NO176913B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, umettede aminodikarboksylsyrederivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, umettede aminodikarboksylsyrederivater med formel (I)

hvor A betyr 1,2-etylen og R-^ og R2 står for like eller forskjellige C^-C4-alkoksykarbonylgrupper og salter derav.

Ci~C4-alkoksykarbonyl er eksempelvis metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller butoksykarbonyl.

Forbindelsene med formel (I) kan også danne syreaddisjonssalter.

Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er eksempelvis farmasøytisk anvendbare salter med egnede mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogensulfater eller fosfater, eller salter med egnede alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, f.eks. metansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulfaminater

(cyklamater).

Forbindelsene med formel (I) oppviser verdifulle farmakolog-iske egenskaper. Spesielt har de en utpreget og selektiv antagonistisk virkning ovenfor N-metyl-D-asparaginsyre-sensitive (NMDA-sensitive) eksitatoriske aminosyrereseptorer hos varmblodige dyr. Dette kan eksempelvis påvises in vitro ved forsøksanordningen ifølge G.Fagg og A. Matus, Proe. Nat. Acad. Sei., USA, 81, 6876-80 (1984). Derved bestemmes i hvilken grad bindingen av L-^H-glutaminsyre til NMDA-sensitive reseptorer hemmes. De NMDA-antagonistiske egenskapene for de nye forbindelsene kan imidlertid også demonstreres in vivo, f.eks. for mus, ved hjelp av hemmevirkningen på NMDA-induserte konvulsjoner.

De antikonvulsive egenskapene for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis demonstreres på mus på grunnlag av deres utpregede beskyttelsesvirkning overfor konvulsjoner som er utløst ved elektrosjokk eller audiogent fremkalt, hvorved man kan anvende f.eks. den etablerte elektrosjokk-musemodellen hhv. forsøksanordningen ifølge Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34, 1261 (1984). Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utmerker seg derved, spesielt i elektrosjokk-musemodellen, ved en forbedret virkning sammenlignet med de strukturelt beslektede forbindelsene.

På grunn av disse egenskapene er forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk anvendbare salter fremragende egnet for behandling av patologiske tilstander som gir respons på en blokkering av NMDA-sensitive reseptorer, eksempelvis cerebrale ischemier, ischemiske sykdomstilstander i øyet, muskelspasmer, som lokal eller generell spastisitet, og spesielt konvulsjoner.

Fra EP-A2-233154 og EP-A2-302286 er det allerede kjent forbindelser med formel (I) hvori A betyr etylen, R^ betyr metyl og R2 betyr eventuelt forestret karboksy med lignende virkning. Videre er det fra US 4761405 og W087/06131 kjent 2-amino-co-[2-(fosfonoalkylenyl )cykloalkyl]alkansyrer med lignende virkning.

Sammenlignet med de nevnte og den i EP-A2-233154 omtalte, strukturelt nærmestliggende syren oppviser forbindelsen som tilveiebringes ved oppfinnelsen fordelen med en høyere virksomhet. Følgelig ble det i elektrosjokk-musemodellen fire timer etter peroral tilførsel funnet følgende EDgø-verdier: - E-2 -amino- 5-f os f onome tyl -hept-3-en-l, 7-disyredietylester ifølge eksempel 1: 5,0 mg/kg p.o.; — E-2-amino-5-fosfonometyl-hept-3-en-l-syre ifølge EP-A2-233154: 33,5 kg/lg p.o.

Fagmannen ville uten stor møye kunne fastslå at det med forlengelse av sidekjeden av metyl (Br. J. Pharmacol., Vol. 99 (1990), s. 791-797) følger en meget tydelig reduksjon av den NMDA-antagonistiske virkningen. For fagmannen kan det følgelig allerede a priori ikke ha vært nærliggende å forlenge sidekjeden til 3 og flere C-atomer, som foreslått ifølge oppfinnelsen. Fagmannen ville nemlig måtte regne med at virkningen i det minste sterkt ville avta, som søkeren også har påvist for den sammenlignende forbindelsen med propyl som lav sidekjede.

Søkeren har derimot vist at dette ikke er tilfelle når man som sluttledd av den forlengede kjeden innfører en forestret karboksygruppe.

Det skal også tilføyes at den av søkeren, for sammenligning med teknikkens stand anvendte aminodikarboksylsyreesteren med hensyn til NMDA-antagonistisk virkning, sågar er jevnbyrdig med den i Br. J. Pharmacology nevnte esteren. For den nevnte typen strukturmodifikasjon mangler innen teknikkens stand ethvert forbilde.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel (I) er kjennetegnet ved at man

i en forbindelse med formel (II)

hvori Zi og Z2 står for eventuelt beskyttet hydroksy og Zg betyr beskyttet amino, overfører Z3 til amino og, om tilstedeværende, overfører beskyttet hydroksy Z^ og/eller Z£ til hydroksy og om ønsket, overfører en oppnådd forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), oppdeler en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene og fraskiller den foretrukne isomeren eller overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse til et salt eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den tilsvarende frie forbindelsen.

I utgangsstoffene med formel (II) betyr beskyttet hydroksy Z^ og/eller Z2 eksempelvis foretret, spesielt alifatisk foretret hydroksy, eksempelvis laverealkoksy, som metoksy, etoksy eller spesielt isopropyloksy, og beskyttet amino Z3 betyr eksempelvis acylert eller silylert amino.

Acylert amino oppviser som acylgruppe eksempelvis acyl som er avledet fra en organisk syre, som en alifatisk eller aromatisk mono- eller dikarboksylsyre eller en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk halvester av karbonsyre. Acylert amino betyr følgelig eksempelvis laverealkanoylamino, som formyl-, acetyl- eller pivaloylamino, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro substituert benzoylamino, laverealkoksykarbonylamino, som metoksy-, etoksy- eller tertiærbutoksykarbonylamino, fenyllavere-alkoksykarbonylamino som eventuelt er substituert i fenyl-delen med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, som benzyloksykarbonylamino, eller fenoksykarbonylamino som er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro.

Silylert amino er eksempelvis trilaverealkylsilylamino, som trimetylsilyl- eller tributylsilylamino.

Frigivelsen av de beskyttede gruppene fra forbindelser med formel (II), dvs. av hydroksy fra beskyttede hydroksygrupper Zi og/eller Z2 og/eller av amino fra beskyttede aminogrupper Z3, foregår eksempelvis ved behandling med et surt middel, eksempelvis med et trilaverealkylhalogensilan, som trimetylbromsilan, tributylbromsilan eller trimetyljodsilan, eller, spesielt for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor Ri og R2 betyr karboksy, med en vandig mineralsyre, som sterk, f.eks. 6-normal saltsyre. Ved behandlingen med et trilaverealkylhalogensilan arbeider man fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. i diklormetan eller i andre rekke tri-eller tetraklormetan, trikloretan eller tetrakloretan, eksempelvis i temperaturområdet fra -25°C til +50°C, fortrinnsvis fra CC til 30°C, f.eks. ved romtemperatur, dvs. ved 15"C til 25°C, fordelaktig under i det vesentlige vannfrie betingelser og under inertgass, som argon eller nitrogen. Opparbeidelsen foregår fordelaktig under tilsats av et halogenhydrogen-oppfangende middel, spesielt av en alifatisk epoksyforbindelse, som en epoksylaverealkan, f.eks. av propylenoksyd i en laverealkanol, som etanol. Behandlingen med en vandig mineralsyre foregår fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. til 60°C til 120°C, fortrinnsvis til koketemperatur.

I en foretrukket utførelsesform går man eksempelvis ut fra forbindelser med formel (II), hvor Z^ og Z2 betyr laverealkoksy, f.eks. isopropyloksy, og Z3 betyr laverealkanoylamino, som forroylamino, eller laverealkoksykarbonylamino, som tertiærbutoksykarbonylamino, fremstiller og behandler denne i en alifatisk halogenhydrokarbon, som diklormetan, ved 15°C til 25°C med en trilaverealkylbromsilan, som trimetylbromsilan eller tributylbromsilan, dette får reagere i noen tid, f.eks. 2 til 30 timer, deretter tilsettes en etanolisk oppløsning av propylenoksyd og produktet frafiltreres.

Utgangsstoffene med formel (II) fremstilles eksempelvis ved at man omsetter et a,e-umettet aldehyd med formel (Ila)

med en a-isocyaneddiksyreester med formel (Ub) på i og for seg kjent måte, eksempelvis i nærvær av en kobber- eller gullkatalysator, f.eks. av kobber-I-oksyd eller spesielt av bis(cykloheksylisocyanid)-gull-I-tetrafluorborat i nærvær av en forbindelse med formel (X) hvor en av restene L^ og L2 samt PPI12 betyr difenylfosfino og den andre hydrogen og en av restene R^ og R2 betyr metyl og den andre hydrogen, til den tilsvarende 5-substituerte 2-oksazolin-4-karboksylsyreesteren med formelen (Ile)

denne overføres ved hydrolyse, f.eks. i vandig tetrahydrofuran, til den tilsvarende åpenkjedede esteren med formel

(Ild)

denne omvandles ved behandling med tionylbromid på i og for seg kjent måte til den tilsvarende w-bromesteren med formel

(He)

og denne omsettes videre på i og for seg kjent måte med en fosforsyretriester med formel P(Za) (Z^ )(ZC ), hvori Za, Z^ og Zc står for hydroksygrupper som er beskyttet likt eller forskjellig i eterform, som et trilaverealkylfosfitt, f.eks. med triisopropylfosfitt, til tilsvarende forbindelse med formel (II')

Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omvandles til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogen-karbonat, eller ammoniakk, eller en annen saltdannende base.

Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte overføres til andre salter, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, en annen syre i et egnet oppløsningsmiddel, hvori et uorganisk salt som dannes er uoppløselig og dermed utskilles fra reaksjonslikevekten, og basesalt ved frigivelse av den frie syren og fornyet saltdannelse.

Forbindelsene med formel (I), innbefattet deres salter, kan også oppnås i form av hydrater eller inneslutte oppløsnings-midlet som er anvendt for krystallisasjon.

På grunn av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter forstås i ovenstående og etterfølgende under frie forbindelser og salt hensiktsmessig også de tilsvarende saltene hhv. frie forbindelsene.

Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjellene mellom be-standdelene på kjent måte oppdeles i de rene diastereomerene hhv. racematene, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Oppnådde racemater kan videre dekomponeres i de optiske antipodene ved kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av den oppnådde diasteromerblandingen hhv. det oppnådde racematet med en optisk aktiv hjelpeforbindelse, f.eks. svarende til de i forbindelser med formel (I) inneholdte sure, basiske eller funksjonelt avledbare gruppene med en optisk aktiv syre, base eller en optisk aktiv alkohol, i blandinger av diastereomere salter hhv. funksjonelle derivater, som estere, adskillelse av disse i diastereomerene, hvorfra de i ethvert tilfelle ønskede enantiomerene kan settes fri på vanlig måte. For formålet egnede baser, syrer hhv. alkoholer er eksempelvis optisk aktive alkaloidbaser, som stryknin, kinkonin eller brucin, eller D- eller L-(1-fenyl)etylamin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin og lignende syntetisk tilgjengelige baser, optisk aktive karboksyl- eller sulfonsyrer, som kinasyre eller D- eller L-vinsyre, -di-o-toluyl-vinsyre, -eplesyre, -mandelsyre eller -kampfersulfonsyre, hhv. optisk aktive alkoholer, som borneol eller D- eller L-(1-fenyl)etanol.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten hvor man går ut fra forbindelser oppnådd som mellomprodukt på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten og gjennomfører de manglende trinnene eller anvender et utgangsstoff i form av et salt eller spesielt danner dette under reaksjonsbetingelsene.

De nye forbindelsene med formel (I) kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk virksom mengde av det aktive stoffet, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærerstoffer, som egner seg for enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering. Følgelig anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoffet sammen med fortynnings-midler, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose,, mannit, sorbit, cellulose og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan også oppvise bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt derav, f.eks. natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller absorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Videre kan man anvende de nye forbindelsene med formel (I) i form av parenteralt administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspen-sjoner, hvorved disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoffet alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliser-ings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparatene som, om ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra 0,156 til 10056, spesielt fra 156 til 5056, lyofilisater inntil 10056 av det aktive stoffet.

Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som tilførselsmåte, species, alder og/eller individuell tilstand. De dosene som administreres daglig ligger ved oral anvendelse mellom 0,25 og 10 mg/kg og for varmblodige dyr med en kroppsvekt på 70 kg, fortrinnsvis mellom 20 mg og 500 mg.

De følgende eksemplene tjener til illustrasjon av oppfinnelsen .

Eksempel 1:

4,3 g (9,9 mmol) E-2-formylamino-4-diisopropylfosfonometyl-hept-3-en-l,7-disyredietylester oppløses i 14 ml diklormetan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 5,2 ml (40 mmol) trimetylbromsilan. Blandingen får stå i 20 timer ved romtemperatur, 14 ml etanol tilsettes dråpevis, den får igjen stå i 19 timer, inndampes på rotasjonsfordamper, opptas i 14 ml etanol og blandes med en blanding av 14 ml propylenoksyd og 14 ml etanol. Det danner seg en suspensjon som omrøres i 90 minutter og deretter frasuges. Man oppnår E-2-amino-4-fosfonometyl-hept-3-en-l,7-disyredietylester av smeltepunkt 218-20°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

14,4 g (100 mmol) 5-oksopentansyreetylester, 9,2 g

(112,6 mmol) dimetylammoniumklorid og 10,8 ml (117 mmol) 3756 formaldehydoppløsning oppvarmes under omrøring i 1 time til 100°C. Deretter avkjøles det og ekstraheres tre ganger, hver gang med 30 ml dietyleter. De organiske fasene samles, vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Man oppnår 4-formylpent-4-ensyretylester som fargeløs olje, som kan videreomsettes uten ytterligere rensing.

14,9 g (95 mmol) 4-formylpent-4-ensyreetylester og 10,4 g

(95 mmol) isocyaneddiksyreetylester tilsettes dråpevis til en suspensjon av kobber-I-oksyd i 50 ml benzen. Etter avslut-ning av den eksoterme reaksjonen omrøres i 45 minutter ved romtemperatur, det filtreres over "Hyflo" og inndampes til tørrhet. Resten opptas i 75 ml tetrahydrofuran, blandes med 25 ml vann og oppvarmes under omrøring i 4 timer til tilbakeløp. Det inndampes til tørrhet og kromatograferes på silikagel med toluen/isopropanol (9:1) som elueringsmiddel. Det oppnås 2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-heptan-l,7-disyredietylester som brunaktig olje.

10,3 g (35,9 mmol) 2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-heptan-1,7-disyredietylester oppløses i 100 ml diklormetan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 3,34 ml (43,1 mmol) tionylbromid. Etter 1 time tilsettes 10 ml vann og det omrøres intenst i 10 minutter. Den organiske fasen fraskilles, vaskes trinnvis med vann, mettet kaliumhydrogenkar-bonatoppløsning og nok en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Det oppnås 2-formylamino-4-brommetyl-hept-3-en-l,7-disyredietylester som brunakig olje.

8,7 g (25 mmol) 2-formylamino-4-brommetyl-hept-3-en-l,7-disyredietylester og 21 ml (75 mmol) triisopropylfosfitt ( 9056) oppvarmes til 80° C til 90° C og omrøres i 19 timer under et trykk på ca. 100 mbar. Det overskytende triisopropylfosfitt avdestilleres og inndampningsresten kromatograferes

på 150 g silikagel først med eddiksyreetylester og deretter eddiksyreetylester/etanol (9:1) som elueringsmiddel. Man oppnår E-2-formylamino-4-di isopropylfosfonometyl-hept-3-en-1,7-disyredietylester som gulaktig olje.

Eksempel 2:

Tabletter, hver inneholdende 50 mg E-2-amino-4-fpsfonometyl-hept-3-en-l,7-disyredietylester eller et salt, f.eks. natriumsaltet, derav kan fremstilles på følgende måte:

Sammensetning ( 10 000 tabletter)

Det virksomme stoffet blandes med laktosen og 292 g potet-stivelse, blandingen fuktes med en etanolisk oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking blandes resten av potetstivelsen, magnesiumstearatet, talk og silisumdioksydet og blandingen presses til tabletter, hver med vekt 145,0 g og et innhold av virksomt stoff på 50,0 mg, disse kan om ønsket være utstyrt med delelinjer for finere tilpassing av doseringen.

Eksempel 3:

Lakktabletter, hver inneholdende 100 mg E-2-amino-4-fos-fonometyl-hept-3-en-l,7-disyredietylester eller et salt, f.eks. natriumsaltet, derav kan fremstilles på følgende måte: Sammensetning ( for 1000 lakktabletter)

Det virksomme stoffet, laktosen og 40 g av maisstivelsen blandes og fuktes med et klister fremstilt av 15 g maisstiv-else og vann (under oppvarming) og granuleres. Granulatet tørkes, resten av maisstivelsen, talk og kalsiumstearat tilsettes og blandes med granulatet. Blandingen presses til tabletter (vekt: 280 mg) og disse lakkeres med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose og skjellakken i metylen-klorid; sluttvekt for lakktabletten: 283 mg.

Eksempel 4:

Gelatinstikkapsler, inneholdende 100 mg virksomt stoff, f.eks. E-2-amino-4-fosfonometyl-hept-3-en-l,7-disyredietylester eller et salt, f.eks. natriumsaltet, derav, kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

Sammensetning ( for 1000 kapsler)

Natriumlaurylsulfatet siktes gjennom en sikt med en maskevidde på 0,2 mm til det lyofiliserte virksomme stoffet. Komponentene blandes grundig. Deretter siktes det til laktose gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6 mm og deretter den mikrokrystallinske cellulosen gjennom en sikt med en maskevidde på 0,9 mm. Deretter blandes det grundig i ytterligere 10 minutter. Til sist siktes magnesiumstearatet til gjennom en sikt med en maskevidde på 0,8 mm. Etter tre minutters videre blanding fylles 390 mg av den oppnådde formuleringen i gelatinstikkapsler med størreelse 0.

Eksempel 5:

En 0,296 injeksjons- eller infusjonsoppløsning av E-2-amino-4-fosfonometyl-hept-3-en-l,7-disyredietylester eller et salt, f.eks. natriumsaltet, derav, kan eksempelvis fremstilles på følgende måte:

Sammensetning ( for 1000 ampuller)

Det virksomme stoffet og natriumkloridet oppløses i 1000 ml vann og filtreres gjennom et mikrofilter. Det blandes med bufferoppløsningen og det fylles opp med vann til 2500 ml. For fremstilling av doseringsenhetsformer fylles i hvert tilfelle 1,0 eller 2,5 ml i glassampuller som derved inneholder 2,0 hhv. 5,0 g virksomt stoff.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare forbindelser med formel (I) hvor A betyr 1,2-etylen og R^ og R2 står for like eller forskjellige Ci-C^alkoksykarbonylgrupper, og deres salter, karakterisert ved at man i en forbindelse med formel (II) hvor og Z2 står for eventuelt beskyttet hydroksy og Z3 betyr beskyttet amino, overfører Z3 til amino og, dersom tilstedeværende, beskyttet hydroksy Zj og/eller Z2 til hydroksy, og om ønsket overfører en oppnådd forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), oppdeler en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene og i ethvert tilfelle fraskiller den foretrukne isomeren eller overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse til et salt eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den tilsvarende frie forbindelsen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av E-2-amino-4-fosfonometylhept-3-en-l,7-disyredietylester eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.