[go: up one dir, main page]

HU207088B - Process for producing 3-propenylcefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 3-propenylcefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU207088B
HU207088B HU874599A HU459987A HU207088B HU 207088 B HU207088 B HU 207088B HU 874599 A HU874599 A HU 874599A HU 459987 A HU459987 A HU 459987A HU 207088 B HU207088 B HU 207088B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
amino
compound
formula
group
Prior art date
Application number
HU874599A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47119A (en
Inventor
Hiroshi Yamauchi
Isao Sugiyama
Kanemasa Katsu
Kyosuke Kitoh
Seiichiro Nomoto
Shigeto Negi
Takaharu Nakamura
Takashi Kamiya
Toshihiko Naito
Yasunobu Kai
Yoshimasa Machida
Yuuki Komatu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUT47119A publication Critical patent/HUT47119A/hu
Publication of HU207088B publication Critical patent/HU207088B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású új 3propenil-cefem-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Az ammónio-csoportot tartalmazó cefem-származékok ismertek a következő számú japán nyilvánosságra hozatali iratokból: 174387/83; 198490/83;
130295/84; 172493/84; 219292/84; 97983/85;
197693/85:5084/86.
A találmány szerinti vegyületekhez különösen hasonló vegyületeket írnak le a 172 493/84 és 5084/86 számú japán nyilvánosságra hozatali iratokban.
Azt tapasztaltuk, hogy azon cefem-származékok, amelyek a 3-helyzetben ammónio-propenil-csoportot és az oldallánc 7-helyzetében fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkoxi-imino-csoportot vagy ciano-csoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxi-imino-csoportot tartalmaznak igen kiváló antibakteriális hatású szerek. A fentiek alapján találmányunk célja ezen új cefem-származékok előállítási eljárása, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek intermedierjeinek előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárás az (1) általános képletű 3-propenil-cefem-származékokat, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletben
R, jelentése fluor- rövid szénláncú alkil- vagy cianorövid szénláncú alkilcsoport,
A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-karbonil-amino-rövid szénláncú alkil-, amino-szulfonilamino-karbonilrövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú a!kil)-szulfonilamino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbonil)-rövid szénláncú alkil-, hidroxil- és hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil-oxi)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, hidroxi-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, amino-karbonil (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino rövid szénláncú alkil-, karboxilát(rövid szénláncú alkil)di-(rövid szénláncú alkil)-ammoniorövid szénláncú alkil-, ciano-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino- és hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karbamido-, hidroxil-, karboxil-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbamoil)-rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-oxi-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, dikarbamoil-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, dihidroxi-rövid szénláncú alkil-, trihidroxi-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)-aminorövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, oxo-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkil-imino-rövid szénláncú alkil-, 5tagú heterociklusos rövid szénláncú alkil-csoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése pirazolil-imidazolil-, oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá,
A jelentése lehet még (a)-(r) általános képletű csoport, amely képletekben
R5 jelentése rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karboxilrövid szénláncú alkil-, ciano-rövid szénláncú alkil-, di-hidroxi-rövid szénláncú alkil- vagy karbamido-rövid szénláncú alkilcsoport, és a fenti (a)-(r) csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: hidroxi-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, formil-szuifon-, karboxil-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil-, hidroxi-imino-rövid szénláncú alkil-, imino-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-, hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-, amino-, morfokno-karbonil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-oxi)-rövid szénláncú alkil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-tio) és rövid szénláncú alkil-, és szulfon-rövid szénláncú alkilcsoport.
Rj jelentésében a fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkil-csoport jelentése például a következő: fluor-metil-, difluor-metil-, 2-fluor-eti 1-, 2,2-difluoretil-, 2,2,2-trifluor-etiI-, 1-fluor-etil-, 2-fluor-propil-, 1(fluor-meti!)-2-fluor-etil-, 3-fluor-propil-, előnyösen fluor-metil-csoport.
Az R, csoport jelentésében a ciano-csoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil-csoportok jelentése például a ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 3-ciano-propil-csoport.
A rövid szén láncú alkil-csoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport így például metil-, etil-, npropil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, szek-butil- és tercbutil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói például a következők: alkálifém, így például nátrium- vagy kálium-, ammónium-, kvaterner ammónium-, így például tetraetil-ammónium- vagy bétáin-, alkáliföldfém, így például kalcium- vagy magnézium-sók; továbbá szervetlen savakkal képzett sók, így például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, karbonátok vagy hidrogén-karbonátok; szerves karboxilátok, így például acetátok, maleátok, laktátok vagy tartarátok, szerves szulfonátok, így például metán-szulfonátok, hidroximetán-szulfonátok, hidroxi-etán-szulfonátok, taurin2
I
HU 207 088 B sók, benzolszulfonaiok vagy toluolszulfonátok; aminosav-sók, így például arginin-, lizin-. szerin-sók, továbbá aszpailátok vagy glutamátok; aminsók, így például trimetil-amin-, trietil-amin-, piridin-, prokain-, pikolin-, diciklohexil-amin-, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-, N-metil-glukainin-. dietanol-amin-. trietanolamin-, trisz(hidroxí-inctil-amino)-ntetán- vagy fenetilbenzil-amin-sók.
Az (1) általános képletű vegyületek az a csoport különböző konfigurációjának megfelelően szín-izomer (Z) és anti-izomer (E) formájában is előfordulnak. Bár mindkét izomer a találmány oltalmi körébe tartozik, antibakteriális hatásuk következtében kedvezőbbek a szín-izomerek.
Az (I) általános kcpletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkil- vagy ciano-csoporttal szubszbiiuált rövid szénláncú alkil-csoport, X jelentése halogénatom - és amely vegyüiet karboxil-csoporlja védett is lehet vagy a (11) általános képletű vegyüiet sóját (III) általános képletű vegyiilcttel reagáltatunk, amely képletben A’jelentése valamely A csoportnak megfelelő amin és amely vcgyületbcn a funkciós csoportok védettek is lehetnek. A reakciónál a (III) általános képletű vegyületek sóit is alkalmazhatjuk és a reagáltalás végén a védőesopoilotkat adott esetben eltávolítjuk.
A fenti (II) általános képletű vegyidéiben az X halogénatom jelentése előnyösen jód-, bróm- vagy klóratom.
A fenti reakciót -10 és 60 °C, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, kívánt esetben vízmentes szeives oldószerben. Alkalmazható szerves oldószerek például a következők: rövid szénláncú alkil-nitrilek, így például acetonitril vagy propionitril; halogénezett rövid szénláncú alkánok, így például klórmetán, diklór-metán vagy kloroform; éterek, így például tetrahidrofurán, dioxán vagy etil-éter; amidok, így például dimetil-formamid; észterek, így például etilacetát; ketonok, így például aceton; szénhidrogének, így például benzol; alkoholok, így például metanol vagy etanol; szulfoxidok, így például dimctil-szulfoxidok, vagy a fenti oldószerek keveréke.
A védőcsoporlok eltávolítását ismert eljárások szerint végezhetjük, a védőcsoport természetétől függően, így például hidrolízissel vagy redukálással.
A (II) általános képletű, valamint a (III) általános képletű vegyületek sóit és védett formáit bármely változatban alkalmazhatjuk egészen addig, amíg a fenti reakciót károsan nem befolyásolja.
Védőcsoportként például valamely következő csoport alkalmazható: amino vcdőcsoportok: l'ormil-. acetil-, klór-acetil-, diklór-acctil-. fenil-acetil-. lienil-acctil-, t-butoxi-karbonil-. benzil-oxi-karbonil-, tritil-, ρ-metoxi-benzil-, difenil-metil-, benzilidcn-, p-nitrobenzilidén és m-klőr-benzílidén-csoport; karboxil-védőcsoportok: p-metoxi-benzil-, ρ-nitro-benzil-, t-butil-, metil-, 2,2,2-triklór-etil-, difenil-metil és pivaloil-oximetil-csoport. Előnyösen szililezőszert, így például valamely következő vegyületet alkalmazunk, mivel a szililezésscl mind az amino-, mind a karboxil-csoportot egyidejűleg védeni tudjuk: N,O-bisz(trimetil-szilil)acetamid, N-metil-N-(trimetil-sziIil)-acetamid-, N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid vagy N-(trimetil-szilil)-acetamid.
A (II) és (111) általános képletű vegyületek sói például a következők lehetnek: alkálifém-, így például nátrium vagy kálium; alkáliföldfém-, így például kalcium vagy magnézium; ammónium-, kvaterner ammónium-, így például trietil-ammónium vagy bétáin; hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, karbonátok, hidrojodidok vagy hidrogén-karbonátok; szerves karboxilátok, így például acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, laktátok vagy tartarátok; szerves szulfonátok, így például metán-szuHonátok, hidroxi-metán-szulfonátok, hidroxi-etán-szullbnátok, taurin-, benzol-szulfonátok vagy toluolszullbnátok; amin-, így például trimetilamin, trietil-amin. piridin-, prokain, pikolin, diciklohexil-amin, Ν,Ν’-dibenzil-elilén-diamin, N-metil-glükamin, dietanol-amin. trictanol-amin, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán vagy fenetil-benzil-amin-; aminosav-, így például arginin, aszpartát, lizin, glutamát, szerin- vagy glicin-sók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános kcpletű vegyületek igen erős antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben cs ily módon előnyösen alkalmazhatók baktériumok által okozott fenőzések és megbetegedések kezelésében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy készítményeik formájában, előnyösen injekció készítmények formájában. Λ napi adagjuk általában 100 mg-10 g közötti mennyiség naponta 1-4 részletre elosztva intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetében. Természetesen a betegek korától és a betegség fajtájától függően ezektől a dózisoktól el is lehet térni.
Az injekció készítményeket ismert módon állítjuk elő, így például oly módon, hogy a megfelelő hatóanyagot desztillált vízben oldjuk, szükség esetén izotóniás szer, oldásközvetítő és/vagy egyéb segédanyag jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy por formájában töltjük a megfelelő fiolába, majd közvetlenül a felhasználás előtt okijuk fel. Ezen készítményeknél az oldást desztillált vízben, fiziológiás sóoldatban, glükóz-oldatban vagy aminosav infúziós oldatban végezzük a felhasználás előtt.
A (II) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületek, ezen vegyületek védett formái és sói egyaránt új vegyületek. Ezen vegyületeket előállíthatjuk, ha (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékát, vagy védett fbrmáját vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti - vagy védett formájával vagy sójával reagáltatjuk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy halogénatomot egy másik halogénatomra cseréljük le.
A fenti reakciót az ismert N-acilezési reakciók paraméterei szerint végezzük. Például a reakciót -50 3
HU 207 088 B +50 °C közötti hőmérsékleten inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban, etil-acetátban, acetonban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben, dioxánban vagy ezek keverékében végezzük.
A (IV) általános képletű vegyület reakcióképcs származéka lehet például savhalogenid. így például savkloridvagy savbromid, szimmetrikus savanhidrid, vegyes .savanhidrid, akt ív észter, aktív sav vagy aktív savamid.
Amennyiben a (IV) általános képletű vegyületet a szabad sav formájában vagy sója formájában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen ismén kondenzálószer. így például Ν,Ν’-dicíklohcxil-karbodiiinid, p-toluolszulfonsav vagy más hasonló vegyidet jelenlétében végezzük. X halogénatom másik halogcnatommá való alakítását is ismert eljárás szerint vitelezzük ki. így példáid amennyiben a (II) általános képletű vegyidet jelentésében X jódatom. azt úgy állítjuk elő (II) általános képletű vegyületből. amelyikben X jelentése klóratom. hogy ezt a vegyületet alkálifém-jodiddal reagáltatjuk.
A (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek a képletben R(, jelentése karhoxil-, Iialogcn-karbonil-, karbamoil- vagy ciano-csoport - a vegyületek veden formái, valamint sói szintén új vegyületek.
A fenti vegyiiletnél amino- vagy karboxi-védőcsoportként az előzőekben a (II) általános képletű vegyiileteknél felsorolt csoportokat alkalmazhatjuk. A lentiekben említett vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (VIII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (VII) általános képletű vegyületet inért oldószerben halogén-fluor-meiánnal reagáltatunk.
Ha logén-fluor-metán-vegyület ként például brómfluor-metánt. jód-fluor-mctant alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet -30 és 100 °C közötti érték.
A (IX) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (VIII) általános képletű vegyiddel inért oldószerben dehidralálószerrel kezelünk. A reakció-hőmérséklet ennél a reakciónál előnyösen szobahőmérséklet, dchidratá lőszerként például foszíor-oxi-kloridot vagy lionil-kloridot alkalmazunk.
A (X) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (IX) általános képletű vegyületet ammóniával és/vagy ammónium-sóval reagáltatunk inért oldószerben, így például vízben, rövid szcnláncú alkoholban, acetonban vagy kloroformban. A reakció-hőmérséklet előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti ének. Ammónium-sóként előnyösen ammónium-k lóridul, ammónium-acetátoi vagy ammóniiim-szulfátoi alkalmazunk.
A (XI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő. hogy a (X) általános képletű vegyületet halogénezŐszerrel, így példáid gáz alakú biommal vagy klórral reagáltatjuk, majd alkálilem-liocianállal hozzuk érintkezésbe, előnyösen bázis jelenlétében. A reakció-hőmérséklet értéke előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti érték. Alkálifcm-cianátkcnt például kálituncianátot vagy nátrium-cianálol alkalmazunk.
Olyan (XII) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, amelyben az amino-csoport védett, úgy állítunk elő, hogy (XI) általános képletű vegyiddel vagy annak sóját, amelyben az amino-csopoil védett, oxidálószerrel kezelünk bázis jelenlétében, majd adott esetben a védőcsoportul eltávolítjuk. A reakciót 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten vízben, puffer jelenlétében vagy valamely előző rövid szénláncú alkohol jelenlétében végezzük.
Oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy oxigént alkalmazunk, bázisként nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid alkalmazható.
Olyan (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját, amely vegyiiletben az amino-csoport védett, úgy állítunk elő, hogy (XII) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, amelyben az aminocsoport védett, hidrolizálunk bázis jelenlétében, majd adotl esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.
A felhasználható bázis, oldószer, valamint a reakciókörülmények azonosak az előzőekben leírt reakciókörülményekkel.
A (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk továbbá még oly módon is. hogy (XIV) általános képletű vegyületet. amelyikben az aminoés/vagy karboxil-csoporlok védettek, halogén-fluormeiánnal reagáltatunk, majd ezt követően adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A halogén-fluor-meiánként példáid bróm-íliior-melánl, jód-fltior-melánt vagy klór-fluor-metánl alkalmazunk. A reakciót inén oldószerben -30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként példáid valamely következő vegyiddel alkalmazzuk: szuifoxidok, így példáid dimetilszulfoxid, amidok, így példáid Ν,Ν’-dimetil-acelamid, formamid, hexametil-löszforil-triamid, ketonok, így példáid aceton vagy ezek keveréke.
A (XV) általános képletű vegyületet, amelyikben az amino-csoport védett, vagy annak sóját, (XIII) általános kcpletű vegyületből. amelyikben az amino-csopoil védett, vagy annak sójából halogcnezőszerrel állíthatjuk elő. Halogénczőszerkénl például löszlör-pcnloxidot, tionil-kloridot, tiond-bromidot. foszíor-oxi-kloridot alkalmazunk. A reakciót inért oldószer, így példáid diklór-metán, tetrahidrofurán, etil-acetát, kloroform vagy ezek keverékében végezzük -50 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárási a következőkben részletesebben a következő példákkal illusztráljuk.
E! példa (kiindulási anyag előállítása)
Elil 2-(5-trilil-amino-l.2,4-iiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-mcloxi-imino-acctát (I. képletű vegyidet)
60,4 g etil-2-(5-trilil-amino-l ,2,4-iiadiazol-3-il)(Z)-2-hidroxi-imino-aceiálot 210 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, hozzáadunk 96,48 g kálium-karbonátot jéghűtés mellett. A kapott oldatot 10 percen át keverjük. majd hozzáadagolunk 19 g bróm-fluor-metánt és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután 1 liter etil-acetátot adagolunk hozzá, az oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton, majd az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz 120 ml etanolt adunk. A kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, etanollal mossuk, amikor is 58,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
HU 207 088 B
E2 példa
2-(5-Tritil-amino-1,2.4-triadiazol-3-il)-(Z)-2-fluormetoxi-imino-ecetsav (2. képletű vegyület) ml víz és 146 ml etanol elegyében télokiunk
2,04 g nátrium-hidiOxidoi. hozzáadagolunk 17.87 g előző El példa szerint nyert anyagot, majd a kapott oldatot visszafolyatás mellett 20 percen át keverjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson betömcnyítjiík, hozzáadunk 200 ml etil-acetátot és 77 ml 1 n sósavat, majd az etil-aeetátos réteget elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ^desztilláljuk. A visszamaradó kristályos anyagot pelrol-étenel elkeverjük, szűrjük, amikor is 16,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
E3 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-1,2,4tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-aeelamido/-3-/(Z)-3-klór-l-propén-l-il/-3-cefcm-4karboxilát (3. képletű vegyület)
4,1 ml tetrahidrofuránt és 348 mikroliter dimetilformamidot -10 °C hőmérsékleten elkeverünk, hozzáadunk 418 mikroliter foszfor-oxi-kloridot és a kapott keveréket 90 percen át jéghűtés mellett keverjük. Az ily módon kapott oldathoz ezután 5.5 ml teirahidrofuránban oldott 1,73 g E2 példa szerinti anyagot adagolunk -10 °C hőmérsékletén, és jéghtítcs mellett 90 percen át keverjük. A reakciókeverékei ezután -20 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1,78 g pmetoxi-benzil-7béta-amino-3-/(Z)-3-klór-1 -propán-1 il/-3-cefem-4-karboxilál-hidrokIoridol és 2,95 g N-(lrimetil-szilil)-acetamid, 18 ml etil-acetát és 5,5 ml tetrahidrofurán keverékéi, majd a keverést -10 °C hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az így kapott reakcióoldathoz ezután 100 ml etil-acetátot adagolunk, a kapott oldatot egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáltal, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatogral'áljuk, amikor is 2,65 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
E4 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-1,2.4tiadiazol-3-il-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-aeetamido/-3-/(E)-3-jód-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (4. képletű vegyület)
10,11 g E3 példa szerint nyert anyagot 212 ml acetonban feloldunk, hozzáadunk 9,03 g nálrium-jodidoi jéghűtés mellett, és a kapott oldatot 15 percen át jéghűtés mellett, majd további 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített sóoklattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az extraktumot csökkentett nyomáson betöményítjük, végül n-hcxánnal elkeverjük. A kiváló anyagot szűréssel elválasztjuk, ez a cím szerinti termék, mennyisége 10,92 g.
E5 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-1,2,4tiailiazol-3-il)-(Z)-ilifhior-meioxi-imino-aeetamido/-3-/(Z)-3-klór-1 -propcn-il/-3-cefem-4-karboxilát (5. képletű vegyület)
Az E3 példánál leírtak szerint eljárva 2 g 2-(5-tritiIamino-1.2.4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-difluor-metoxi-iminoecetsavat 1.795 g p-metoxi-benzil 7béta-amino-3-/(Z)3-klór-l -propán-1 -il/-3-ceíem-4-karboxilát-hidrokloriddal reagáltatunk, amikor is 3,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
E6 példa p-Metoxi-benzil 7béta-[2-(5-lritil-amino-l,2,4tiadiazoI-3-iI)-(Z)-2-difluor-metoxi-imino-acetamido]-3-/(E)-3-jód-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (6. képletű vegyület)
Az E4 példában leírtak szerint eljárva 3 g E5 példa szerint előállított vegyületet 2,62 g nátrium-jodiddal reagáltatunk, amikor is 2.92 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
/. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(karbamoilmet il-etil-mct il-ammónio)-1-propén-l-il/-3-cefem4-karboxilát (7. kcpletű vegyület)
550 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 20 ml etil-acetát és 10 ml etil-éter elegyében oldunk, hozzáadunk 117 mg etil-metil-acetamidot, az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra és 30 percen át keverjük, majd izopropil-étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. Ily módon 400 mg sárgásbarna színű poranyagot nyerünk,
A fentiek szerint nyert poranyagot elkeverjük 4,5 ml trifluor-ecetsav és 4 ml anizol elegyével és 1 órán át jéghfltés mellett keverjük, majd etil-étert adagolunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, etiléterrel mossuk, a csapadékot 5 ml vízben szuszpendáljuk. a szuszpenzió pH- ját 5,5-6,5 közötti értékre nátrium-acctátlal beállítjuk, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 49 mg cím szerinti vegyületel nyerünk.
2. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-meloxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/l-(2-hidroxi-cti l)-4-karhamoil-1 -piperidino/-1-propén-1 -il/3-ecícm-4-karboxilát (8. képletű vegyület)
700 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 3 ml diniét il-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,5 ml dimeti l-formamidban oldott 194 mg 1 -(2-hidroxi-etil)iz.onipckolamidol, majd a kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük. A reakcióoldathoz ezután 120 ml etil-étert adagolunk, a kiváló csapadekot szűrjük, amikor is 680 mg sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot elkeverjük 4,5 ml anizollal, cseppenként hozzáadunk 5,3 ml trifluor-ecetsavat 30 perc alatt keverés és jéghűlés mellett, majd a kapott keveréket további 1,5 órán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 50 ml izopropil-étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadékot 30 ml vízben szuszpendáljuk és a sz.uszpenzió pH-értékét nátriumacetáttal 7,0-re beállítjuk. Λ visszamaradó oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletct fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is a két következő izomert nyerjük:
2-1 izomer 21 mg
2- 2 izomer 20 mg
A fenti két izomer 1 : I arányú keveréke 50 mg.
3. példa
7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-amino-acetamido/-3-/(E)-3-/lS-(karbamoil-etil)-dimelil-ammónío/-l-propán-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (3-1,9. képletű vegyüld) 7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z’l-2-fhtor-meioxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(l R-karbamoil-etil)-dimetil-ammónio/-1 -propán-1 - il/-3-cefem-4-karboxilát (3-2, 10. képletű vegyület)
600 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk ml etil-acetát és 10 ml etil-éter elegyében. hozzáadunk 150 mg 2-dimetil-amino-propil-amidot és a kapott keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután izopropil-étert adunk hozzá, a kiváló csapadékot szüljük, szárítjuk, amikor is 50 mg sárgásbarna színű anyagot nyerünk.
Ezt az anyagot elkeverjük 5,5 ml trifluor-eeetsas és 5 ml anizol keverékével. 1 órán át jégbűtés mellett keverjük, majd etil-éten adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, etil-éterrel mossuk, a csapadékot 5 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét 5,5-6.5 közötti értékre állítjuk be nátrium-aceláttal. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 8 mg
3- 1 vegyületet, 7 mg 3-2 vegyületet és 4 mg 3-1 és 3-2 vegyület 1 : 1 arányú keverékét nyerjük.
4. példa
7béta-/2-(5-Amino-I,2,4-iiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(2-hidroxipropi))-dimetil-ammónio/-l-propán-l-il/-3-ce l'em4-karboxilát (11. képletű vegyület)
550 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 20 ml etil-acetát és 10 ml etil-éter elegyében. hozzáadunk 0,124 ml 3-dimelil-amino-2-propano1t. a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd izopropanolt adagolunk hozzá és a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. Ily módon 530 mg sárgásbarna színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot elkeverjük 5,5 ml trifluor-ecetsav és 5 ml anizol elegyével I órán jéghűtés mellen, majd etil-éten adagolunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, etil-éterrel mossuk és a csapadékot 5 ml vízzel szuszpendáljuk. A .szuszpenzió pH-ját nálrium-aceiáual 5,5-6,5 közötti értékre beállítjuk, az oldhatatlan részt szűrjük és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Ily módon 70 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
5. példa
7bcta-/2-(5-Am ino-1,2,4-tiad iazoI-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acet;imído/-3-/(E)-3-/(lR-karbamoil-2-hidroxi-etil)-dimetil-ammónio/- 1-propén-lil/-3-cefem-4-karboxilát (12. képletű vegyület) g E4 példa szerinti anyagot 2 ml dimetil-formamidban oldunk, majd jéghűtés mellett N,N-dimetil-Dszerinamid-oldatot adagolunk hozzá, amelyet úgy állítottunk elő. hogy 590 mg N.N-dimetil-D-szerinaniidtrifluor-acetátot 5 ml metanolban oldottunk, hozzáadtunk 2.4 ml vizes nátrium-hidroxidot, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk és a visszamaradó anyagot 2 ml acetonitrillel extraháltuk. A fentiek szerint összekevert oldatokat 30 percen át keverjük, etil-étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztva 1.1 g sárga színű poranyagot nyerünk.
Ezt a poranyagot elkeverjük 8 ml anizollal és 9 ml trifluor-ecctsavat adagolunk hozzá cseppenként 30 perc alatt keverés és jégbűtés mellett, majd a keverést még további 1.5 órán át folytatjuk. Ezután etil-étert adunk hozzá, a kapott csapadékot szűrjük, a kiváló anyagot 10 ml vízben szuszpendáljuk. a szuszpenzió pH-ját 7-rc nátrium-aceláttal beállítjuk, az oldhatatlan részi szűrjük és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 30 mg cím szerinti terméket nyerünk.
6. példa
7beta-/2-(5-Amino-l.2.4-liadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4R-hidiOxi2R-hidroxi-metil-1 -metil-1-pirrolidino)-1 -propén1 -íl/-3-cefem-4-karboxilát (13. képletű vegyület)
700 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 4 ml acetonban okiunk, hozzáadunk 2 ml acetonban oldott 89 mg N-meliI-cisz-4-hidroxi-D-prolinoll, a kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük, majd 100 ml etil-étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűrjük. Ily módon 700 mg sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot 4,5 ml anizollal elkeverjük, hozzáadunk 5,3 ml trifluor-ecetsavat cseppenként 30 perc alatt keverés és jégbűtés mellett, majd a keverést még 1,5 órán át folytatjuk. A reakciókeverékhez ezután 50 ml izopropil-étert adunk, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadekot 30 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját 7 értekre nátrium-acetáttal beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szú'rletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is a következő két izomert (a pírróliilingyűrű nitrogcnalomjára vonatkoztatva) nyerjük:
6-1 izomer 27 mg
6-2 izomer 100 mg.
7. példa
7béla-/2-(5-Amino-1.2,4-t iád iazol-3-i l)-(Z)-2-fluor-metoxi-iinino-;icelamido/-3-/(E)-3-/4R-hidroxil-(2-hidroxi-etil)-2S-hidiOxi-metil-l-pirrolidinio/l-propén-I-il/-3-cefcin-4-karboxilát (14. képletű vegyület) .
g IZ4 példa szerint nyert vegyületet 5 ml diinet.il6
HU 207 088 Β formamid bán oldott 450 mg (R)-4-hidroxi-l-(2-hidroxi-etil)-(S)-2-hidroxi-metil-pirrolidinhoz adagolunk, a kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetátot adagolunk hozzá cs a kiváló csapadékot szűréssel elválasztva 1,65 g sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot 10 ml anizollal elkeverjük, majd hozzácsepegtetünk 30 perc alatt jéghűtés és keverés közben 11,7 ml trifluor-ecetsavat és további 1,5 órán át keverjük. Ezután izopropil-étcrt adagolunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadékot 4,5 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értéket nátrium-acetáttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűrjük, a szűrletet fordított fázisú kromatográfíával szilikagélen tisztítjuk, amikor is a következő két különböző izomert (a pirrolidingyfírű nitrogénatomjára vonatkoztatva) nyerjük:
7-1 izomer 96 mg
7-2 izomer 207 mg.
8. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2.4-tíadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4R-hidroxi2S-hidroxi-metil-l -metil-pirrolidinio)-1 -propén-1 il/-3-cefem-4-karboxilát (15. képletű vegyület)
700 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 4 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 2 ml acetonban oldott 89 mg N-metil-transz-4-hidroxi-L-prolinolt és a kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük. Ezután 100 ml etil-étert adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 700 mg sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot 4.5 ml anizollal elkeverjük, hozzácsepegletünk 5,3 ml trifluor-ecetsavat keverés és jéghűtés mellett 30 perc alatt, majd a kapott keveréket 1,5 órán át keverjük. Ezután 50 ml izopropilétert adagolunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadékot 30 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-acetáttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrlelet fordított fázisú kromatográliával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 92 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
9. példa
7béta-/2-(5-Amino-I,2.4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-karbamoi 1-met i 1-3-hidrox i I-1 -pírról idino)-1 -propén-1-Π/-3cefem-4-karboxilát (16. képletű vegyület) g E4 példa szerint nyert vegyületet 4 ml dimetilformamidban oldunk, a kapott oldathoz 2 ml dimetilformamidban oldott 186 mg N-karbamoil-metil-3-hidroxi-pirrolidint adagolunk és 1 éjszakán át keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml etil-étert, a kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 970 mg sárga színű poranyagot kapunk.
A fenti poranyagot 9 ml anizollal elkeverjük, majd hozzáadagolunk cseppenként 10.6 ml trifluorecetsavat 30 perc leforgása alatt keverés és jéghűtés mellett. A kapott keveréket további 1,5 órán ál keverjük, majd a reakcíókeverékhez 80 ml izopropil-éien adunk és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot ezután 50 ml vízben szuszpendáljuk. a szuszpenzió pH-ját 7-re beállítjuk nátrium-acetáttal, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Ily módon kapjuk a különböző izomereket (a pirrolidingyfírű nitrogénatomjára és a 3-helyzetű szénatomra vonatkoztatva, nagynyomású folyadékkromatográfiával 4 típus mutatható ki), amelyek a következők:
9-1 izomer 71 mg (két különböző izomer keveréke) 9-2 izomer 70 mg (egy anyag)
9-3 izomer 54 mg (egy anyag).
10. példa
7bcta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-4szulfo-1 -piperazin in)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (17. képletű vegyület) g E4 példa szerint nyert anyagot 718 mg 4-metilpipcrazino-szuifonsav-szuHatból 2 ml N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidból és 6 ml dimetil-formamidból álló oldathoz adagolunk, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután hozzáadunk 2 ml metanolt és az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk. A szűrlethez 50 ml etil-acetát és 50 ml etil-éter elegyét adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 1,79 g sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot 10,9 ml anizollal elkeverjük, hozzácsepegletünk 12,7 ml trifluor-ecetsavat 30 perc alatt keverés és jéghűtés mellett, majd a kapott oldatot további 1,5 órán ál keverjük. A reakciókeverékhez ezután 100 ml izopropil-étert adunk, a képződött csapadékot szűrjük, a csapadékot 4,5 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját 7-re beállítjuk nátrium-acetáttal. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
//. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-karbamoil-metil-4-hidroxi-l-piperidinio)-l-propén-1-Í1/-3ccfem-4-karboxilát (18. képletű vegyület) g E4 példa szerint nyert vegyületet 9 ml acetonban oldunk és hozzáadagolunk 206 mg N-karbamoilmetil-4-hidroxi-piperídint és a kapott oldatot 1 éjszakán ál keverjük. Ezután hozzáadagolunk 100 ml 2:1 arányú etil-éter és izopropil-éler elegyet, majd a kapott csapadékot szűrjük, ez 1 g sárga színű poranyag.
A fenti poranyagot 9 ml anizollal elkeverjük és hozzácsepegtetünk 10,6 ml trifluor-ecetsavat 30 perc alatt keverés és jéghűtés mellett, majd a kapott oldatot további 1,5 órán ál keverjük. A reakciókeverékhez ezután 80 ml izopropil-étert adunk, a kapott csapadékot szűrjük, a csapadékot 5 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-jál nátrium-acetáttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 166 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
HU 207 088 Β
12. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamído/-3-/(E)-3-(5-aza-l-metil-2,8-dioxabiciklo[3,3.1 ]nona-5-io)-1 -propén-1il)-3-cefem-4-karboxilát (19. képletű vegyület)
Az E4 példa szerint nyert vegyületet 10 ml dimetilformamidban oldjuk és hozzáadunk szobahőmérsékleten 800 mg 5-aza-l-metil-2,8-dioxabiciklo[3.3.l]-nonánt, majd a kapott oldatot 20 percen át keverjük. A reakciókeveréket ezután 20 ml etil-acetáttal hígítjuk és etil-étert adagolunk hozzá, amikor is 3,85 g barna színű csapadék képződik.
A fenti csapadékot 23 ml anizolban oldjuk, hozzáadunk 26 ml trifluor-ecetsavat jéghűtés mellett és a kapott oldatot ezen a hőmérsékleten még 30 percig keverjük. Ezután etil-étert adagolunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadékot 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nálrium-aceláttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 408 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Az 1-12. példák szerint eljárva a következő táblázatban összefoglalt 13-113 számú vegyületeket állítottuk még elő az E4 példa szerint nyert 20, képletű vegyületből, valamint A’ vegyületből kiindulva, amikor is a 21 általános képletű vegyületnek megfelelő találmány szerinti vegyületeket nyerjük.
Az A csoporton lévő ammónio-csoportnak megfelelően több izomer képződik. Amennyiben ezeket az izomereket elválasztottuk, a megfelelő kihozatal értékek a megfelelő izomerekre vonatkoznak. A táblázatban a következő rövidítéseket alkalmaztuk:
Boc: terc-butoxit-karbonil-csoport tBu: terc-butil-csoport
Bh: benzhidril-csoport
Tr: tritil-csoport.
Kiindulási vegyület mennyisége
Pclda száma A A' (amin) E4 példa szerinti vegyület Kiterme- lés
13 22 képletű csoport 183 mg 800 mg Izomer (13-1) 29 mg Izomer (13-2) 33 mg a két izomer keveréke 14 mg
14 23 képletű csoport 107 mg 600 mg 8 mg
15 24 képletű csoport 169 mg 1,0 g Izomer (15-1) 23 mg Izomer (15-2) 35 mg
16 25 képletű csoport 187 mg i.o g 114 mg
17 26 képletű csoport 203 mg 1,0 g 33 mg
18 27 képletű csoport 31 képletű vegyület 1,0 g 23 mg (17. példa mellékterméke)
19 28 képletű csoport 247 mg 600 mg 85 mg
20 29 képletű csoport 100 mg 500 mg 90 mg
21 30 képletű csoport 136 mg 1,0 g 64 mg
22 32 képletű csoport 345 mg 33 képletű vegyület 1,0 g 40 mg
23 34 képletű csoport 131 mg 700 mg Izomer (23-1) 13 mg Izomer (23-2) 13 mg
24 35 képletű csoport 544 mg 2,0 g 226 mg
25 36 képletű csoport 344mg 1.0 g 17 mg
HU 207 088 B
Példa száma A Kiindulási vegyület mennyisége Kiterme- lés
A’ (amin) E4 példa szerinti vegyület
26 37 képletű csoport 229 mg (hidrokloid) 1.0 g 112 mg
27 38 képletű csoport 288 mg 730 mg 105 mg
28 39 képletű csoport 250 mg I g 6 mg
29 40 képletű csoport 200 mg 1 g 17 mg
30 41 képletű csoport 220 mg 1 g 10 mg
31 42 képletű csoport 200 mg 1 g 30 mg
32 43 képletű csoport 200 mg 1 g 22 mg
33 44 képletű csoport 260 mg 45 képletű vegyület 750 mg 90 mg
34 46 képletű csoport 410 mg 47 képletű vegyület 750 mg 50 mg
35 48 képletű csoport 230 mg 1 g 56 mg
36 49 képletű csoport 200 mg 1 g 22 mg
37 50 képletű csoport 150 mg 500 mg 22 mg
38 51 képletű csoport 180 mg 1 g 20 mg
39 52 képletű csoport 160 mg lg 35 mg
40 53 képletű csoport 298 mg 1 g 218 mg
41 54 képletű csoport 159 mg 800 mg 20 mg
42 55 képletű csoport 260 mg 800 mg 6 mg
43 56 képletű csoport 274 mg 1 g 80 mg
44 57 képletű csoport 100 mg 550 mg 89 mg
45 58 képletű csoport 160 mg 550 mg 16 mg
46 CH, —’n'N/OH Lconh, 220 mg /CH, λ iq/X/OH yJ'CONH, J 'g 26 mg
47 CH, .1. — N-G/OH Lcooh 1 g 19 mg (46. példa mellékterméke)
48 CH, — N-^CONHj LcONH, 608 mg 3g 145 mg
49 OH r-J — nx^conh, ^H 913 mg (hidroklorid) 2g 3 mg
HU 207 088 B
Példa száma A Kiindulási vegyület mennyisége Kiterme- lés
A’ (amin) E4 példa szerinti vegyület
50 .OH • Y — |ja,/CHj V, OH OH 200 mg 1 g 23 mg
51 -OH — N^/NHCOCH, 200 mg > g 13 mg
52 λ/°Η/Υη — N/\/N V, N^\OH OH 194 mg 500 mg 46 mg
53 ch, — N—NHCONHj CH, 166 mg 1 g 8 mg
54 CH, .1 — N—OH 1 CH, 2,5 mi 1 g 15 mg
55 CH, — N-^CONHCH, Ah, 381 mg 2g 250 mg
56 CH, • 1 /CH, —m^coniA 1 CH, CH, ill mg 500 mg 87 mg
HU 207 088 Β
Példa száma A Kiindulási vegyület mennyisége Kiierme- lés
A’ (amin) E4 példa szerinti vegyület
57 CH, CH, —N---CH, CH, VC0NH' 250 mg 800 mg 63 mg
58 CH, θΗ3 ' — N \CONHCH, CH, 157 mg 750 mg 52 mg
59 CH, CH, -A Ah I XCONHCH, CH, 157 mg 750 mg 41 mg
60 CH, +1 /—CONH, — N—6-H Ah, conh' 445 mg 2g 75 mg
61 CH, .| )—CONH, — N- CH, C0NH= 445 mg 2g 268 mg
62 CH, .1 /—oh —- HIÚI PJ Au, 3,39 g 23,8 g 1,42 g
63 CH, .1 λ-°η — N—6 H 1 'CONHCH,OH Urij 200 mg 500 mg 14 mg
HU 207 088 B
Kiindulási vegyüld mennyisége
Példa S2áma A A‘ (amin) E4 példa szerinti vegyület Kiicrme- lés
64 CH, .1 — ΝΆ/ΟΗ 1 CH, 81 pl 500 mg 101 mg
65 CH3 h CH, 0H 150 mg 750 mg 127 mg
66 CH, -N/'Y'CH. CH, Ο» 150 mg 750 mg 120 mg
67 CH, . JZv/OH 1 CH, 300 mg 1 g 126 mg
68 CH 4¾ j \-OH CH, 300 mg 1 g 126 mg
69 CH, CH, — N--CH, CH, L0H 400 mg 1 g 35 mg
70 ,-OH -Ν-4/ΌΗ CH, 1-OH 361 mg 1,5 g 15 mg
HU 207 088 B
Példa száma A Kiindulási vegyület mennyisége
A' (amin) E4 példa szerinti vegyület Kiterme- lés
71 CH, .1 — N^CONHOCH, 1 CH, 71 mg 500 mg 6 mg
72 CII, — N^CONHOH 1 CH, 301 mg <CH,\ \ ( CH ^N^CONIIO-TrJ 800 mg 25 mg
73 CH, —Y^CONII^CONHj CII, 150 mg 800 mg 52 mg
74 CH, ·! z^°H —N^CON l ^Xjh CH, 110 mg 500 mg 74 mg
75 CH, —N^CONH/S/OH 1 CH, 260 mg 500 mg 48 mg
76 CH, CH, —n-aJk^coo1 1 CH, CH, 373 mg fcH-N'4XSC0°-'BÍ) 8. ' CHj Br'-7 730 mg 16 mg
77 CH, CH, 158 mg 800 mg 88 mg
HU 207 088 B
Példa száma _ A Kiindulási vegyület mennyisége Kiterme- lés
A' (amin) E4 példa szerinti vegyület
78 cn, ch,oh 138 mg 800 mg 36 mg
79 59 képletű csoport 115 mg 500 mg 92 mg
80 60 képletű csoport 70 mg 500 mg 4 mg
81 61 képletű csoport 131 mg 500 mg 30 mg
82 62 képletű csoport 270 mg 750 mg 70 mg
83 63 képletű csoport 335 mg 750 mg 67 mg
84 64 képlett csoport 268 mg 750 mg 65 mg
85 65 képletű csoport 220 mg 750 mg 32 mg
86 66 képlettű csoport 300 mg 1.5 g 97 mg
87 CH, .1 — NA/NHCH, 1 CH, 326 mg \CH, CH,y 1 g 130 mg
88 CH, — Ν/γ\θΗ CH, 0H 192 mg 1 g 36 mg
i 89 j 67 képletű csoport 250 mg 1.5 g Izomer (89-1) 28 mg
Izomer (89-2) 62 mg
! 90 68 képletű csoport 156 mg 1,05 g 107 mg
í 91 69 képletű csoport 187 mg 1 g 56 mg
í ! ! 92 Ϊ 1 1 CH, . ,| - N^CONH^OH CH, 350 mg 1,2 g 67 mg
HU 207 088 B
Példa száma A Kiindulási vegyület mennyisége Kiterme- lés
A' (amin) E4 példa szerinti vegyület
93 CH, — íil/XZCONH, CH, 150 mg 1 g 97 mg
94 70 képletű csoport 203 mg 100 mg 25 mg
95 CH, J /—OH — N-( | 5—OH CH, 180 mg 1-2 g 50 mg
96 j—CH, — N^CONH, '—CH, 420 mg 2g 98 mg
97 CH, — N'V'CONHCH, 1 CH, 90 mg 600 mg 7 mg
98 CH, CH, 90 mg 600 mg 7 mg
99 CH, —’j^^X/OCH, 1 CH, 132 mg 1 g 19 mg
HU 207 088 B
Példa száma A Kiindulási vegyület mennyisége Kiterme- lés
A' (amin) E4 példa szerinti vegyület
100 CHa .1 Aoh ? piH CHj^—eONH: 470 mg 2g 40 mg
101 71 kcpletű csoport 391 mg 1 g 62 mg
102 72 képletű csoport 130 mg 500 mg 35 mg
103 73 képletű csoport 150 mg 500 mg 30 mg
104 CHj — N^CONHSOjNH, CH3 300 mg 1 g 12 mg
105 CHa .1 — N-^CONHSOjCFI, CHa 150 mg 500 mg 12 mg
106 74 képletű csoport 120 mg 500 mg 30 mg
107 — N-NH, OH 200 mg 1 g 15 mg
108 75 képletű csoport 400 mg 800 mg 21 mg
109 76 képletű csoport 720 mg 1 g 43 mg
110 77 képletű csoport 545 mg 1 g 33 mg
111 78 képletű csoport 670 mg 81 képletű vegyület 1 g 6g
112 79 képletű csoport 133 mg (hidroklorid) 500 mg 31 mg
113 80 képletű csoport 280 mg (hidroklorid) 500 mg 28 mg
114. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(dimetil-kai·bamoil-metil-arnmónio)-l-propén-I-il/-3-cefem-4karboxilát (82. képletű vegyület)
500 mg E6 példa szerint nyert vegyületet 10 ml etil-acetát és 10 ml etil-éter elegyében oldjuk, majd hozzáadunk 160 mg dimetil-glicin-amidot, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután izopropil-étert adagolunk az oldathoz, a kiváló csapadékot szűrjük, szántjuk, amikor is 400 mg sárgásbarna színű poranyagot nyerünk.
Ezt a poranyagot jéghűtés mellett elkeverjük 5 ml trifluor-ecetsav és 4,5 ml anizol keverékével és 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadagolunk etil-étert, a kiváló csapadékot szűrjük, majd etil-éterrel mossuk, a csapadékot 5 ml vízben szuszpendáljuk, majd nátrium-acetáttal a pH-értékét 5,5-6,5 érték közé beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 55 mg kívánt terméket nyerünk.
A fentiekhez hasonlóan eljárva állítottuk még elő a következő táblázatban összefoglalt 115-117, számú ve16
HU 207 088 Β gyületeket E6 példa szerinti 83. képletnek megfelelő ve- a 84 általános képletnek megfelelő vegyületeket nyerjük, gyületből, valamint A’ vegyületekből kiindulva, amikor is A vegyületeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Példa száma A Kiindulási vegyület mennyisége Kiterme- lés
A' (amin) E4 példa szerinti vegyület
115 85 képletű csoport 389 g 1 g 4g
116 86 képletű csoport I20mg 600mg 78mg
117 — bKV-OH ^OH 220mg 700mg 30mg
Fizikai adatok
Példa száma IR spektrum (cm'1, Nujol) NMR spektrum (δ)
1 1735,1530 (DMSO-d6) 1.19 (3H,t,J=7 Hz), 4.21 (2H,q, J=7Hz),5.79 (2H,d, J=55 Hz),7.30 (15H, s), 10.03 (IH,s)
2 1720,1585 (DMSO-d6) 5.78 (2H, d, J=55 Hz), 7.31 (15H,s), 10.06 (1Ή, s)
3 1765, 1725, 1680, 1610 (DMSO-d6) 3.45 (IH, d, J=18 Hz), 3.63 (IH, d, J=18 Hz), 3.75 (3H, s), 3.95 (IH, dd, J-8 Hz, 12 Hz), 4.12 (IH, dd, J-8 Hz, 12 Hz), 5.07 (IH, d, J-12 Hz), 5.14 (IH, d, J= 12 Hz), 5.24(IH, d, J=5 Hz), 5.70(IH, m), 5.78 (2H,d, J=55 Hz), 5.85 (IH, m), 6.26 (IH, d, J=12 Hz), 6.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.25-7.4 (17H, m), 9.74 (IH, d, J=8 Hz), 10.08 (IH, s)
4 1770, 1715,1685, 1610 (CDClj) 3.51 (1H, d, J=18 Hz), 3.60 (IH, d, J=18 Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (2H,d, J-8 Hz), 5.04(IH, d, J=5 Hz), 5.19 (IH, d. J=12 Hz),5.24(1H, d,J-12 Hz), 5.82 (2H, d, J-55 Hz), 5.90 (IH, m), 6.14(IH,dt, J-8 Hz, 16 Hz), 6.77 (IH,d, J=9 Hz), 6.90 (2H, d, J-9 Hz), 7.00 (1H, d. J-16 Hz), 7.2-7.4 (17H, m), 7.83 (IH, s)
5 1775, 1725,1690, 1610 (CDC13) 3.34(IH,d, J= 18.5 Hz), 3.52 (IH,d. J=18.5 Hz), 3.75 (IH, dd, J= 12.1 Hz, 8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.93 (IH, dd, J-8.5 Hz, 12.1 Hz), 5.10 (IH, d, J-5.0 Hz), 5.14 (2H, s), 5.74 (IH,dt, J-8.5 Hz, 11.0 Hz), 5.92 (1H,dd, J-5.0 Hz, 8,8 Hz), 6,25 (IH, dd, J=11,0 Hz),6,79 (lH,d, J=8,8 Hz), 6,81 (IH, t, J=71,2 Hz), 6,87(2H, d, J=8,7 Hz), 7,15-7,25 (6H, tn), 7,29 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,25-7,40 (9H, m), 7,67 (1H, brs)
6 1780, 1720,1690, 1610 (CDCh) 3.51 (IH, d, J=17.6 Hz), 3.61 (IH, d, J-17.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (2H, d, J-8.0 Hz), 5.05 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.21 (2H, brs),5.89 (IH, dd, J-4.8 Hz, 8.8 Hz),6.14(IH, dt, J-8.0 Hz, 16.0 Hz), 6.78 (1H, d, J-8.8 Hz), 6.81 (1H, t, J=71.2 Hz), 6.90 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.15-7.45 (17H, m), 7.63 (IH, brs)
HU 207 088 Β
Pclda száma IR spektrum (cni'‘Nuiol) NMR spektrum (8)
1760. 1675.1590. 1520 (DMSO-d6) 1.26 (3H. t. J=7.2 Hz.). 3.08 and 3.09 (totál 3H. s), 3.4-3.6 (2H. ni). 3.47 (IH. ti. J=16.8 Hz), 3.65 (1H. d, J=16.8 Hz). 4.01 (211. s), 4.05-4.2 (2H. ni), 5.06 (111, d. J=4.8 Hz). 5.6-5.75 (2H. ni). 5.79 (2H. brd, J=55.3 Hz). 7.17 (IH, d. J= 15.8 Hz). 7.66 (IH.s). 8.23 (2H. s), 8.33 (1 H, s). 9.71 (1 H. d. J=8.4 Hz.)
2-1 1750.165().1590.1520 (D-,0) 2.18-2.30 <4H. ni). 2.78-2.83 (IH. m), 3.48-3.54 (4H. ni). 3.7^3-3.84 (411. ni). 4.15-4.18 (2H. ni). 4.32 (2H. ni), 5.38 (IH. d. J=5.1 Hz). 5.94-6.00 (1II. ni). 5.96 (211. d, J=54.2 Hz.). 5.97 (I H. d. J=5.l Hz). 7.07 (IH.tl. J= 16.8 Hz.)
2-2 1750. 1650. 1590, 1520 (D20) 2.19-2.26 (4H, ni), 2.76-2.81 (IH. ni). 3.42-3.54 (2H. m). 3.65-3.66 (2H, ni), 3.73-3.83 (4H. m). 4.14-4.16 (2H, m), 4.24-4.27 (2H. ni), 5.39 (I H, d. J=5.1 Hz). 5.96 (2H, d, .1=54.6 Hz), 5.97 (1 H. d, J-5.1 Hz). 5.99-6.07 (1 H. m). 7.02 (1H. d, J= 15.8 Hz)
3-1 1760. 1670. 1590, 1515 (DMS0-d6) 1.48 (3H, d. J=7.0 Hz), 3.05 (3H, s), 3.08 (3H. s), 3.48 (111. d. J=16.7 Hz). 3.65 (IH.d. J=16.7 Hz). 3.97-4.15 (3H,m). 5.07 (I H. d. .1=5.0 I Íz). 5.66 (IH. dd. .1=5.0 Hz, 8.4 Hz), 5.65-5.75 (1H. m), 5.78 (211. brd. J=55.5 Hz), 7.15 (111. d. J=15.8 Hz). 7.70 (IH. s). 8.12 (2H. s). 8.26 (1 H. s). 9.70 (1 H. d. .1=8.4 Hz)
3-2 1760. 1670. 1590. 1520 (DMSO-dh) 1.46 (311. d. J=7.0 Hz). 3.04 <3H. s). 3.06 (311. s). 3.49 (1 H. ti. J= 17.2 Hz). 3.64 (I H. d. J= 17.2 Hz). 4.05 (1 H, ni). 4.15-4,30 (211. ni). 5.09 (1 H. ti. .1=5.0 1 Íz). 5.67 (1 H. dd. J=5.() Hz, 8.0 Hz). 5.5-5.8 (111. ni). 5.79 (2H. brd. .1=55.5 Hz). 7.18 (IH, d, J=15.4 Hz). 7.67 (1I I. s). 8.21 (2H, s). 8.64 (IH. s). 9.70 (1H, d, J=8.() Hz)
4 1765. 1660. 1600. 1525 (DMSO-tlft) 1.11 (3l-I. d. J=6.2 1 Iz). 3.01 (31-1. s). 3.04 (31-1, s), 3.22 (211, biti. J=7,0 Hz). 3.46 (111. d. J=17.0 Hz), 3.63 and 3.65 (totál IH. ti. J=I7.O Hz). 4.06 (211. brd. J=6.2 Hz). 4.26 (IH. brs). 5.06 (IH. d. .1=5.0 Hz). 5.6-5.75 <2H. ni). 5.79 (2H. brd. .1=55.3 Hz), 7.16 (IH. d. J= 15.8 Hz). 8.27 (2H.s). 9.71 (IH.tl. J=8.l Hz.)
5 1765. 1670. 1600. 1530 (DMS0-tí(,) 3.08 (311. s). 3.14 (311. s). 3.49 (1I I. d, .1=17.2 Hz). 3.62 (111. ti, .1=17.2 Hz). 3.87 (111, dtl, .1=5.5 Hz. 12.5 Hz). 4.06 (IH, dd. J=5.5 1 Iz. 12.5 Hz). 4.1 -4.2 (111. ni). 4.19 (2H, d. .1=7.3 Hz). 5.08 (1 H, d. J=5.0 1 Iz). 5.67 (Ili. dtl..1=4.8 1 Íz. 8.4 Hz). 5.70-5.85 (111, m). 5.79 (21-1. ti. .1=55.0 Hz). 7.11 (11-1. ti. .1= 15.4 Hz). 7.76 (1 H. s), 8.22 (2H. s). 8.52 (lil.s). 9.73 (IH.tl. .1=8.4 11/)
6-1 1750. 1650. 1590, 1510 (DMSO-tl6) 1.73-1.78 (ΗI. ni). 2.54-2.60 (1 H, ni), 3.04 (3H, s), 3.44-3.86 (5H. ni). 3.46 (111. d. .1=17.2 Hz), 3.62 (1II, d, J= 17.2 Hz), 4.00-4.23 (2H, ni). 4.43 (111. ni). 5.06 (IH, d ,J=5.1 Hz), 5.65 (IH, tld. J=5.1 Hz, 8.4 Hz). 5.71-5.86 (311, m). 7.1 3 (IH, d, J= 15.4 Hz). 8.22 (2H, s), 9.70 (1 H, ti. J=8.4 Hz)
6-2 1750. 1650. 1590, 1510 (DMS0-d(,) 1.77-1.83 (IH. ni), 2.53-2.59 (1 H, ni), 3.04 (3H, s). 3.32-3.94 (5H, ni). 3.46 (IH, d, J=16.9 Hz), 3.65-3.71 (1H. m). 3.91-4.19 (2H. ni). 4.45 (1H. ni). 5.07 (1H, d. J=5.1 Hz). 5.64 (1 H. tld. J=5.1 Hz. 8.4 l-lz). 5.71-5.86 (3H. ni). 7.14 (IH. ti, J=l 5.7 Hz). 8.24 (2H.s). 9.70 (IH.tl. .1=8.4 11/.)
7-1 1760, 1665, 1590. 1525 (DMSO-tl6) 2.05 (IH. ni). 2.31 (111. ni). 3.4-3.9 (1 IH. ni), 4.01 (IH. ni). 4.13 (1H. ni). 4.31 (1l-l, brs). 4.42 (1 H, brs). 5.07 (1H. d. J =4.8 Hz)). 5.65 (1H. dd. J=4.8 Hz.. 8.4 Hz). 5.76 (1H. m), 5.78 (2H. ti. J=56.6 Hz). 7.14 (1 H, d. .1= 15.4 Hz), 8.22 (2H, s), 9.70 (1H, d, J=8,4 Hz)
7-2 1760. 1665. 1590. 1530 (DMS0-d6) 2.05 (1H, ni). 2.29 (111. ni). 3.4-3.9 (1 IH, m), 3.90-4.35 (3H. ni). 4.44 (1 H. brs). 5.07 (1 l-l. ti. J=4.8 Hz), 5.65 (IH, dtl. J=4.8 Hz. 8.1 1 Iz), 5.78 (2H. ti. J=55.6 I Iz). 5.79 (1 H. ni). 7.11 (1 H. d. J=I5.4 Hz). 8.21 (211. s). 9.71 (1 l-l. ti, J=8.1 Hz)
8 1750. 1660. 1590. 1510 (DMS0-dft) 1.95-2.07 (III, in), 2.17-2.35 (Ί H. ni), 2.92 and 3.14 (totál 3H. s). 3.22-4.03 (5H. in). 3.45-3.66 (2H. ni), 4.03-4.22 (2H. ni). 4.42 (1I I. ni). 5.07 (111. ti. .1=4.8 Hz), 5.65 (1 H, dd, J =4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.71 -5.86 (3H. ni). 7.11 -7.18 (1I I. ni). 8.22 (2H. s). 9.70 (1H. ti. J=8.l Hz)
HU 207 088 Β
Példa száma IR spektrum (cm'1 Nujol) NMR spektrum (fi)
9-1 1750, 1660,1590, 1510 (DMSO-d6) 1.95-1.98 (1H, m), 2.30-2.36 (1H, m), 3.45 (1H, d, J= 16.9 Hz). 3.59-3.82 (5Η, m).4.19 (IH, s), 4.24 (2H. m), 4.50 (IH, ni). 5.06 (1H. d, J=4.8 Hz). 5.65 (1H. dd. J=8.1 Hz, 4.8 Hz), 5.69-5.75 (1H, ni), 5.79 (2H, d, J=55.0 Hz)), 7.10(114. d, J= 15.8 Hz), 7.66 (1H, s). 8.10 and 8.12 (totál 1H, s), 8.22 (2H. s). 9.70 (1H, d, J=8.1 Hz)
9-2 1750.1660.1590,1510 (DMS0-d6) 1.97-1.99 (IH, ni), 2.40-2.42 (IH, m), 3.45 (IH, d. J= 16.9 Hz). 3.60-3.85 (5H, m). 4.06 (214. s), 4.18-4.32 (2H, m). 4.51 (1H. m), 5.06 (IH, d. .1=4.8 Hz). 5.65 (1H. dd, J=8.1 Hz, 4.8 Hz), 5,70-5.85 (1H, ni), 5.79 (2H, d, J =55.3 l lz), 7.10 (1H, d, J= 15.4 Hz). 7.66 tiH. s). 8.15 (IH, s), 8.22 (214, s). 9.70 (1H. d. J=8.1 Hz)
9-3 1750, 1660,1590, 1510 (DMS0-de) 1.95-1.98 (1H, m). 2.37-2.42 (1H, ni), 3.46 (1H, d. J= 16.9 Hz). 3.60-3.83 (5H, ni). 4.06 (2H. s). 4.26 (2H, m), 4.52 (IH, ni), 5.06 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.1 Hz, 4.8 Hz), 5.72-5.84 (1H. m), 5.79 (2H, d, J=55,0 Hz). 7.10 (IH, d, j=l 5.8 Hz), 7.65 (1H. X). 8.18 (1H. s). 8.22 (2H, s), 9.70 (1H, d, .1=8.1 Hz)
10 1765, 1670, 1595, 1525 (DMS0-dc) 2.95 (2H, s), 3.0-3.5 (8H. ni). 3.52 (1H, d, J= 16.9 Hz), 3.76 (1H. d. J= 16.9 Hz), 4.08 (2H, ni), 5.12 (1H, d. J=4.8 Hz), 5.71-5.85 (3H. m), 7.14 (IH. d, J= 15.8 Hz), 7.16 (1H, brs), 8.21 (2H. s). 9.74 (1H, d, J=8.1 Hz)
11 1760. 1650. 1590, 1530 (DMS0-d(,) 1.74(214, brs), 2.01 (2H, brs), 3.2-3.8 (6H, ni), 3.81 (IH. s). 4.02 (2H, s), 4.28 (2H, s). 5.05 and 5.06 (totál 1H, d. J=5.1 Hz), i 5.6-5.8 (IH. ni). 5.64(IH.dd.J=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.78 (214. d. J=55.3 i Hz). 7.14 (1H. d. J= 15.8 Hz). 7.71 (1II, s). 8.22 (314, s). 9.69 (114. d. J=8.l Hz) ;
12 1750, 1660, 1610, 1590 (DMSO-dh) 1.35 (311. s). 3.1-4.0 (1211. m), 4.1-4.3 (114, m), 4.50 (214, d. J=3.6 Hz). 5.07 (1H. d. J=4.8 Hz). 5.6-5.8 (2H, m), 5.76 (2H. i d. J=52.0 Hz). 7.15 (IH. d. J= 15.7 llz). 8.22 (2H, s), 9.70 (114, d. J=8.0 Hz)
13-1 1760. 1670, 1590, 1520 (DMSO-df,) 1.50 (3H, d. J=6,6 Hz). 2.00 (4H. brs), 3.47 (1H, d, J= 17.0 l lz). 3.45-3.70 (311. ni). 3.63 (114. d. J=17.0 Hz). 3.85-3.95 (114. m), 4.07 (2H. ni), 4.15-4.25 (1H. ni). 5.07 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.65 (1H, dd. J=4.8 Hz. 8-0 Hz), 5.7-5.8 (114. ni). 5.78 (2H, d, .1=55.0 Hz). 7.16 (114, d. J= 15.8 Hz), 7.69 (114. s), 8.23 (2H, s). 8.36 (1H. s). 9.71 (IH.d. J=8.0 Hz.)
13-2 1765, 1680, 1600, 1525 (DMSO-d6) 1.49 (3H, d, J=6.6 Hz). 2.00 (4H, brs), 3,47 (1H. d. J= 17.0 Hz), 3.5-3.70 (3H, m), 3.59 (1H, d, J= 17.0 Hz), 3.8-3.9 (1H. ni). 4.07 (214. ni). 4.25-4.35 (1H. ni). 5.07 (114, d. J=5.0 Hz), 5.66 (1H. dd, J=5.0 Hz, 8.4 Hz), 5.70-5.85 (1H, ni), 5.78 (2H, d, J=55.0 Hz). 7.16 (114. d. J= 15.4 Hz)„ 7.69 (1H, s), 8.22 (2H, s), 8.50 (1H, s), 9.70 (1H. d, J=8.4 Hz)
14 1765, 1665,1595,1520 (D-,0) 2.35-2.45 (2H, m). 3.75-4.0 (614, m). 4.3-4.4 (6H, ni), 4.73 (214. s), 5.40 (114, d, J=4.8 Hz), 5.96 (2H. d, J=54.5 Hz), 5.98 (IH. d, J=4.8 Hz), 6.09 (1H, dl, J=8.0 Hz, 15.8 Hz), 7.15 (1H, d, J-15.8 Hz)
15-1 1750. 1650. 1590. 1510 (DMSO-dft) 1.91-1.96 (114, ni), 2.32-2.41 (IH. m), 3.31-3.99 (I0H, 111). 3.99-4.24 (211. m). 4.50 (1H. ni). 5.06 (114, d. J=4.8 Hz), 5.65 (1H, dd, J=4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.66-5.72 (114. ni). 5.79 (2H, d, J=55.3 Hz), 7.16 (1H. d. J= 15.8 Hz), 8.21 (2H. s), 9.70 (1H, d. J=8.1 Hz.)
15-2 1750. 1650. 1590. 1510 (DMSO-il6, 1.93-1.97 (III. ni). 2.35-2.42 (III. ni), 3.34-3.82 (1 OH. 111). 4.09-4.23 <211, m). 4.51 (I I I. ni). 5.07 (114. d. .1=4.8 Hz), 5.65 (1I I. dd. J=4.8 Hz. 8.1 Hz). 5.72-5.82 (114, ni). 5.79 (214, d, J=53.9 Hz). 7.15(1 H. d. J= 15.8 Hz). 8.21 (214. s). 9.70 (1H. d, J=8.1 Hz)
16 1740, 1640. 1580 (DM.SO-d6} 1.8-2.3 (414. ni). 3.4-4.2 (1114. m). 3.97-4.13 (2H, m), 5.07 (1H. d. J=5.1 Hz), 5.64 (114. dd. J=5.1 Hz, 8.4 Hz), 5.71 -5.78 (114. ni). 5.79 (214, d, J=55.3 Hz), 7.15 and 7.16 (totál 114, d, J= 15.8 Hz). 8.22 (214. s). 9.70 (114, d. J=8.4 Hz)
17 1750. 1660. 1590 (DMSO-dft) 1.8-2.3 (414, m). 3.3-4.4 (914, ni), 4.01-4.29 (214, m). 5.07 (1I I, d. J=4.8 Hz), 5.66 (114. dd. J=4.8 l lz. 8.1 Hz). 5.76 (1H. m). 5.78 (114. d. J=57.5 Hz), 7.14 (114. d. J=15.4 Hz), 7.61 (1H, s), 8.21 (III. s). 8.24 (214, s), 9.72 (114, d, J=8.1 Hz.)
HU 207 088 Β
Példa száma IP spekirum (c m'1N ti jól) NMR spekirum (6)
IX 1760. 1650. 1600. 1520 (DMSO-d(,) 1.92-2.20 (4H. ni). 3.40-3.75 (4H. m), 3.43-3.75 (2H, ni), 3.X6 (IH, m). 4.0X (IH. m). 4.66 (111, m). 5.05 UH. ti. >4.8 Hz), 5.63 (111. dd. >8.4 Hz. 4.X Hz). 5.6X-5.76 (1 H. ni). 5.79 (2H, d, >55.3 Hz). 7.12 (1H. d. J= 15.X 1 Íz). X.22 (2H, s), 9.71 (1H, d, >8.4 Hz)
19 (DMS0-d6) 2.06 (411. brs). 3.45 (111. d. J=17.2 Hz). 3.5-3.7 (511. in). 4.05 (2H.s). 4.13 (2H. brs), 5.06 Ul l.d. >4.8 Hz). 5.65 (111, dd. >4.8 Hz. X.O Hz). 5.65-5.8 (111, ni). 5.7X (2H. brd. >55.0 Hz). 7.12 (IH. d. > 16.2 Hz). 7.66 (1 H. s). X.23 (311. s). 9.70 (IH, d, J=X.O Hz.)
20 (DMSO-d6) 2.05 (4H, brs), 3.44 (IH. d. J= 16.X Hz), 3.50 (6H, brs), 3.63 (IH. d, > 16.X Hz). 4.8-4.9 (2H. m), 4.01 (2H. d. >7.3 Hz). 5.06 {1H. d. .1=5.0 Hz), 5.64 (Hl, dd, >5.0 Hz, 8.0 Hz), 5.7-5.8 (IH, ni), 5.78 (2H, brd. >56.0 Hz), 7.17 (III. d. J=l5.8 Hz). 8.23 (2H, s).9.70 (IH.d, >8.0 Hz)
21 (DMSO-dh) 1.75-2.25 (4H. m), 2.XX (111, s). 3.06 (2H, s), 3.2-4.3 (9H. ni). 3.45 (1 H. ti. J= 16.9.). Hz). 3.68 (1 H. d. J=16.9 Hz, 5.05 (IH. d. >4.8 Hz). 5.6-5.8 (Hl. ni). 5.63 UH. dd, J=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.78 (2H, ti. >58.6 Hz), 7.15 and 7.1X (loial Hl, d. >15.4 Hz), 8.23 (2H. s). 9.69 (IH. ti. .1=8.4 Hz)
(D2O) 2.34 (411. s). 3.5-3.9 UOH. ni). 4.17 (2H. d. .1=7.7 Hz), 5.39 (1 H. ti. .1=4.8 Hz). 5.97 (1II. ti. .1=4.8 Hz). 5.97 (211. ti. >54.6 Hz). 6.00-6.15 UH. m). 7.07 (IH. ti. .1=15.8 Hz)
23-1 ! 1750, 1650. 15X0 (DMSO-tlft) 2.06-2.08 (31-1, ni). 3.21-3.63 (12H. ni), 4.02-4.08 (2H. ni ),5.08 (IH. ti. .1=5.1 Hz). 5.66 (i H. dd, .1=5.1 Hz. 8.1 Hz), 5.71-5.76 (1 H. ni). 5.79 (2H. ti. J=55.3 1 lz). 7.13(1 H. d. J= 15.8 Hz), 8.21 (2H, s). 9.71 (ll-l.tl. J=X.l Hz)
23-2 1750. 1650. 15X0 (DMSO-dh) 2.0X (311. ni). 2.98-3.07 (2H. in). 3.36-3.80 (9H, ni), 3.98-4.02 (IH. ni). 4.07-4.12 (2H. ni). 5.06 UH, d, >4.8 Hz), 5.66 (1 H. tld. .1=4.8 Hz. X. 1 Hz). 5.71-5.85 (3H. ni). 7.06 (1H. cl, J= 15.8 Hz). X.20 (21 l.s). 9.75 (lll.tl. >X.I Hz)
24 1765, 1650, 1595, 1525 (DMSO-d6) 3.06 (31-1. s). 3.3-3.5 (411. ni), 3.46 (1 H, ti, >16.9 Hz), 3.5-4,0 (4H. ni), 3.64 (1 H. d. > 16.9 Hz), 4.15 (2H, ni), 5.06 (1H, d. J =4.8 Hz). 5.6-5.8 (1I I. ni), 5.64 (1 H, tld. >4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.79 (2H, (1,.1=57.2 Hz), 7.22(lH.tl..i=l5.8 Hz). X.08 (IH, s), 8.23 (2H,s), 9.70 (IH.d. >8.4 Hz.)
25 1750. 1650. 1620, 15X0 (DMSO-tl,,) 2.55-2.90 (10H. ni). 2.97 (3H, s), 3.1-3.5 (sH, in), 3.4X UH, (1..1=17.6 Hz). 3.75 (IH.d. >17.6 11/.).4.0-4.2 (2H, m),5.12 (1 II. d. .1=5.1 Hz). 5.65-5.80 Η11. ni). 5.80-5.90 (111, ni), 5.79 (2H, d, >55.3 Hz),7.11 (IH.d. >15.8 Hz). 8.21 <2H.s), 9.73 (IH. d,>8.1 Hz)
26 1765, 1670, 1590, 1530 (DMSO-tl,,) 2.28 (311. s). 3.10 (311. s). 3.46 (IH, d ,J=16.9 Hz), 3.6-4.1 (811. ni). 3.64 (11-1. ti. >16.9 Hz), 4.16 (2H, in), 5.07 (1H, d, >4.8 Hz), 5.6-5.X (1H, ni), 5.79 (211. d. >57.2 Hz), 5.66 (1H, dd, .1=4.8 Hz. 7.7 H/). 7.22 UH. ti. >15.4 Hz), 8.23 (2H, s). 9.70 (IH.d, .1=7.7 Hz)
27 1760, 1660, 1590. 1520 (DMSO-tl,,) 2.49-3.85 (16H. m). 3.42-3.5 1 (1 H, in), 3.66 (1H, d, > 17.2 Hz). 4.17 (2H. d. >6.6 Hz). 5.06 (IH. d. .1=4.8 Hz), 5.6-5.9 (1 H, m), 5.64 (111, tld, .1=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.79 (2H, d, >55.3 Hz), 7.17 U11, d. > 15.8 Hz), 8.24 (211. s). 9.70 (!H, d, >8.1 Hz)
28 1750. 1650. 15X0 (D2O) 3.6-3.85 (XH. ni). 3.85-3.97 (4H. ni), 4.19 (2H, t, >4.8 Hz), 4.39 (211. ni). 5.39 (1 H. ti. .1=4.8 Hz). 5.96 (2H, d, >54.2 Hz), 5.97 (111. d. .1=4.8 1 lz). 6.0-6.08 (111. in). 7.06 (111. d, > 15.7 Hz)
29 j 1750, 1660, 15X0 (DMSO-tl,,) 3.2-3.7 (12H, ni), 3.8 (2H. m), 4.22 (211, (1..1=7.3 Hz). 5.08 (Ili. d. >5.1 Hz). 5.6-5.8 (211. ni). 5.79 (211. d. >55.7 Hz). 7.13 (2H. s), 7.18 (IH. d, > 15.8 Hz). X.22 (2Π, s), 9.70 (1 H, ti, >8.0
30 1 (D2O) 3.5-4.0 (14H. in). 4.35-4.55 (3H. in), 5.38 (1H, d, .1=4.7 Hz), 5.95 (211. d. .1=54.2 Hz). 5.97 (1II. d. .1=4.7 Hz). 6.0-6.5 (1H, m). 7.06 (IH.d,>15.4 Hz)
HU 207 088 B
Példa száma IR spektrum (cm'lNujol) NMR spektrum (fi)
31 1750. 1650. 1580 (Ιλ,Ο) 3.75-4.00 (1 OH. ni), 4.2.3 (IH. ti. J= 16.4 Hz), 4..30 (1H, cl, 1= Í6.4 Hz). 4.5.3 (2H, d, 1=8.1 Hz). 5.39 (1H, d, J=4.8 Hz). 5.95 (2H, d. .1=54.2 Hz), 5.97 (1H. d. 1=4.8 Hz). 6.0-6.05 (1H. m). 7.05 (1H. d. 1=15.8 Hz)
32 1750. 1640, 1580 (D,O) .3.55-4.0 (1411. m). 4.25-4.40 (211. ni). 5.39 (ÍH, d. 1=4.7 Hz). 5.97 (1H, d. J=4.7 Hz), 5.98 (2H. d, 1=5.3.4 Hz), 6.04 (IH, m), 7.08 (IH. d. 1=15.7 Hz.)
33 1750. 1660, 1620, 1580 (DMSO-d6) 2.8-.3.4 (1 OH. ni). 2.97 (.311. s). .3.46 (1H, d. J= 17.2 Hz). .3.6.3 (1H. d. 1=17.2 Hz). 4.07 (211. ni), 5.06 (1H, d, 1=5.1 Hz), 5.6-5.9 (411. m). 7.20 (1H, d, J=l 5.8 Hz), 8.24 (2H. s), 9.70 (1H. brs)
34 1750. 1660, 1620. 1580 (DMSO-tl6) 2..3-.3.4 (12H. m), 2.97 (.31-1. s). .3.44 (1H, d, J= 17.2 Hz), .3.62 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.07 (2H, brs), 5.05 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.6.3 (2H, m), 5.78 (2H, d, 1=55.5 Hz), 7.20 (1H, d, J= 15.4 Hz), 8.21 (2H, s), 9.69 (IH, d, J=8.8 Hz)
35 1750. 1660, 1620, 1590 (DMSO~d6) .3.4-.3.8 (611. ni). .3.9-4.05 (4H. m), 4.15 (1H, d, 1=16.1 Hz), 4.20 (1H, d. 1=16.1 Hz). 4..37 (1H. d. 1=7.3 Hz), 5.08 (1H, d, 1=4.7 Hz). 5.65-5.8 (211. m). 5.79 (2H. d, 1=55.3 Hz), 7.1.3 (ÍH, d. .1= 15.7 Hz). 8.21 (.311. s), 8.24 (1H. s), 9.70 (1H, d, J=8.1 Hz)
36 1750, 1650, 1610. 1590 (DMSO-d6) 3.2-.3.6 (1 OH. ni). .3.8-4.0 (4H. ni). 4.1-4.3 (2H, ni). 5.11 (1H. d. 1=4.7 Hz). 5.80 (2H. d. .1=62.0 Hz). 5.80-5.95 (2H, m), 7.12 (111, d. 1=16.0 Hz). 8.21 (2H, s)
37 (D2O) 3.65-3.82 (8H, ni), 4.20-4.35 (6H. ni), 4.38-4.50 (2H, ni), 5.41 (ÍH. d. 1=4.8 Hz). 5.98 (2H. d. 1=54.6 Hz). 5.99 (1H. d, J=4.8 Hz), 6.00-6.10 (ÍH. m), 7.08 (111. ti. J=15.8 Hz)
38 (D,O) .3.55-3.90 (1 OH, ni). 4.14-4.24 (4H, ni), 4.35-4.55 (.311. ni). 5..38 (1H. d. 1=4.8 Hz), 5.97 (1H. d. .1=4.8 Hz). 5.96 (2H. d. 1=54.22 Hz). 5.95-6.05 (1H. ni). 7.07 (1H, d. ,1= 15.3 Hz)
39 (DMSO-dfi) 1.14 und 1.16 (totál .31-1, d, J=6.6 Hz), .3.2-.3.7 (8H, m). .3.85-4.00 (411. ni), 4.2-4.45 (.311. ni). 5.05 and 5.06 (totál 1H, d, 1=4.8 Hz). 5.6-5.7 (2H. m), 5.75 (211, d. 1=55.3 Hz), 7.18 and 7.20 (totál IH. d. 1=15.8 Hz). 8.2.3 (2H. s), 9.67 (1H. d, J=8.4 Hz)
40 1760, 1660, 1590, 1520 (DMSO-d6) 1.95-2.0.3 (4H, ni), 2.40 (1II, ni), .3.4-4.8 (4H, m), 4.00-4.05 (2H, ni), 4.25 (2H. ni). 5.05 (ÍH. d, J=4.8 Hz), 5.6-5.8 (2H. ni). 5.79 (2H, d. 1=55..3 Hz), 6.99-8.29 <4H, in). 7.14 (1H, d. 1=16.0 Hz), 8.22 (2H, s), 9.70 (1H, d, 1=8.1 Hz)
41 1750, 1660. 1580 (DMSO-d6) 1.73 (3H, s), 1.95 <6H, ni), .3.41 (6H, m), 3.47 (ÍH,d, J= 16.9 Hz). .3.64 (IH. d, J=l6.9 Hz), .3.89 (2H, brs). 5.08 (1H, d, 1=4.8 Hz). 5.66 (1H, dd, J=4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.70 (1H. m), 5-79 (2H, d, 1=55.1 Hz), 7.14(111, d, J= 15.8 Hz), 8.21 (2H, s). 9.70 (1H, d, J=8.4 Hz). 10.7.3 (IH.s)
42 1750. 1650, 1580 (DMSO-dfi) 2.61 (2H, brs), .3.2-.3.6.5 (4H, m), ,3.47 (1H, d, >17.2 Hz). .3.69 (1H. d. 1= 17.2 Hz). .3.87 (2H. t. J=4.8 Hz). 4.0-4.2 (4H. m). 5.07 (1H, d. J=5.1 Hz). 5.60-5.85 (1H. ni), 5.66 (1H. dd. 1=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.79 (2H, d, J=5.3.1 Hz), 6.08 (1H. s), 7.18 (1H. d, J=15.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (2H, s), 9.70 (1H. d, 1=8.1 Hz)
43 1750, 1660, 1580 (DMSO-d6) 2.61 (2H, s), .3.2-.3.7 (4H. ni). .3.47 (IH. d, 1=17,6 Hz), .3.67 (1H, d, 1=17.6 Hz), .3.87 (211. m). 4.08 (4H. m). 5.06 (1H, d, 1=5.1 Hz). 5.40-5.90 (211. ni).5.66 (IH.dd, 1=5.1 Hz, 8.1 Hz), 5.79 (2H. d. 1=58.6 Hz), 6.48 (1H, s). 7.19 (1H. d. J=18.0 Hz). 7.21 (1H. s). 7.61 and 7.67 (totál IH. s). 8.22 (2H. s). 9.69 and 9.71 (totál 1H. d, 1=8.1 Hz)
44 1760, 1660, 1600, 1520 (DMSO-d6) 1.24 (311, t, 1=7.2 Hz). 2.94 (3H. s), 3.29 (4H, brs), .3.45 (IH.d. 1=16.9 Hz), .3.65 (IH. d. J= 16.9 Hz), .3.8.3 (2H, brs), 4.00 (2H. brs). 5.06 (1H, d, 1=4.8 Hz), 5.6-5.75 (2H, ni), 5.78 (2H, brd, 1=55.5 Hz). 7.17 (111. d. 1=15.8 1 Iz), 8.24 (211. s), 9.70 (111. d, 1=8.0 Hz)
HU 207 088 B
Példa szama IU spekirum <cm'1 Nujól) NMR spektrum (Ó)
45 1760. 1660. 1600. 1520 (D?0) 1.55 (3H. t. J=7.3 Hz). 3.32 (314. s). 3.71 (2H. q, J=7.3 Hz). 3.78 (114. ti. J=17.2 Hz). 3.83 (1H. cl. J=l 7.2 Hz). 4.32 (2H, brd, J=7.3 Hz). 4.72 (214, s). 5.41 (1H. d, J=4.8 Hz). 5.97 (2H. cl. J=54.5 Hz). 5.99 (1II, ti. J=4.8 1 Íz), 6.0-6.1 (1H. m), 7.14 (1I I. cl. J=15.4 Hz)
46 1750. 1660.1590. 1520 (DMS0-tl6) 3.10-3.87 (4H. ni). 3.17 (3H, s). 3.49 (IH.d. J= 17.2 Hz). 3.68 (1H. d. J=17.2 Hz), 4.09 (2H. s). 4.26 (214, d. J=7.0 Hz), 5.08 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.6-5.9 (3H, m). 5.67 (1H, dd. J=4.8 Hz, 8.4 Hz). 7.14 (1 H. cl. J=l5.3 Hz). 7.62 (I H. s). 8.17 (1 H, s). 8.22 (2H, s). 9.72 (IH.d. .1=8.4 Hz)
47 1750. 1650. 1600. 1510 (DMS0-d6) 3.10 and 3.12 dotál 3H. s). 3.53-3.92 (8H, m). 4.33 (2H. m), 5.18 (IH. d, J=4.8 Hz). 5.79 (2H, d, J=57.2 Hz). 5.80 (1 H, dd. J=4.8 Hz, 8.4 Hz). 6.03 (IH. m). 7.01 (1H. d, J=I5.8 Hz), 8.22 (2H. s), 9.79 (IH.d. J=8.4 Hz)
48 1765. 1680, 1595. 1525 (DMSO-d(l) 3.27 (3H, s). 3.50 (1 H, d, J= 17.6 Hz). 3.69 (1H, d, J=17.6 Hz). 4.28 (411. s). 4.37 (2H. m). 5.09 (111. d. J=4.8 Hz), 5.68 (IH. dd. .1=4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.74 (IH. m). 5.79 (2H. d, 4=55.3 Hz), 7.14 (IH. d. J= 15.4 Hz). 7.66 (214. s). 8.11 (114. s). 8.14 (114, s). 8.22 (2H. s), 9.72 (111, d. J=8.4 Hz)
49 1765. 1670. 1595. 1510 (DMSO-d6) 2.63 (2H. ni). 3.2-3.7 (4H. ni), 3.73 (1H, d. J= 16.9 Hz). 3.84 (4H. s). 4.07 (211. ni), 5.07 (1 H, d. J=4.8 Hz). 5.43 (1H, in). 5.60 (1H. cld. J=4.8 Hz. 8.1 Hz). 5.73 (1H. ni), 5.80 (214. d, J=54.6 Hz). 7.06 (IH. s). 7.20 (IH. cl. .1=15.8 Hz). 7.89 (114, s). 8.21 (214, s), 9.52 (IH.d. .1=8.1 Hz)
50 1750. 1650. 1610, 1580 (D2O) 1.33 and 1.35 (totál 314. cl. .1=6.2 Hz). 3.50-3.65 (2H, m), 3.65-3.85 (614. ni). 4.1-4.2 (4H. ni). 4.3-4.55 (214. in). 4.55 (IH. in). 5.38 (111, d. J=4.7 Hz). 5.95 (211. d. .1=54.1 Hz). 5.97 (1 H. d, .1=4.7 Hz), 6.02 (111. in). 7.02 (1 H. d. J=15.8 Hz)
51 (D2O) 2.09 (314. s), 3.55-3.85 (I0H. ni). 4.15 (414, brs), 4.32 (214, d. J=7.7 14/.). 5.38 (114. d. J=4.7 Hz), 5.95 (214. d, J=55.O Hz), 5.97 (114. cl. J=4.7 Hz). 6.05 (114. in). 7.05 (IH. cl. J= 15,7 Hz)
52 1750. 1720. 1650. 1580 (DMSO-d6) 2.5-3.5 (21H, ni), 3.64 (IH, d,J= 16.9 Hz), 4.11 (214, d. 4=6.6 Hz). 5.07 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.6-5.9 (3H, ni), 5.65 (1H, dd, 4=5.1 Hz, 8.4 Hz), 7.16 (114. cl. 4=15.8 Hz). 8.21 (214. s), 9.74 (1H, cl. 4=8.4 Hz)
53 1750. 1660. 1610. 1580 (D2O) 3.46 (314. s). 3.50 (3H, s). 3.63 (214, s), 4.2-4.6 (2H, in). 5.21 (114. cl. 4=6.0 Hz). 5.78 (114. cl. 4=6.0 Hz), 5.78 (214. d. 4=60.0 Hz). 5.80 (II I, m). 6.85 (IH.d,4= 17.0 Hz)
54 (DMSO-dh) 3.32 (614. s). 3.54 (1I I. d, 4= 17.5 Hz). 3.75 (1 H, d, 4= 17.5 Hz), 4.44 (211. ni). 5.15 (111. d. .1=4.6 Hz). 5.7-6.0 (3H, m), 7.16 ( IH, d. 4= 15.4 Hz). 8.21 (214. s). 9.76 (114. d. 4=8.8 Hz)
55 1760, 1670, 1640. 1590. 1520 (DMSO-d6) 2.64 (314. d. .1=4.4 Hz). 3.13 (3H. s). 3.16 (3H, s), 3.48 (111. d. 4= 17.2 Hz), 3.65 (114, d, 4= 17.2 Hz), 4.03-4.18 (414, ni), 5.07 (1H.d. 4=4.8 Hz). 5.64-5.84 (Hl. m). 5.66 (lH,dd. J =4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.78 (214. cl. 4=56.4 Hz), 7.17 (114. d. .1=15.4 Hz). 8.23 (2H, s), 9.19 (1 H. (|. J=4.4 Hz). 9,71 (114. d. 4=8.4 Hz.)
56 1760. 1650. 1600. 1520 (DMSO-d6) 2.88 (314. s). 2.94 (314. s). 3.15 (6H. s), 3.45 (IH, d, 4=16.9 Hz), 3.63 (114, d. 4=16.9 Hz). 4.20 (214, d. 4=7.7 Hz), 4.34 (2H, s), 5.05 (111. d. .1=5.1 I I/.), 5.6-5.7 (1II. ni), 5.63 (114, dd, 4=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.71 -5.85 (211. m). 7,14(111. d. .1=15.8 Hz). 8.24 (2H. s). 9.70 (III. cl. .1=8.1 Hz)
57 1765,1670.1600.1520 (D,O) 1.87 (614. s). 3.18 (614. s), 3.78 (114. cl. 4=17.5 Hz). 3.84 (1 H. d. J=Í7.5 Hz). 4.26 (214, d. .1=7.3 Hz). 5.40 (IH, d. 4=4.8 Hz), 5.97 (2H. d. .1=54.2 Hz), 5.98 (114. cl. .1=4.8 1 Iz). 6.08 (1 H. dd. 4= 15.8 Hz, 7.3 Hz). 7.03(114. d, .1=15.811/.)
58 1765, 1665, 1600. 1525 (DMSO-dft) 1.46 (3H, cl. .1=6.6 I-lz). 2.64 (314, cl. 4=4.8 Hz), 3.04 (3H, s), 3.08 (314. s). 3.50 (IH, cl. 4= 17.0 Hz), 3.65 (IH, d, J=17.0 Hz), 4.0-4.2 (214, ni),4.25-4.35 (III, in), 5.08 (1H,d, 4=5.0 Hz),5.66 (4H, dd, J-5.0 Hz, 8.0 Hz), 5.7-5.8 (114, ni), 5.78 (2H,d, J=55.0 Hz), 7.17 (IH.d, 4=15.4 Hz), 8.22 (214, s), 9.13 (114, brs), 9.73 (IH,d, 4=8.0 Hz)
HU 207 088 B
Példa száma IR spektrum (cm+Nujol) NMR spektrum (8)
59 1765. 1670, 1600, 1525 (DMS0-d6) 1.44 (3H, d. J=7.0 Hz), 2.65 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.00 (3H, s). 3.06 (3H. s). 3.50 (IH, d, J= 17.0 Hz). 3.68 (IH, d, J=l7.0 Hz), 3.9-4.0 (1H. m). 4.3-4.5 (2H, m). 5.11 (1H. d, J=4.8 Hz), 5,65-5.80 (2H. m). 5.78 (2H, d, J=55.() Hz), 7.26 (1H, d, J=l 5.4 Hz), 8.21 (2H, s), 9.71 (1H. d, J=8.0 Hz), 9.79 (1H, brs)
60 1760. 1670. 1595. 1515 (DMSO-d6) 2.77 (2H. m). 3.03 <6H. s), .3.48 (1H, d, J= 16.9 Hz). 3.66 (Hl. d. J=16.9 Hz), 4.10 (2H, in). 4.26 (IH, d, J=7.7 Hz), 5.08 (IH. d, J=4.8 1 íz). 5.66 (111. dd. J=4.8 1 Íz, 8.4 Hz). 5,76 (1H, ni). 5.79 (2H, d. J=55.() Hz). 7.14 (IH. s). 7.20 (1H. d. J= 15.8 Hz), 7.82 (2H, s), 8.22 (2H, s), 8.27 (IH, s),9.72 (1H.d. J=8.4 Hz)
61 1765,1675,1595.1525 (DMSO-d6) 2.77 (2H, m), 3.02 (3H, s). 3.03 (3H, s), 3.49 (1H, d, J= 16.9 Hz), 3.62 (IH, d, J= 16.9 Hz),4.10 (2H, ni), 4.32 (IH, d, J=7.7 Hz), 5.09( lH.d, .1=5.1 Hz).5.66(lH,dd.J=5.1 Hz,8.1 Hz.), 5.75 (1H, m), 5.79 (2H, d, J=56.8 Hz). 7.16 (1H. d, J= 15.0 Hz), 7.18 (1H, s). 7.71 (1H, s). 7.83 (1H, s), 8.22 (2H, s), 8.33 (1H, s), 9.72 (1H, d, .1=8.1 Hz)
62 1765. 1680. 1590. 1525 (DMSO-d6) 3.07 (311. s). 3.14 (3H. s). 3.47 (IH, d, J=I6.9 Hz). 3.67 (1H. d. J= 16.9 Hz). 3.86 (1H. dd. J=5.9 Hz). 4.01 (1H. t. J=5.9 Hz). 4.08 (111. dd. .1=5.9 Hz. 12.1Hz). 12.1 Hz). 4.18 (2H. ni), 5.07 (1H, d. J=5.l Hz). 5.67( IH.dd. J=5.l Hz, 8.1 Hz), 5.76 (IH. ni), 5.78 (2H, d, J=55.2 Hz). 7.13 (IH, d. J= 15.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, s),8.33 (111, s), 9.70 (lH.d,J=8.1 Hz)
63 (DMSO-d6) 3.17 (3H. s). 3.18 (3H.s). 3.47 (IH, d, J=17.0 Hz.), 3.67 (1H. d, J= 17.0 Hz), 3.85-3.95 (1H. ni), 3.95-4.10 (2H, m), 4.10-4.25 (2H. in), 4.35-4.45 (1H, in), 4.75-4.85 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=4.8 Hz). 5.67 (1H. dd. J=4.8 Hz, 8.0 Hz), 5.70-5.85 (1H, ni), 5.79 (2H, d, J=55 Hz.).7.05 (11-1.d,J= 15.4 l-lz), 8.21 (2H.s).9.31 (IH,brs),9.71 (tll.d, J=8.0 Hz)
64 (DMSO-d6> 3.01 (611, s), 3.2-3.5 (211. ni), 3.46 (IH, d, J-16.9 Hz), 3.64 (1H. d. J=l6.9 Hz), 3.84 (211. brs). 4.03 (2H. d. J=7.3 Hz), 5.06 (1H. d. J=4.8 l-lz). 5.50-5.75 (III. ni). 5.64 (1H, dd, J=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.78 (2H, d. J=55.1 Hz). 7.16 (1H. d. J= 15.8 Hz), 8.24 (2H, s), 9.71 (111. d. J=8.1 Hz)
65 1765, 1660,1600, 1525 (DMSO-tl6) l.l 1 (3H. d, J=6.2 Hz). 3.01 (3H. s), 3,04 (3H, s), 3.22 (211. brd. J=7.() Hz). 3.46 (1II. d. .1=17.0 Hz), 3.65 (111, d, J=l7.0 Hz). 4.06 (2H. brd, J=6.2 Hz), 4.26 (1I I. brs). 5.06 (1H, d, J=5.() Hz), 5.6-5.75 (2H, ni), 5.79 (2H, brd, J=55,3 Hz), 7.16 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.27 (2H,s), 9.71 (IH, d, J=8.l Hz.)
66 1765. 1660, 1600, 1525 (DMSO-d6) l.l 1 (3H,d. J=6.2 Hz). 3.01 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.22 (2H. brd, J=7.0 Hz). 3.46 (1H, d, J= 17.0 Hz), 3.63 (1H. d, J= 17.0 Hz). 4.06 (2H. brd, J=6.2 Hz), 4.26 (1II, brs), 5.06 (IH, d, J=5.0 Hz), 5.6-5.75 (2H, m), 5.79 (2H, brd. J=55.3 Hz), 7.16 (1H, d, J= 15,8 Hz). 8.27 (2H.s).9.71 (IH.d. J=8.l Hz)
67 1765, 1670. 1600, 1530 (DMSO-df,J 1.32 (3H, d. J=6.6 Hz), 2.93 (31-1, s), 2.98 (3H, s), 3.4-3.5 (1H. m), 3.46 (1H. d. J= 17.0 Hz). 3.64 (1H. d, J= 17.0 Hz), 3.65-3.85 <2H, ni), 4.04 (2H, d. J=7.3 Hz), 5.06 (1H. d. J=5.0 Hz), 5.6-5.8 (2H. ni). 5.79 (211, d. J=55.() Hz), 7.18 (IH,d, J= 15,8 Hz). 8,23 (2H, s), 9.70 (1H, d. J=8.() 1-lz)
68 1765. 1670. 1600. 1525 (DMSO-d6) 1.32 (311, d, J=6.6 Hz), 2.93 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.4-3.5 (111, 111), 3.45 (1H, d, J= 17.2 Hz), 3.65 (1II, d, J= 17.2 Hz), 3.7-3.8 (211. ni). 4.07 (2H, ni), 5.06 (1H. d. J=5.0 Hz), 5.6-5.75 (2H, ni), 5.78 (2H. d. J=55.0 Hz). 7.16 (1H.d. J= 15.8 Hz),8.24 (2H. s), 9,70 (IH, d. J=8,4 Hz)
69 1760. 1660, 1595. 1520 (DMSO-d6) 1.36 (6H, s), 2.88 (6H. s). 3.47 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.63 (1H.d. J=l7.0 Hz). 3.70 (2H. s), 4.00 (2H, d, J=7.3 Hz). 5,06 (IH, d. J=5.0 Hz). 5,64 (1 l-l, dd. J=5.() Hz, 8.4 Hz), 5.65-5.75 (1H. 111). 5.79 (211. brd. J=55.0 Hz). 7.14(111. d. J= 15.4 Hz), 8.22 (2H, s). 9.70 (1H. d, .1=8.4 Hz)
HU 207 088 B
Példa száma _ IR spektrum (cm''Nujói) NMR spektrum (6)
70 1760,1670,1595,1525 - (DMSO-dft) 3.12 (614. s). 3.91 (6H. s). 3.49 (IH. d. )=)7.2 Hz), 3.67 (1 H, d. )= 17.2 Hz). 4.35 (2H. m), 5.08 (1 14, cl, J=5.1 Hz), 5.66 (1 H. dd. J=5.1 Hz. 8.4 Hz.). 5.7-6.0 (1 H. ni). 5.79 (214, d, J=55.5 Hz), 7.09 (IH.d. )=15.8 Hz). 8.21 (211. s). 9.71 (114, (1,)=8.4 Hz)
71 1750.1660. 1590 (D?O) 3.16 (614, s), 3.62 (214, s). 3.68 (314, s). .3.81 (2H, s), 4.15 (2H. ni< 5.19 (IH. cl. )=5.5 Hz). 5.76 (211. d. .1=60.0 Hz). 5.78 (1 14. cl. )=5.5 Hz). 5.90 (1 H. ni). 6.84 (1 14. cl. J=17.0 Hz)
72 1750. 1660. 1580 (DMSO-d6) 3.15 (314. s), 3.21 (311. s). .3.47 (IH, cl, )=17.2 Hz). 3.68 (114. d. )= 17.2 Hz). 3.77 (1H, d. J= 14.3 Hz). 3.9.3 (i 14. d, J=14.3 Hz), 4.12 (211. m). 5.08 (IH. d..1=4.8 Hz). 5.68 (IH, dd, )=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.75 (IH. ni). 5.79 (2H. cl, )=55.3 Hz), 7,03 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.21 (2H. s), 9.72 (IH.d, J=8.4 Hz), 11.4 (IH. brs)
73 1750, 1650. 1580 (DMSO-d6) 3.14 (3H. s). 3.15 (314, s). 3.48 (IH. d. J= 16.9 Hz), 3.66 (IH.d, J=16.9 Hz). 3.71 (2Íl. cl. 4=5.9 Hz), 4.08 (214, in), 4.15 (2H, ni). 5.07 (IH. d. J=5.1 Hz). 5.67 (111. dd, J=5.1 Hz,8.1 Hz),5.70(lH, ni). 5.78 (2H. cl. J=53.8 Hz). 7.07 (111. s), 7.15 (1 H. cl, J= 15.8 Hz). 7.54 (IH. s). 8.21 (214. s). 9.15 (114, brs), 9.71 (IH, cl, )=8.1 Hz)
74 I76Í). 1650. 1620. 1590, 1520 (DMSO-clft) 3.10 (314. s). 3.1-3.7 (8H. ni), .3.22 (314, s), .3.41 (IH.d, .1= 17.2 1 Íz). .7.67 (1 14. d. .1= 17.2 Hz), 4.06 (214. ni). 4.35 (214. d, J=6.2 Hz). 5.05 (1H. cl. .1=5.1 Hz). 5.6-5.9 (1II, ni), 5.66 (1H, dd, J=5.1 Hz, 8.4 Hz). 5.78 (214. d. J=55.3 Hz). 6.92 (IH, d. .1=15.8 Hz), 8.20 (2H, s). 9.78 (IH.d, .1=8.4 Hz)
í 75 í 1 1750, 1650, 1580, 1520 (DMSO-d(,) 3.13 (311. s). 3.13-3.50 (414, m). .3.16 (3H,s), .3.48 (IH. d. )=16.9 Hz). 3.64 (IH. d..1=16.9 Hz). 4.00 (214. s). 4.13 (214, cl. )=7.3 Hz), 5.06 (114. cl. J=5. t Hz). 5.6-5.9 (l H. ni). 5.66 (1H. dd. .1=5.1 Hz. 8.1 11/).5.78 (211. d. .1=55.3 Hz), 7.10 (IH, d,J=!5.4 Hz), 8.22 (21-1. s). 8.96 (IH.d. )=5.1 Hz). 9.71 (1 14, d, J=8.1 Hz.)
1 I i í 76 1750, 1650, 1590, 1510 <DMSO-d(l) 3.06 (614. s). .7.14-3.48 (2H. ni). 3.19 (314, s), .7.22 (314. s). .3.66-7.75 (411. m). 4.09 (214. ni). 4.11 -4.70 (214. in), 5.07 (I H, d, )=4.8 1 Íz). 5.67 (Hl. dd. .1=4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.71-5.77 (114, m), 5.79 <214. d. .1=55.0 Hz). 7.19 (1 14. d. .1=15.4 Hz), 8.23 <214. s). 9.73 (IH, d. .1=8.1 Hz)
ί í 77 1750. 1660. 1580 (DMSO-dft) 1.98 (214. brs), 2.67 (614, s). 2.72 (214. brs). 3.00 (3H. s). 3.11 <3H. s). .7.20 (214. ni). 3.54 (Hl. d. J=17.6 Hz). 3.82 (IH, d, J= 17.6 Hz). 4.03 (214. m). 5.15(1 II, cl. .1=4.8 Hz.), 5.78 (1H, dd, )=4.8 Hz, 8.1 Hz). 5.79 (2H. d. .1=54.9 Hz), 5.91 (1 H, ni), 7.09 (114, d, )=15.4 Hz). 8.22 (211. s), 9.71 (Hl.d, )=8.1 Hz)
78 1750, 1660, 1580 (DMSO-d6) 2.48 (6H. s). 2.60 (214. ni), .3.07 (3H, s), 3.08 (3H. s), 3.24 (214. ni). 3.54 and 3.59 (totál 1I I. d, J=17.6 Hz.), 3.82 and 3.88 (totál 1H. cl, J= i 7.6 Hz). 4.15 (211. m). 4.38 (1H. ni). 5.17 and 5.18 (totál 1 14. d. )=4.8 Hz), 5.79 (1 H. ni), 5.79 (214, cl, J=57.1 Hz), 6.00 (1 H, ni), 7.03 and 7.07 (totál 114. cl. J=l 5.8 Hz). 8.22 (2H. s). 9.74 and 9.77 (totál IH. d. J=8.4 Hz)
i 79 1 ! 1750, 1650. 1580, 1510 (DMS0-dft) 3.50 (14. d. .1=16.9 Hz). .3.68 (IH. d. 4=16.9 Hz.), 4.45-5.11 (14H. in). 5.07 (111. (1..1=5.1 Hz), 5.63-5.71 (114,m),5.65 (111. dd. J=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.78 (2H. d. )=58.3 Hz). 7.17 (1H, d, .1= 15.8 1 Íz). 8.27 (211, s), 9,72 (1 I i. d. .1=8.1 Hz)
<80 ! (D,0) 3.69-3.74 (211. ni). 5.13 (211. cl. .1=4.8 Hz). 5.37 (1 II, d, J=4.8 j 11/j. 5.96 (III. d. .1=4.8 11 z), 5.96 (211. cl. J=54.2 Hz). 6.18 (1 H. ni). > 6.92 (1H. cl. J= 15.8 Hz). 7.54-7.56 (1II. m), 7.63-7.66 (1H, in), ί 7.87-7.89 (214. ni)
81 I t 1750. 1650. 1580. 1510 (DMSO-d(l) 2.41 (.711. s). 3.02 (211. t. .1=5.5 Hz). 3.42 (114, d, J=17 . 1 !/). 3.52 (111. d. .1=17 Hz). 3.62-3.66 (214, ni), 5.03 (111. d,)=4.8 11/).5.21 (2H.d. .1=5.1 Hz). 5.6.3 ( Η 1. dd. .1=4.8 Hz. 8.4 Hz). ; 5.71-5.84 (IH. ni). 6.67 (11-1. cl, .1=16.1 Hz). 8.24(2)4. s), 9.68 (ΙΉ.d, í J=8.4Hz), 10.1 (IH. s)
HU 207 088 Β
Példa száma IR spektrum (cm 'Nujol) NMR spektrum (8)
82 - (DMSO-dft) 3.39 (IH. d,>16.9 Hz), 3.49 (III, d, > 16.9 Hz), 4.2-4.35 (2H. ni), 5.04 (III. cl. >5.0 Hz). 5.15-5.40 (2H. ni), 5.65 (1H. dd. >5.0 Hz. 8.2 Hz). 5.75-5.90 (1H. ni), 5.77 (2H, cl, J=56.4 Hz), 7.11 (1H. cl, > 15.8 Hz), 7.45 (1H. s). 8.0-8.15 (2H, ni), 8.22 (2H, s), 8.30 (1H. s). 8.54 (1H. m). 9.03 (1H, cl, J=5.5 Hz), 9.68 (1H, cl, >8.2 Hz)
83 1760. 1670, 1620, 1520 (DMSO-dft) 3.2-3.7 (I0H. ni). 5.01 (IH. cl,>4.8 Hz), 5.37 (2H, cl, >4.5 Hz.). 5.62 (IH. dd, >4.8 Hz. 8.2 Hz), 5.78 (2H, cl, >56.4 Hz), 5.98 (1H, clt. >4.5 Hz, 16.5 Hz). 6.29 (111, cl, > 16.5 Hz), 8.17 (2H, d, >7.0 Hz), 8.21 (2H, s), 9.06 (2H, d. >7.0 Hz), 9.69 (1H, d, >8.2 Hz)
84 1765, 1660, 1600, 1520 (DMSO-dh) 3.30-3.60 (8H, m), 5.04 (1H. d, >4.8 Hz), 5.35 (2H, d, >6.6 Hz). 5.64 (IH. elei, >4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.78 (2H, cl, >56.0 Hz), 5.80-5.96 (1H. m). 7.20 (1H. d, >15.8 Hz), 8.23 (2H, s), 8.46 (2H, d, >6.6 Hz). 9.18 (2H, cl, >6.6 Hz,. 9.56 (1H. cl, >5.0 Hz), 9.71 (1H, d, >8.4 Hz)
85 1760. 1665,1590, 1520 (DMSO-d(,) 3.41 (IH. cl. > 17.0 Hz). 3.48 (IH, cl, >17.1) Hz), 3.74 (211. s). 5.04 (1H. cl. >5.0 Hz). 5.30 (2H. d. >7.3 Hz), 5.63 (1H, elei. >5.0 Hz. 8.4 Hz). 5.77 (2H. cl. >54.2 Hz). 5.80-5.90 (1H, m), 7.19 (1H. s). 7.24 (11-1. cl. > 15.8 Hz). 7.82 (1H, s). 8.09 (1H. dd, >6.2 Hz, 8.0 Hz), 8.23 (211. s). 8.46 (1H, cl. >8.0 Hz), 8.93 (1H, cl, >6.2 Hz), 8.98 (1H. s). 9.71 (1H, d, >8.4 Hz)
86 1765. 1670.1595. 1525 (DMSO--d6) 3.42 (IH, cl,>16.9 Hz), 3.56 (IH, d,>16.9 Hz), 4.19 (2H. ni), 4.41 (2H. m). 4.98 (2H.s). 5.04 (111, d,>4.8 Hz), 5.18 (2H, d. >6.6 Hz). 5.63 (1H.dd. >4.8 Hz), 5.77 (1H, m), 5.78 (211, cl, >52.0 Hz). 6.77 (IH. cl, >2.9 Hz). 7.6 (1II, cl. > 15.8 Hz), 8.21 (2H, s). 8.48 (1H. cl. >2.9 Hz). 9.69 (1H. cl. .1=8.4 Hz)
87 (D,O) 2.93 (3H. s). 3.26 (6H. s), 3.6-3.9 (6H, m), 4.22 (2H, d, >7.3 Hz’). 5.40 (1H. cl. >4.8 Hz). 5.97 (211. cl. .1=54.2 Hz), 5.98 (11-1, cl, J=4.8 Hz). 6.1X1-6.15 (111. ni). 7.07 (1H, cl. 1=15.4 Hz)
88 1750, 1650.1590, 1525 (DMSO-dft) 3.02, 3.04. 3.06 and 3.08 (tolni 6H, s), 3.20-3.50 (6H, m), 3.61 and 3.70 (totál 1H, d. > 16.9 Hz), 4.06-4.13 (3H, m), 5.05-5.75 (1H. ni). 5.06 and 5.07 (lotal 1H. cl, >4.8 Hz), 5.65 (1H. elei, >4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.78 (2H, cl. >55.3 Hz), 7.09 and 7.14 (tolal IH, d, >15.8 Hz). 8.21 (2H. s), 9.71 and 9.74 (lotal IH, d,>8.4 Hz.)
89-1 1755, 1650, 1590, 1525 (DMSO-d6) 1.75 (IH, m), 2.51 (IH. m), 3.04(3H, s), 3.2-3.9 (7H), 4.03 (1H, m). 4.19 (1H, ni), 4.46 (1H, s), 5.05 (1H, d, >4.8 Hz), 5.6-5.8 (1H. m). 5.63 (1H, dcl, >4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.78 (2H, d, >58.6 1 Iz). 7.15 (1H. d. > 15.8 Hz), 8.21 (2H. s), 9.69 (IH, d. >8.1 Hz)
89-2 1755, 1650, 1590, 1525 (DMSO-dft) 1.80 (1H. ni). 2.60 (1H. ni). 3.03 (3H, s), 3.48 (1H. cl. >16.9 Hz). 3.62 UH. cl. >16.9 Hz), 3.65-4.00 (6H, ni), 4.16 (IH, ni), 4.46 (1H, s). 5.07 (1II. d. >5.1 Hz), 5.6-5.8 (1II, m), 5.65 (1H, dd, >5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.78 (211.d.J=57.5 Hz). 7.17 (Ilid,>15.8Hz), 8.22 (2H, s). 9.70 (1H, cl, >8.1 Hz)
90 1760, 1650. 1590, 1530 (DMSO-dft) 1.71 (2H. brs), 1.97 (211, brs), 2.94 and 2.96 (lotal 3H, s), 3.1-3.5 (6H. ni).3.61 and 3.62 (totál IH, cl,>17.2 Hz), 3.77 (IH, brs). 4.02 (2H. ni). 5.04 and 5.05 (totál 1II, d, > 17.2 Hz), 5.6-5.8 UH. ni),5.63 UH.elei.>5.1 Hz, 8.4 Hz), 5.79 (1H. d, >58.6 Hz), 7.19 and 7.20 (totál 1H, cl, >15.4 Hz), 8.24 (2H. s), 9.69 (IH, cl, >8.4 Hz)
91 1760. 1650. 1590, 1530 (DMSO-dft) 1.72 (21-1. brs). 1.99 (2H, brs), 3.2-3.8 (8H. m), 3.84 (3H, ni). 4.10 (21-1. m). 5.05 and 5.06 (tolal 1H, cl, >4.8 Hz), 5.6-5.8 (1H. m), 5.64 (1I I. elei. >4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.78 (2H, d, >55.1 Hz), 7.18 UH.cl. >14.3 Hz). 8.21 (2H. s). 9.69 UH, cl, >8.1 Hz)
92 1760. 1665,1590, 1520 (DMSO-dft) 3.15 (311. s). 3.20 (3H. s). 3.47 (IH, cl,>16.9 Hz), 3.66 (1II. cl, > 16.9 Hz). 4.05-4.25 (4H. ni), 4.45-4.55 (1H, m), 4.60-4.70 011, ni). 5.06 (111. cl. >4.8 1 Íz), 5.66 (11-1, dcl, >4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.7-5.8 (1I I. ni). 5.78 (1H, cl, >54.0 Hz), 7.09 (1H, cl. > 15.4 Hz), 8.22 (2H.s).9.20(IH, brs),9.71 (IH.d,>8.1 Hz)
HU 207 0X8 B
Példa száma IR spektrum (cm’1 Nujol) NMR spektrum (Ó)
93 1760. 1660, 1595 (DMSO-d6) 2.61 (2H, m), 2.96 (311. s). 2.97 (3H, s), 3.3-3.6 (2H. in), 3.45 (IH, (1. J= 16.9 Hz). 3.68 (1 H. d. J=16.9 Hz). 3.96 (2H. d, J=7.3 Hz), 5.07 (IH.d, J=4.8 Hz), 5.6-5.8 (IH. m). 5.65 (IH. dd, J=4.8 Hz, 8.1 Hz). 5.78 (211. d. J=58.3 Hz). 7.08 (111. s). 7.18 (1H, d. J= 15.8 Hz). 7.82 (IH.s). 8.21 (2H. s). 9.70 (1 H. d. J=8.1 Hz)
94 i 176().166().159().152(1 (DMSO-d6) 2.08 (2H. s). 2.98 (3H. s). 3.2-3.8 (1 OH. ni). 5.07 (IH. cl, J=4.8 Hz). 5.6-5.9 (Hl. m). 5.65 (1H. dd ,J=4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.79 (2H. d. J=55.3 Hz). 6.05 (2H. s). 7.19 (IH.d. J=15.8 Hz). 8.21 (2H. s). 9.70 (IH.d. J=8.1 Hz)
95 1760. 1660. 1595, 1520 (DMSO-íl6) 3.02 (311. s). 3.04 (3H. s). 3.45 (IH. d, J= 17.2 Hz), 3.67 (1H, cl. J= 17.2 Hz), 3.7-4.0 (4H, ni). 4.15 (2H, ni), 5.07 (1H, d, .1=5.1 Hz). 5.65-5.80 (1H. m), 5.66 (1H, dd, J=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.79 (2H. cl, J=55.() Hz). 7.15 (1H, d. J= 15.8 Hz), 8.21 (2H, s). 9.70 (1H. d, J=8.4 Hz)
96 1760. 1665. 1595. 1520 (DMSO-d6) 1.24 (6H. 1. .1=7.0 Hz). 3.2-3.6 (6H. ni). 3.68 (IH. d. .1=17.2 Hz). 3.90(21-1. s). 4.09 (2H. m). 5.07 (1 H. d. J=4.8 Hz). 5.6-5.8 (2H. ni). 5.79 (211. d. .1=58.6 Hz). 7.16 (1H. cl, J= 16.0 Hz), 7.69 (111. s). 8.08 (111. s). 8.21 (211. s). 9.70 (2H. d, J=8.1 Hz)
i (DMSO-d6) 2.5-2.7 (2H. in). 2.57 (3H. d. J=4.4 Hz). 2.97 (3H. s). 1 2.98 (311. s). 3.2-.3.6 (211. m). 3.45 (IH. (1..1=16.5 Hz), 3,71 (IH.d. 97 I 176().1660,160() ’ J= 16.5 Hz). 3.97 (211. s). 5.08 (111. d. J=5.1 Hz). 5.65-5.80 (2H, m). i ! 5.78 (211. d. .1=55.0 Hz). 7.19 (111. d. .1=15.4 Hz), 8.21 (21-1. s), 8.42 (IH.brs). 9,72 (111, d, J=8.4 1 Íz)
98 ; (DMSO-d6) 2.84 (3H. s). 2.87 (2H. ni). 2.97 (6H. s). .3.02 (3H. s). i 3.46 (2H. ni). 3.46 (IH.d. .1=17.2 Hz). 3.65 (IH. d. J=17.2 Hz), 3.99 1760. 1660. 1600 ! (211, d, .1=7.3 Hz). 5.07 (1H. d. J=4.8 Hz). 5.6-5.8 (1H. m), 5.64 (1H. dd. J=4.8 Hz. 8.4 Hz). 5.78 (2H. d. .1=58.6 Hz). 7.19 (IH. d, J= 15.4 Hz), 8.21 (21I.S). 9.70(111,(1. .1=8.4 Hz)
99 1760. 1660. 1595. 1525 (DMSO-d6) 2.99 (6H. s). 3.32 (3H. s). 3.47 (2H. brs). 3.48 (1H. cl. J=l7.2 Hz). 3.65 (IH. d. J=17.2 Hz). 3.76 (2H. brs). 4.02 (2H.cl. J=7.ü Hz). 5.07 (IH.d. J=5.1 Hz). 5.6-5.7 (1H. in). 5.65 (1H, dd, J=5.1 Hz, 8.4 1 Iz). 5.79 (211, cl. J=55.7 1 Íz). 7.17(111. d. J=15.4 Hz), 8.21 (2H, s). 9.71 (IH.d. .1=8.4 Hz)
10(1 1760. 1670. 1590. 1520 (DMSO-cJft) 1.20 (3H. d. J=6.2 Hz). 3.06 (3H, s), 3.22 (3H. s), 3.48 (1 H. cl. J= 17.0 Hz). 3.61 (Hl. d. J= 17.0 Hz), 3.95 (1 H, cl, J=9.2 Hz). 4.15-4.45 (3H. ni), 5.07 (111. d. J=4.X Hz). 5.66 (1 H, dd, J=4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.79 (2H. cl. J=55.() Hz). 5.8-5.9 (1H. m). 7.01 (1H, cl, J= 15.4 Hz), 7.83 (111, s), 8.21 (III. s). 9.71 (1 H. cl, J=8.4 Hz)
101 1760. 1650, 1630. 1590 (DMSO-dft) 2.10 (2H. s). 3.30-3.90 (14H. in). 4.10-4.25 (2H, m). 5.06 (111. d, J=5.1 Hz), 5.6-5.8 (1 H. ni). 5.65 (1H. dd, J=5.1 Hz, 8.1 Hz). 5.78 (2H, cl. J=58.6 Hz). 6.04 (2H. s). 7.17 (IH. cl, J= 15.8 Hz), 8.22 (211, s), 9.70 (IH.d, ,1=8.1 Hz.)
í I (D2O) 3.12 (6H, s), 3.78 (IH.d,.1=15.5 Hz), 3.85 (IH, d, J=I5.5 Hz), í í 4.11 (21-1, tl.J-7.6 Hz), 4.60 (211, s). 5.40( IH,d. J=4.8 Hz), 5.97 (2H, 102 i 1760.1660,1590 ί cl. J=54.6 Hz.). 5.98 (IH. d. J=4.8 Hz.), 6.11 (IH. dl. J=7.6 Hz., 15.4 * i Hz). 6.66 (1 H, d, .1=2.8 1 Íz). 7.04 (II I. d. J= 15.4 Hz), 7.93 (1 H, d. j : .1=2.8 liz)
! (DMSO-d6) 3.4-3.6 (2H. ni). 5.03 (IH.d. J=5.1 Hz.),5.1() (IH.d. ,,,., ,,7f, í .1=7.0 Hz), 5.64 (IH. cici. .1=5.1 Hz. 8.0 Hz). 5.77 (2H. cl, .1=55.32 Hz). 103 | 1750. 1660, 1620, 1590 5.70-5.9 (1 H. ni). 6.73 (2H. s). 7.21 (1I I, cl. J=15.7 Hz), 7.57 (IH. d. j í .1=1.8 Hz). 7.6-7.7 (IH.m). 8.05-8.15 (2H. m)
104 ; (l)2O) 3.30 (311, s). 3.31 (311. s). 3.77 (111. d. J= 17.0 Hz), 3.84 (IH.d. ! .1=17.0 Hz), 3.94 (2H. s), 4.34 (2H. d. J=8.0 Hz). 5.40 (1H. d, J=4.8 Hz). 6.01 (2H. d. .1=54.2 1 Iz). 5.98 (IH.d. .1=4.8 Hz). 6.0-6.1 (IH.m), i 7.03 (IH.d. J= 15.7 Hz)
' ! (D2O) 3.19 (3H. s). 3.30 (3H. s), 3.32 (3H. s). 3.80 (IH, d, 17.2 Hz), |0- | ,7,„ .«.,, í 3.86 (ll-l.d. J= 17.2 Hz). 3.98(211, s). 4..3-4.4 (2H. m). 5.39 (IH.d. 1()6 ; 1760.1660.15)0 | J=5 , Η/χ 5 (2H.() J=54,2 Hy) 5.98 (lH. t|,j=5.l Hz), 6.0-6.1 i (1II. 111). 7.04 (1II. cl, J- 15.4 Hz) ——-----1--- —__ j
HU 207 088 B
Példa száma ÍR spektrum lem'1 Nujol) NMR spektrum (fi)
106 1760. 1650. 1590 (D,O) 3.06 (6H, s), 3.75 (111, d, 3=17.2 Hz.). 3.83 (IH. d, 3=17.2 Hz), 4.05 (2H, d. 3=7.3 Hz). 4.47 (2H, s). 5.38 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.95 (2H, d. 3=62.2 Hz). 5.95 (1H. d, J=4.8 Hz), 6.07 UH, dl, J =7.3 Hz, 15.8 Hz), 7.02 (1H, d, 3= 15.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, s)
107 (D2O) 3.7-3.9 (6H. ni). 4.15-4.25 <4H, ni). 4.43 (2H. d. 3=7.3 Hz). 5.38 (IH. d, 3=4.7 Hz). 5.95 (III. d. 3=54.2 1 Iz). 5.97 (1H.d, 3=4.7 1 Íz). 6.0-6.1 (1H, ni), 7.06 (111. d. 3= 15.7 1 Iz)
108 1765. 1670, 1630. 1525 (DMSO-d(,) 3.27 (2H. brs). 3.42 (1II. d. J= 17.0 Hz). 3.48 (1H, d, 3= 17.0 Hz). 3.56 (2H. brs), 3.65 (2H, brs). 3.69 (2H. brs), 5.04(IH, d, 3=4.8 Hz). 5.33 (2H, d, 3=7.0 Hz), 5.63 (1H. dd, 3=8.4 Hz, 4.8 Hz), 5.78 (2H,d, 3=55.3 Hz). 5.85-5.95 (IH, m). 7.21 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.20 (2H, d, 3=6.6 Hz), 8.22 (2H. s), 9.14 (2H, d, 3=6.6 Hz), 9.70 (1H, d. 3=8.4 Hz)
109 1760, 1660, 1610. 1575, 1520 (D,O) 3.75 (2H, s). 4.20 (2H. s). 5.01 (211. s). 5.35-5.45 (3H. ni), 5.96 (2H. d, J=54.6 Hz). 5.97 (1H. d. 3=4.8 Hz). 6.20 (1H. dt. 3=15.8 Hz, 7.5 Hz).7.03 UH. d. J=15.8 Hz). 8.14 (2H. d. 3=6.2 Hz).8.88 (2H, d, 3=6.2 Hz)
110 1760, 1660, 1615. 1590 (DMSO-d6) 3.44 (11-1, d, 3= 16.9 Hz). 3.53 UH. d. 3= 16.9 Hz), 3.89 (2H. s). 5.07 (1H, d. 3=4.8 Hz). 5.12 (211. brd. 3=6.0 Hz). 5.68 (1H. dd. 3=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.78 (211. d.3=55.7 Hz), 5.92 (IH. dt, 3=15.8 Hz, 6.0 Hz),7.03 (IH. d, 3=15.8 Hz). 7.35 (1 H. brs). 7.85 (2H. d,3=7.0 1 Íz). 8.22 (211, s), 8.60 (2H. d. 3=7.0 Hz). 9.73 (1H. d. 3=8.4 Hz)
111 (DMSO-d(,-D,O) 2.66 (2H, t. 3=7.0 Hz), 3.08 (2H. t. 3=7.0 Hz), 3.40 (111.d. 3=17.0 Hz). 3.48 UH.d.3=17.0 Hz). 5.00 (1H.d. 3=5.0 Hz). 5.18 (2H. d. 3=7.0 Hz). 5.63 (IH. d. .1=5.0 Hz). 5.75 (2H. d, J=55.7 Hz). 5.88 (1H, dd, 3=7.0 Hz. 16.0 Hz). 7.10 (1H. d. 3= 16.0 Hz), 7.59 (2H. d. 3=6.6 Hz). 8.81 (2H. d. 3=6.6 Hz)
112 1760. 1655. 1610, 1520 (DMSO-d6) 2.01 (411, brs). 3.1-3.9 (81-1. m). 4.25-4.4 (2H, m). 5.10 (1H. d. 3=4.8 Hz). 5.7-5.9 (2H. in). 5.79 (2H. d. 3=55.0 Hz), 7.04 (1H, d. 3=15.7 Hz), 7.39 (IH, brs). 8.22 (2H, s). 9.74 (IH. d. 3=8.5 Hz)
113 1760. 1655, 1575 (DMSO-dft) 3.41 UH, d, 3=16.9 Hz). 3.48 UH, d, 3=16.9 Hz), 3.59 (211. s). 5.04 (IH. d. 3=5.1 Hz), 5.28 (211, brs). 5.63 (1H. brs), 5.78 (211.d, 3=55.7 Hz). 5.8-5.95 UH, ni), 7.17 (1H.d.3=16.0 Hz), 8.02 UH. dd.3=6.2 Hz, 7.7 Hz), 8.22 (2H. s), 8.42 (1H. d.3=7.7 Hz), 8.83 (111.d, 3=6.2 Hz). 8.96 (111. s). 9.72 (111. brs)
114 1770, 1690,1630, 1600 (DMSO-d6) 3.14 (3H„s), 3.15 (311. s), 3.48 (IH, d,3=16.8 Hz), 3.66 (1H. d, 3= 16.8 Hz), 4.03 (1H. d. 3= 15.5 Hz). 4.06 (1H. d, 3= 15.5 Hz), 4.17 (2H. brd. 3=7.7 Hz), 5.07 (1 1 1. d, 3=4.8 Hz), 5.65 (1H, dd, 3=4.8 Hz. 8.0 Hz), 5.70 (1H, dd, 3=7.7 Hz. 15.4 Hz). 7.17 (1H. d, 3= 15.4 Hz). 7.22 (1 Η, 1,3=70.5 Hz), 7.64 (1H, s) 8.29 (3H. s). 9.83 (1H, d. 3=8.1) Hz)
115 (D2O) 3.75 (2H. s). 5.39 (1H. d. 3=4.7 Hz). 5.44 (2H. d. 3=8.0 Hz), 5.97 (1H, d.3=4.7 Hz). 6.21 (1II,dl. 3=8.0 llz. 15.0 Hz). 7.07 (111. d. 3= 15.0 Hz). 7.09 (1H. t. 3=70.0 Hz). 8.37 (2H. d. 3=6.7 Hz), 9.01 (2H. d. 3=6.7 Hz)
116 1770, 1675.1630,1605 (DMSO-d6> 2.95-3.05 (611. ni). 3.20-3.30 (6H. ni). 3.46 (1H. d. 3=17.0 l-lz), 3.62 (1H. d. 3=17.0 Hz). 3.92 (2H. d. 3=7.3 Hz), 5.07 (IH. d. .1=5.1 l lz). 5.50-5.70 (211. ni). 7.17 (1I I. d. 3= 15.8 l lz). 7.22 (IH. t. 3=70.7 Hz). 8.30 (2H. s). 9.83 (III. d. 3=7.9 Hz)
117 1770, 1675, 1605 (DM.SO-d6) 3.40-3.50 (711, ni). 3.70 (IH. d. 3=18.2 llz). 3.85 (6H. brs).4.10-4.25 (211, m), 5.08 (III.d.3=5.0 Hz), 5.66 (1II,dd,3=5.0 Hz. 8.4 Hz), 5.75 (1H, dt, 3=7.8 Hz. 15.8 Hz). 7.19 (1H, d, 3= 15.8 Hz), 7.22 (1 Η, 1,3=70.7 Hz), 8.27 (211. s). 9.83 (1H. d, 3=8.4 Hz)
HU 207 088 Β
E7 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-l,2,4tiadiazol-3-il)-(Z)-2-(2,2,2-trifluor-etiI)-oxi-iminoacetamido/-3-/(Z)-3-klór-l-propén-l-il/-cefem-4karboxilát (87. képletnek megfelelő kiindulási vegyület)
0,247 ml dimetil-formamid és 3 ml tetrahidrofurán elegyét lehűtjük -10 °C-ra, majd hozzáadunk 0,297 ml foszfor-oxi-kloridot és 40 percen át jéghűtés mellett keverjük. A kapott oldathoz ezután 4 ml tetrahidrofuránban oldott 1,36 g 2-(5-tritil-amino1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-(2,2,2-trifluor-etil)-oxi-imino-ecetsavat adagolunk, majd a keverést a fenti hőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. A kapott oldatot ezután 1,145 g p-metoxi-benzil 7béta-amino-3-/(Z)3-klór-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxílát hidrokloridból és 2,09 g N-(trimetil-szilil)-acetamidból, valamint 10 ml etil-acetátból álló keverékhez adagoljuk -20 °C hőmérsékleten, majd az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 0 °C-ra emeljük óra alatt keverés közben. Ezután a reakciókeverékhez etil-acetátot adagolunk, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 1,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
118. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(karbamoilmetil-dimetil-ammónio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (88. képletű vegyület)
500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 3 ml metanol és 1 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk, hozzáadunk 71,3 mg Ν,Ν-dimetil-glicin-amidot jéghűtés közben, majd I éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakciókeveréket ezután 50 ml etil-acetátból és 50 ml etil-éterből álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, ez 382 mg sárgás színű poranyag,
A kapott poranyagot 2,7 ml trifluor-ecetsavból és 2,3 ml anizolból álló keverékhez adagoljuk, majd órán át jéghűtés mellett keverjük. A reakcióoldatot ezután 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropil-éterbő! álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, etiléterre! mossuk, a csapadékot 4,5 ml vízzel szuszpendáljuk, majd a pH-értéket 5,5 és 6,5 közé nátrium-acetáttal beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 94 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
119. példa
7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-4szulfamoil- 1-piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem4-karboxilát (89. képletű vegyület)
500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 3 ml metanol és 1 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk, hozzáadunk 116 mg N-szulfamoil-N’-metil-piperazint jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 50 ml etil-acetát és 50 ml etil-éter elegyéhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, a csapadék szárítás után 402 mg sárga színű poranyag.
A fenti poranyagot 2,8 ml trifluor-ecetsav és 2,5 ml anizol keverékében 2 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd hozzáadunk 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropiléterből álló elegyet, a kiváló csapadékot szűrjük és etil-éterrel mossuk. A kapott csapadékot 4,5 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét nátrium-aceiáttal 5,5 és
6.5 közötti értékre beállítjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Ily módon 58 mg cím szerinti terméket nyerünk.
120. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tíadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-im ino-acetamido/-3-/(E)-3-/( 1,3,4oxadiazol-2-il)-metil-dimetil-ammónio/-l-propénl-il/-3-cefem-4-karboxilát (90. képletű vegyület) 500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk ml metanolt és 4,8 ml etil-acetátot tartalmazó elegyben, majd hozzáadagolunk 1 ml etil-acetátban oldott 88,8 mg 2-dimetil-amino-metil-1,3,4-oxadiazoli jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot ezután 50 ml etil-acetátból és 50 ml etil-éterből álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 443 mg sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot ezután jéghűtés mellett 3,1 ml trifluor-ecetsavból és 2,7 ml anizolból álló keverékhez adagoljuk és 2 órán jéghűtés mellett keverjük. A kapott reakcióoldatot ezután 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropil-éterből álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük és etil-éterrel mossuk. A kapott csapadékot ezután 4,5 ml vízben szuszpendáljuk, majd a pH-értékét 5,5 és 6,5 közötti értékre nátrium-acetátta! beállítjuk és az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 92 mg cím szerinti terméket nyerünk.
121. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1-metil-4karbamoil-1 -piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem4-karboxilát (91. képletű vegyület)
500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 3 ml metanol és 1 mi dimetil-formamid elegyében, hozzáadunk 100 mg N-metil-N’-karbamoilpiperazint jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldathoz ezután 50 ml etil-acetátból és 30 ml etil-éterből álló elegyet adagolunk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, amikor is 425 mg sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot ezután 3 ml trifluor-ecetsav és
2.6 ml anizol keverékében oldjuk és 2 órán át jéghűtés mellett keverjük. A reakcióoldathoz ezután 25 ml etil28
HU 207 088 Β éter és 25 ml izopropil-éter elegyét adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük és etil-éterrel mossuk. A csapadékot ezután 4,5 ml vízben szuszpendáljuk, majd a pHértékét nátrium-acetáttal 5,5 és 6,5 közötti értékre beállítjuk, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Ily módon 107 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
/22. példa
7béta-/2-(5-Amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l,2-dimetill-pirazolidinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (A és B izomerek) (92. képletű vegyület)
783 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 1,5 ml metanolt és 7,1 ml etil-acetátot tartalmazó elegyben, majd hozzáadunk 1,5 ml etil-acetátban oldott 103 mg Ν,Ν’-dimetil-pirazolidint jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldathoz ezután 50 ml etil-acetát és 50 ml etil-éter elegyét adagoljuk, a kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 631 mg sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot ezután 4,5 ml trifluor-ecetsav és 3,8 ml anizol keverékében oldjuk és 2 órán át jéghűtés mellett keverjük, A reakcióoldatot ezután 25 ml etiléter és 25 ml izopropil-éter elegyéhez adagoljuk, a képződött csapadékot szűrjük és etil-éterrel mossuk. A csapadékot ezután 4,5 ml vízben szuszpendáljuk, majd a pH-értékét nátrium-acetáttal 5,5-6,5 közötti értékre beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is a kívánt A izomert (37 mg) és B izomert (27 mg) nyerjük.
123. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-4formimidoil-l-piperazinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát hidroklorid (93. képletű vegyület) 750 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 4,5 ml metanol és 1 (5 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk, hozzáadunk 158 mg N-metil-N’-formimidoil-piperazin hidrogénkloridot jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 50 ml etil-acetátból és 30 ml etil-éterből álló elegyhez adagoljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 485 mg sárga színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot ezután 3,4 ml trifluor-ecetsavból és 3 ml anizolból álló keverékhez adagoljuk, 2 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd a kapott oldatot 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropil-éterből álló elegyhez adagoljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, etil-éterrel mossuk, a csapadékot 4 ml vízben szuszpendáljuk és az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 58 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
A 118-123. példában leírtak szerint a következő 124140. példák szerinti vegyületeket állítottuk még elő.
124. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1 -metil-1 piperazinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (94. képletű vegyület)
750 mg E4 példa szerinti vegyületet 116 μΐ N-metil-piperazinnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 16 mg cím szerinti terméket nyerünk.
125. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoi-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karboxipiridinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (95. képletű vegyület)
750 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 198 mg izonikotinsavval reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 143 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
126. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-pirrolidinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (96. képletű vegyület)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 55,8 μΐ N-metil-pirrolidinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 21 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
/27. példa
7béta-/2-(5-Amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karbamoil-piridinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (97. képletű vegyület)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 131 mg 4-karbamoil-piridinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 42 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,
128. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(trimetil-ammónio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (98. képletű vegyület)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet trimetilaminnal (57 mg trimetil-amin-hidroklorid semlegesítve) reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 79 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
/29. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fiuor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánl-io)-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (99. képletű vegyület)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 72 mg 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 61 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
HU 207 088 B
130. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-i!)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l,5-diazabiciklo[3.3.0]oktán-l-io)-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (100. képletű vegyüiet)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 120 mg 1,5diazabiciklo[3.3.0]oktánnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 32 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
131. példa
7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-metil-tiomorfolín-1,1 -diox id-4-io)- 1-propén-1 -il/-3-cefem4-karboxilát (101. képletű vegyüiet)
250 mg E4 példa szerinti vegyületet 52 mg 4-metiltiomorfolin-l,l-dioxiddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 17 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
132. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,4-dimetil1 -piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (102. képletű vegyüiet)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 94 μΐ 1,4-dimetil-piperazinnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 35 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
133. példa
7béta-/2-(5-Am ino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-meioxi-imino-acetarnido/-3-/(E)-3-(2-aminoetil)-dimetil-ammónio/-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (103. képletű vegyüiet)
750 mg E4 példa szerinti vegyületet 115 μΙ N,N-dimetil-etilén-diaminnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 15 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
134. példa
7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadíazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(tetrazol-5il)-metil-dimetil-ammónio/-1 -propén-1 - i 1/-3 -cefem-4-karboxilát (104. képletű vegyüiet)
500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 150 mg
5-dimetil-amino-metil-tetrazollal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
135. példa
7béta-/2-(5-Amino-I,2,4-tiadiazol-3-iI)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(3-szulfopiridinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (105. képletű vegyüiet)
750 mg E4 példa szerinti vegyületet 384 mg 3-piridin-szulfonsavval reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 68 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
136. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2'fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(2-diinetilamino-etil)-dimetil-ammónio/-1-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (106. képletű vegyüiet)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 105 μΐ
Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diarninnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 22 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
137. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-i I)-(Z)-2-flu or-metoxi-imíno-acetamido/-3-/(E)-3-/(2-oxopropil)-dimetil-ammónio/-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (107. képletű vegyüiet)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 80 μΐ (dimetilamino)-acetonnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 60 mg cím szerinti terméket nyerünk.
138. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-i J)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karbamotl-kinuklidinio)-1-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (108. képletű vegyüiet)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 107,6 mg 4karbamoil-kinuklidinnel reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 77 mg cím szerinti terméket nyerünk.
139. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/l-metiI-2(2-hidrox i -éti !)-pirrol idin io/-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (A és B izomerek) (109. képletű vegyüiet)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 83,3 mg 1-metil-2-(2-lűdroxi-etil)-pirrolidinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is a kívánt A (24 mg) és B (26 mg) izomereket nyerjük.
140. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-il)-(Z)-2-fluor-rnetoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karboximeti 1-piridin io)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (110. képletű vegyüiet)
500 mg E4 példa szerinti vegyületet 280 mg 4-piridil-ecetsav-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 5 mg cím szerinti terméket nyerünk.
141. példa
7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-iI)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,4,4-trimetil-1 -piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát-jodid (111. képletű vegyüiet) g E4 példa szerinti vegyületet 100 ml etil-éterben szuszpendálunk, hozzáadunk 40 ml etil-acetátban oldott 189 μΐ 1,4-dimetil-piperazint cseppenként, majd egy éjszakán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrés30
HU 207 088 B sel elválasztjuk, ismételten tetrahidrofurán/etil-acetát elegyben kicsapjuk, etil-acetáttal mossuk, amikor is 492 mg sárga színű poranyagot nyerünk. Ezt az anyagot 2 ml diklór-metánban oldjuk, hozzáadunk 4 ml metil-jodidot jéghűtés mellett és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, A reakciókeveréket ezután etilacetátba öntjük, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, amikor is sárgásbarna színű poranyagot nyerünk (190 mg).
A fenti poranyagot 1,35 ml trifluor-ecetsav és 1,16 ml anizol keverékében 2 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd a kapott oldatot 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropil-éterből álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, etil-éterrel mossuk, a csapadékot 4,5 ml vízben szuszpendáljuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 23 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
142. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(2,2,2trifluor-etil)-oxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(karbamoi 1-meti 1-d imeti 1-ammón io) -1 -propén-1 -i 1/-3 -cefem-4-karboxilát (112. képletű vegyület)
1,43 g E7 példa szerint nyert anyagot 20 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 0,927 g nátrium-jodidot jéghűtés mellett, majd ezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a keverést 1,5 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adagolunk, hígított nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A sóoldatot elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 40 ml etil-acetátban oldjuk, majd a kapott oldathoz 237 mg dimetilglicin-amidot adagolunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz ezután izopropil-étert adunk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, amikor is 1,07 g sárgásbarna színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot 8 ml trifluor-ecetsav és 6 ml anizol keverékében 1 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd a kapott oldathoz etil-étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, 10 ml vízben szuszpendáljuk, majd a pH-értékét 5,5-6,5 közötti értékre nátrium-acetáttal beállítjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 268 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
3. táblázat. Fizikai adatok
Példa száma IR spektrum (cm'1, Nujol) NMR spektrum (δ)
7 (CDCI3) 3.22 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.50 (IH. d, J= 17.0 Hz), 3.55-3.95 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.62 (2H, q, J=8.3 Hz), 5.01 (IH, d, J=4.7 Hz),5.08 (2H, s), 5.66 (IH, dt, J=11.0 Hz, 7.8 Hz), 5.85 UH, dd, J=8.5 Hz, 4.7 Hz), 6.18 (1H, d, J= 11.0 Hz), 6.61 (1H, d, .1=8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.0-7.4 (17H, m), 7.48 (1H, brs)
118 1760,1670, 1590 (DMSO-d6) 3.14(3H, s), 3.15 (3H, s), 3.47 (IH, d, J=17 Hz), 3.65 (IH, d, J= 17 Hz), 4.02 (2H, s), 4.16 (2H, d, J=8 Hz), 5.06 (IH, d, J=5 Hz), 5.65 (IH,dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.70 (IH, m), 5.80 (2H, d, J=55 Hz), 7.16 (IH, d. J=15 Hz), 7.16 (IH, d. J=15 Hz), 7.64 (IH, s), 8,19 (IH, s), 8.22 (2H, s), 9.70 (IH, d,J=8Hz)
119 1765,1670,1600 (DMSO-d6) 3.01 (3H, s), 3.2-3.6 (9H, m), 3.65 (IH,d, J= 17 Hz), 4.12 (2H, d, J=7 Hz), 5.06 (1H, d, J=5 Hz), 5.65 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.7 (1H, m), 5.78 (2H, d, J=55 Hz), 7.14 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=16 Hz), 8.22 (2H,s), 9.70 (IH, d, J=8 Hz)
120 1760, 1665, 1595 (DMSO-d6) 3.09 (6H, s), 3.48 (IH,d, J=17 Hz), 3.67 (1H, d, J=17 Hz), 4.15 (2H, d, J=8 Hz), 4.97 (2H, s), 5.07 (IH, d, J=5 Hz), 5.65 UH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.70 (IH, m), 5.78 (2H,d, J=55 Hz), 7.22 (1H, d, J=16 Hz), 8.22 (2H, s), 9.47 (IH, s), 9,71 (IH, d, J=8 Hz)
121 1765, 1650, 1590 (DMSO-d6) 3.01 (3H, s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.4-3.55 (3H, m), 3.67 (1H, d, J=18 Hz), 3.7-3.8 (2H, m), 4.11 (2H, m), 5.07 (IH, d, J=5 Hz), 5.66 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.70 UH, m), 5.78 (2H, d, J=55 Hz), 6.27 (2H, s), 7.19 (IH, d, J=16 Hz), 8.20 (2H, s), 9.70 (IH, d, J=8 Hz)
HU 207 088 B
Példa száma IR spektrum (cm Nujol) NMR spektrum (δ)
122-A 1765, 1660, 1595 (DMSO-d6) 2.15 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.0 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.45 (1H, d, J= i7 Hz), 3.58 (IH, <1,3=17 Hz), 3.55-3.75 (2H, m), 4.03 (1H, dd, J=8 Hz, 13 Hz), 4.19 (1H, dd, J=8 Hz, 13 Hz), 5.06 (1H, d, J=5 Hz), 5.64 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.65 (1H, m), 5.78 (2H, d,J=55 Hz), 7.19 (1H. d, 1=16 Hz), 8.21 (2H,S). 9.70 (1H, d, J=8 Hz)
122-B 1760,1665. 1590 (DMSO-d6) 2.16 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.0 (2H, m). 3.01 (3H. s), 3.45 (IH, d,J=17 Hz), 3.58 (IH, d, J=17 Hz), 3.6-3.8 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J=7 Hz, 13Hz),4.21 (1H, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 5.06 (1H. d, J=5 Hz),5.64 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.65 (1H, m), 5.78 (2H, d, J =55 Hz), 7.19 (IH. d, 1=16 Hz), 8.21 (2H, s), 9.69 (IH, d, 1=8 Hz)
123 1760, 1660, 1590 (DMSO-dó) 3.12 (3H, s), 3.50 (IH, d, 1= 18 Hz), 3.55 (4H, m), 3.72 (1H, d, J= 18 Hz), 3.85-4,15 (4H, m), 4.20 (2H, m), 5.11 (1H, d, J=5 Hz), 5.7! (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.79 (2H, d, .1=55 Hz), 5.80 (1H, m), 7.19 (1H, d, J= 15 Hz), 8.08 (1H, s), 8.22 (2H, s), 9.71 (1H, d. J=8 Hz), 9.70 (1H, br)
124 1765, 1670. 1625 (DMSO-d6) 3.05 (3H, s), 3.17 (4H, m), 3.35 (4H, m), 3.60 (lH,d, J=18 Hz), 3.95 (1H, d, 1=18 Hz), 4.14 (1H, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 4.21 (1H, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 5.21 (1H, d, J=5 Hz), 5.79 (2H, d, J=55 Hz), 5.85 (1H. dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.12 (IH, m), 7.07 (1 H, d, J= 15 Hz). 8.2! (2H, s). 9.78 (lH,d,J=8Hz)
125 1765, 1660, 1605 (DMSO-d6) 3.49 (1H, d ,J=17 Hz), 3.63 (1H, d, J= 17 Hz), 5.12 (1H, d, J=5 Hz), 5.31 (2H, d, J=7 Hz), 5.74 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.78 (2H, d. 1=55 Hz), 6.07 (IH, dd, J=8 Hz, 16 Hz), 7.07 (1H, d, 1=16 Hz), 7.20 (1H, br), 8.19 (2H, d, J=7 Hz), 8.20 (2H, s), 8.89 (2H, d, J=7 Hz), 9.75 (1H, d, J=8 Hz)
126 1755, 1650, 1590 (DMSO-d6) 2.07 (4H, br), 2.95 (3H, s), 3.3-3.4 (4H, m), 3.45 (1H, d. 1=17 Hz), 3.61 (IH, d, 1=17 Hz), 3.99 (2H, d, J=7 Hz), 5.06 (1H, d, J=5 Hz), 5.63 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.7 (1H, m), 5.78 (2H, d, J =55 Hz). 7.18 (1H, d, J= 16 Hz), 8.22 (2H, s), 9.69 (1H, d, J=8 Hz)
127 1760,1665,1595 (DMSO-d6) 3.41 (IH, d, 1= 17.2 Hz), 3.48 (IH, d, 1= 17.2 Hz), 5.04 (IH, d, 1=4.8 Hz), 5.35 (2H, d, 1=7.0 Hz), 5.64 (1H, dd, 1=4.8 Hz, 8.5 Hz), 5.78 (2H. d,J=55.3 Hz), 5.88 (IH, dd, J=15.8 Hz, 7.0 Hz), 7.25 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.22 (2H, s), 8.24 (1H, s), 8.43 (2H, d, J =6.8 Hz), 8,79 (1H, s), 9.19 (2H, d, 1=6.8 Hz), 9.71 (1H, d, J=8.5 Hz)
128 1765,1595 (DMSO-d6) 2.99 (9H, s), 3.46 (1H, d, 1= 17.0 Hz). 3.63 (1H, d, 1=17.0 Hz), 3.98 (2H, d, 1=7.3 Hz), 5.05 (1H, d, J=5.0 Hz). 5.60-5.70 (2H, m), 5.78 (2H, d, 1=55.3 Hz), 7.18 (1H, d, J= 15.8 Hz), 8.25 (2H, s). 9.84 (1H, d, 1=8.4 Hz)
129 1760, 1595 (DMSO-d6) 2.90-3.10 (6H, m), 3.15-3.35 (6H, m), 3.46 (IH, d, 1=16.9 Hz), 3.60 (IH,d, J= 16.9 Hz), 3.92 (2H, d, 1=7.3 Hz). 5.05 (IH, d, J=5.1 Hz), 5.50-5.70 (2H, m), 5.79 (2H. d, 1=55.3 Hz), 7.17 (1H, d, 1=15.8 Hz), 8.25 (2H, s),9.70 (IH, d, J=8.0 Hz)
HU 207 088 Β
Példa száma ÍR spektrum (cm-1, Nujol) NMR spektrum (δ)
130 1760, 1595 (DMSO-d6) 2.15-2.37 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, ni), 3.44 (IH, d, J=16.9 Hz), 3.54 UH, d, J= 16.9 Hz), 3.54 (1H. d, J=16.9 Hz). í 3.60- 3.82 (4H, m), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.05 (1H, d, J=5.1 Hz), ! 5.60- 5.70 (2H, m), 5.79 (2H, d, J=55.3 Hz). 7.19 UH, d. J= 15.8 Hz). 8.24 j (2H, s),9.70 (IH, d, J=8.5 Hz)
131 1765,1670,1600 (DMSO-d6) 3.16 (3H, s), 3.47 (1H, d, J= 17 Hz), 3.65-3.75 (5H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 4.33 (IH, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 5.09 (IH, d, J=5 Hz), 5.67 (lH,dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.7-5.8 (IH, m), 5.79 (2H, d, J=55 Hz), 7.26 (IH, d, J=15 Hz), 8.21 (2H, s), 9.71 (IH, d, J=8 Hz)
132 1765,1670, 1595 (DMSO-d6) 2.27 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.3 (4H, m), 3.45 (lH,d, J=17 Hz), 3.63 (lH,d, J=17 Hz), 4.07 (2H,d, J=8 Hz), 5.05 (1H, d, J=5 Hz), 5.64 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.69 (1H, m), 5.78 (2H, d, J=55 Hz), 7.20 (1H, d, J= 16 Hz), 8.22 (2H, s), 9.70 (IH, d, J=8 Hz)
133 1765,1670, 1600 (DMSO-dó) 3.27 (6H, s), 3.65 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.78 (IH, d, J=17 Hz), 3.84(IH,d, J=17 Hz), 4.22 (2H, d, J=8 Hz), 5.40 (IH,d, J=5 Hz), 5.97 (2H, d, J=55 Hz), 5.98 (IH, d, J=5 Hz), 6.09 (1H, dt, J=8 Hz, 16 Hz), 7.07 (IH, d, J=16 Hz)
134 1760,1665. 1595 (DMSO-d6) 2.89 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.50 (1H, d, J=17 Hz), 3.67 (IH, d, J=l 7 Hz), 3.96 (1H, d, J=7 Hz), 4.61 (2H, s), 5.08 (1H, d, J=5 Hz), 5.66 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.79 (2H, d, J=56 Hz), 5.82 (1H. dt, J=7 Hz, 15 Hz), 7.20 (IH, d, J=15 Hz), 8.21 (2H, s), 9.72 (1H. d, J=8 Hz)
135 1765,1670,1620, 1590, 1530, 1240, 1215 (DMSO-d6) 3.46 (IH, d, J=17.2 Hz), 3.55 (1H, d, J= 17.2 Hz), 5.09 (IH, d, J=4,8 Hz), 5.39 (2H, brs), 5.70 (IH, brs), 5.78 (2H,d, J=55.3 Hz), 5.98 (IH, dt, J= 15.8 Hz, 6.5 Hz), 7.20 (1H, d, J= 15.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J =8.0 Hz, 6.0 Hz), 8.20 (2H, s), 8.69 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.98 (IH, d, J=6.0 Hz), 9.24 (IH, s), 9.73(1 H,d,J=8.5 Hz)
136 1765,1670, 1600 (DMSO-d6) 2.26 (6H, s), 2.74 (2H, m), 3.04 (6H, s), 3.42 (2H, m), 3.62 (IH,d, J= 18 Hz), 3.98 (1H, d. J= 18 Hz), 4.11 (2H, d, J=8 Hz), 5.23 (IH, d, J=5 Hz), 5.79 (2H, d, J=55 Hz), 5.86 (1H, m), 6.13 (1H, dt, J=8 Hz, 15 Hz), 7.02 (1H, d, J= 15 Hz), 8.21 (2H, s), 9.79 (1H. d, J=8 Hz)
137 1760, 1665, 1595 (DMSO-d6) 2.17 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.10 {3H, s), 3.45 (IH,d, J=17 Hz), 3.63 (1H, d, J= 17 Hz), 4.10 (2H, d, J=8 Hz). 4.48 (2H, s), 5.06 (1H. d, J=5 Hz), 5.64 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.68 (1H, dt, J=8 Hz, 16 Hz), 5.79 (2H, d, J=55 Hz), 7.12 (IH, d, J=16 Hz), 8.22 (2H, s), 9.70 (1H, d, J=8 Hz)
138 1760, 1655, 1590 (DMSO-d6) 3.25-3.45 (12H,m), 3.45 (IH,d,J=17 Hz), 3.61 (1H,d, J=17 Hz), 3.88 (2H,d, J=7 Hz), 5.06 UH, d. J=5 Hz), 5.62 (IH, m), 5.63 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.78 (2H, d, J =55 Hz), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=16 Hz), 7.34 (1H, s), 8.23 (2H, s), 9.70 (1H, d, J=8 Hz)
139-A 1760,1650,1590 (DMSO-dó) 1,6-2.4 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.2-3.7 (5H, m), 3.44 (1H, d, J=17 Hz), 3.66 (IH, d, J= 17 Hz), 3.69 (2H, d, J=8 Hz), 5.06 UH, d, J=5 Hz), 5.64 UH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.67 (IH, m), 5.78 (2H, d. J=55 Hz), 7.18 (IH, d, J= 15 Hz), 8.24 (2H, s),9.69 (IH, d, J=8 Hz)
HU 207 088 B
Példa száma IR spektrum (cm1. Nujol) i NMR spektrum (δ) '
139-B 1760, 1650, 1590 (DMSO-d6) 1.6-2.4 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.2-3.7 (5H, m), 3.46 (IH, d, ' 3= 17 Hz), 3.63 (IH, d, 3= 17 Hz), 3.75 (2H, d, 3=7 Hz), 5.06 (IH, d, 3=5 | Hz), 5.64 (1H, dd, 3=5 Hz, 8 Hz), 5.67 (1H, m), 5.79 (2H, d, 3=55 Hz), ; 7.16 (IH, d, J=16 Hz), 8.21 (2H, s), 9.70 (1H, d, 3=8 Hz) !
140 (DMSO-dfl) 5.02 (1H, d, J=4.8 Hz). 5.22 (2H. d, 3=6.6 Hz), 5.61 (IH, dd, i 3=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.77 (2H,d, 3=55 Hz), 5.8-5.9 (IH.m), 7.31 (IH, d. | 3= 15.0 Hz), 7.97 (2H, d, 3=6.2 Hz), 8.20 (2H, s), 8.86 (2H, d, 3=6.2 Hz), 9.70 (IH, d, 3=8.4 Hz) í
141 1760, 1670. 1595 (DMSO-d6) 3.09 (6H, s), 3.18 (3H, s), 3.51 (1H, d, 3=17 Hz), 3.74 (IH, d, ; 3=17 Hz), 3.83 (8H, br), 4.34 (2H, m), 5.12 (1H, d, 3=5 Hz), 5.73 (1H, m), ; 5.78 (2H, d,3=55 Hz), 5.83 (IH, m), 7.24 (IH, d, 3=15 Hz), 8.21 (2H, s), : 9.92 (IH, d, 3=8 Hz)
142 1762, 1680, 1590 (DMSO-d6) 3.10(6H,s), 3.3-3.7 (2H,m). 3.9-4.3 (4H,m), 4.71 (2H, q, : 3=9.0 Hz),4.98 (lH.d, 3=5.0 Hz), 5.4-5.8 (2H, m),7.13 (IH.d,3=15.5 ! Hz). 7.55 (1H, brs), 8.17 (2H, brs), 8.40 (1H. brs), 9.57 (1H, d. 3=8.0 Hz) i
143. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-iinino-acetamido/-3-/(E)-3-/trisz(2-hidroxi-etil)-ammónio/-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (113. képletű vegyület)
400 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 4 ml etil-acetátban, hozzáadunk 4 ml etil-acetátban oldott 96 mg trietanol-amint, a kapott oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 24 ml diizopropil-étert adagolunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot ezután 4,5 ml 1 : 1 arányú trifluor-ecetsav és anizol keverékéhez adagoljuk jéghűtés mellett, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz ezután 18 ml diizopropil-étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűrjük és diizopropil-éterrel mossuk.
A csapadékot ezután 3 ml vízzel szuszpendáljuk és nátrium-acetáttal a pH-értékét 6-ra beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 17 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
144. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/bisz-(2-hidroxi-etil)-metil-ammónio/-1-propán-l-il/-3-cefem4-karboxilát (114. képletű vegyület)
A 143. példában leírtak szerint eljárva 500 mg E4 példa szerinti vegyületet 150 mg N-metil-dietanol-aminnal reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, amikor is 15 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Példa száma ÍR spektrum (cm1. Nujol) í NMR spektrum (8)
143 (DMSO-d6) 3.43 (6H, brs), 3.47 (1H. d. 3= 17 Hz), 3.69 (1H. d, 3= 17 i Hz), 3.84 (6H, brs). 4.16 (2H, d, 3=7 Hz), 5.07 (1H, d, 3=5 Hz), 5.67 : (IH, dd,3=8 Hz, 5 Hz), 5.7-5.8 (IH, m), 5.78 (2H, brd, 3=56 Hz), ; 7.15 (lH,d,3=16 Hz), 8.21 (2H, s), 9.70 (1H, d, 3=8 Hz) :
144 1760, 1670. 1600 (D2O) 3.23 (3H, s), 3.60-3.70 (4H, m), 3.77 (IH, d, 3=17.6 Hz), 3.83 | UH, d, 3=17.6 Hz), 4.1-4.2 (4H, m), 4.27 (2H, d, 3=7.4 Hz), 5.39 (IH, ! d, 3=4.8 Hz), 5.96 (2H, d, 3=54.6 Hz), 5.98 (1H, d, 3=4.8 Hz), 6.0-6.1 · (IH, m), 7.03 (lH.d, 3=15.7 Hz) . I 11
HU 207 088 Β
E8 példa
2-(5-Tritil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-cianometoxi-imino-ecetsav (115. képletnek megfelelő kiindulási vegyület) g N-ciano-metoxi-ftálimidet 50 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,93 ml hidrazin-monohidridet szobahőmérsékleten, és a kapott keveréket 1 óra és 45 percen át keverjük. Ezután telített sóoldatot és etil-éten adagolunk hozzá, a keveréket koncentrált vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz 350 ml metanolban oldott 650 g 2-(5-tritil-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-glioxilsavat adagolunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 0,1 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, amikor is 7,64 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
E9 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-trit i 1-amino-1,2,4t iád iazot- 3- Í1 )-(Z)-2-ciano-metox i- im ino-acetamido/-3-/(Z)-3-klór-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (116. képletnek megfelelő kiindulási anyag)
1,51 ml dimetil-formamid és 18 ml tetrahidrofurán elegyét -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1,82 ml foszforil-kloridot, a kapott keveréket 40 percen át jéghűtés mellett keverjük, majd hozzáadunk 24 ml tetrahidrofuránban oldott 7,64 g E8 példa szerinti vegyületet és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverjük.
g p-metoxi-benzil 7béta-amino-3-/(Z)-3-kIór-lpropén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot, 12,8 g N-trimetil-szilil-acetamidot és 60 ml etil-acetátot tartalmazó oldatot -25 °C hőmérsékletre lehűtünk, a fentiek szerint kapott reakciókeveréket hozzáadagoljuk és 40 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is 7,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
E10 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-l,2,4tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-jód-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (117. képletnek megfelelő kiindulási anyag)
7,8 g E9 példa szerinti vegyületet 120 ml acetonban oldunk, jéghűtés mellett hozzáadunk 6,9 g nátrium-jodidot, majd 10 percen át ezen a hőmérsékleten, majd további 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot hígított vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután betöményítjük és cseppenként izopropiléter és etil-éter elegyéhez adagoljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 6,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
145. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(lS-karbamoil-2-hidroxi-etÍl)-dimetil-ammónio/-l-propén-lil/-3-cefem-4-karboxilát (118. képletű vegyület) g E10 példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 210 mg (lS-karbamoil-2-hidroxi-etiI)-dimetil-amint szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán át keverjük, végül 10 ml etil-acetátot adagolunk hozzá. A kapott oldatot ezután cseppenként 100 ml etil-éterhez adagoljuk, amikor is 710 mg barna színű csapadékot nyerünk.
A kapott csapadékot 6 ml anizol és 6,5 ml trifluorecetsav keverékéhez adagoljuk és jéghűtés mellett 1 órán át keverjük. Ezután etil-étert adagolunk hozzá, amikor is 430 mg barna színű csapadék képződik. Ezt 10 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét nátriumacetáttal 7-re beállítjuk, az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
146. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-2Rhidroxi-metil-4R-hidroxi-l-pirrolidinio)-l-propénl-il/-3-cefem-4-karboxilát (119. képletű vegyület) g E10 példa szerinti vegyületet 10 ml etil-acetát és 8 ml etil-éter elegyében oldjuk, hozzáadagolunk 167 mg N-metil-4R-hidroxi-D-prolinolt, majd a kapott keveréket 1 éjszakán át keverjük, végül 100 ml etilétert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. Ez 840 mg sárga színű poranyag.
A fenti poranyaghoz 6 ml anizol és 8 ml trifluorecetsav keverékét adagoljuk cseppenként jéghűtés mellett 30 perc alatt, majd 1,5 órán át keverjük, végül 100 ml etil-étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, 4 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét nátrium-acetáttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot ezután leszűrjük, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 24 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
A következő 147-154. példákban az előző 145— 146. példákban leírtak szerint eljárva E10 példa szerinti 120. képletnek megfelelő vegyületből, valamint A, A’ vegyületből kiindulva 121. képletnek megfelelő vegyületeket állíthatunk elő.
Olyan esetekben, amikor több izomer képződik, a kihozatal az izolált izomerre vonatkozik.
HU 207 088 Β
Példa száma A Kiindulási vegyüld mennyisége
A' (amin) lü. példa szerinti vegyül el Kitermelés
147 /OH ^OH 960 mg 3,0 g 37 mg
148 ^Π’ /CH, —'N—Α«·η CH, Vo11 500 mg 1,0 g 50 mg
149 CH, -ν^Ύ011 CH, CH, 0,19 ml (racemát) 1,0 g 113 mg (1:1 keverék)
150 CH, QJT -Μ™-—ψΙ1'*·'1 CH, '—CONHj 250 mg HA ch, zNX H,C CONH, (racemát) 1,0 g 43 mg
151 122 képletű csoport 24 mg
152 _ *OH γΟ CH,OH 120 mg 800 mg 120 mg
153 CH, θΠ’ Uh CH, XCONH, 470 mg 2,0 g 31 mg
154 CH, -'Í'-'V CH, 0 0,32 ml 2,0 g 120 mg
HU 207 088 B
Példa száma IR spektrum (cm-1, Nujol) NMR spektrum (δ)
8 (CDClj) 4.86 (2H, s), 7.29 (15H, s), 8.10 (1H, brs)
9 (CDClj) 3.25-3.6 (2H, m), 3.6-4.1 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.02 (ÍH, d, J=5.0 Hz), 5.08 (2H, s), 5.66 (IH, dt, J=11.3 Hz, 7.7 Hz), 5.82 (1H, dd. J=9.0 Hz, Hz), 6.18 (1H. d, J=11.3 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (IH, d. .1=9.0 Hz). 7.0-7.35 (17H, brs), 7.59 (IH, brs)
10 1770, 1715, 1675, 1605 (CDC13) 3.35-3.65 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.8-4.10 (2H, m), 4.86 (2H, s), 4.95 (ÍH, d, J=5.0 Hz), 5.13 (2H, s), 5.7-6.35 (3Η, m), 6.5-7.4 (20H, m), 7.66 (IH, brs)
145 1770, 1685, 1600, 1530 (DMSO-d6) 3.08 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.48 (IH,d, J=17.0 Hz), 3.67 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.87 (IH, dd, J=8.1 Hz, 14.3 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.154.25 (2H, m), 5.07 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s). 5.66 (IH, dd, J=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.75-5.85 (IH. m). 7.14 (IH, d,.1=15.8 Hz). 7.75 (IH, s), 8.24 (2H, s), 8.38 (1H, s), 9.73 (1H, d, J=8.1 Hz)
146 1765, 1660, 1595, 1530 (DMSO-d6) 1.78 (IH, m),2.55 (IH, tn), 3.04(3H, s), 3.47 (IH.d,J=16.9 Hz), 3.6-4.0 (5H. m), 3.66 (IH, d, J= 16.9 Hz), 4.18 (2H. m), 4.45 (IH, brs), 5.05 (IH, d, J-5.1 Hz), 5.10 (2H,s), 5.6-5.8 (IH, m), 5.63 (IH, dd, J=5.1 Hz, 8.1 Hz),7.13 and 7.17 (totál lH,d,J=15.9 Hz), 8.24 (2H,s), 9.71 (lH,d,J=8.1 Hz)
147 1765, 1670, 1600 (DMSO-d6) 3.40-3.50 (7H,.m), 3.67 (lH,d,J=17.2 Hz), 3.85 (6H, brs), 4.10-4.25 (2H, rn), 5.06 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.10 (1H, s), 5.65 (1H, dd, J=5.0 Hz,8.3 Hz), 5.75 (IH, dt,J=7.0 Hz, 15.8 Hz), 7.14 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.24 (2H, s). 9.71 (IH, d, J=8.3 Hz)
148 1760, 1660,1590, 1520 (DMSO-d6) 1.32 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.94 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.40-3.50 (IH, m), 3.47 (lH,d, J=16.9 Hz), 3.65 (IH, d, J=16.9 Hz), 3.65-3.75 (IH, tn), 3.80-3.90 (IH, ni), 4.04 (2H, brd, 1=1.1 Hz), 5.05 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.63 (lH,dd, J=4.8 Hz, 8.4Hz), 5.65-5.75 (IH, m), 7.18 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.26 (2H, s), 9.71 (IH, d, J=8.4 Hz)
149 1765,1670,1600,1530 (DMSO-d6) 1.11 (3H,d,J=6.2 Hz), 3.01 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.22 (2H, brs), 3.47 (1H, d, J=l 7.2 Hz), 3.63 and 3.66 (totál 1H, d, J= 17.2 Hz), 4.05 (2H, brs),4.26 (IH, brs), 5.05 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.63 (IH, dd, J=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.65-5.75 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 15.4 Hz), 8.27 (2H, s),9.71 (IH.d, J=8.4Hz)
150 1765, 1675, 1595, 1530 (DMSO-d6) 1.47 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.49 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.0-4.2 (3H, m), 5.06 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.65 (IH, dd, J=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.65-5.80 (IH, m),7.16 (IH, d. J= 15.8 Hz), 7.68 (IH, s), 8.25 (2H, s), 8.41 (IH, s), 9.73 (lH,d,J=8.4 Hz)
151 1765, 1680,1595, 1530 (DMSO-d6) 1.45 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.51 (1H, d, J=16.9 Hz), 3.65 (IH, d, J=16.9 Hz), 4.0-4.1 (IH, m), 4.35-4.45 (2H, m), 5.08 (1H, d. J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.66 (1H, dd, J=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.70-5.85 (1H, tn),7.26 (IH, d, J=15.4Hz),7.64(1H, s), 8.24(2H, s), 8.95 (IH, s),9.72 (lH,d,J=8.1 Hz)
152 1765, 1660, 1630, 1600, 1590, 1540 (DMSO-d6) 1.95-2.10 (IH, tn),2.15-2.40 (IH, tn), 2,93 (2H, s), 3.14 (IH, s), 3.40-3.65 (3H, s). 3.48 (1H, d, J=16.9 Hz), 3.64 (1H, d, J= 16.9 Hz), 3.65-3.90 (2H, tn), 3.95-4.10 (ÍH, m), 4.10-4.25 (IH. m), 4.40 (IH, brs), 5.06 (IH, d, J=4.8 Hz),5.10 (2H, s), 5.64 (IH,dd, J=4.8 Hz, 8.4Hz), 5.70-5.85 (IH, m),7.13 and 7.16 (totál IH, d, J=15.4Hz), 8.24(2H, s), 9.72 (IH, d, J=8.4 Hz)
HU 207 088 B
Pclda száma IR spektrum (cm'1, Nujol) NMR spektrum (5)
153 1760. 1665, 1590. 1520 (DMSO-d6) 1.20 (3H, d, J=6.2 Hz), 3.06 (3H, $), 3.22 (3H, s), 3.49 (IH, d. J= 17.2 Hz), 3.62 (IH, d, J-17.2 Hz), 3.96 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.15-4.45 (3H, s), 5.07 (IH, d, J=5.2 Hz), 5.10 (2H, s). 5.66 (IH, dd. J=5.2 Hz, 8.4 Hz). 5.8-5.9 (IH, m), 7.02 (IH, d, J= 15.8 Hz). 7.83 (IH, s), 8.24 (2H. s). 8.71 (IH, s), 9.72 (1H. d, J=8.4 Hz)
154 1760, 1660, 1590, 1520 (DMSO-d6) 2.16 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.46 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.63 (1H, d, J= 17.0 Hz), 4.12 (2H. d. J=7.3 Hz). 4.51 (2H, s). 5.05 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.10 (2H, s), 5.63 (1H, dd, J=5.1 Hz, 8.1 Hz), 5.65-5.75 (IH, m),7.13 (IH, d, J= 15.4 Hz), 8.26 (2H, s), 9.71 (1H, d, J=8.1 Hz)
155. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-íl)-(Z)-2-cia- 20 no-metoxi-imino-acetamído/-3-/(E)-3-karbamoiImetil-dimetil-ammónio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (123. képletű vegyület) mg dimetil-glicin-amidot 15 ml etil-acetátban oldott 390 mg E10 példa szerint nyert vegyülethez 25 adagoljuk, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etil-étert adunk hozzá és a képződött csapadékot szűrjük. Szárítás után 260 mg barna színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyaghoz 2 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol keverékét adagoljuk, 1 órán át jéghűtés mellett 30 keverjük, a kapott oldathoz etil-étert adagolunk, a képződött csapadékot szűrjük és etil-étenel mossuk. A csapadékot ezután 5 ml vízben szuszpendáljuk, a pHértékét 5,5 és 6,5 között értékre beállítjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet fordított f'ázi- 35 sú kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
156. példa
7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiad iazoI-3-il)-(Z)-2-cia- 40 no-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( I -metilszulfamoil-1 -piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem4-karboxilát (124. képletű vegyület)
500 mg E10 példa szerint előállított vegyületet ml diklór-metán és 1 ml metanol elegyében oldjuk, 45 hozzáadunk 145 mg N-szulfamoil-N’-metil-piperazint, a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldatot betöményítjük, etil-étert adagolunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 450 mg sárgásbarna színű 50 poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot 3,5 ml trifluor-ecetsav és 3 ml anizol keverékéhez adagoljuk, 1 órán át keverjük, majd etil-étert adagolunk a kapott oldathoz és a kiváló csapadékot szűrjük és etil-éterre! mossuk. A csapa- 55 dékot ezután 5 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét 5,5 és 6,5 közötti értékre beállítjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrlelet fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk, amikör is 39 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. 60
157. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,4-diazabicik!o[2,2,2]-oktán-1 -io)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (125. képletű vegyület)
500 mg E10 példa szerint nyert vegyületet 6 ml etil-acetát és 0,5 ml metanol elegyében oldunk, hozzáadunk 90 mg 1,4-díazabiciklo[2,2,2]-oktánt és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, A kapott oldathoz ezután etil-étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűrjük és szárítás után 330 mg sárgásbarna színű poranyagot nyerünk.
A fenti poranyagot 3 ml trifluor-ecetsav és 2,5 ml anizolban elkeverjük, 1 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd etil-éten adagolunk hozzá és a kiváló csapadékot etil-éterrel mossuk. A csapadékot ezután 5 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét 5,5 és 6,5 közötti értékre beállítjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet ezután fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 48 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
A következő 158—161. példák szerinti vegyületet az előző 155-157. példák szerint állítottuk elő.
158. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-iI)-(Z)-2-ciano-inetoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karbamoi l-piridin io)-1 -propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (126. képletű vegyület)
600 mg E10 példa szerinti vegyületet 235 mg 4karbamoil-piridinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ily módon 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
159. példa
7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-i!)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(I,3,4-oxadiazol-2-il)-metil-dimetil-ammónio/-1 -propén-1 -il/3-cefem-4-karboxiIát (127. képletű vegyület)
600 mg E10 példa szerinti vegyületet 163 mg 2-dimetil-amino-metil-1,3,4-oxadiazollál reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk) Ily módon 54 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
HU 207 088 B
160. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxÍ-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,2-dimetil1 -piperazinio)-1 -propán-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (A és B izomerek) (128. képletű vegyület) 510 mg E10 példa szerint nyert vegyületet 0,4 ml
1,2-dimetil-pirazolidinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Ily módon nyerjük a kívánt A izomert (20 mg) és a B izomert (20 mg).
161. példa
7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l,5-diazabiciklo[3,3,0]-oktán-1 -io)-l -propén-1 -il/-3-ce5 fem-4-karboxiIát (129. képletű vegyület)
600 mg E10 példa szerint nyert vegyületet 220 mg l,5-diazabiciklo[3,3,0]-oktánnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 39 mg.
Példa száma ÍR spektrum (cm'1, Nujol) NMR spektrum (δ)
155 1760,1670, 1590 (DMSO-d6) 3.10 (6H, s), 3.4-3.7 (2H, m), 3.9-4.3 (4H, m), 5.00 (IH, d, J=5.0 Hz), 5.05 (2H, s), 5.5-5.9 (2H. m), 7.18 (IH, d, J=15.3 Hz), 7.56 (IH, brs), 8.18 (2H, brs), S.27 (IH, brs), 9.61 (IH, d, J-=8.3 Hz)
156 1765,1598 (DMSO-d6) 3.00 (3H, s), 3.2-3.7 (10H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 5.00 (2H, d, J=4.7 Hz), 5.05 (2H, s), 5.45-5.8 (2H, m), 7.09 (2H, brs), 7.15 (IH.d, J=l5.0 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.60(IH,d, J=8.2 Hz)
157 1765,1598 (DMSO-d6) 2.75-3.3 (12H, m), 2.35-3.75 (2H, m). 3.75-4.1 (2H, m), 4.99 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.05 (2H, s), 5.05 (2H, s), 5.35-5.8 (2H, m), 7.10 (1H, d, J= 15.5 Hz), 8.20 (2H, brs), 9.62 (1H, d, J=8.3 Hz)
158 1760, 1670, 1595 (DMSO-d6) 3.2-3.4 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=5.0 Hz). 5.10 (2H, s), 5.15-5.45 (2H, m), 5.5-6.05 (2H, m), 7.20 (IH, d, Μ5.5 Hz), 8.19 (3H, brs), 8.37 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.80 (1H, brs), 9.11 (2H, d, J=6.0 Hz), 9.63 (IH, d, J=8.0 Hz)
159 1760, 1665, 1595 (DMSO-d6) 3.06 (6H, s), 3.35-3.65 (2H, m), 4.15 (2H, brs), 4.99 (IH, d, J=5.2 Hz), 5.05 (2H, s), 5.4-5.85 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=15.7 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.36 (1H, s). 9.61 (1H, d, J=8.0 Hz)
160-A 1765,1595 (DMSO-dg) 1.95-2.35 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.85-3.75 (6H, m), 3.85-4.35 (2H, m), 4.98 (IH, d, J=5.1 Hz), 5.04 (2H, s), 5.25-5.75 (2H, m), 7.13 (IH, d, J=15.5 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.60 (IH, d, J=8.0 Hz)
160-B 1760,1590 (DMSO-d^ 1.95-2.35 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.9-3.75 (6H, m), 3.85-4.35 (2H, m), 4.98 (IH,d, J=5.0 Hz), 5.04(2H, s), 5.3-5.75 (2H, m), 7.13 (IH, d, J=15.5 Hz), 8.19 (2H, brs), 9.60 (IH, d, J=8.0 Hz)
161 1765,1600 (DMSO-d6) 2.1-2.45 (4H, m), 2.9-3.9 (10H, m). 3.95-4.2 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.10 (2H, s), 5.5-5.8 (2H, m), 7.21 (IH, d, J= 16.0Hz),8.30(2H, brs),9.70(IH.d,J=8.0Hz)
Eli példa
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-(Z)-fluor-metoxiimino-acetil-klorid-hidroklorid (130. képletnek megfelelő kiindulási vegyület)
395 mg foszfor-pentakloridot 2,9 ml diklór-metánban oldunk, lehűtjük -5 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 627 mg E2 példa szerinti vegyületet, 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 9,4 ml n-hexán és 9,4 ml n-oktán elegyéhez adagoljuk, A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, n-hektánnal mossuk, amikor is 325 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 139-140 °C (bomlik).
Tömegspektrum (m/e): M+... 480 (35C1), 482 (37C1)
IR spektrum (cm-1, Nujol): 1795,1780,1740,1630
NMR spektrum (δ, DMSO-d6): 5,79 (2H, d, J= 54 Hz), 7,31 (15H, s), 10,09 (IH, s).
E12 példa
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-ecetsav-etil-észter (131. képletnek megfelelő kiindulási vegyület) g El példa szerint nyert vegyületet szobahőmér55 sékleten 30 percig trifluor-ecetsavban keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, amikor is 405 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 172-173 °C
IR spektrum (cm-1, Nujol): 1730,1615
HU 207 088 Β
NMR spektrum (δ, DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J= 7,0 Hz),
4,34 (2H, q, J= 7,0 Hz), 5,83 (2H, d, J= 54 Hz),
8,27 (2H, brs).
El3 példa ' 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-ii)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-ecetsav (132. képletnek megfelelő kiindulási anyag)
200 mg El 2 példa szerinti vegyületet 6 ml etanol és 2 ml víz elegyében szuszpendáljuk, hozzáadunk 1,75 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, 60 °C-on 1 órán át keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó oldat pH-ját 1 n sósavval 2-re beállítjuk. A kapott oldatot ezután „Dia-Ion SP 207” (nemionos adszorpciós gyanta, gyártó cég Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) töltetű oszlopon tisztítjuk, amikor is 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR spektrum (cm-1, Nujol). 1720, 1620
NMR spektrum (δ, DM5O-d6): 5,74 (2H, d, J= 55 Hz),
8,24(2H,br).
EI4 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritiI-amino-1,2,4tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(Z)-3-klór-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (133. képletnek megfelelő kiindulási vegyület) ml etil-acetátot elkeverünk 5 ml tetrahidrofuránnal és 15,7 ml diklór-metánnal, hozzáadunk 8,17 g N-(trimetiI-sziIil)-acetamidot és 3,33 g p-metoxibenzil 7béta-amino-3-/(Z)-3-klór-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot, majd az oldatot lehűtjük -20 °C-ra, végül hozzáadunk 3,80 g El 1 példa szerinti vegyületet és a kapott reakciókeveréket 1 órán át 10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 500 ml etil-acetátot adagolunk hozzá, a keveréket egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd I n sósavval, végül telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is 4,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott anyag infravörös, valamint NMR spektruma megegyezik az E3 példa szerinti termékével.
El 5 példa
2-Ciano-2-fluor-metoxi-imino-acetamid (134. képletű kiindulási vegyület)
22,6 g 2-ciano-2-hidroxi-imino-acetamidot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd hozzáadunk 55,2 g kálium-karbonátot szobahőmérsékleten keverés közben, és a kapott oldatot további 20 percen át keverjük. Ezután 20 ml dimetil-formamidban oldott 27 g fluorbróm-metánt adagolunk hozzá, 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül lehűtjük. A reakcióoldathoz ezután 1 liter jeges vizet adagolunk, kétszer 150— 150 ml etil-acetáttal extrabáljuk, a szerves fázist kétszer telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 14,4 g cím szerinti anyagot kapunk.
Olvadáspont: 124-125 °C
IR spektrum (cm'1, Nujol): 3410, 3290, 3150, 1690,
1590
NMR spektrum (δ, DMSO-d6): 5,94 (2H, d, J= 54,0
Hz), 7,85-9,40 (2H, b).
E16 példa
2-Fluor-metoxi-imino-propándinitril (135. képletű kiindulási vegyület) g E15 példa szerinti vegyületet elkeverünk 15 ml acetonitrillel, 15 g nátrium-kloriddal, hozzáadunk 14 ml foszforil-kloridot és a kapott reakciókeveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A keverékhez ezután 5 ml foszforil-kloridot adunk és a reakciót még 2 órán át végezzük. A reakcióoldatot ezután lehűtjük, hozzáadunk 200 ml jeges vizet és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatot ezután 50 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, az extraktumokat 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot csökkentett nyomáson átdesztilláljuk, amikor is 9,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Forráspont: 69-70 °C/25 Hgmm
NMR spektrum (δ, CDC13): 5,85 (2H, d, J= 52,0 Hz).
EI7 példa
2-Ciano-2-fluor-metoxi-imino-acetamidin (136. képletű kiindulási vegyület) ml 28%-os vizes ammóniaoldatot elkeverünk g ammónium-kloriddal, 50 ml etanollal, lehűtjük -5 °C hőmérsékletre és keverés közben hozzáadunk 9,1 g E16 példa szerint nyert vegyületet, majd a keverést még további 3 órán át folytatjuk. Ezután 100 ml vizet adagolunk hozzá, az oldatot kétszer 50-50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etil-éterrel mossuk. Szárítás után 3,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
A fenti termék egy részét etanolban oldjuk, majd keverés közben jégecetet csepegtetünk hozzá, a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, etanollal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület acetátsóját nyerjük.
Olvadáspont: 125-127 °C
IR spektrum (cm-1, Nujol): 3200, 1670, 1570 NMR spektrum (δ, DMSO-d6): 1,90 (3H, s), 5,95 (2H, d, J=54,0 Hz), 7,40 (3H, b).
EI8 példa
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(E)-2-fluor-metoxi-imino-acetonitril (137. képletű kiindulási vegyület) g E17 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 4,2 g trietil-amint, a kapott oldatot -5 °C-ra lehűtjük és 3,5 g brómot csepegtetünk hozzá. Ezután 2,1 g kálium-tiocianát metanolos oldatát csepegtetjük hozzá -3 és -5 °C közötti
HU 207 088 Β hőmérsékleten, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd metanollal mossuk, a csapadékot acetonból átkristályosítjuk, amikor is 3,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 236-238 °C
IR spektrum (cm-1, Nujol): 3450, 3250, 3075, 1610, 1520
NMR spektrum (δ, DMSO-d6): 6,02 (2H, d, J= 54 Hz), 8,32 (3H, b).
kromatográfiával tisztítunk, ily módon 0,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
A fenti vegyület infravörös és NMR spektruma azonos az E13 példa szerinti vegyületével.
162. példa
Injekció készítmény előállítása g 1. példa szerint nyert vegyületet feloldunk ml desztillált vízben, majd a kapott oldatot 5 ml-es 10 fiolákba öntjük. Végül liofilizáljuk.
El 9 példa
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoI-3-iI)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamid (138. képletű kiindulási vegyület)
0,23 g nátrium-hidroxidot feloldunk 18 ml vízben, hozzáadunk 7,4 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxidot. Ezután 2 g E18 példa szerinti vegyületet adagolunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben, a kapott oldatot 25 és 30 °C közötti hőmérsékleten további 8 órán át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 210-211 °C
IR spektrum (cm'1, Nujol): 3450, 3260, 3180, 1690,
1610
NMR spektrum (δ, DMSO-d6): 5,73 (2H, d, J= 55 Hz),
7,69 (2H, br), 7,98 (IH, br), 8,10 (IH, br).
E20 példa 30
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-ecetsav (139. képletű kiindulási vegyület)
1,1 g E19 példa szerint nyert vegyületet elkeverünk 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a kapott ke- 35 veréket 50 °C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük, a pH-értékét koncentrált sósavval 1-re beállítjuk, majd 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot izo- 40 propil-étemel mossuk, amikor is 0,8 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen fordított fázisú
163. példa
Injekció készítmény előállítása g 151. példa szerinti vegyületet 50 ml desztillált vízben oldunk, majd 5 ml-es fiolákba töltjük, végül liofilizáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitását és antibakteriális hatását a következőképpen határoztuk meg.:
1. Akut toxicitás mérése egereknél
A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket fiziológiás sóoldatban oldjuk és intravénásán 5 ICR, 6 hetes hím egereknek adagoljuk. A kapott eredmények alapján a következő példák szerinti vegyületek 2 g/kg érték feletti akut toxicitást mutattak: 1, 2-1, 2-2, 3-1,
3-2, 5, 6-1, 6-2, 7-1, 7-2, 9-1, 9-2, 9-3, 10, 11, 12, 13—1, 13-2,96, 121, 137, 145, 146, 150, 151, 154 és 155.
2. Antibakteriális aktivitás (MIC)
A MIC értékeket (gg/ml) agar hígításos módszerrel határoztuk meg [Chemotherapy (Japán), 29, 76-79, 1981], A baktériumtörzseket 1 éjszakán át MuellerHinton táptalajon tenyésztettünk, majd kb. 106 CFU/ml koncentrációra hígítottuk és minden baktériumszuszpenzió 5 μΐ-ével egy-egy Mueller-Hinton agar lemezt beoltottunk, amely lemezek kétszeres hígítású antibiotikum hatású vegyületet tartalmaztak. A MIC értékeket 18 órán át 37 °C-on végzett inkubálás után határoztuk meg.
Kontrollként CAZ (cefetazidim) és CTM (cefotiam) ismert vegyületeket alkalmaztuk.
Vizsgált baklérium MIC(gg/ml)
Vizsgált vegyület Slaph. aurelius 209-P Escher. coli NIHJ Kleb. pneumoniae EK-6 Ser. marcescens ES-75 Morganella morganii EP-14 Pseud. aeruginosa EP-0I
1 0.2 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 0.8
2-1 0.4 0.05 0.05 0.05 0.05 1.56
2-2 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
3-1 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
3-2 0.2 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 1.56
4 0.4 0.05 <0.025 0.1 0.05 0.8
5 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
6-1 0.2 0.05 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
6-2 0.1 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
7-1 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
HU 207 088 Β
Vizsgált baktérium MIC ^g/ml)
Vizsgált vegyület Staph. aurclius 209-1’ Escher. coli NIHJ Kleb. pneumoniae EK-6 Ser. marcescens ES-75 Morganella morganii EP-14 Pseud. aeruginosa EP-01
7-2 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
8 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
9-1 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0,8
9-2 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
9-3 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
10 0.8 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
Π 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
12 0.4 0.05 <0.025 0.1 0.05 1.56
13-1 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
13-2 0.2 <0.025 <0.025 0.05 0.05 1.56
14 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
15-1 0.4 0.05 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
15-2 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
16 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
17 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
19 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
20 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 1.56
21 0.2 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 1.56
22 0.2 0.05 0.05 0.2 0.05 3.13
23-i 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
23-2 0.2 0.05 <0.025 <0.025 0.05 1.56
24 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
26 0.2 0.1 0.1 0.4 0.1 0.8
27 0.4 0.05 <0.025 0.1 0.05 1.56
28 0.4 0.05 0.05 0.2 0.05 1.56
29 0.4 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 0.8
30 0.4 0.05 0.05 0.2 0.05 1.56
31 0.4 0.05 <0.025 0.1 <0.025 1.56
32 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 1.56
35 0.4 0.05 <0.025 0.1 0.05 0.8
36 0.2 0.05 <0.025 0.1 0.05 1.56
37 0.2 0.05 <0.025 0.1 0.05 1.56
38 0.4 0.1 0.05 0.2 0.1 1.56
39 0.2 0.05 <0.025 0.1 0.05 1.56
40 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
42 0.2 <0.025 0.05 <0.025 <0.025 1.56
43 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
44 0.4 0.05 <0.025 0.1 0.05 1.56
45 0.4 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 0.8
50 0.4 0.05 0.05 0.2 0.05 1.56
51 0.4 0.05 0.05 0.05 0.05 1.56
53 0.8 0.05 0.05 0.1 0.05 0.8
55 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.4 '
HU 207 088 B
Vizsgált baktérium MIC (gg / ml)
Vizsgált vegyület Staph. aurelius 209-P Escher. coli NIHJ Kleb. pneumoniae EK-6 Ser. marcescens ES-75 Morganella morganiiEP-14 Pseud. aeruginosa EP-01
56 0.4 0.05 0.05 0.1 0.05 1.56
57 0.2 0.05 0.05 0.2 <0.025 0.8
58 0.2 <0.025 0.05 0.05 0.05 1.56
59 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
60 0-2 <0.025 0.05 <0.025 <0.025 1.56
61 0.4 0.1 0.05 0.05 0.1 1.56
62 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.4
63 0.4 <0.025 0.05 <0.025 <0.025 0.8
64 0.2 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 0.8
65 0.4 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
66 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
67 0.1 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
68 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
69 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
70 0.1 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 0.8
72 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
73 0.4 0.05 0.05 0.05 0.1 1.56
74 0.8 0.1 0.05 0.4 0.1 1.56
75 0.4 0.05 0.05 0.2 0.05 1.56
77 0.4 0.2 0.2 0.2 0.4 3.13
78 0.4 0.2 0.2 0.2 0.2 3.13 .
81 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
82 0.4 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 1.56
83 0.8 0.05 <0.025 0.1 <0.025 3.13
84 0.4 0.05 <0.025 0.1 0.05 1.56
85 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
88 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
89-1 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
89-2 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
90 0.2 0.05 <0.025 <0.025 0.05 0.8
91 0.2 0.05 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
92 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
93 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
94 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
95 0.2 0.05 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
96 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
97 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
98 0.4 0.05 0.05 0.05 <0.025 3.13
99 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
100 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 1.56
101 0.2 0.05 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
102 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 1.56
103 0.1 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 3.13
HU 207 088 B
Vizsgált baktérium MIC (gg/ ml)
Vizsgált vegyület Staph. aurelius 209-P Escher. coli NIHJ Kleb. pneumoniae EK-6 Ser. marccsccns ES-75 Morganella morganíi EP-14 Pseud. aeruginosa EP-OI
106 0.4 <0.025 0.05 0.1 0.05 3.13
107 0.2 0.05 <0.025 0.05 <0.025 1.56
108 0.4 0.05 <0.025 0.1 0.05 3.13
114 0.2 0.05 <0.025 0.05 <0.025 0.8
115 0,8 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 3.13
116 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
117 0.4 0.05 0.05 0.2 <0.025 1.56
118 0.2 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 0.4
119 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
120 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
121 0.2 <0.025 <0.025 0.1 <0.025 0.8
122-A 0.2 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 0.8
122-B 0.1 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
123 0.4 0.05 0.05 0.2 0.05 1.56
124 0.2 0.05 <0.025 0.1 0.05 0.8
125 0.4 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 1.56
126 0.1 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 ' 0.8
127 0-1 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
128 0.2 0.05 0.05 0.1 0.05 0.8
129 0.2 <0.025 <0.025 0.05 <0.025 0.8
143 0.2 0.05 <0.025 0.1 <0.025 0.8
144 0.2 <0.025 0.05 0.1 <0.025 0.8
145 0.4 0.2 0.1 0.1 0.1 1.56
146 0.4 0.1 0.05 0.05 0.05 1.56
147 0.2 0.1 0.05 0.2 0.05 1.56
148 0.4 0.1 0.05 0.05 0.1 1.56
149 0.2 0.1 0.05 0.05 0.05 1.56
150 0.4 0.2 0.1 0.1 0.1 1.56
151 0.4 0.1 0.05 0.05 0.05 1.56
152 0.2 0.1 0.05 0.05 0.05 1.56
153 0.4 0.2 0.1 0.1 0.1 1.56
154 0.4 0.1 0.1 0.1 0.1 0.8
155 0.4 0.1 0.05 0.2 0.1 1.56
156 0.4 0.1 0.1 0.1 0.1 0.8
157 0.4 0.1 0.1 0.2 0.1 1.56
158 0.2 <0.025 <0.025 0.1 0.1 1.56
159 0.4 0.05 0.05 0.1 o.i 1.56
160-A 0.1 <0.025 <0.025 0.1 0.05 0.8
160-B 0.1 0.05 0.05 0.2 0.05 0.8
161 0.2 0.05 0.05 0.2 0.1 1.56
CAZ 6.25 0.2 0.1 0.2 0.1 1.56
CTM 0.2 0.1 0.1 6.25 >100 0.2
HU 207 088 Β
3. Antibakteriális aktivitás (MIC)
Összehasonlító vizsgálatot végeztünk az antibakteriális hatásra vonatkozóan a 140. képletnek megfelelő vegyület és egy olyan kontrollvegyíilet között, amelyben Rj jelentése metil-csoport. A méréseket az előző pontban leírtak szerint végeztük. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
A R. MIC (|ig / ml) Vizsgált baktérium
Staph. aureus E3II06 Enterobacter cloacae, E-74 Proteus vulgáris E 08042 Xantomonas mallophilia E 04004
141 képletű vegyület -CH,F(126. példa) 1.56 0.05 0.05 12.5
-CH3 (kontroll) 6.25 0.1 1.56 100
142 képletű vegyület -CH2F(127. példa) 3.13 <0.025 <0.025 6.25
-CH3 (kontroll) 6.25 0.4 3.13 50
143 képletű vegyület -CH2F(125. példa) 6.25 0.4 0.2 25
-CH3 (kontroll) 12.5 3.13 12.5 50
144 képletű vegyület -CH2F(128. példa) 3.13 0.1 0.1 25
-CH3 (kontroll) 6.25 0.2 6.25 >100
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben Rj jelentése fluor- rövid szénláncú alkil- vagy cianorövid szénláncú alkilcsoport,
A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol 30
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-karbonil-amíno-rövid szénláncú 35 alkil-, amino-szulfonil-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-szulfonilamino-karbonilrövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szén- 40 láncú alkil-, (hidroxil) (karbonil)-rövid szénláncú alkil-, hidroxil- és hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil-oxij-amino-karbonil- 45 rövid szénláncú alkil·-, hidroxi-aminokarbonil-rövid szénláncú alkil-, amino-karbonil(rövid szénláncú alkil)amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, [(rövid szénláncú alkil)-amino rövid 50 szénláncú alkil-], ciano-rövid szénláncú alkil-, karboxilát(rövid szénláncú alkil)-di-(rövid szénláncú alkil)-ammónio-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szén- 55 láncú alkil-, [(rövid szénláncú alkil)amino]- és hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karbamido-, hidroxil-, karboxil-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbamoil)-rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkiloxi-rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, dikarbamoil-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, dihidroxi-rövid szénláncú alkil-, trihidroxi-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, oxo-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkilamino)-rövid szénláncú alkil-, 5-tagú heterociklusos rövid szénláncú alkil-csoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése pirazolíl-imidazolil-, oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá,
A jelentése lehet még (a)-(r) általános képletű csoport, amely képletben
R5 jelentése rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karboxilrövid szénláncú alkil-, ciano-rövid szénláncú alkil-, dihidroxi-rövid szénláncú alkil- vagy karbamido-rövid szénláncú alkilcsoport és a fenti (a)-(r) csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: hidroxi-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, forrni!-, sulfon-, karboxil-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-, sulfamoil-, karboxil-, hidroxi-imino-rövid szénláncú alkil-, imino-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbonil-, hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-, amino-, morfolinokarbonil-, karboxi(rövid szénláncú alkiloxi)-rövid szénláncú alkil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-tio), rövid szénláncú alkil- és szulfon-rövid szénláncú alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelenté45
HU 207 088 Β se halogénatom - vagy e vegyiilet sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyűlet védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987. október 12.)
2. Eljárás (1) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben
R, jelentése ciano-rövid szénláncú alkilcsoport,
A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxid-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, οχο-rövid szénláncú alkilcsoport, továbbá
A jelentése lehet még (a) képletű csoport, ahol
R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és az (a) képletű csoport a gyűrűn még egy vagy több valamely csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil- vagy hidroxil-rövid szénláncú alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyűlet sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyűlet védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987. szeptember 7.)
3. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben
R, jelentése fluor- rövid szénláncú alkilcsoport,
A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxid-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-karboni!-amino-rövid szénláncú alkil-, amino-szulfonilamino-karbonilrövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alki!)-szulfonilamino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbonil)-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil)-hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil-oxi)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, hidroxi-amÍno-karbonil-rövid szénláncú alkil-, amino-karbonil (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonilrövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino, rövid szénláncú alkil-, cianorövid szénláncú alkil-, karboxilát(rövid szénláncú alkil)-di-(rővid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, [(rövid szénláncú alkil)-amino]- (hidroxil)-rövid szénláncú alkil-, karbamido-, hidroxil-, karboxi 1-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbamoii)-rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-oxi-rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkil)-aminokarbonil-rövid szénláncú alkil-, dikarbamoilrövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, diliidroxi-rövid szénláncú alkil-, trihidroxi-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, 5-tagú heterociklusos rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá,
A jelentése lehet még (a)-(m) általános képletű csoport, amely képletben
R5 jelentése rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karboxilrövid szénláncú alkil-, ciano-rövid szénláncú alkil-, diliidroxi-rövid szénláncú alkil- vagy karbamido-rövid szénláncú alkilcsoport, és a fenti (a)-(m) csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek:
hidroxi-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, formilsulfon-, karboxii-rövíd szénláncú alkil-, karbamoil-, sulfamoil-, karboxil-, hidroxi-imino-rövid szénláncú alkil-, imino-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbamoil-, hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbamoil-, amino- morfolino-karbonil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-oxi)-rövid szénláncú alkil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-tio)-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyűlet sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’jelentése a fenti A csoportnak megfelelő aminocsoport - vagy e vegyűlet védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Elsőbbsége: 1987. szeptember 3.
4. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben R, jelentése fluor-rövid szénláncú alkilcsoport A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol
R2 és Rj jelentése hidroxil-rövid szénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy hidroxilrövid szénláncú alkilcsoport azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű ve46
HU 207 088 B gyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyület sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyület védett tonnájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Elsőbbsége: 1987. február 3.
5. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben
R| jelentése fluor-rövid szénláncú alkilcsoport,
A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R4 jelentése rövid szénláncú alkil-, amino-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, 5-tagú heterociklusos-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá
A jelentése lehel még a, b, c, d, f, j, 1, m-q általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és a fenti ciklusos csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karboxi-, karboxi-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-, imino-rövid szénláncú alkil-, szulfamoil- vagy szulfoncsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyület sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’ jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyület védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Elsőbbsége: 1986. november 6.
6. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben
R| jelentése ciano-rövid szénláncú alkilcsoport A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol
R2 és R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövid szénláncú alkil-, amino-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, 5-tagú heterociklusos-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése pirazolil-, oxadiazolil-, imidazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá
A jelentése lehet még a, b, d, f, j, 1, n, o, p, r általános képletű csoport, ahol
Rs jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és a fenti csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, karboxi-.
karbamoil-, rövid szénláncú alkil-, szulfamoilvagy imino-rövid szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R| jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyület sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’ jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyület védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Elsőbbsége: 1986. október 13.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenilcefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti lég elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Elsőbbsége: 1987. október 12.
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenilcefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti lég elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Elsőbbsége: 1987. szeptember 7.
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenilcefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti lég elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Elsőbbsége: 1987. szeptember 3.
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenil-cefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rj és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Elsőbbsége: 1987. február 3.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenil-cefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R| és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Elsőbbsége: 1986. november 6.
HU 207 088 Β
12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenil-cefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, és A jelentése az 1.
igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
5 Elsőbbsége; 1986. október 13.
HU874599A 1986-10-13 1987-10-12 Process for producing 3-propenylcefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU207088B (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24148086 1986-10-13
JP26279986 1986-11-06
JP29257486 1986-12-10
JP2186687 1987-02-03
JP21923087 1987-09-03
JP22214787 1987-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47119A HUT47119A (en) 1989-01-30
HU207088B true HU207088B (en) 1993-03-01

Family

ID=27549011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874599A HU207088B (en) 1986-10-13 1987-10-12 Process for producing 3-propenylcefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (14)

Country Link
US (4) US4921850A (hu)
EP (1) EP0264091B1 (hu)
CN (1) CN1020104C (hu)
CA (1) CA1290748C (hu)
DE (1) DE3776620D1 (hu)
DK (1) DK174995B1 (hu)
ES (1) ES2039223T3 (hu)
FI (1) FI89169C (hu)
GR (1) GR3003841T3 (hu)
HU (1) HU207088B (hu)
IL (1) IL84128A (hu)
NO (1) NO170021C (hu)
NZ (1) NZ222116A (hu)
PT (1) PT85906B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5373000A (en) * 1985-12-26 1994-12-13 Eisai Co., Ltd. 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds
EP0764648B1 (en) * 1988-03-16 2002-01-16 Eisai Co., Ltd. Cephem derivatives and process for the preparation thereof
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
DK0421297T3 (da) * 1989-09-30 1994-01-17 Eisai Co Ltd Injicerbare præparater indeholdende cephalosporin som lægemiddel og anvendelse deraf
FR2663332B1 (fr) * 1990-06-15 1997-11-07 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
US5126336A (en) * 1990-08-23 1992-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
AT396108B (de) * 1991-08-21 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
JPH07173168A (ja) * 1993-07-14 1995-07-11 Sumitomo Chem Co Ltd セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用
KR0174117B1 (ko) * 1995-12-28 1999-02-01 윤원영 새로운 세팔로스포린 유도체 및 그 제조방법
US6265394B1 (en) 1997-07-31 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Bis quaternary MRSA cephem derivatives
US7160537B2 (en) * 2003-12-15 2007-01-09 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts
EP2268616A1 (en) * 2008-03-21 2011-01-05 Chlorion Pharma, Inc. Substituted pyrrolidine and piperidine compounds, derivatives thereof, and methods for treating pain
CN114315872A (zh) * 2021-12-25 2022-04-12 海南海灵化学制药有限公司 一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
FR2494280A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
US4408515A (en) * 1981-07-13 1983-10-11 Sciuto Michael N Stringed instrument conversion kit employing combined bridge/tuning mechanism
US4406899A (en) * 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
US4457929A (en) * 1982-03-29 1984-07-03 Bristol-Myers Company 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives
DE3247613A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
ZA847825B (en) * 1983-10-08 1985-05-29 Hoechst Ag Caphalosporin derivatives and processes for their preparations
GB8406231D0 (en) * 1984-03-09 1984-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPS60197693A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Eisai Co Ltd ３−（キヌクリジニウム）メチル−３−セフエム誘導体
CA1276929C (en) * 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
US4751295A (en) * 1984-04-09 1988-06-14 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
US4761410A (en) * 1985-01-14 1988-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem Compounds
GB2177691A (en) * 1985-07-18 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
DE3776620D1 (de) 1992-03-19
HUT47119A (en) 1989-01-30
NO170021C (no) 1992-09-02
NO874255D0 (no) 1987-10-12
US5089491A (en) 1992-02-18
EP0264091A3 (en) 1989-12-27
US5006649A (en) 1991-04-09
CA1290748C (en) 1991-10-15
FI89169B (fi) 1993-05-14
CN1020104C (zh) 1993-03-17
NO170021B (no) 1992-05-25
DK174995B1 (da) 2004-04-13
US4921850A (en) 1990-05-01
US5066812A (en) 1991-11-19
PT85906A (en) 1987-11-01
PT85906B (pt) 1990-08-31
ES2039223T3 (es) 1993-09-16
FI89169C (fi) 1993-08-25
FI874492A0 (fi) 1987-10-12
NZ222116A (en) 1990-08-28
EP0264091A2 (en) 1988-04-20
IL84128A0 (en) 1988-03-31
IL84128A (en) 1992-12-01
CN87107610A (zh) 1988-06-01
NO874255L (no) 1988-04-14
EP0264091B1 (en) 1992-02-05
GR3003841T3 (hu) 1993-03-16
FI874492A7 (fi) 1988-04-14
DK531387D0 (da) 1987-10-12
DK531387A (da) 1988-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7696354B2 (en) Cephem compounds having broad antibacterial spectrum
US9238657B2 (en) Cephalosporin having catechol group
ES2244666T3 (es) Derivados de acidos 3-(heteroaril-acetamido)-2-oxoazetidina-1-sulfonicos utilizados como agentes antibacterianos.
HU207088B (en) Process for producing 3-propenylcefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR20200058520A (ko) 박테리아 감염의 치료를 위한 크로만 모노박탐 화합물
CZ405797A3 (cs) Derivát cefalosporinu, způsob jeho přípravy a jeho použití a meziprodukt pro jeho přípravu
WO1999032497A1 (en) Phosphonocephem derivatives, process for the preparation of the same, and use thereof
US20030092720A1 (en) Drug efflux pump inhibitor
KR100231496B1 (ko) 신규 카르바페넴 유도체
KR0166378B1 (ko) 7-아실-3-(치환 카르바모일옥시)세펨 화합물 및 그의 제조 방법
US20070219191A1 (en) 3-Pyridinium Methyl Cephem Compound
US5698544A (en) Cephem compound, process for producing the compound, and antimicrobial composition containing the same
JP2002507616A (ja) 抗生物質としての環状アミノグアニジン置換基を有するセファロスポリン
KR100437276B1 (ko) 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
JP3218363B2 (ja) セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む抗菌剤
AU614723B2 (en) 3-propenylcephem derivative
JPH09249668A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
KR20000057441A (ko) 신규한 세펨 유도체
CA2140854A1 (en) Cephalosporin derivatives
JPWO1996005205A1 (ja) 新規セフェム誘導体
JPWO1999019330A1 (ja) 新規セフェム化合物
KR20020085180A (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법
KR20020085176A (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법
JPWO1996028455A1 (ja) 新規カルバペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee