parenterálisan beadható készítmények vagy infúziós oldatok formájában is. Ezek az oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket például liofilizált (a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, így mannittal együtt tartalmazó) készítmények esetében felhasználás előtt állíthatunk elő. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilizáltak,. és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, térhálósító- és/vagy emulgeálószereket, oldékonyságnövelőket, az ozmó4

HU 207 336 Β zisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket. A szóban forgó gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak, ismert módszerekkel, például szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal állítjuk elő és azok körülbelül 0,1-100%, különösen 1—50%, liofilizátumok esetében körülbelül 100%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására is, előnyösen gyógyászati készítmények formájában. A dozírozás különböző faktoroktól, így az alkalmazási módtól, fajtól, kortól és/vagy az egyed állapotától függhet. Orális alkalmazás esetén a beadandó napi dózis körülbelül 0,25-10 mg/kg és melegvérűeknél körülbelül 70 kg testtömeg esetében előnyösen körülbelül 20-500 mg.

A találmányt a .következő nem korlátozó példák szemléltetik közelebbről; a hőmérsékleteket Celsiusfokokban, a nyomásértékeket mbar-ban adjuk meg.

/. példa

4.3 g (9,9 mmól) E-2-(förmiramino)-4-(diizopropil-foszfono-metil)-3-heptén-1,7 -disav-dietilésztert feloldunk 14 ml diklór-metánban és szobahőmérsékleten cseppenként elegyítjük 5,2 ml (40 mmól) trimetilbróm-szilánnal. Az elegyet szobahőfokon állni hagyjuk 20 órát, hozzácsöpögtetiink 14 ml etanolt, újra állni hagyjuk 19 órát, rotációs bepárlóban bepároljuk, 14 ml etanolban felvesszük és elegyítjük 14 ml propilén-oxid és 14 ml etanol keverékével. A képződött szuszpenziót még 90 percig keverjük, majd leszívatjuk. Ε-2-amino4-(foszfono-metil)-3-heptén-1,7-disav-dietilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 218-220 °C (bomlik).

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

14,4 g (100 mmól) 5-oxo-pentánsav-etilésztert, 9,2 g (112,6 mmól) dimetil-ammónium-kloridot és 10,8 ml (117 mmól) 37%-os formaldehidoldatot keverés közben 100 °C-ra hevítünk 1 óra hosszat, majd hagyjuk lehűlni, és háromszor 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk; 4-formil-4-penténsavetilésztert kapunk színtelen olajként, amit tisztítás nélkül továbbreagáltatunk.

14,9 g (95 mmól) 4-formil-4-penténsav-etilésztert és 10,4 g (95 mmól) izociano-ecetsav-etilésztert hozzácsöpögtetünk réz(I)-oxid 50 ml benzollal készített szuszpenziójához. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet még 45 perecig keverjük szobahőfokon, HyfW^R) jelű szűrőn szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 75 ml tetrahidrofuránban, 25 ml vízzel elegyítjük és keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órát, majd szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk toluol és izopropanol 9: 1 arányú elegyével eluálva. 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4metilén-heptán-l,7-disav-dietilésztert kapunk barnás olaj alakjában.

10.3 g (35,9 mmól) 2-(formiI-amino)-3-hidroxi-4metilén-heptán-1,7-disav-dietilésztert feloldunk

100 ml diklór-metánban és szobahőmérsékleten csöppenként elegyítjük 3,34 ml (43,1 mmól) tionil-bromiddal. 1 óra múlva hozzáadunk 10 ml vizet és 10 percig élénken keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, telített kálium-hidrogén-karbonát oldattal, majd újra vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; 2-(formil-amino)-4-(bróm-metil)-3-heptén-l ,7-disav-dietilésztert kapunk barnás olaj alakjában.

8,7 g (25 mmól) 2-(formil-amino)-4-(bróm-metil)3- heptén-l,7-disav-dietilésztert és 21 ml (75 mmól) 90%-os triizopropil-foszfitot 80-90 °C-ra melegítünk, és körülbelül 100 mbar nyomáson 19 órát keverjük. A triizopropil-foszfit feleslegét ledesztilláljuk és a lepárlási maradékot 150 g szilikagélen először etil-acetáttal, majd etil-acetát és etanol 9: 1 arányú elegyével eluáljuk; E-2-(formil-amino)-4-(diizopropil-foszfono-metil)-3-heptén-l,7-disav-dietilészert kapunk sárgás olaj formájában.

2. példa

1,3 g (4,0 mmól) E-2-amino-4-(foszfono-metil)-3heptén-1,7-disav-dietilésztert 15 ml vízben 23 órát forralunk visszafolyó hűtő alatt. A reakciókeveréket 7 mire sűrítjük be és jeges fürdőn keverjük. A kicsapódott terméket kiszűrjük és hideg vízzel mossuk. Ε-2-amino4- (foszfono-metil)-3-heptén-l,7-disavat kapunk, amelynek olvadáspontja 192 °C (bomlik).

3. példa

3,25 g (10 mmól) E-2-amino-4-(foszfono-metiI)-3heptén-1,7-disav-dietilésztert és 10,8 g (100 mmól) benzil-alkoholt elegyítünk 10 ml metilén-kloriddal és 20 ml 4 n éteres sósavoldattal és 1 hétig állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk, feloldjuk 25 ml etanolban és csöppenként elegyítjük 15 ml propilén-oxid 15 ml etanollal készített oldatával. A könnyen illő alkotórészek csökkentett nyomáson végzett lepárlása után Ε-2-amino-4-(foszfono-metil)-3-heptén-1,7-disav-dibenzil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 220-221 °C.

4. példa

Egyenként 50 mg E-2-amino-4-(foszfono-metil)-3keptén-1,7-disav-dietilésztert vagy annak sóját - például nátriumsóját - tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (10000 tabletta):

hatóanyag 500,0 g laktóz 500,0 g burgonyakeményítő 352,0 g zselatin 8,0 g talkum 60,0 g magnézium-sztearát 10,0 g sziiícium-dioxid (fínomszemcsés) 20,0 g etanol q.s.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel, a keveréket megnedvesítjük a zselatin etanolos oldatával és egy szitán átnyomva granuláljuk. Megszárítás után hozzákeverjük a burgonya5

HU 207 336 Β keményítő maradékát, a magnézium-sztearátot, a talkumot és a szilícium-dioxidot és a keveréket egyenként 145,0 mg tömegű és 50,0 mg hatóanyag-tartalmú tablettákká préseljük, amelyeket kívánt esetben a dozírozás finomabb szabályozására osztó-vonallal is elláthatunk.

5. példa

Egyenként 100 mg E-2-amino-4-(foszfono-metil)3-heptén-l,7-disav-dietil-észtert vagy annak sóját például nátriumsóját - tartalmazó iakktablettákat a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 lakktablettára)

hatóanyag	100,0 g
laktóz	100,0 g
kukoricakeményítő	70,0 g
talkum	8,5 g
kalcium-sztearát	K5 g
hidroxi-propil-metil-cellulóz	2,36 g
sellak	0,64 g
víz	q.s.
metilén-klorid	q.s.

A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítő 40 g-ját összekeverjük és 15 g kukoricakeményítőből és vízből melegítés közben készített csirizzel megnedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, hozzáadjuk a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot és összekeverjük a granulátummal. A keveréket 280 mg tömegű tablettákká préseljük és ezeket hidroxi-propil-metil-cellulóz és sellak metilén-kloridos oldatával lakkbevonattal látjuk el; a lakktabletta végső tömege: 283 mg.

6. példa

Egyenként 100 mg hatóanyagot, péládul Ε-2-amino-4-(foszfono-metil)-3-heptén-l,7-disav-dietilésztert vagy annak egy sóját - példán! nátriumsóját - tartalmazó összedugható zselatinkapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 kapszulára) hatóanyag 100,0 g laktóz 250,0 g mikrokristályos cellulóz 30,0 g nátrium-lauril-szulfát 2,0 g magnézium-sztearát 8,0 g.

A nátrium-lauril-szulfátot 0,2 mm lyukbőségű szitán hozzászitáljuk a liofílizált hatóanyaghoz. A két összetevőt alaposan összekeverjük, majd először hozzáadjuk a laktózt egy 0,6 mm lyukbőségű, azután a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukbőségű szitán keresztül szitálva. Ezután újabb 10 percig keverjük alaposan. Végül hozzáadjuk a magnézium-sztearátot egy 0,8 mm lyukbőségű szitán átszitálva. 3 perc további keverés után a kapott készítményt 390 ingónként 0 méretű összedugható zselatinkapszulákba töltjük.

7. példa

E-2-amino-4-(foszfono-metiI)-3-heptén-l,7-disavdietilészterből vagy sójából - például nátriumsójáböl 0,2%-os injekciós- vagy infúziósoldatot készíthetünk például a következőképpen:

Összetétel (1000 ampullára) hatóanyag 5,0 g nátrium-klorid 224 g foszfátpuffer (pH = 7,4) 300,0 g ásványmentesített víz 2500,0 ml-ig.

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk 100 ml vízben és mikroszűrőn szűrjük. Összekeverjük a pufferoldattal és vízzel 2500 ml-re töltjük fel. Dózisegységadagok előállítására 1,0 vagy 2,5 ml-enként üvegampullákba töltjük; egy ampulla 2,0, illetve 5,0 mg hatóanyagot tartalmaz.

8. példa

A 4-7. példákban leírtakkal analóg módon olyan gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, amelyek egy másik, az 1-3. előállítási példák szerint készített (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

A jelentése etiléncsoport,

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül szabad vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxilcsoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Zj és Z₂jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport és Z₃jelentése védett aminocsoport - aminocsoportot védő csoportját eltávolítjuk és adott esetben a védett Z, és/vagy Z₂ csoportot hidroxi [csoporttá alakítjuk, és

i) kívánt esetben egy kapott R] és/vagy R₂ helyén 1-6 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R, és/vagy R₂ helyén szabad karboxilcsoportot, illetve benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, illetve átészterezünk, és/vagy ii) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítunk vagy egy sóból a megfelelő (1) általános képletű vegyületet felszabadítja.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében A jelentése 1,2-etilén-csoport, R_t jelentése karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, R₂ jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében A jelentése 1,2-etiléncsoport, R, és R₂jelentése azonos vagy különböző lehet és külön-külön (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy benzil-oxiHU 207 336 Β karbonil-csoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás E-2-amino-4(foszfono-metil)-3-heptén-l,7-disav-etil-észter és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás E-2-amino-4(foszfono-metil)-3-heptén-l,7-disav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyette- 10 sített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás E-2-amino-4(foszfono-metil)-3-heptén-l,7-disav-benzil-észter és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal 5 jellemezve, hogy legalább egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, R_b R₂ és Z₃ jelentése a megfelelő igénypontban megadott - vagy sóját egymagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal és adott esetben más gyógyszerhatóanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítménnyé szerelünk ki.