[go: up one dir, main page]

HU206715B - Process for producing 9-substituted guanine derivatives - Google Patents

Process for producing 9-substituted guanine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU206715B
HU206715B HU902874A HU287490A HU206715B HU 206715 B HU206715 B HU 206715B HU 902874 A HU902874 A HU 902874A HU 287490 A HU287490 A HU 287490A HU 206715 B HU206715 B HU 206715B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxamide
imidazole
amino
compound
formula
Prior art date
Application number
HU902874A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT59141A (en
HU902874D0 (en
Inventor
Borge Alhede
Finn Clausen
Jorgen Juhl-Christensen
Klaus K Mccluskey
Herbert Preikschat
Original Assignee
Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gea Farmaceutisk Fabrik As filed Critical Gea Farmaceutisk Fabrik As
Publication of HU902874D0 publication Critical patent/HU902874D0/hu
Publication of HUT59141A publication Critical patent/HUT59141A/hu
Publication of HU206715B publication Critical patent/HU206715B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány 9-helyzetben helyettesített guaninszármazékok és sóik előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A 9-helyzetben helyettesített guanin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy benzil-, ribozil-, ribozil-, 2’-dezoxi-ribozil- vagy -(CH2)n-OR’ általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2 szám és R1 jelentése -CH2CH2OH vagy (β) képletű csoport.
Az ilyen típusú vegyületek gyógyászatilag hatásos anyagok, mivel vírusellenes hatásúak, vagy közbenső termékek a géntechnológiában értékes vegyületek előállításához.
Ismeretes [J. Org. Chem. 51 1277-1282 (1986)], hogy guanozin előállítható 4-karboxamid-5-amino-lribofuranozil-imidazolból egy három lépésből álló eljárással, amely magában foglal kondenzálást karbodiimid-származékokkal, ciklizálást PdO jelenlétében és NH4OH-val történő kezelést. Ez az eljárás nem előnyös, mivel a toxikus foszgén-vegyület használata szükséges karbodiimid-származékok előállításához, továbbá mert a eiklizálás és az ezt követő NH4OH-val való kezelés nagyon hosszú időt igényel.
Ismeretes az is, hogy olyan (I) képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, olyan eljárással állítanak elő, amelynek során a (II) képletű vegyületet először metilezik a megfelelő tiometilvegyület előállítása végett, amelyet azután ciklizálnak alkalikus közegben (A. Yamazaki, Nucl. Acids. Rés., 13, 1976, 251-259). Ez az eljárás azzal a hátránnyal jár, hogy toxikus és kedvezőtlen hatású metil-merkaptán képződik melléktermékként, és emellett a hozam is szegényes. Azt is leírják az említett irodalomban, hogy a (II) képletű vegyület ciklizálása HgO használata mellett nem lehetséges.
Munkánk során felismertük, hogy a (II) képletű vegyületek N’-es helyzetben helyettesített származékai ciklizálását végezhetjük anélkül, hogy először metileznénk. A ciklizáláshoz valamely nehézfémsót vizes alkalikus közegben vagy peroxidvegyületet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy valamely (III) általános képletű 1-es helyzetben helyettesített 5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamidot, amelyben R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik, ciklizálunk oly módon, hogy
a) a vegyületet a Cu-, Ag-, Pb- és Hg-sók csoportjából kikerülő nehézfémsóval kezeljük olyan vizes alkalikus közegben, amely legalább négy egyenértéknyi OH~ iont tartalmaz, 0 °C-tól a visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőmérséklet-tartományban, vagy
b) a vegyületet valamely peroxidvegyülettel kezeljük vizes alkalikus közegben, 0-30 °C hőmérséklettartományban, wolframátionok mint katalizátorok jelenlétében, majd az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket elkülönítjük savval történő kezeléssel, és kívánt esetben valamely sóvá alakítjuk.
A (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy benzil-, ribozil-, 2’-dezoxiribozil- vagy egy -(CH2)n-OR' általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2 szám és R1 jelentése -CH2CH2OH vagy (β) képletű csoport vagy ezek sói új vegyületek.
Az (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy (IV) általános képletű 1-es helyzetben helyettesített 5-amino-lH-imidazol-4-karboxamidokat (ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik, és amelyekben a hidroxicsoportok, ha vannak az R csoportban, acilezve lehetnek), acilizotiocianáttal reagálhatjuk, és ezt követően a kapott terméket hidrolizáljuk az N-acil-csoport és más acilcsoportok eltávolítása érdekében.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az ismert 5-amino-lH-imidazol-4karboxamid vegyületet ismert módon alkilezzük.
A találmány szerinti eljárás a) változatát legelőnyösebben úgy vitelezzük ki, hogy rézsót használunk nehézfémsóként. Ily módon nagy kitermelést kapunk nem drága reagenssel.
Ezen túlmenően az a) változat szerinti eljárást előnyösen oly módon vitelezzük ki, hogy a vizes alkalikus közeget alkálifém-hidroxiddal, előnyösen nátriumvagy kálium-hidroxiddal létesítjük.
A találmány szerinti eljárás b) változatát előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy hodrogénperoxidot használunk peroxidvegyületként.
A kiindulási anyagokat a következő módon állíthatjuk elő:
5-(N’-benzoil-tiokarbamoil-amino-1 -metil-1 Himidazol-4-karboxamid előállítása
6,5 g (45 mmól 5-amino-l-metil-lH-imidazol-4karboxamidot és 7,7 g (47 mmól) benzoil-izotiocianátot 90 ml acetonban 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk nitrogéngáz légkörben. Az elegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük és a képződött terméket szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 13,0 g cím szerinti vegyületet különítünk el fehér színű por formájában.
Kitermelés 95%.
Op. 194-196 °C.
5-(N’-benzoil-tiokarbamoil)-amino-l-etil-1 H-imidazol-4-karboxamid előállítása
A vegyületet a fenti előállításhoz hasonló módon készítjük 5-amino-l-etil-lH-imidazol-4-karboxamidból.
Op. 178-180 °C.
5-(N’-benzoil-tiokarbamoil)-amino-l-(1 -propil)1 H-imidazol-4-karboxamid előállítása
A vegyületet hasonló módon kapjuk, mint az előző eljárással 5-amino-l-(l-propil)-lH-imidazol-4-karboxamidból.
Op. 163-164 °C.
HU 206 715 Β
5-(N’-benzoil-tiokarbamoil)-amino-]-benzil-Ι Himidazol-4-karboxamid előállítása
A vegyületet a fent leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 5-amino-l-benzil-lH-imidazol-4-karboxamidból.
Op. 181-182,5 °C.
l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamid
44,0 g (182 mmól) 5-amino-l-{[2-acetiloxi)-etoxi]metil)-lH-imidazol-4-karboxamidot és 29,7 g (182 mmól) benzoil-izotiocianátot 430 ml acetonban visszafolyatás közben 1 óra hosszat melegítünk. A keletkező oldathoz hozzáadunk 430 ml metanolt és 14,9 g (108 mmól) kálium-karbonátot 45 ml vízben oldva és utána az egészet visszafolyatás közben melegítjük 4 óra hosszat. Szobahőmérsékletre való lehűlés után ecetsavat adunk az oldathoz a pH-nak 8-as értékre történő beállítása céljából. A képződött terméket 0 °C-on szűrjük, mossuk és szárítjuk. Ily módon 39,2 g cím szerinti vegyületet kapunk elkülönítés után fehér színű por alakjában, amely 181-182 °C-on bomlás közben olvad. A termék egy mintáját vízből átkristályosítjuk és az így kapott termék olvadáspontja 182-183 °C (bomlás közben).
i3C-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 183,9; 163,7; 134,9;
129,3; 74,0; 70,4; 59,7.
Analízis C8H13N5O3S képletre számított: C 37,06; H5,05; N 27,01; S 12,37% talált: C 36,92; H5,07; N 27,30; S 12,28% l-[l,3-dihidroxi-(2-propiloxi)-metil]-5-(tiokarbamoil)-amino-1 H-imidazol-4-karboxamid
A vegyületet az előző példában ismertetett módon állítjuk elő 5-amino-[l,3-dihidroxi-(2-propiloxi)-metil] -1 H-imidazol-4-karboxamidból.
Op. 185 °C (bomlás közben).
13C-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 183,8; 163,9; 134,8;
129,2; 127,9; 80,2; 73,5; 60,7.
Analízis C9H15N5O4S képletre számított: C 37,36; H5,23; N 24,21; S 11,08% talált: C 37,34; H5,16; N 23,81; S 10,76% l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamid
5,9 g (42 mmól) benzoil-kloridot nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadunk 3,2 g (42 mmól) ammónium-tiocianát 80 ml acetonnal készített oldatához 25 °C-on 5 perc leforgása alatt. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána 20 °C-ra hűtjük és a képződött ammónium-kloridot szűréssel elkülönítjük, majd 20 ml acetonnal mossuk.
A szűrlethez hozzáadunk 9,7 g (40 mmól) 5-amino{[2-(acetiloxi)-etoxi]-metil}- lH-imidazol-4-karboxamidot. Az elegyet nitrogéngáz légkörben visszafolyatás közben 90 percig melegítjük. Ezután 80 ml metanolt és 5,8 g (42 mmól) 12 ml vízben oldott káliumkarbonátot adunk az elegyhez, majd az egészet 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben. Ezt követően 70 ml vizet adunk a hidrolizált elegyhez és aktivált szénnel kezeljük 25 °C-on. Az oldatot ezután körülbelül 70 ml-re bepároljuk és pH-értéket 7,0-re állítjuk be ecetsavval, majd 5 °C-ra hűtjük. A keletkező terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 8,0 g cím szerinti terméket különítünk el fehér színű por alakjában.
Kitermelés 77%.
Op. 178-180 °C (bomlik).
A HPLC-vizsgálat 96%-osnál nagyobb tisztaságot mutat.
l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamid
1,6 g (21 mmól) acetil-kloridot nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadunk 1,6 g (21 mmól) ammónium-tiocianát 30 ml acetonnal készített oldatához 5 perc leforgása alatt. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána 20 °C-ra hűtjük és a képződött ammónium-kloridot szűréssel elkülönítjük, majd 10 ml acetonnal mossuk.
A szűrlethez hozzáadunk 4,8 g (20 mmól) 5-aminol-{/acetiloxi)-etoxi]-metil}- lH-imidazol-4-karboxamidot. Ezután az elegyet nitrogéngáz légkörben 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően 40 ml metanol és 5,8 g (42 mmól) kálium-karbonátot 12 ml vízben oldva adunk az elegyhez és az egészet 7 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben. Az oldatot ezután körülbelül 30 ml-re bepároljuk és a pH-értéket 7,0-re állítjuk be ecetsavval, majd 5 °C-ra hűtjük. A képződött tennéket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 3,2 g cím szerinti vegyületet különítünk el fehér színű por alakjában. Kitermelés 62%.
Op. 175-177 °C (bomlik).
A HPLC-vizsgálat 94%-osnál nagyobb tisztaságot mutat.
-metil-5-(tiokarbamoil)-amino-I H-imidazol-4karboxamid
12,1 g (40 mmól) 5-(N’-benzoil-tiokarbamoil)-amino-1 -metil-1 H-imidazol-4-karboxamidot hozzáadunk 200 ml aceton és metanol 1:1 arányú elegyéhez. Ezután
2,8 g (20 mmól) kálium-karbonát 12 ml vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz légkörben 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána 2,9 g (48 mmól) ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően jeges fürdőben keverjük és a keletkezett tennéket szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Ily módon 7,7 g cím szerinti vegyületet különítünk el fehér színű por alakjában.
Kitermelés 96%.
Op. 270-274 °C (bomlik). Az átalakulás körülbelül 220 °C-on kezdődik.
Egy mintát vízből átkristályosítunk és így 280283 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk, amelynél az átalakulás körülbelül 220 °C-on kezdődik. 13C-NMR(DMSO^16) δ ppm: 184,0; 163,9; 134,8;
130,2; 127,3; 30,9.
Analízis C6H9N5OS képletre számított: C 36,17, H 4,55, N 35,16% talált: C 36,06, H4,53, N 35,05%.
HU 206 715 Β l-etil-5-(tiokarbamoil)-amino-] H-imidazol-4karboxamid
A vegyületet az előző példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő 5-(N’-benzoil-tiokarbamoil)amino-1 -etil- lH-imidazol-4-karboxamidból.
Op. 265-268 °C (bomlik).
13C-NMR(DMSO-d6) Ö ppm: 183,8; 163,8; 133,8;
129,1; 127,8; 39,0; 15,2.
Analízis C7H],N5OS képletre számított: C 39,42, H 5,20, N 32,84% talált: C 39,37, H5,I9, N 32,71%.
l-(l-propil)-5-(tiokarbamoil)-amino-]H-imidazol4- karboxamid
A vegyületet az előzőekben leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő 5-(N’-benzoil-tiokarbamoil)-amino-l-(l-propil)-lH-imidazol-4-karboxamidból.
Op. 197-198 °C (bomlik).
,3C-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 183,8, 163,9, 134,4,
129,2, 127,7,45,7,22,7, 108.
Analízis C8HI3N5OS képletre számított: C 42,27, H5,77, N 30,81% talált: C 41,16, H 5,84, N 30,86%.
J-benzil-5-(liokarbamoil)-amino~] H-imidazol-4karboxamid
Az előzőekben leírt módon állítjuk elő a vegyületet
5- (N’-benzoil-tiokarbamoil)-amino-1 -benzil-1 H-imid azol-4-karboxamidból. Op. 264-266 °C (bomlik). A bomlás körülbelül 205 °C-on kezdődik.
13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 183,8, 163,9, 136,5,
134,5,129,6, 128,6, 127,7,127,4,47,6.
Analízis C12H)3N5OS képletre számított: C 52,34, H 4,76, N 25,44% talált: C 52,31, H 4,73, N 25,52%.
A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. Az 1-7. példák az a) változatot, míg a 8-12. példák a b) változatot szemléltetik.
A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.
1. példa
9-metil-guanin
3,98 g (20 mmól) l-metiI-5-(tiokarbamoil)-aminolH-imidazol-4-karboxamidot feloldunk 160 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatban. Ezután 4,6 g (23 mmól) rézacetátot adunk vízben oldva az oldatokhoz és a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 1 óra hosszat. Ezután az oldatot 50 °C-ra hűtjük és a képződött réz-szulfidot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet megsavanyítjuk ecetsavval 5,0-ös pH-ig. A keletkező terméket szűréssel kinyerjük 25 °C-on, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 3,16 g cím szerinti terméket különítünk el fehér színű por alakjában.
Kitermelés 96%.
Op. >300 °C.
i3C-NMR(1 normál NaOD) δ ppm: 170,7, 163,6,
154,0,141,4, 120,0,32,2.
Analízis C6H7N5O képletre számított: C 43,63, H 4,27, N 42,41% talált: 0 43,05, H 4,20, N 41,95%.
2. példa
9-etil-guanin
Az 1. példában leírtakhoz hosonló módon állítunk elő 9-etil-guanint l-etil-5-(tiokarbamoil)-amino-lHimidazol-4-karboxamidból.
Op. >300 °C.
Ananalízis C7H9N5Oxl/4H2O képletre számított: 0 45,77, H5,21, N 38,13% talált: 0 45,52, H5.00, N 38,04%
3. példa
9-( 1 -propil)-guanin
A 9-(l-propil)-guanint az előző példákban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő l-(l-propil)-5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamidból.
Op. >300 °C.
13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 156,8, 153,3, 151,0,
137.4.116.5.44.2.22.7.10.8.
Analízis CgH,N5O képletre számított: 0 49,73, H5,74, N 36,25% talált: 0 49,50, H5,76, N 36,30%
4. példa
9-benzil-guanin
9-benzil-guanint az előző példákban leírtakhoz hasonló módon állítunk elő l-benzil-5-(tiokarbamoiI)amino-lH-imidazol-4-karboxamidból.
Op. 305-308 °C.
nC-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 157,0, 153,8, 151,2,
137,6, 137,3, 127,7, 127,6, 127,2, 116,6,45,9.
Analízis Ο^Η,,Ν,Ο képletre számított: C 59,74, H 4,59, N 29,03% talált: 0 59,50, H,4,51, N 28,91%
a) példa
9-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-guamn (Acyclovir)
10,0 g (38,6 mmól) l-[2-hidroxi-etoxi)-metil]-5(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamidot hozzáadunk 7,0 g (44 mmól) 80 ml 6 normál nátriumhidroxiddal készített réz-szulfát szuszpenzióhoz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat. A HPLC azt mutatja, hogy a kitermelés 100%. Az elegyet szűrjük és a szűrlethez 50%-os vizes ecetsavat adunk. A reakcióelegyet rövid ideig visszafolyatás közben melegítjük és az anyagot 5 °C-ra hűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük és vízből kikristályosítjuk és aktivált szénnel kezeljük. Ily módon 7,8 g 9-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-guaninx3/4 H2O-t (Acyclovir) különítünk el fehér színű por formájában. A HPLC-vizsgálat >99% tisztaságot mutat.
Op. körülbelül 250 °C (bomlik). 13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 156,8, 153,8, 151,4,
137.8, 116,5, 72,1, 70,4 és 59,9.
Analízis CgHj !N5O3x3/4 H2O képletre számított: C 40,25, H5.28, N 29,34% talált: C 40,49, H5,22, N 29,37%
HU 206 715 Β
5b) példa
9-[(2-hidroXi-etoxi)-metil]-guanin (Acyclovir)
1,30 g (5,0 mmól) l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-5(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamidot hozzáadunk 1,15 g (5,75 mmól) réz-acetátxH2O 60 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziójához és az egészet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. A HPLC-vizsgálat 100%-os hozamot mutat. Az elegyet szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 5 ml ecetsavat, majd aktivált szénnel együtt melegítjük. Ezután a szenet szűréssel eltávolítjuk és a visszamaradt anyagot 5 °C-ra hűtjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 0,92 g 9-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-guaninx3/4 H2O-t különítünk el fehér színű por formájában. A HPLCvizsgálat >99%-nál nagyobb tisztaságot mutat.
Más nehézfémsóknak és különböző mennyiségű nátrium-hidroxidnak az 5. példa szerinti eljárásban való felhasználását mutatjuk be a következő táblázatban.
Acyclovir előállítása l-[(2-hidroxietoxi)-metil-5-(ti- Me+/+/ okarbamoil)-ami- -> Acyclovir no-lH-imidazol- NaOH
4-karboxamid
Fémion mólok NaOH konc. normál NaOH mól/ki- indulá- si vegy. mól Reak- cióhő- mér- séklet °C Reak- cióidő óra Ho- zam- szám. HPLC % Elkülönített kitermelés %
Cu++(L15) 0,1 4 100 2 42 -
Cu++(1,15) 0,1 12 100 1 88 -
Cu++(1,15) 1,0 6 25 45 94 -
Cu++(1,15) 1,0 6 100 1 97 -
Cu++(1,5) 1,0 12 100 0,5 100 77
Cu++(1,15) 3,0 12 0 45 95 -
Cu++(1>15) 6,0 12 25 4 100 85
Cu++(1,15) 6,0 12 25 2 100 84
Hg++(1,5) 3,0 12 100 0,5 87 -
Pb^l.S) 3,0 12 100 2 26 -
6. példa
9-[l,3-dihidroxi-(2-propiloxi)-metil]-guanin 0,58 g (2,0 mmól) l-[l,3-dihidroxi-(2-propiloxi)metil]-5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamidot hozzáadunk 0,32 g (2,3 mmól) réz-szulfát 8 ml 3 normál nátrium-hidroxiddal készített szuszpenziójához és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A HPLC-vizsgálat 100%-os hozamot mutat. Szűrés után 6 ml 33%-os vizes ecetsavat adunk a szűrlethez és újból visszafolyatás közben melegítjük, amelynek során aktivált szénnel kezeljük. Ezután a szenet szűréssel eltávolítjuk és az oldatot 5 °C-ra hűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 0,33 g 9-[l,3dihidroxi-(2-propiloxi)-metil]-guaninx3/4 H2O-t kapunk fehér színű por alakjában.
Kitermelés 61%.
Op. körülbelül 245 °C (bomlik). I3C-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 157,0, 153,9, 151,3,
137,6,116,3,79,9,71,4,60,8.
Analízis C9H13O4x3/4 H2O képletre számított: C 40,22, H5,43, N 26,06% talált: C 40,25, H5,31, N 25,58%
7. példa
9-$-D-ribofuranozil-guanin (guanozin)
5,0 g (19,4 mmól) 5-amino-l-(p-D-ribofuranozil)lH-imidazol-4-karboxamidot és 3,3 g (20 mmól) benzoil-izötiocianátot 40 ml DMF-ben szobahőmérsékleten együtt keverünk 1 óra hosszat. Az oldószert eltávolítjuk vízlégszivattyúval létesített vákuumban. A maradékot 160 ml metanolban oldjuk és 1,6 g (11,6 mmól) kálium-karbonát 8 ml vízzel készített oldatát adjuk az oldathoz, majd az egészet visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és ecetsavat adunk hozzá 6-os pH beállítás céljából. A reakcióelegyet vízlégszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 5,0 g nyers 1-(β-ϋribofuranozil)-5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4karboxamidot kapunk. A HPLC körülbelül 65%-os tisztaságot mutat, a maradék pedig lényegében káliumacetát.
A kapott 5,0 g nyers l-(p-D-ribofuranozil)-5-(tiokarbamoil)-amino-1 H-imidazol-4-karboxamidot hozzáadjuk 3,9 g (18 mmól) réz-szulfát 60 ml 3 normál nátrium-hidroxiddal készített szuszpenziójához és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Szűrés után 30 ml 33%-os vizes ecetsav-oldatot adunk a szűrlethez és az egészet ismét visszafolyatás közben melegítjük és ennek során aktivált szénnel kezeljük. Ezután a szenet szűréssel eltávolítjuk és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk éjszakán át. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 2,0 g 9-3-ribofuranozilguaninxH2O-t (guanozin xH2O-t) kapunk fehér színű por formájában.
Op. 250 °C (bomlik).
A termék ugyanazokkal a fizikai adatokkal rendelkezik, mint egy megbízható (autentikus) guanozinxH20 minta.
8. példa
9(1 -propil)-guanin
1,14 g (5,0 mmól) l-(l-propil)-5-tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboxamidot és 0,2 g nátriumwolframátot feloldunk 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatban 0 °C-on. Ezután 1,8 ml (20 mmól) 35%os hidrogén-peroxid 5 ml vízzel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk az oldathoz 0-10 °C hőmérséklettartományban 30 perc leforgása alatt. Az elegyet jeges fürdőben keverjük 1 óra hosszat és a pH-t 5-re állítjuk
HU 206 715 Β be ecetsavval. A képződött terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 0,41 g cím szerinti vegyületet különítünk el fehér színű por formájában.
Kitermelés 42%. A HPLC-vizsgálat azt mutatja, hogy a termék 98%-osnál nagyobb tisztaságú. A termék ugyanazokkal a fizikai jellemzőkkel rendelkezik, mint a 3 példa szerint előállított termék.
9. példa
9-benzll-guanin
2,75 g (10,0 mmól) l-benzil-5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamidot és 0,1 g nátrium-wolframátot 20 ml 6 normál nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk 5 °C-on. Ezután 4,0 ml (44 mól) 35%-os hidrogén-peroxidot cseppenként hozzáadunk a szuszpenzióhoz 5-15 °C hőmérséklet-tartományban 30 perc leforgása alatt. Ezután 60 ml vizet adunk a keletkező reakcióelegyhez. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük jeges fürdőben és a pH-t 5 értékre állítjuk be hidrogénklorid-oldattal. A képződött terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 1,30 g cím szerinti vegyületet különítünk el fehér színű por formájában 54%-os kitermeléssel. A HPLC-vizsgálat szerint a termék körülbelül 98%-os tisztaságú. A termék ugyanazokkal a fizikai adatokkal rendelkezik, mint a 4. példa szerint kapott termék.
10. példa
9-metil-guanin
A 9-metil-guanint az eló'zőekben leírt módon állítjuk elő l-metil-5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol4-karboxamidból. A termék ugyanazokkal a fizikai jellemzőkkel rendelkezik, mint az 1. példa szerint előállított termék.
11. példa
9-etil-guanin
A 9-etil-guanint az eló'zó'ekben leírt módon állítjuk elő l-etíl-5-(tiokarbamoil)-amino-l-imidazol-4-karboxamidból. A termék ugyanazokkal a fizikai jellemzőkkel rendelkezik, mint a 2. példa szerint előállított termék.
12. példa
9-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-guanin (Acyclovir)
2,59 g (10,0 mmól) l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil)-5(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboxamidot és 0,05 g nátrium-wolframátot feloldunk 20 ml 6 normál nátrium-hidroxid-oldatban 5 °C-on. Ezután 4,0 ml (44 mmól) 35%-os hidrogén-peroxidot adunk az oldathoz cseppenként 5-15 °C hőmérséklet-tartományban 15 perc leforgása alatt. Az elegyet 15 percig keverjük 0-5 °C hőmérséklet-tartományban, és a HPLC-vizsgálat azt mutatja, hogy 59% mennyiségű cím szerinti vegyület van jelen. A reakcióelegy pH-ját 5,5-re állítjuk be 25%-os vizes ecetsav-oldattal. A keletkező terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában. A HPLC 97%-os tisztaságú terméket jelez.
Kitermelés 50%.
A termék ugyanazokkal a fizikai jellemzőkkel rendelkezik, mint az 5. példa szerint előállított termék.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű, 9-helyzetben helyettesített guaninszármazékok és sóik előállítására a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy benzil-, ribozil-, 2’-dezoxi-ribozil- vagy -(CH2)n-OR] általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, és
R1 jelentése -CH2-CH2OH vagy (β) képletű csoportazzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű,
1-helyzetben helyettesített 5-(tiokarbamoil)-amino-lHimidazol-4-karboxamidot - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - ciklizálunk, úgy, hogy
a) a vegyületet a Cu-, Ag-, Pb- és Hg-sók csoportjából kikerülő nehézfémsóval kezeljük olyan vizes alkalikus közegben, amely legalább 4 egyenértéknyi OH iont tartalmaz, 0 °C-tól a visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőmérséklet-tartományban, vagy
b) a vegyületet egy peroxidvegyülettel kezeljük vizes alkalikus. közegben, 0-30 °C hőmérséklet-tartományban, wolframátíonok mint katalizátorok jelenlétében, majd az (I) általános képletű vegyületeket savas kezeléssel elkülönítjük és - kívánt esetben sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzaljellemezve, hogy nehézfémsóként rézsót alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzaljellemezve, hogy peroxidvegyületként hidrogén-peroxidot alkalmazunk.
HU902874A 1989-03-20 1990-03-19 Process for producing 9-substituted guanine derivatives HU206715B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK135489A DK135489D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902874D0 HU902874D0 (en) 1991-12-30
HUT59141A HUT59141A (en) 1992-04-28
HU206715B true HU206715B (en) 1992-12-28

Family

ID=8103930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902874A HU206715B (en) 1989-03-20 1990-03-19 Process for producing 9-substituted guanine derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5223619A (hu)
EP (1) EP0464112B1 (hu)
KR (1) KR0142098B1 (hu)
AR (1) AR245719A1 (hu)
AT (1) ATE112568T1 (hu)
BG (1) BG60590B1 (hu)
BR (1) BR9007230A (hu)
CA (1) CA2047217A1 (hu)
CS (1) CS275359B2 (hu)
DD (1) DD293116A5 (hu)
DE (1) DE69013146T2 (hu)
DK (2) DK135489D0 (hu)
ES (1) ES2061023T3 (hu)
FI (1) FI97387C (hu)
GE (1) GEP19971014B (hu)
GR (1) GR1001096B (hu)
HR (1) HRP920907B1 (hu)
HU (1) HU206715B (hu)
IE (1) IE62042B1 (hu)
LT (1) LT3183B (hu)
LV (1) LV10455B (hu)
NO (1) NO178497C (hu)
PL (1) PL163313B1 (hu)
RO (1) RO109737B1 (hu)
RU (2) RU2090566C1 (hu)
SI (1) SI9010545A (hu)
WO (1) WO1990011283A1 (hu)
YU (1) YU47343B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264599B1 (it) * 1993-06-14 1996-10-04 Solar Chem Sa Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina
GB9520364D0 (en) * 1995-10-05 1995-12-06 Chiroscience Ltd Compouundds
JP4525883B2 (ja) * 1998-07-23 2010-08-18 アステラス製薬株式会社 イミダゾール化合物
US6872243B2 (en) 2002-09-04 2005-03-29 Xerox Corporation Phase change inks containing gelator additives
US6860928B2 (en) 2002-09-04 2005-03-01 Xerox Corporation Alkylated urea and triaminotriazine compounds and phase change inks containing same
US6761758B2 (en) 2002-09-04 2004-07-13 Xerox Corporation Alkylated tetrakis(triaminotriazine) compounds and phase change inks containing same
US6811595B2 (en) 2002-09-04 2004-11-02 Xerox Corporation Guanidinopyrimidinone compounds and phase change inks containing same
US7144450B2 (en) 2004-12-04 2006-12-05 Xerox Corporation Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7317122B2 (en) 2004-12-04 2008-01-08 Xerox Corporation Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7314949B2 (en) 2004-12-04 2008-01-01 Xerox Corporation Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7153349B2 (en) 2004-12-04 2006-12-26 Xerox Corporation Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7220300B2 (en) 2004-12-04 2007-05-22 Xerox Corporation Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds
US7560587B2 (en) 2004-12-04 2009-07-14 Xerox Corporation Bis[urea-urethane] compounds
KR102277174B1 (ko) 2013-10-29 2021-07-14 스웹 인터네셔널 에이비이 스크린 프린티드 브레이징재를 이용한 판형 열교환기 브레이징 방법 및 그 방법으로 제조된 판형 열교환기
CN115504977B (zh) * 2022-09-23 2024-02-09 海南锦瑞制药有限公司 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152437U (hu) * 1980-04-14 1981-11-14
US4602089A (en) * 1982-03-12 1986-07-22 Newport Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing purine compounds
US4451478A (en) * 1982-03-12 1984-05-29 Newport Pharmaceuticals International, Inc. Imidazole compounds
JPS6055071B2 (ja) * 1982-04-16 1985-12-03 四国化成工業株式会社 イミダゾリル琥珀酸化合物および該化合物を用いるエポキシ樹脂硬化方法
HUT36464A (en) * 1983-05-24 1985-09-30 Newport Pharmaceuticals Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide
EP0219838A3 (en) * 1985-10-22 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbocyclic purine nucleosides, their production and use
MY101126A (en) * 1985-12-13 1991-07-31 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI97387B (fi) 1996-08-30
LV10455B (en) 1995-08-20
NO178497C (no) 1996-04-10
ATE112568T1 (de) 1994-10-15
CS9001365A3 (en) 1992-02-19
HUT59141A (en) 1992-04-28
LTIP297A (en) 1994-08-25
NO178497B (no) 1996-01-02
NO913686D0 (no) 1991-09-19
LT3183B (en) 1995-03-27
YU54590A (sh) 1992-12-21
EP0464112A1 (en) 1992-01-08
SI9010545A (en) 1997-08-31
RO109737B1 (ro) 1995-05-30
IE900994L (en) 1990-09-20
YU47343B (sh) 1995-01-31
FI914418A0 (fi) 1991-09-19
NO913686L (no) 1991-09-19
HRP920907B1 (en) 1998-06-30
HRP920907A2 (hr) 1994-04-30
FI97387C (fi) 1996-12-10
GEP19971014B (en) 1997-04-18
DD293116A5 (de) 1991-08-22
US5223619A (en) 1993-06-29
RU2090566C1 (ru) 1997-09-20
RU2042668C1 (ru) 1995-08-27
ES2061023T3 (es) 1994-12-01
CA2047217A1 (en) 1990-09-21
BR9007230A (pt) 1992-02-25
BG60590B1 (en) 1995-09-29
AR245719A1 (es) 1994-02-28
DE69013146D1 (de) 1994-11-10
EP0464112B1 (en) 1994-10-05
IE62042B1 (en) 1994-12-14
CS275359B2 (en) 1992-02-19
DK135489D0 (da) 1989-03-20
BG95145A (bg) 1993-12-24
KR0142098B1 (ko) 1998-06-01
KR920701208A (ko) 1992-08-11
WO1990011283A1 (en) 1990-10-04
LV10455A (lv) 1995-02-20
PL163313B1 (pl) 1994-03-31
GR1001096B (el) 1993-04-28
DK0464112T3 (da) 1995-03-13
DE69013146T2 (de) 1995-02-16
GR900100212A (en) 1990-07-31
HU902874D0 (en) 1991-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206715B (en) Process for producing 9-substituted guanine derivatives
FI96513C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5110926A (en) Process for the preparation of a carbocyclic nucleoside analogue
EP0874853B1 (en) Process for preparation of cefdinir
KR0137468B1 (ko) 푸린 유도체의 제조 방법
AU2005300559A1 (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
US5138057A (en) Chemical process for the preparation of purine derivatives
CA1109871A (en) Purine derivatives
US5792868A (en) Process for producing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides
KR100573859B1 (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
JPH0314566A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP2825132B2 (ja) 化合物の新規な製造方法
US20060264629A1 (en) Preparation of famciclovir and other purine derivatives
US5648489A (en) Syntheses of acyclic guanine nucleosides
EP0289992B1 (en) Process for preparing purine derivates
US5688948A (en) Process for isomerizing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides
US3412093A (en) New adenine derivatives and method for their preparation
US4423219A (en) Production of purine derivatives and intermediates therefor
EP0806425B1 (en) An improved regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides
HU191693B (en) Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid
HU197005B (en) Process for producing 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole (tizanidin)
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
HU192795B (en) Process for the elimination of 1-sulphonyl group of substituted benzimidazoles
HU193186B (en) Process for producing benzothiazine derivative
HU187472B (en) Process for preparing purine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee