HU206107B - Process for producing dihydrobenzofuran and chromancarboxamide derivatives - Google Patents
Process for producing dihydrobenzofuran and chromancarboxamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU206107B HU206107B HU87283A HU28387A HU206107B HU 206107 B HU206107 B HU 206107B HU 87283 A HU87283 A HU 87283A HU 28387 A HU28387 A HU 28387A HU 206107 B HU206107 B HU 206107B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- carboxamide
- water
- solution
- dihydrobenzofuran
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- -1 N-methyl-N- (diethylaminoaminoethyl) -4-amino-5-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide Chemical compound 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- YIYMIUAFLOAZGG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=12OC(C)CC2=CC(Cl)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 YIYMIUAFLOAZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- ROLSLQXAZBRPOA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 ROLSLQXAZBRPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- DVURTEWCGPFUBO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)C2 DVURTEWCGPFUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKLTWEQRKUTUMF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2CCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 IKLTWEQRKUTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- KNOHDWRTKYWTFB-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CC(C)OC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 KNOHDWRTKYWTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGMSTCBHEWRXMQ-UHFFFAOYSA-N C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NC(C)C1CCCN1C1=CCCCC1 Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NC(C)C1CCCN1C1=CCCCC1 JGMSTCBHEWRXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 claims 1
- STOOEPYBPULNTR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-(cyclopropylmethylsulfonyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 STOOEPYBPULNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 139
- 239000000047 product Substances 0.000 description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 47
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 37
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 19
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 19
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 7
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QFIYFROFRTUSPW-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1CC1 QFIYFROFRTUSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 5
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 5
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTWDFRYGJWVOCB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chlorosulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(=O)O VTWDFRYGJWVOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFQGBZVMZKKVIY-UHFFFAOYSA-N 6-chlorosulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(=O)O WFQGBZVMZKKVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKNYUUWDTUMXKG-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 JKNYUUWDTUMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZPNKTZFUWEHDT-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethylsulfonyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2CCCOC=2C(C(=O)O)=CC=1S(=O)(=O)CC1CC1 AZPNKTZFUWEHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXWUHKNCRQSTBA-UHFFFAOYSA-N 6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(O)=O SXWUHKNCRQSTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOISHLGVPHAEDA-UHFFFAOYSA-N 6-ethylsulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(C)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(O)=O)=C21 WOISHLGVPHAEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IAIORIGGWXAHOG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=CC2=C1OCCC2 IAIORIGGWXAHOG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- HWCCVMGTQFWJSS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 HWCCVMGTQFWJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVYRMZXDRCKMNK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-sulfanyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound SC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 JVYRMZXDRCKMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOFOWPRKKPHPDW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O LOFOWPRKKPHPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHKWLZDQDAJMDE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)C2 ZHKWLZDQDAJMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVCKVMSEINXIDN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-n,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCN(C)C(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)C2 QVCKVMSEINXIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPRWPAVXFHNNHY-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylsulfanyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=CC=1SCC1CC1 KPRWPAVXFHNNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDDSSGRKQCLERH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(N)C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(O)=O)=C21 PDDSSGRKQCLERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QERQYAAEZTXMCX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(O)=O)=C21 QERQYAAEZTXMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMAQONNHUBCKQM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=12OCCCC2=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 HMAQONNHUBCKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVRSHCOXWQTMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C(Br)=CC=C2C(=O)O ZZVRSHCOXWQTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMMOXNRMYOHPOG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(Br)C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(O)=O)=C21 DMMOXNRMYOHPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBQBSUIZHLFZFL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(Br)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(O)=O)=C21 BBQBSUIZHLFZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGPAPRPKRANLEF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC2 SGPAPRPKRANLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJMZGXWLELXQOL-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C(OC)=C2CC(C)OC2=C1C(O)=O IJMZGXWLELXQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBFBKENIEVTKNL-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1OC NBFBKENIEVTKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFOVEAQMIPOAHV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C1C(C(O)=O)=CC=C2C AFOVEAQMIPOAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCOVSVDZHFFOSC-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2h-thiochromene-8-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2CCCSC=2C(C(=O)O)=CC=1CC1CC1 WCOVSVDZHFFOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRHWJYTYSGIOK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carbonyl chloride Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)Cl AQRHWJYTYSGIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIDAFWCPNYVJAD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)O HIDAFWCPNYVJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWOZGJWOAYPIV-UHFFFAOYSA-N 6-chlorosulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C(C(O)=O)C=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C21 NAWOZGJWOAYPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- WWRFRRUCQNLZBW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methyl-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(CC=C)=C1O WWRFRRUCQNLZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFGWYPYKMCEDC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-3-(3-bromopropyl)-5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C(CCCBr)=C1O ABFGWYPYKMCEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEMVEVUWSJXZMX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1O JEMVEVUWSJXZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBTQUOABZWFEGO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1OCC=C YBTQUOABZWFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUGQJQKLRQWWRD-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(OC)C2=C1OC(C)C2 QUGQJQKLRQWWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGXRDXCERKHGHV-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=12OC(C)CC2=CC(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 DGXRDXCERKHGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLIFJJJTIASJQU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 DLIFJJJTIASJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWCDRFVMIPLSMY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C(Cl)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 DWCDRFVMIPLSMY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- COGDTUHZHIPSKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 COGDTUHZHIPSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJVVPYVGCDWJKB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1OCC2 WJVVPYVGCDWJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)CCCCl ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- ODPUQXPBOSLFOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC2=C1OC(C)C2 ODPUQXPBOSLFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSGTAJLCDZBJF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C2=C1CC(C)O2 DLSGTAJLCDZBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLWARCNRCZCLX-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=CC=1S(=O)(=O)CC1CC1 WCLWARCNRCZCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWOGTWITSYSCH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 MKWOGTWITSYSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUJLIGIQRIQFA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-methyl-2-methylsulfonyl-3H-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C2=C(CC(O2)(C)S(=O)(=O)C)C=1)C(=O)O YAUJLIGIQRIQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKFAPZPAZSNPV-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC2=C1OC(C)C2 BPKFAPZPAZSNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGUBALHDJSUMT-UHFFFAOYSA-N 6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)NC)C=C2C(O)=O YUGUBALHDJSUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRJTRHVGGRYID-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 XBRJTRHVGGRYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDZICMXGGVUPLM-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-methylsulfonyl-3,4-dihydro-2H-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)C=1C=C2CCC(OC2=C(C=1)C(=O)O)S(=O)(=O)C KDZICMXGGVUPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTJQGXECOPRQO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-sulfamoyl-3,4-dihydro-2H-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C2CCC(OC2=C(C=1)C(=O)O)S(N)(=O)=O GZTJQGXECOPRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBFKPSXYYCRPS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S)C=C2C(=O)O GIBFKPSXYYCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- AYQJCDBGGILQIZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CCCCC1 AYQJCDBGGILQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPMREPGSFVNAQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CC1 WRPMREPGSFVNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PJBFZDYMSHQXJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyloxy-3-(3-bromopropyl)-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(CCCBr)=C1OC(C)=O PJBFZDYMSHQXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1O UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPIUICUWBBLVAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(CC=C)=C1O WPIUICUWBBLVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXHOHRQXZMSQN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1O LCXHOHRQXZMSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTAEWIUWOCYCD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(CC=C)=C1O SKTAEWIUWOCYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZAXHCGEJGCKG-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropentyl)-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(=O)NCC(Cl)CCCCl GJZAXHCGEJGCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGNASMWALWFFW-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(OC)C2=C1OC(C)C2 SEGNASMWALWFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIAQTKONUJUJAB-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-ethylsulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(C)C2=C1OCCC2 XIAQTKONUJUJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXIYBAHFAGGRU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-2-methyl-5-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)NC)=CC=2CC(C)OC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 XGXIYBAHFAGGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOSLLKUFTXGDS-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)NC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 XFOSLLKUFTXGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNCFOOPRZLWKT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=12OCCCC2=C(C)C(S(=O)(=O)CC)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 IQNCFOOPRZLWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- QQOXBFUTRLDXDP-UHFFFAOYSA-N p-Aminosalicylic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1O QQOXBFUTRLDXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M potassium;carbamate Chemical compound [K+].NC([O-])=O FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű dihidro-benzofurán és kromán-karboxamid-származékok, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, amelyek képletében R és R’jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 1 vagy 2, m értéke 1 vagy 2,
Z jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben
R1 és R2 jelentése: 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amely képletben R3 jelentése: 1-7 szénatomos alkil-,
2-8 szénatomos alkenil(3-6 szénatomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy cikloalkenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
X jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport
Y jelentése hidrogénatom, klóratom vagy (3-6 szénatomos ciklo-alkil)-metil-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 1 és Z jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor Y jelentése (3-6 szénatomos cikloalkenil)-metil-szulfonil-csoport, vagy
Z jelentése a már megadott,
X jelentése metoxi- vagy metilcsoport és
Y jelentése 1-7 szénatomos -alkil-szulfoníl-csoport, vagy
Z jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l—6 szénatomos alkil)-csoport vagy (4-7 szénatomos cikloalkenil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
X jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, és
Y jelentése (1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savat - a képletben R, X, Y és n jelentése a fentiekben megadott - vagy ennek reakcióképes származékát egy (III) általános képletű aminnnal reagáltatjuk - a képletben m, R’ és Z jelentése a fentiekben megadott -, vagy abban az esetben, ha Z jelentése a fentiekben megadott (b) általános képletű csoport, akkor egy (II) általános képletű savat vagy ennek reakcióképes származékát egy (IV) általános képletű dihalogén-alkil-aminnal reagáltatjuk - a képletben Hal jelentése halogénatom és R’ és m jelentése a fentiekben megadott és az így kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, R’, X, Y, n, m és Hal jelentése a már megadott - (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk - a képletben R-’jelentése a fentiekben megadott -, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban használt (II) általános képletű savak reakcióképes származékaiként megemlítjük a savhalogenideket, észtereket, szimmetrikus anhidrideket és vegyes anhidrideket.
A (II) általános képletű savak reakcióképes származékait az amidálási reakcióban alkalmazhatjuk közvetlenül előállításuk után, vagy a reakcióközegből történő izolálásuk után.
Az amidálást elvégezhetjük oldószer jelenlétében, így például aceton, metil-etil-keton, kloroform és dimetil-formamid jelenlétében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket bázis formájában izolálhatjuk, vagy egy szervetlen vagy szerves savval történő reakcióval savaddíciós sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől eltérő szerkezetű 7-benzofurán-karboxamid-származékokat ismertetnek a 147 044 sz. európai szabadalmi leírásban.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást szemléltetjük.
1. példa
N-( 1 -Ciklohexenil-metil-2-pirrolidiml-metil)-5-metil-szulfamoil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7karboxamid
5-klór-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7karboxilsav
630 g klórszulfonsavat helyezünk 1 literes gömblombikba. A vegyületet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd apránként 160 g finomra őrölt 2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat adunk hozzá, miközben jeges fürdővel hűtjük a rendszert, és a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk.
Az elegyet 1 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és keverés közben jégre öntjük, és jégfürdőn hűtjük, miközben a gömblombikba jeget teszünk, így a rendszer hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. A keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
A keletkezett vegyület tömege 213 g (kitennelés: 85,5%).
5-Metil-szulfamoil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán7-karboxilsav
108 g 40%-os metil-amin vizes oldatot és 108 ml vizet öntünk 2 literes gömblombikba. A rendszert 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 g-onként 193 g 5-klór-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat adunk hozzá, miközben a rendszert jég-só fürdővel hűtjük, így a hőmérsékletet 5 °C-on tartjuk. Minden egyes sav adagolás után hozzáadunk 140 ml 30%-os nátrium-hidroxidnak 140 ml vízzel készített oldatából
14,5 ml-t.
Az így kapott oldatot hígítjuk, szűrjük és a reakcióoldatot addig savanyítjuk tömény sósav oldattal, amíg kongóvörös színe megváltozik.
A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Metanolból átkristályosítjuk, így 119 g savat állítunk elő. Op.: 214 °C.
Kitermelés: 63%.
5-MetiI-szulfamoil-2-metiI-2,3-dihidrobenzofurán7-karbonil-klorid
232 g tionil-kloridot és 66 g 5-metil-szulfamoil-22
HU 206 107 Β metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat adunk 1 literes gömblombikba. A lombikot vízfürdőn addig hevítjük, amíg a beadagolt anyagok feloldódnak, és hozzáadunk 66 g savat és a hevítést addig folytatjuk, amíg a sav feloldódik. A tionil-klorid feleslegét vákuum desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot petróleum-éterrel kezeljük.
A keletkezett ragadós terméket szűrjük és vákuumban szántjuk.
N-(l-Ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-metil-szulfamoil-2-metil-1,2-dihidrobenzofurán-7-karbo xamid g l-ciklohexenil-metil-2-amino-metil-pirrolidint és 380 ml kloroformot teszünk 2 literes gömblombikba. A vegyületeket 5 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáöntünk 300 ml kloroformban készített 142 g 5-metil-szulfamoil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karbonil-klorid-oldatot. Az adagolás közben a hőmérsékletet külső hűtéssel 5-10 ’C-on tartjuk.
Ezután hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjék, majd a reakcióközeghez vizet adunk. A kloroformot eltávolítjuk, a visszamaradt oldatot szűrjük és 20%-os ammóniával addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik.
Éter hozzáadása után a csapadék kiválik, amelyet lecsöpögtetünk, vízzel mosunk és 50 °C hőmérsékleten szárítunk.
Az így kapott 170 g bázist forró 510 ml abszolút etanolban oldjuk. A forró oldatot szűrjük, és a hűtés közben kiváló kristályokat lecsöpögtetjük, etanollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 101 g bázist kapunk, amelyet 300 ml abszolút etanolból átkristályosítunk.
A keletkezett termék tömege 86 g. Op.: 155-156 °C
Kitermelés: 39%.
2. példa
N-(l-Ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metll)-6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxamid
6-klór-szulfonil-kromán-8-karboxilsav
930 ml klór-szulfonsavat adunk 1 literes gömblombikba, majd kis mennyiségenként hozzáadagolunk 165 g kromán-8-karboxilsavat, miközben hűtéssel a rendszer hőmérsékletét 0-10 °C-on tartjuk. Az oldatot 1 órán keresztül 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután kis mennyiségekben jégre öntjük, miközben állandóan keverjük és a hőmérsékletet külső hűtéssel és a lombikba történő jég adagolásával 0 °C-on tartjuk.
*' A keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
A kapott termék tömege 254 g.
Kitermelés: 99%.
6-Metil-szulfamoil-kromán-8-karboxilsav
207 g 40%-os metilamin vizes oldatot adunk 1 literes gömblombikba és apránként hozzáadagolunk 123 g finomra őrölt 6-klór-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 0-5 ’C-on tartjuk.
Az elegyet 45 percig 5 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd a hőmérsékletet hagyjuk emelkedni. Az így kapott oldatot 1 liter vízzel hígítjuk, szűrjük, és 125 ml tömény sósav oldattal megsavanyítjuk. Az így kapott savat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A keletkezett termék tömege 107 g.
Op.:204’C.
Kitermelés: 90%.
N-( 1 -Ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxamid g 6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxiIsavat,
200 ml kloroformot és 28,5 g trietil-amint öntünk 1 literes göblombikba. A lombik tartalmát 0 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 30,5 g etil-kloroformátot, miközben a hőmérsékletet jeges fürdőn történő hűtéssel 0-5 °C-on tartjuk. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, és cseppenként 05 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 50 ml kloroformban készített 55,5 g l-ciklohexenil-metil-2-amino-metilpirrolidin oldatot.
Ezután hagyjuk a hőmérsékletet emelkedni, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az így kapott oldatot vízzel elegyítjük, és a kloroformot ledesztilláljuk. A hidroklorid kristályokat 1,81 vízben forró állapotban visszaoldjuk. A forró oldatot szűrjük és 30%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. A keletkezett olajat lehűtjük, dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klorid tartalmú oldatot káliumkarbonáton szárítjuk, és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé a desztillációt vákuumban végezzük, amíg állandó tömeget kapunk.
A keletkezett 126 g terméket forró állapotban 250 ml absz. etanolban visszaoldjuk. A hűtés közben keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 99,5 g terméket kapunk, amelyet 200 ml etanolból átkristályosítunk.
A kapott vegy ület tömege 90,5 g,
Op,: 144,5-145,5 ’C.
Kitermelés: 72%.
3. példa
N-(l-Ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-ciklopropil-metil-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid-metán-szulfonát
5-Merkapto-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsav
216 g 5-klór-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat, 585 ml ecetsavat és 348 g ónt adunk egy 6 literes gömblombikba, majd cseppenként a reakcióelegybe adagolunk 1560 ml tömény sósav oldatot (d = 1,18), miközben a hőmérsékletet 45-55 ’Con tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán keresztül 55-60 ’C hőmérsékleten hevítjük, amíg az ón teljesen feloldódik, majd az oldatot 12 liter vízbe töltjük és utána szűrjük. A keletkező kristályokat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 130,5 g.
Op.: 158’C-225’C
Kitermelés: 79,5%.
HU 206 107 Β
5-Ciklopropil-metil-tio-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsav g kálium-hidroxidot feloldunk 84 ml vízben és 2 literes gömblombikba öntjük, majd hozzáadunk 387 ml absz. etanolt és 130,5 g 5-merkapto-2-metil2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat. Ezután gyorsan beleöntünk 86 g ciklopropil-metil-bromidot és a reakcióelegyet refluxálással 1 óráig hevítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk és szűrjük, és a szűrletet tömény sósav oldattal addig savanyítjuk, amíg a kongóvörös színe megváltozik. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A kapott vegyület tömege 133 g.
Op.: 90 °C;
Kitermelés: 87%.
5-Ciklopropil-metiI-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsav
133 g 5-ciklopropil-metil-tio-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat feloldunk 735 ml ecetsavban és 2 literes gömblombikba öntjük. Az oldathoz adunk 315 ml 107,5 térfogat hidrogén-peroxidot, A hőmérséklet 20 °C-ról 40 °C-ra emelkedik.
A reakcióelegyet refluxálással hevítjük. A hevítést 5 órán keresztül végezzük. Az ecetsav nagy részét ledesztilláljuk, és a maradékot 3 liter vízzel elegyítjük.
A keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C-on szárítjuk.
A kapott vegyület tömege 135,5 g.
Op.: 178 °C;
Kitermelés: 89%.
N(l-Ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-ciklopropil-metil-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid g 6-ciklopropil-metil-szulfoniI-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat, 350 ml kloroformot és 34 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 36 g etil-kloroformátot, miközben az elegy hőmérsékletét 0-5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 05 °C közötti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután cseppenként hozzáöntünk 67 g 1-ciklohexenilmetil-2-aminometil-pirrolidint, miközben a hőmérséklet 5-10 °C. A reakcióelegyet 5-10 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen. Az így kapott oldatot 2 liter vízzel elegyítjük. Annyi ecetsavat adunk az elegybe, hogy a pH 4 legyen, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradt oldatot szűrjük és 30%-os nátriumhidroxiddal addig Iúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. Az így keletkezett olajat dekantáljuk és éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk, és addig végezzük a desztillálást, amíg állandó tömeget kapunk.
Előállított vegyület tömege 146 g.
Kitermelés: 94%.
N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-ciklopropi 1-metil-szulfón il-2-met 11-2,3 -dih idrobenzofurán-7-karboxamid-metánszu lfonát
141 g N-(l-ciklohexenil-metiI-2-pirrolidiniI-metil)5-ciklopropil-metil-szulfonil-2-metil-2,3-dihidro-benzofurán-7-karboxamidot feloldunk 340 ml etil-acetátban és hozzáadunk 29 g metán-szulfonsavat.
Az így kapott kristályokat lecsöpögtetjük, etil-acetáttal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
136 g terméket kapunk, amelyet forró állapotban 400 ml izopropil-alkoholban feloldunk.
A forró oldatot faszénen szűrjük. A hűtés során keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, izopropil-alkohollal mossuk és 40 °C-on szárítjuk.
A kapott terméket levegőn addig szárítjuk, amíg tömege konstans.
A kapott termék 120 g tömegű és 1 mól vizet tartalmaz.
Op.: 126 °C.
Kitermelés: 68%.
4. példa
N-( 1 -Etil-2 -pirrolidinil-metil)-6-ciklopropil-metÍÍszulfimil-kmmán-8-karboxainid
6-Merkapto-kromán - 8-karbox i lsa v
238 g 6-klór-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat és 645 ml ecetsavat öntünk 6 literes gömblombikba. Az elegyet 80 °C hőmérsékletre hevítjük és hozzáadunk 384 g ónt, és az elegyet 50 °C-ra hűtjük. Ezután cseppenként az elegyhez öntünk 1720 ml sósavat (d = 1,18), miközben a rendszer hőmérsékletét először jégfürdővel történő hűtéssel, majd vízfürdőn történő hevítéssel 55-60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a hevítést 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten folytatjuk, és az oldatot 6 liter vízbe öntjük, A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, 1 liter hígított sósavval mossuk, majd vízzel mossuk, végül levegőn szárítjuk.
Az előállított vegyület tömege 168 g.
Op.: 130-133 °C
Kitermelés: 93%.
6-Ciklopropil-metil-tio-kromán-8-karboxilsav g kálium-hidroxidot feloldunk 90 ml vízben és az oldatot 3 literes gömblombikba öntjük. Az elegyhez adunk 900 ml etanolt és 137 g 6-merkapto-kromán-8karboxilsavat. Ezután a reakcióelegybe csepegtetünk 162 g 90%-os ciklopropil-metil-tozilátot.
A reakcióelegyet refluxálás közben 3 óráig hevítjük, majd az alkohol egy részét ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük.
Az így kapott oldatot faszénen szűrjük és tömény sósav oldattal savanyítjuk.
A keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
Az előállított tennék tömege 177 g.
Op.: 85 °C;
A szárazon mért bázisra vonatkoztatva a kitermelés 91%.
6-Ciklopropil-metil-szulfonil-kromán-8-karboxilsav
177 g 6-ciklopropil-metil-tio-kromán-8-karboxilsavat, 780 ml ecetsavat és 366 ml 110 térfogat hidrogénperoxidot adunk 3 literes gömblombikba. A reakcióelegyet vízfürdőn 5 órán keresztül hevítjük és az oldatot
HU 206 107 Β faszénen szűrjük, majd az ecetsav egy részét ledesztilláljuk.
A maradékot vízzel elegyítjük és a keletkezett szilárd vegyületet lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 4050 °C-on szárítjuk.
A keletkezett vegyület tömege 146 g.
Kitermelés: 82%.
N-(l-Etil-2-pirrolidinil-metil)-6-ciklopropil-metilszulfonil-kromán-8-karboxamid
100 g 6-ciklopropil-metil-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat, 500 ml kloroformot és 34 g trietil-amint adunk 2 literes gömblombikba. A reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 37 g etil-kloroformátot, miközben a reakcióhőmérsékletét 0-5 ’C hőmérsékleten tartjuk (hűtés). Az elegyet 30 percig 5 ’C hőmérsékleten keverjük, és cseppenként beleöntünk 47,5 g l-etil-2-amino-metil-pirrolidint, miközben a hőmérsékletet 5-10 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 10 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk a hőmérsékletet emelkedni.
A kloroformot enyhe vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel és sósavval elegyítjük.
Az így kapott oldatot faszénnel szűrjük, majd 20%os ammóniával annyira lúgosítjuk meg, hogy a fenolftalein elszíneződjön.
A keletkezett szilárd terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott 110 g terméket 210 ml izopropanolban feloldjuk. 9,8 g hidrogén-klorid gázt elnyeletünk 25 ml izopropanolban és az oldatot addig adjuk a reakcióelegybe, amíg a metilvörös színe megváltozik. A vegyületből előállított hidroklorid-formát lecsöpögtetjük, izopropanollal mossuk, szárítjuk, majd 450 ml vízben feloldjuk.
Az oldatot faszénnel szűrjük és 20%-os ammóniával addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik.
Ily módon 87 g beige színű terméket kapunk, (Op.: 104-105 °C) amelyet mégegyszer tisztítunk.
A 87 g bázist 160 ml izopropanolban feloldjuk, majd annyi 7,8 g hidrogén-klorid-gáznak 20 ml izopropanolban készített oldatát adjuk az elegyhez, amíg a metilvörös színe megváltozik. A kapott kristályt lecsöpögtetjük, izopropanollal mossuk és 40 °C-on szárítjuk.
g hidroklorid terméket kapunk, ezt 220 ml vízben feloldjuk, majd az oldatot faszénen szűrjük, és 20% ammóniával addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. A kapott kristályokat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C-on szárítjuk.
A kapott termék tömege 82,5 g.
Op.: 106-106,5 ’C.
Kitermelés: 60%.
5. példa
N-(l -Allil-2 -pirrolidinil-metil )-6-ciklopropil-metilszulfonil-kromán-8-karboxamid
102 g 6-ciklopropil-metil-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat, 350 ml acetont és 35 g trietil-amint adunk 1 literes gömblombikba. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 37 g etilkloroformátot. A reakcióelegyet 20 percig 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük, és cseppenként hozzáadunk 48 g l-alliI-2-amino-metiI-pirrolidint, miközben a hőmérsékletet 5-10 °C-on tartjuk. Ezután hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen, és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A trietil-amin-hidroklorid csapadékot lecsöpögtetjük és az acetont vízfürdőn ledesztilláljuk. A desztilláció vége felé vákuumot alkalmazunk, amíg állandó tömeget kapunk. A maradékot vízzel elegyítjük és ecetsavval pH = 4-re savanyítjuk. Az így kapott oldatot faszénen szűrjük és 20%-os ammóniával addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein elszíneződik. Az előállított olajat dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk, és a kapott metilén-kloridos fázist kálium-karbonáton szárítjuk. Ezután a metilén-kloridot ledesztilláljuk, miközben a desztilláció vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást állandó tömegig végezzük.
Ily módon 134 g olajos terméket kapunk, amelyet 300 ml éterrel elegyítünk és levegőn szárítunk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítunk.
Az előállított vegyület tömege: 124 g.
Op.: 100 °C;
Kitermelés: 86%.
120 g bázist 240 ml absz. etanolban feloldunk, és annyi 10,5 g hidrogén-klorid gáznak 50 ml absz. etanolban készített oldatát adjuk hozzá, hogy a metilvörös színe megváltozzon. A hűtés közben kikristályosodott hidrokloridot 10 °C körüli hőmérsékleten lecsöpögtetjük, etanollal, majd vízzel mossuk és levegőn majd 45 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
102 g ily módon előállított hidrokloridot vízben oldunk, majd hozzáadunk faszenet és 1 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és az oldatot 20%-os ammóniával lúgosítjuk, majd étert adunk hozzá, hogy a kristályosodást elősegítsük. A kikristályosodott terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és levegőn majd 50 °C-os kemencében szárítjuk.
Az iy módon előállított 90 g bázist 180 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk. A kristályokat lecsöpögtetjük, mossuk és 50 °C hőmérsékleten, majd 60-65 ’C hőmérsékleten 1 napig szárítjuk.
Az előállított termék tömege 78,5 g.
Op.: 114 ’C.
A tisztított termékre a kitermelés 65%; az összkitermelés 56%.
6. példa
N-(J-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6-ciklopropil-metil-szulfonil-kromán-8-karboxamid 63 g 6-ciklopropil-metil-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat, 250 ml kloroformot és 21,5 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A reakcióelegyet 5’Cra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 23 g etil-kloroformátot, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd cseppenként hozzáöntünk 5-10 ’C hőmérsékleten 35,5 g l-ciklopropil-metil-2-amino-metiI-pirrolidint. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 10 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 2 órán keresztül keverjük, miközben hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen. A
HU 206 107 Β kloroform nagy részét enyhe vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel és sósavval elegyítjük. A visszamaradt kloroformot vízzel áthajtjuk, miközben 600 ml-re felhígítjuk. Ezután 20%-os ammóniával addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein elszíneződik. Az olajos tennék éter hozzáadásával kikristályosodik.
Az így kapott terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Az előállított vegyület tömege 89 g (97% kitermelés).
g bázist 210 ml absz. etanolban és 24 g 85%-os foszforsavban feloldjuk. A kristályos terméket lecsöpögtetjük, mossuk és szárítjuk.
Az így nyert 87 g foszfátot kismennyiségű nátriummeta-biszulfitot tartalmazó 800 ml vízben feloldjuk. Az előállított oldatot faszénen szűrjük és 20%-os ammóniával kismennyiségű éter jelenlétében lúgosítjuk.
A kristályos terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az előállított 69 g bázist 140 ml izopropanolból átkristályosítjuk. A terméket lecsöpögtetjük és szárítjuk, ily módon 55 g terméket kapunk, amelyet forrón 110 ml izopropanolban feloldunk. A forró oldatot faszénen szűrjük. A hűtés közben kikristályosodott bázist lecsöpögtetjük, izopropanollal mossuk és 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az előállított termék tömege 43,5 g.
Op.: 95-95,5 °C;
A tisztított termék kitermelése 50 5; teljes kitermelés: 48%
7. példa
N-( 1 -ciklopropil-metil-2 -pirrolidinil-metil)-6-etilszulfonil-kromán-8-karboxamid-hidroklorid
6-Etil-szulfonil-kromán-8-karboxilsav
461 ml vizet, 100 g vízmentes nátrium-szulfitot és 134 g nátrium-bikarbonátot öntünk 3 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 70 °C-ra hevítjük, közben az elegyet állandóan keverjük. Kis mennyiségekben 7080 °C hőmérsékleten 147 g 6-klór-szulfonil-kromán-8karboxilsavat adunk az elegyhez, A hőmérsékletet 2 órán keresztül 70-80 °C-on tartjuk.
Az oldatot 20 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 106 ml 30%-os nátrium-hidroxid oldatot és 530 ml etanolt és 249 g etil-jodidot. A reakcióelegyet a refluxálási hőmérsékleten hevítjük. A refluxálási hőmérséklet a reakció folyamán 18-20 óra hevítés után fokozatosan 60 °C-ról 82 °C-ra emelkedik. Hűtés után a reakcióelegyet vízzel elegyítjük, az oldatot faszénen szűrjük és tömény sósav oldattal addig savanyítjuk, amíg kongóvörös színe megváltozik. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az előállított vegyület tömege 121 g.
Op.: 156-157 °C
Kitermelés: 84,5%.
N-( l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6-etilszulfonil-kromán-8-karboxamid
80,5 g 6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat,
440 ml acetont és 30 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 32,5 g etil-kloroformátot, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk.
A reakcióelegyet 5 °C-on 30 percig keverjük, és cseppenként hűtés közben hozzáadunk 46 g 1-ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, miközben hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen, majd a trietil-amin-hidrokloridot víztelenítjük. Az acetont ledesztilláljuk. A desztilláció vége felé vákuumot alkalmazunk, és a desztillálást addig végezzük, amíg állandó tömeget kapunk. A maradékot vízben és sósavban feloldjuk. Az így kapott oldatot faszénen szűrjük és 20%-os ammóniával addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein elszínezödik.
Az előállított olajat dekantáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos fázist kálium-karbamáton szárítjuk. A metilén-kloridot ledesztilláljuk, a desztiláció vége felé vákuumot alkalmazunk és addig végezzük a desztillálást, míg konstans tömeget kapunk. Az előállított vegyület tömege 115 g.
Kitermelés: 95%.
N-(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6-etilszulfonil-kromán-8-karboxamid-hidroklorid
130 g N-(l-ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6etil-szulfonil-kromán-8-karboxamidot feloldunk 230 ml etanolban és annyi 12 g hidrogén-klorid gáznak 20 ml absz. etanolban készített oldatát adjuk az elegyhez, hogy a metilvörös elszíneződjön.
Oldás után kapott kristályos terméket lecsöpögetjük, absz. etanollal mossuk és levegőn, majd 60 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az előállított 106 g hidrokloridot forró állapotban 212 ml absz. etanollal feloldjuk. A forró oldatot faszénen szűrjük. Hűtés után a kikristályosodott terméket lecsöpögtetjük, absz. etanollal és éterrel mossuk, majd levegőn és 60 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Ily módon előállított tennék tömege 96 g.
Op.: 182-183 °C
Kitermelés: 68%.
8. példa
N-( 1 -Ciklopropil-metil-2-pirrolldinil-metil)-5-amlno-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxamid
MetiI-4-bróm-szalicilát
460 g 66%-os hidrogén-bromidot, 820 ml vizet és 209 g metil-4-amino-szalicilátot öntünk 4 literes gömblombikba. Az így előállított szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és az oldathoz adunk cseppenként 92 g nátriumnitritnek 90 ml vízben készített oldatát. Az adagolás közben a hőmérsékletet 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk.
Az elegyet 1 órán keresztül keverjük.
498 g 66%-os hidrogén-bromidot, 185 ml vizet és 125 g réz-bromidot öntünk 6 literes gömblombikba. A hőmérsékletet 40 °C-ig emeljük. Az előzőleg előállított oldatot cseppenként az elegyhez öntjük. A reakció hőmérséklete külső hatás nélkül 45-50 °C.
Az olajos rétegben elkülönülő brómozott észter hűtéssel megszilárdul.
Az ily módon előállított szilárd terméket lecsöpögtetjük, vízzel és 10%-os sósav oldattal mossuk, majd
HU 206 107 Β éténél feloldjuk. Az éteres fázist réz2+ ionmentesre mossuk 10%-os sósavas oldattal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az étert eltávolítjuk, a visszamaradó terméket vákuumban desztilláljuk.
A termék 142-158 °C hőmérsékleten 14 Hgmm-en átdesztillál. Az ily módon kapott termék kompatíbilis a várt szerkezettel.
236 g kristályos terméket kapunk.
Op.: 38 °C;
Kitermelés: 82%.
Metil-2-allil-oxi-4-bróm-benzoát
139 g kálium-karbonát port, 470 ml acetonitrilt, 16 g benzil-tributil-ammónium-kloridot és 136 g allil-bromidot öntünk 3 literes gömblombikba, majd kis menynyiségenként hozzáadunk 236 g metil-4-bróm-szalicilát port. A lombik tartalmát refluxálással hevítjük, közben erőteljesen keverjük. A refluxálást 5 óráig végezzük, majd az acetonitril egy részét enyhe vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük. 2-alliloxi-4-bróm-benzoát csapadékot kapunk, amelyet lecsöpögtetünk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
Az előállított vegyület tömege 280 g.
Op.: 62 °C.
Metil-2-hidroxi-3-allil-4-bróm-benzoát g metil-2-allil-oxi-4-bróm-benzoátot öntünk 500 ml-es gömblombikba, majd óvatosan addig hevítjük, amíg a termék megolvad. Ezután a terméket forráspontig hevítjük és a hevítést abbahagyjuk. A reakció exoterm.
Ugyanezt a műveletet kétszer megismételjük 93 g termékkel. A három műveletnél kapott termékeket összeöntjük és desztilláljuk. A desztillációs frakciókat összegyűjtjük. A termék 0,1-0,3 Hgmm-en 105— 115 °C hőmérsékleten megy át.
Az előállított vegyület tömege: 254 g.
Kitermelés: 91%.
Metil-2-acetoxi-3-allil-4-bróm-benzoát
254 g metil-2-hidroxi-3-allil-4-bróm-benzoátot és 191 g ecetsav-anhidridet öntünk 1 literes gömblombikba, és hozzáadunk 2 ml kénsavat.
A lombik tartalmát 3 órán keresztül vízfürdőn hevítjük, és az így kapott oldatot jéghideg vízbe öntjük.
A kikristályosodott terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten majd ventilátorral felszerelt kemencében szárítjuk.
Az előállított vegyület tömege 272 g.
Op.: 59 °C.
Kitermelés: 93%.
Metil-2-acetoxi-3-(7-bróm-propil)-5-bróm-benzoát
282 g metil-2-acetoxi-3-allil-4-bróm-benzoátot, 850 ml szén-tetrakaloridot és 7 g benzoil-peroxidot öntünk 3 literes gömblombikba, és az így kapott oldatot -5 °C hőmérsékletre hűtjük. A gömblombikon hidrogén-bromid gázáramot vezetünk keresztül, amíg a reakcióelegy tömege körülbelül 110 g lesz. Az abszorpció teljes ideje alatt a hőmérsékletet -5 - 0 °C-on tartjuk.
A lombik tartalmát -5 - 0 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen.
Az előállított oldatot 3 liter vízzel elegyítjük. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist szén-tetrakloriddal extraháljuk.
A szerves fázisokat összeöntjük és jéghideg 4%-os nátrium-bikarbonát oldattal semlegesre mossuk majd nátrium-szulfáton szárítjuk.
A szén-tetrakloridot ledesztilláljuk, a desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, amíg állandó tömeget kapunk. A visszamaradt terméket forró állapotban 450 ml izopropanollal feloldjuk.
A hűtés után keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, izopropanollal mossuk és ventilátorral felszerelt kemencében 20 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az előállított vegyület tömege 256 g.
Op.: 83 °C.
Kitermelés: 72%.
5-Bróm-kromán-8-karboxilsav
326 g metil-2-acetoxi-3-(7-bróm-propil)-4-brómbenzoátot és 1655 ml 10%-os nátrium-hidroxidot öntünk 4 literes gömblombikba és a lombik tartalmát refluxálás közben 1 órán át hevítjük.
Az oldatot forró vízzel elegyítjük és annyi tömény sósavat adunk hozzá, hogy a kongóvörös színe megváltozzon.
Hűtés után a kapott terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 210 g.
Op.: 167 °C
Kitermelés: 99%.
5-Bróm-6-klór-szulfonil-kromán-8-karboxilsav
817 ml klór-szulfonsavat öntünk 2 literes gömblombikba és kis mennyiségben hozzáadunk 210 g 5-brómkromán-8-karboxilsavat. A hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik.
Ha az adagolást befejezzük, a lombik tartalmát 4 órán keresztül vízfürdőn 40 °C hőmérsékleten hevítjük. Az így kapott oldatot jégre öntjük, közben keverjük és a hőmérsékletet külső hűtéssel 0 °C-on tartjuk. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, mossuk és levegőn szárítjuk.
Az így előállított vegyület tömeg 255 g.
Kitermelés: 88%.
5-Bróm-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxilsav
765 ml vizet, 136 g vízmentes nátrium-szulfitot és 181 g nátrium-bikarbonátot öntünk 6 literes gömblombikba. A lombik tartalmát keverés közben 70 °C hőmérsékleten hevítjük, és kis mennyiségekben 70-80 °C hőmérsékleten hozzáadunk 255 g 5-bróm-6-klór-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat. A lombik tartalmát 2 órán keresztül 70-80 °C hőmérsékleten hevítjük.
A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 890 ml etanolt, 144 ml 30%-os nátrium-hidroxidot és 314 g etil-jodidot. A lombik tartalmát refluxálással hevítjük, miközben a közeg lúgosságát nátrium-hidroxid adagolásával biztosítjuk. A reakció során a refluxálási hőmérséklet lassan 60 °C-ról 82 °C-ra emelkedik.
Az alkohol egy részét ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük. Az így kapott oldatot faszénnel szűrjük és annyi sósav oldatot adunk hozzá, hogy a kongóvörös színe megváltozzon. A keletkezett csapadékot
HU 206 107 Β lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C-os kemencében szárítjuk, majd 450 ml absz. etanolból átkristályosítjuk.
Az előállított vegyület tömege 223 g.
Op.:177°C.
Kitermelés: 89%.
5-Amino-6-etiI-szulfonil-kromán-8-karboxilsav
118 g 5-bróm-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat, 460 ml 34%-os ammóniát, 5 g porított rezet és 4 g réz-kloridot öntünk 1 literes autoklávba, és az autokláv tartalmát 115-120 °C hőmérsékleten 10-12 órán keresztül állandó keverés közben hevítjük.
A reakcióelegyet lehűtjük, az így kapott oldatot faszénen szűrjük és ecetsavval pH = 4-re savanyítjuk.
Az így kapott csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Ily módon 63,5 g tennéket kapunk, amelyet 90 ml forró 2-metoxi-etanolban szuszpendálunk.
Ezt a szuszpenziót lehűtjük, lecsöpögtetjük, 2-metoxi-etanollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 58 g.
Op?260°C.
Kitennelés: 60%.
N-(l-CikIopropiI-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-amino-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxamid g 5-amino-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat, 170 ml kloroformot és 15,5 g trietil-amint öntünk 500 ml-es gömblombikba és a lombik tartalmát 5 °C hőmérsékletre hűtjük.
A reakcióelegyhez 5-10 °C hőmérsékleten cseppenként 17 g etil-kloroformátot adunk. A lombik tartalmát 10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük és cseppenként hozzáöntünk 10-15 °C hőmérsékleten 26 g 1-ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint.
A reakcióelegyet 10 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hagyjuk a hőmérsékletet emelkedni. Ezután a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük és annyi ecetsavat adunk hozzá hogy a pH 4 legyen.
Az így kapott oldatot faszénen leszűrjük és annyi 20%-os ammóniával lúgosítjuk, hogy a fenolftalein elszíneződjön. A60 g tennéket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A tennéket forró állapotban 116 ml absz. etanolban feloldjuk. A forró oldatot faszénen szűrjük. Mivel a kristályosodás gyorsan megy végbe, a bázis a szűrletben kikristályosodik.
Az alkoholos oldatot betöményítjük, majd a teljes tennék mennyiséget savas vízzel elegyítjük.
Az oldatot szűrjük és annyi ammóniával lúgosítjuk, hogy a fenolftalein elszíneződjön.
Az így kapott terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 112 ml metanolból átkristályosítjuk.
Az előállított vegyület tömege 46 g.
Op.: 151-152°C.
Kitermelés: 71%.
9. példa
N-(I-ciklopropil-mefd-2-pirrolidinil-melil)-5-etilszulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid-hidroklorid
7
5-Etil-szulfoni l-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7karboxilsav
147g nátrium-szulfitot, 196 g nátrium-bikarbonátot és 870 ml vizet öntünk 4 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 80 °C hőmérsékleten hevítjük, majd kis mennyiségekben 70-80 °C hőmérsékleten hozzáadunk 215 g 5-klór-szulfoníl-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán7-karboxilsavat. A lombik tartalmát 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten addig hevítjük, amíg a gázfejlődés befejeződik.
A lombik tartalmát 20 °C-ra hűtjük és 800 ml etanolt, 240 ml 30%-os nátrium-hidroxid oldatot és 364 g etil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet refluxálással hevítjük. Az etil-jodid veszteséget pótoljuk.
óra 30 perc alatt 86 g etil-jodidot adunk az elegybe és a hőmérséklet 60 °C-ról 82 °C-ra emelkedik.
Az alkohol egy részét ledesztilláljuk. A maradékot
1,6 liter vízzel elegyítjük. Az így kapott oldatot faszénen szűrjük és tömény sósavval addig savanyítjuk, amíg a kongóvörös elszíneződik.
Az így képződött csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 900 ml vízben és nátrium-bikarbonátban feloldjuk. Az oldatot faszénen szűrjük é.s tömény sósavval addig savanyítjuk, amíg a kongóvörös elszíneződik.
A képződött csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 172 g.
Op.: 191 °C.
Kitermelés: 82%.
N-(l-ciklopropiI-metiI-2-pirrolidinil-metil)-5-etil-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid g 5-etil-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán7-karboxilsav, 300 ml kloroformot és 30 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 32 g etilkloroformátot, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. A lombik tartalmát 2 órán keresztül keverjük, és cseppenként hozzáadunk 46,5 g 1-ciklopropil-metil2-amino-metil-pirroIidint, miközben az elegy hőmérsékletét 5-10 °C-on tartjuk.
Ezután hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen, majd az oldatot 1600 ml vízzel elegyítjük és ecetsavval pH = 4-re savanyítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk és a visszamaradó vizes oldatot faszénen szűrjük és 20%os ammóniával addig lúgosítjuk, míg a fenolftalein elszíneződik.
Az így keletkezett olajat dekantáljuk és éterrel extraháljuk. Az előállított oldatot kálium-karbonáttal szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk és addig végezzük a desztillálást, amíg konstans tömeget kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 104 g.
Kitermelés: 85%.
N-( 1 -Ciklopropil-metil-2-pirrolid inil-metil)-5-etilszulfoniI-2-inetil-2,3-dihidrobenzoftirán-7-karboxamid-hidrok lórid
104 g bázist feloldunk 370 ml·etil-acetátban és az oldathoz adunk 9,5 g sósavgáznak 70 ml etil-acetátban készített oldatát.
HU 206 107 Β
A hidroklorid csapadékot lecsöpögtetjük, 50 ml etilacetáttal, majd éterrel mossuk és levegőn majd 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott 104 g hidrokloridot 520 ml vízben feloldjuk és az oldatot faszénen szűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, míg a fenolftalein elszíneződik.
Az előállított olajat dekantáljuk és éterrel extraháljuk. Az így kapott oldatot kálium-karbonáton szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
A keletkezett 91 g bázist feloldjuk 320 ml etil-acetátban és hozzáadunk 8 g sósavgáznak 50 ml etil-acetátban készített oldatát.
A keletkező csapadékot lecsöpögtetjük, etil-acetáttal majd éterrel mossuk és levegőn majd 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 96 g.
A termék fél molekula vizet tartalmaz.
Op.: 137-138 °C.
Kitermelés: 83%.
10. példa
N-( 1 -Etil-2 -pirrolidinil-metil)-kromán-8-karboxamid-fumarát
N-(l-Etil-2-pimolidinil-metil)-kromán-8-karboxamid g kromán-8-karboxilsavat, 188 ml kloroformot és 26 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0-5 °C hőmérsékleten kis mennyiségben hozzáadunk 28 g etilkloroformátot. A lombik tartalmát 30 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük és 5-10 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáöntünk 36 g l-etil-2-amino-metil-pimolidint. A lombik tartalmát 1 órán keresztül 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen. A kloroformot enyhe vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és annyi ecetsavat adunk hozzá, hogy a pH = 4 legyen. Az így kapott oldatot faszénen szűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein elszíneződik.
Az így kapott olajos terméket dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az előállított oldatot vízzel mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 76,5 g.
N-(l-Etil-2-pirrolidinil-metil)-kromán-8-karboxamid-fumarát g bázist forró állapotban feloldunk 200 ml izopropanolban és 30 g fumársavban.
Oltás és hűtés után fumarátkristályokat kapunk, amelyeket lecsöpögtetünk, izopropanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
g fumarátot forró állapotban 148 ml absz. etanolban feloldjuk.
A ίοσό oldatot faszénen szűrjük, majd lehűtjük. A keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, etanollal mossuk, 40 °C hőmérsékleten szárítjuk és 124 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 56 g fumarátot kapunk, amelyet 600 ml vízben feloldunk.
Az oldatot faszénen szűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein elszíneződik. Az olajos terméket dekantáljuk és étemel extraháljuk. Az oldatot kálium-karbonáton szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így kapott 38 g bázist 103 ml absz. etanolban és 15 g fumársavban feloldjuk. A kristályok hűtés közben kiválnak, a terméket lecsöpögtetjük, etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az előállított 53 g fumarátot 100 ml absz. etanolból átkristályosítjuk. Hűtés után előállított terméket lecsöpögtetjük és mossuk, majd normál nyomáson később vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 44 g.
Op.: 122-123 °C.
Kitermelés: 42%.
11. példa
N-( 1 -ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6-etilszulfonil-kromán-8-karboxamid N-(2,5-diklór-pentil)-6-etil-szulfonil-kromán-8karboxamid g 6-etil-szuIfonil-kromán-8-karboxilsavat, 280 ml kloroformot és 28 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 30 g etil-kloroformátot, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az elegyet 0-5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük.
g 2,5-diklór-pentil-amin-hidrokloridot és 280 ml kloroformot, valamint 28 g trietil-amint öntünk 2 literes gömblombikba és cseppenként hozzáöntjük az előzőleg készített oldatot. Az elegy hőmérséklete 27 °C-ra emelkedik. Az oldatot vízzel elegyítjük. A kloroformos réteget dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 107 g.
Kitermelés: 94%.
N-(l-Ciklohexenil-metil-2-pÍHolidinil-metil)-6-etilszulfonil-kromán-8-karboxamid
107 g finomra őrölt N-(2,5-diklór-pentil)-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxamidot és 203,5 g 1-ciklohexenil-metil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten hevítjük, majd az elegyet 60 °C hőmérsékletű kemencében 48 óráig állni hagyjuk. Hozzáadunk vizet és 30 ml 30%-os nátriumhidroxid oldatot, majd a felesleges amint ledesztilláljuk. A reakcióé legyet lehűtjük és a keletkezett csapadékot étemel extraháljuk. A keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, étemel mossuk és levegőn szárítjuk. 47 g terméket kapunk.
Ezenkívül az étem tartalmazó oldatokat bepároljuk és a maradékot metilén-kloriddal elegyítjük. Az oldatot kálium-karbonáttal szárítjuk és a metilén-kloridot le9
HU 206 107 Β desztilláljuk. A desztíllálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
A maradékot éterrel elegyítjük és a keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, mossuk és levegőn szárítjuk.
így további 21 g terméket kapunk.
A 68 g terméket forró állapotban 136 ml izopropanolban feloldjuk. A forró oldatot faszénen szűrjük majd lehűtjük. A keletkező kristályokat lecsöpögtetjük, izopropanollal mossuk, majd éterrel mossuk és levegőn, majd 35 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 57 g.
Op.: 91 °C.
Kitermelés: 49%.
12. példa
N-(l-Etil-2-pirrolÍdinÍl-metÍl)-5-clklopropll-metilszidfoni 1-2-meii 1-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid g 5-ciklopropil-metil-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat, 500 ml kloroformot és 23 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba.
A lombik tartalmát 5 °C hőmérsékletre hűtjük és kis mennyiségben 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadagolunk 25 g etil-kloroformátot.
A reakcióelegyet 1 óra 30 perc alatt keverjük és 510 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 100 ml kloroformban oldott 32 g l-etil-2-amino-metilpirrolidint.
Hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete emelkedjen, majd az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformot enyhe vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük, majd az oldat pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk.
Az oldatot faszénen leszűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig Iúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. Az olajos terméket dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot kálium-karbonáttal szárítjuk és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A desztilláció vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömegei kapunk. A maradékot vízzel elegyítjük és a szilárd terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott 73 g bázist 146 ml izopropanolból, majd 142 ml absz. etanolból átkristályosítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 55 g.
Op.: 111-112 °C.
Kitermelés: 59%.
13. példa
N-(l -cÍklohexenil-metil-2-pirrolidinil-mclil)-6-klórkromán-8-karboxamid-fumarát
6-Klór-kromán-8-karboniI-klorid
246 g tionil-kloridot és 55 g 6-klór-kromán-8-karboxilsavat öntünk 1 literes gömblombikba és a lombikot 40-50 °C hőmérsékletű vízfürdőn addig hevítjük, amíg a reakcióelegy feloldódik. A reakcióelegyet enyhén hűtjük és hozzáadunk 55 g 6-klór-kromán-8-karboxilsavat és a lombikot ismét addig hevítjük, amíg a tanalom feloldódik.
A lombik tartalmát vízfürdőn 1 órán keresztül hevítjük, majd a tionil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk.
109 g savkloridot kapunk.
Kitermelés: 91%.
N-(l-ciklohexenil-metiI-2-piiTolidinil-metil)-6-klórkromán-8-karboxamid
101 g l-ciklohexenil-metil-2-amino-metil-pirrolidint és 200 ml metil-etil-ketont öntünk 2 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 5 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 500 ml metil-etil-ketonban oldott 109 g 6-klór-kromán-8-karbonil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk.
Az elegyet 5 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül állni hagyjuk.
Az így kapott terméket lecsöpögtetjük, metil-etilketonnal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
195 g előállított terméket forró állapotban 2 liter vízben feloldjuk. Az oldatot faszénen leszűrjük és 20% ammónia oldattal addig Iúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. Az olajos terméket éterrel extraháljuk és az éteres fázist kálium-karbonáton szárítuk, majd az étert ledesztilláljuk. A desztíllálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így' kapott vegyület tömege 177 g.
Kitermelés: 97%.
N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metiI)-6-klórkromán-8-karboxamid-fumarát
197 g N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-rnetil)6-klór-kromán-8-karboxamidot feloldunk 450 ml absz. etanolban és 59 g fumársavban. A hűtés során keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A keletkezett 218 g fumarátot 650 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk.
A kristályokat lecsöpögtetjük, mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 196 g.
Op.: 166-167 °C.
Kitermelés: 77%.
14. példa
N-(I-Cikloliexenil-metil-2 -pirrolidinil-metil)-5-klór2,3-dihidmberizofurán-7-karboxamid
5-KIór-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsav g 2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat és 204 ml ecetsavat öntünk 1 literes gömblombikba és a kapott szuszpenzión keresztül klór-gázt áramoltatunk, miközben a reakcióelegyet jég-só fürdővel hűtjük. 23 óra múlva a szuszpenzió folyékony halmazállapotú lesz. 40 g klór abszorbeálódik. A klór felesleget vízsugárszivattyúval távolítjuk el, amikoris a szivattyú és a lombik közé nátrium-hidroxid csapdát helyezünk. Az ecetsav nagy részét vákuummal eltávolítjuk és a maradékot jeges vízzel elegyítjük.
Az így kapott savat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és
HU 206 107 Β °C hőmérsékletű ventilátorral felszerelt kemencében szárítjuk.
28,5 g terméket 30 ml éterrel elegyítjük. A terméket lecsöpögtetjük, mossuk és levegőn majd 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 20 g.
Op.: 226 °C.
Kitermelés: 48%.
N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-klór2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid g 5-klór-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat, 130 ml kloroformot és 16 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozáadunk 17,5 g etilkloroformátot és az elegyet 1,5 órán keresztül keverjük. Cseppenként az oldathoz öntünk 5-10 °C hőmérsékleten 34 g l-ciklohexenil-metil-2-amino-metil-pirrolidinnek 68 ml kloroformban készített oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük.
A kloroformot enyhe vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük, majd az oldat pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk. Az így kapott oldatot faszénen szűrjük és 30%-os nátrium-hidroxiddal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein elszíneződik. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékletű ventilátornál felszerelt kemencében szárítjuk. 60 g bázist állítunk elő, amelyet 150 ml 90%-os etanolban átkristályosítunk.
Az így kapott vegyület tömege 39 g.
Op.: 104 °C
Kitermelés: 65%.
75. példa
N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-klór2-metil-2,3'dihtdrobenzofurán-7-karboxamid semleges etán-diszulfonáta
N-(l-Ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karbox-amid 51 g 5-klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat, 240 ml kloroformot és 24,5 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 0 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 26 g etil-klorformátot.
Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd cseppenként 5-10 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 46,5 g l-ciklohexenil-metil-2-ainino-metil-pirrolidint. A lombik tartalmát 30 percig keverjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen. Ezután az oldatot vízzel elegyítjük és az oldat pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk, A kloroformot vákuumban ledesztilláljuk és az így kapott oldatot faszénen leszűrjük, majd 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein elszíneződik.
Az olajos terméket éterrel extraháljuk, az így kapott éter tartalmú oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az éteres fázist ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így előállított 83 g bázist feloldjuk 332 ml absz. etanolban. Az oldathoz adunk 24,8 g fumársavat és az elegyet addig hevítjük, amíg a komponensek feloldódnak. A hűtés során kiváló kristályokat lecsöpögtetjük, absz. etanollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
g fumarátot állítunk elő, amelyet 500 ml vízből átkristályosítunk. A hűtés során keletkező csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd 2 liter vízben feloldjuk.
Az így kapott oldatot 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, míg a fenolftalein elszíneződik.
Az olajos terméket éterrel extraháljuk és az éter tartalmú oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
g olajos terméket állítunk elő (kitermelés: 60%).
N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-klór2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid semleges etán-diszulfonátja.
g bázist feloldunk 250 ml absz. etanolban és hozzáadunk 33 g 18% vizet tartalmazó etán-diszulfonsavat. Az elegyet addig keverjük, míg a komponensek feloldódnak. A hűtés során keletkező kristályokat lecsöpögtetjük, etanollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott 57 g terméket hidegen 570 ml vízben feloldjuk és az oldatot vízfürdőn betöményítjük.
A hűtés során kiváló kristályokat kemencében szárítjuk A terméket megőröljük, majd súlyállandóságig levegőn hagyjuk.
A termék 2 molekula vizet tartalmaz.
Az így kapott vegyület tömege 53 g.
Op.: 85-90 °C.
Kitermelés: 71%.
16. példa
N-(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-amino-6-metil-szulfamoÍl-kromán-8-karboxamid-hidroklorid
5-Bróm-6-klór-szulfonil-kromán-8-karboxilsav
Ezt a savat a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
5-Bróm-6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxiIsav g 40%-os vizes metil-amin-oldatot és 70 ml vizet öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 16 g-onként hozzáadunk 160 g 5-bróm-6-klór-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat. Minden egyes sav adag után 18 ml következő öszetételű oldatot öntünk az elegybe: 90 ml 30%-os nátrium-hidroxid oldat és 90 ml víz. A teljes adagolás alatt, valamint további 1 órán kekresztül 0-5 °C hőmérsékletet tartunk fenn. Ezután hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen. Az így kapott oldatot 1 liter vízzel elegyítjük, faszénen szűrjük és tömény sósav oldattal addig savanyítjuk, amíg a kongóvörös színe megváltozik.
A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten ventilátorral felszerelt kemencében szárítjuk.
A vegyület tömege 142 g.
Op.: 234 °C.
Kitermelés: 90%.
HU 206 107 Β
5-Amino-6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxilsav g 5-bróm-6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxilsavat, 284 ml 34%-os ammóniát, 3 g rezet és 3 g réz-kloridot öntünk 1 literes autoklávba.
Az autokláv tartalmát 120 °C hőmérsékletig hevítjük 15 órán keresztül.
Elvégzünk egy másik eljárást is hasonló körülmények között és az így kapott két oldatot 400 ml vízzel felhígítjuk majd összeöntjük.
Az oldatot faszénen szűrjük és tömény sósav oldattal addig savanyítjuk, amíg a kongóvörös színe megváltozik.
A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 60 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott 103 g savat 500 ml vízzel és 40 ml 30%-os nátrium-hidroxid oldattal feloldjuk. A kapott oldatot faszénen szűrjük és tömény sósav oldattal addig savanyítjuk, amíg a kongóvörös színe megváltozik.
A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és ventilátorral felszerelt kemencében szárítjuk.
Az előállított 97 terméket (op.: 250 °C) 270 diniétilformamidból (35% víztartalmú) átkristályosítjuk.
Az előállított termék tömege 67 g.
Kitermelés: 55%.
N-(l-ciklopropil-metiI-2-pimolidinil-metil)-5-arnino-6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxamid g 5-amino-6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxilsavat, 152 ml dimetil-formamidot és 25 g trietilamint öntünk 1 liter gömblombikba. A lombik tartalmát 0 °C hőmérsékletre hfltjük és cseppenként 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 27 g etil-kloroformátot. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig tartjuk, majd cseppenként hozzáöntünk 28,5 g 1 -ciklopropilmetil-2-amino-metil-pinrolidint. A hőmérsékletet hagyjuk emelkedni, és az elegyet 2 órán keresztül keverjük.
Az oldatot vízzel elegyítjük és az oldat pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk. Az így kapott oldatot faszénen leszűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg fenolftalein elszíneződik. Az előállított olajos terméket metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos oldatot kálium-karbonáttal szárítjuk. A metilénkloridot ledesztilláljuk, miközben a desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 74 g.
Kitermelés: 70%.
N-(l-ciklopropil-metil-2-pimolidinil-metil)-5-amino-6-metil-szulfamoil-kromán-8-karboxamid-hidroklorid
105 g bázist feloldunk 40 °C hőmérsékleten 210 ml metanolban és az oldathoz adunk 9 g sósavgáznak 20 ml metanolban készített oldatát. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk és a kiváló kristályokat 5 °C hőmérsékleten lecsöpögtetjük, metanollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten ventilátornál felszerelt kemencében szárítjuk. 42 g hidrokioridot kapunk.
A metanolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 160 ml izopropanolban feloldjuk. Egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a keletkezett kristályokat 5 °C hőmérsékleten lecsöpögtetjük, izopropanollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
így 15 g termékei kapunk, amelyet 75 ml metanalból átkristályosítunk. 4 g hidrokioridot állítunk elő.
Az alkoholos oldatot szárazra töményítjük és a maradékot 95%-os etanollal elegyítjük, majd egy éjszakán keresztül kristályosodni hagyjuk. így 6 g hidrokioridot kapunk.
Összesen 52 g hidrokioridot állítunk elő, amelyet 104 ml 85%-os etanolban forró állapotban feloldunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, és a keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, 85%-os etanollal és absz. etanollal mossuk, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk.
g hidrokioridot állítunk elő.
Az alkoholos oldatot szárazra pároljuk és absz. etanollal elegyítjük, így 7 g hidrokioridot kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 43 g.
Op.: 248-249 °C.
Kitermelés: 38%.
/ 7. példa
N-(l -Etil-2-pirrolidinil-metil)-5-etil-szi<lfonil-4-meíoxi-2-metil-2,3 -dihidrobenzofurán-7-karboxamidhidroklorid
5-Klór-szulfoniI-4-metoxi-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsav
218 gklór-szulfonsavat öntünk 500 ml-es gömblombikba, és kis mennyiségekben hozzáadunk 65 g finomra őrölt 4-metoxi-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat. A hőmérséklet 38 °C-ra emelkedik. A lombik tartalmát 50 °C hőmérsékletre hevítjük. Az elegyet lehűtjük. Az így kapott oldatot kis mennyiségekben jégre öntjük, közben állandóan keverjük.
A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 76 g.
Kitermelés: 80%
5-Etil-szulfonil-4-metoxi-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsav
220 ml vizet, 47 g nátrium-szulfitot és 62,5 g nátriumbikarbonátot öntünk 2 literes gömblombikba és a lombik tartalmát 70 °C hőmérsékletre hevítjük. Az elegyhez adunk kis mennyiségekben 76 g 5-klór-szulfonil-4-metoxi-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat. A reakcióelegy hőmérsékletét 1,5 órán keresztül, amíg a széndioxidfejlődés befejeződik, 70-80 °C hőmérsékleten tartjuk. A lombik tartalmát 20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 256 ml etanolt, 49,5 ml 30%-os nátrium-hidroxidot és 116 g etil-jodidot. Az elegyet refluxálással 30 órán keresztül hevítjük, az etil-jodid veszteséget pótoljuk és amint a közeg már nem lúgos, a pH-t nátriumhidroxid adagolással beállítjuk.
Az alkohol egy részét ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, az így kapott oldatot szűrjük és a közeget tömény sósav oldat adagolásával addig savanyítjuk, amíg a kongóvörös színe megváltozik.
A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük. vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 52.g.
Op.: 176 °C.
Kitermelés: 70%.
HU 206 107 Β
N-(l-Etil-2-pirrolidinil-metil)-5-etil-szulfonil-4metoxi-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamíd
51.5 g 5-etil-szulfonil-4-metoxi-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat, 250 ml kloroformot és 17 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 30 percig keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük. 0-5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 18,5 g etil-kloroformátot. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük és 5-10 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáöntünk 22 g l-etil-2-amino-metil-pirrolidint. A keverést 10 °C hőmérsékleten 30 percig folytatjuk, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen.
Az oldatot vízzel elegyítjük és az oldat pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes oldatot faszénen szűrjük és 30%-os nátrium-hidroxid oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. A keletkezett olajos terméket dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos oldatot kálium-karbonáttal szárítjuk. A metilén-kloridot ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 63 g.
Molekulatömeg: 424
Kitermelés: 90%.
N-(l-Etil-2-pirrolidinil-metil)-5-etil-szulfonil-4metoxi-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid-hidroklorid
62.5 g bázist feloldunk forró állapotban 130 ml etanolban és 12,5 ml tömény sósav oldatban (11,8 n). Az elegyet lehűtjük, a keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, 95%-os etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
így 48 g terméket kapunk, amelyet 96 ml 95%-os etanolból átkristályosítunk. A fonó oldatot faszénen szűrjük. Hűtés után a keletkező kristályokat lecsöpögtetjük, 95%-os etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 41 g (a hidroklorid 1 molekula vizet tartalmaz).
Op.: 138-140 °C.
Kitermelés: 60%.
18. példa
N-t 1 -Etil-2-pirrolidinil-metil)-5-metil-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxamid
Metil-2-alil-oxi-4-metil-benzoát
265 g kálium-karbonátot, 637 ml acetonitrilt, 300 g benzil-tributil-ammóniumot és 279 gallil-bromidot öntünk 4 literes gömblombikba és lassan hozzáadunk
391,5 g metil-2-hidroxi-4-metil-benzoátot. A hőmérséklet 36 °C-ra emelkedik. A lombik tartalmát refluxálás közben erős keverés során 4 órán keresztül hevítjük majd lehűtjük, és a reakcióelegyet 7 liter vízbe öntjük. Az olajos fázist dekantáljuk és éterrel extraháljuk, az éteres oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az étert ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 388,5 g
Kitermelés: 98%.
Metil-2-hidroxi-3-allil-4-metil-benzoát
194 g metil-2-allil-oxi-4-metil-benzoátot öntünk 1 literes gömblombikba. A lombik tartalmát óvatosan forrásig hevítjük, majd a hevítést befejezzük. A reakció magától folytatódik, mivel exoterm. Ugyanezt a műveletet megismételjük egy második adag 194 g-os vegyülettel, és az így kapott termékeket összeöntjük, majd desztilláljuk. A 23 Hgmm-nél 160-163 °C hőmérsékleten átmenő frakciókat összegyűjtjük.
Az így kapott vegyület tömege 355 g.
Kitermelés: 92%. .
Metil-2-acetoxi-3-allil-4-metil-benzoát
351 g ecetsav-anhldridet majd kis mennyiségekben
2,5 ml kénsavat (d= 1,84) és végül 355 g metil-2-hidroxi-3-allil-4-metil-benzoátot öntünk 2 literes gömblombikba. A hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik. A lombik tartalmát refluxálással 3 órán keresztül hevítjük, majd a kapott oldatot 2 liter jegés vízbe öntjük. Az olajos réteget dekantáljuk és éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk.
Az étert eltávolítjuk, a visszamaradó terméket vákuumban desztilláljuk.
Az így kapott vegyület tömege 350 g.
Kitermelés: 82%.
Metil-2-acetoxi-3-(y-bróm-propil)-4-metil-benzoát
350 g metil-2-acetoxi-3-allil-4-metil-benzoátot, 1060 ml szén-tetrakloridot és 3,7 g benzoil-peroxidot öntünk 3 literes gömblombikba. Az így kapott oldatot -5 °C hőmérsékletre hűtjük és annyi hidrogén-bromid gázt vezetünk keresztül az oldaton, hogy a reakcióelegy tömege 132 g legyen. Az abszorpció során a hőmérséklet -5-0 °C.
A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 liter vízzel elegyítjük és a szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist szén-tetrakloriddal extraháljuk. A szerves fázist összeöntjük, 4%-os nátriumbikarbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk.
A szén-tetrakloridot ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 438 g.
Kitermelés: 94%.
5-Metil-kromán-8-karboxilsav
438 g metil-2-acetoxi-3-(8-bróm-propil)-4-metilbenzoátot és 2660 ml 10%-os nátrium-hidroxidot öntünk 6 literes gömblombikba és a lombik tartalmát refluxálással 2 órán keresztül hevítjük.
Az így kapott oldatot vízzel elegyítjük, faszénen szűrjük és tömény sósavval addig savanyítjuk, amíg a kongóvörös színe megváltozik. A kapott csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 253 g terméket kapunk, amelyet fomó állapotban 506 ml izopropanollal feloldunk.
HU 206 107 Β
Az elegyet lehűtjük, a kiváló kristályt lecsöpögtetjük, 100 ml izopropanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 158 g.
Ορ.Γΐ40 °C.
Kitermelés: 62%.
6-Klór-szulfonil-5-metil-kromán-8-karboxilsav
725 ml klór-szulfonsavat öntünk 2 literes gömblombikba. A lombik tartalmát 5 °C hőmérsékletre lehűtjük és kis mennyiségekben 5-10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 139 g 5-metil-kromán-8-karboxilsavat.
Hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen, majd a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk.
Az így kapott oldatot 5 kg jégre öntjük, közben külsőleg szilárd széndioxid alkohollal hűtjük a rendszert. A keletkezett csapadékot lecsöpögtejük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 211 g.
6-Etil-szulfonil-5-metil-kromán-8-karboxilsav
855 ml vizet, 137 g nátrium-szulfitot és 183 g nátrium-bikarbonátot öntünk 6 literes gömblombikba. A lombik tartalmát keverés közben 70 °C hőgérsékletre hevítjük, majd kis mennyiségekben 70-80 °C hőmérsékleten hozzáadunk 211 g 5-metil-6-klór-szulfonilkromán-8-karboxilsavat. Az elegyet 2 órán keresztül 70-80 °C hőmérsékleten addig keverjük, amíg a széndioxid fejlődés befejeződik. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 511 ml etanolt, 145 ml 30%-os nátrium-hidroxid oldatot és 340 g etiljodidot. A reakcióelegyet refluxálás közben hevítjük, az etil-jodid veszteséget pótoljuk, és mihelyt a közeg lúgossága megfelelő, nátrium-hidroxidot adagolunk. A refluxálási hőmérséklet 56 °C-ról 84 °C-ra emelkedik 30 óra múlva.
Az alkohol egy részét ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük. Az így kapott oldatot leszűrjük és tömény sósav oldattal addig savanyítjuk, míg kongóvörös színe megváltozik. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 161 g terméket kapunk, amelyet 322 ml 2-etoxietanolból átkristályosítunk.
Az így kapott vegyület tömege 115 g.
Op?190 °C.
Kitermelés: 56%.
N-( l-Etil-2-pirrolidinil-metil)-5-metil-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxamid
28.5 g 5-metil-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxiIsavat, 100 ml kloroformot és 10 g trietil-amint öntünk 250 ml gömblombikba. A lombik tartalmát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0-5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 11 g etil-kloroformátot. 2 órán keresztül keverjük ugyenezen a hőmérsékleten és 5-10 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáöntünk 13 g 1 -etil-2-amino-metil-pirrolidint. Ezután hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen, és az elegyet 1 órán keresztül keverjük.
Az így kapott oldatot 250 ml vízzel elegyítjük és az oldat pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk. A kloroformot vízgőz desztillálással eltávolítjuk és a visszamaradó vizes oldatot faszénen szűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. A kapott csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmésékleten szárítjuk.
Az előállított 36 g bázist 68 ml absz. etanolból átkristályosítjuk. 31 g terméket kapunk, amelyet 62 ml absz. etanolból átkristályosítunk.
Az így kapott vegyület tömege 28 g.
Op.: 149 °C.
Kitermelés: 71%.
19. példa
N-( 1 -ciklopropil-metil-2 -pirrolidinil-metil)-5-metil6-etil-szidfonil-kromán-8-karboxamid g 5-metil-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxilsavat, 232 ml kloroformot és 23,5 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. A hőmérséklet 45 °C-ig emelkedik. A lombik tartalmát 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 0-5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 g etil-kloroformátot. A lombik tartalmát 05 °C közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 5-10 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáöntünk 36 g l-ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint. A hőmérsékletet hagyjuk emelkedni, majd az elegyet 1 órán keresztül keverjük.
Az így kapott oldatot 2 liter vízzel elegyítjük, és az oldat pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk. A kloroformot vízgőz desztillációval eltávolítjuk és a visszamaradó vizes oldatot faszénen szűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, míg a fenoftalein elszíneződik.
A keletkezett kristályokat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 87 g bázist kapunk (kitermelés 89%). 81 g bázist feloldunk 255 ml absz. etanolban és annyi 7 g sósavgáznak 30 ml etanolban készített oldatát adjuk az elegyhez, hogy a metilvörös színe megváltozzon. A keletkező kristályokat lecsöpögtetjük, 60 ml etanolból mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
így 82 g hidrokloridot kapunk, amelyet 164 ml 95%-os etanolból átkristályosítunk. A hűtés során keletkező kristályokat lecsöpögtetjük, 95%-os etanollal mossuk majd éterrel mossuk és levegőn majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 78 g hidrokloridot kapunk (Op. 212 °C).
Ezt a 78 g hidrokloridot hidegen 1 liter vízben feloldjuk, az így kapott oldatot leszűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, míg a fenolftalein elszíneződik. A keletkező bázist lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 68 g.
Op.: 100 °C.
Kitermelés: 75%.
20. példa
N-(Di etil-ami no-etil)-4-amino-5-klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid
Metil-2-allil-oxi-4-acetamino-benzoát
138 g kálium-karbonátot, 16,5 g benzil-tributil-ammónium-klöridot, 650 ml acetonitrilt és 133 g allil-bromidot öntünk 2 literes gömblombikba és kis mennyisé14
HU 206 107 Β gekben hozzáadunk 209 g őrölt metil-2-hidroxi-4-acetamino-benzoátot. A lombik tartalmát refluxálás közben 11 óráig hevítjük, majd az acetonitril egy részét ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük. A keletkező csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékletű kemencében szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 240,5 g.
Op.: 121 °C
Kitermelés: 96,5%.
Metil-2-hidroxi-3-allil-4-acetamino-benzoát g metil-2-allil-oxi-4-acetamino-benzoátot és 84 g N-metil-pirrolidont öntünk 500 ml-es gömblombikba. A lombik tartalmát gyorsan a refluxálási hőmérsékletre hevítjük, ez 30 percig tart, majd az oldatot egy kicsit lehűtjük és vízbe öntjük. A kristályosodás rögtön végbemegy. Ugyanezt a műveletet ismételjük meg hasonló mennyiségű metil-2-allil-oxi-4-acetamino-benzoáttal és N-metil-pirrolidonnal. A két eljárás során kapott terméket összeöntjük, lehűtjük, lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 158 g terméket kapunk, amelyet forró állapotban 450 ml 2-metoxietanolban feloldunk.
A kapott terméket lehűtjük, lecsöpögtetjük, 2-metoxi-etanollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 118 g.
Kitermelés: 70%.
Metil-2-hidroxi-3-(7-bróm-propil)-4-acetamino-benzoát
2277 g 66%-os hidrobrómsavat és 308 g metil-2hidroxi-3-allil-4-acetamino-benzoátot öntünk 3 literes gömblombikba. A lombikot keverővei, hőmérővel és higanyt tartalmazó biztonsági csővel látjuk el, így a berendezésben körülbelül 2 Hgcm nyomás alakul ki. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 5 liter vizet adunk hozzá. A kiváló csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 302 g.
Op.: 159 °C.
Kitenmelés: 74%.
Metil-2-hidroxi-3-(y-bróm-propil)-4-acetamino-5klór-benzoát
250 g metil-(2-hidroxi-3-(y-bróm-propil)-4-acetamino-benzoátot és 1250 ml ecetsavat öntünk egy 3 literes gömblombikba. A reakcióelegyen keresztül klórgázt vezetünk, miközben a rendszert hűtjük, így a hőmérséklet 20-25 °C.
A reakció 3 óra alatt lezajlik, miközben 74 g klór abszorbeálódik.
A reakcióelegyet 9 liter vízzel elegyítjük és a kapott terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az előállított vegyület tömege 265 g.
Op.: 175 °C.
Kitermelés: 96%.
4-Amino-5-klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7karboxilsav
1450 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot és 265 g metil-2-hidroxi-3-(y-bróm-propil)-4-acetamino5-klór-benzoátot öntünk 4 literes gömblombikba. A lombikot addig melegítjük, amíg a komponensek feloldódnak, majd a reakcióelegyet refluxálás közben 3 órán keresztül hevítjük.
Az így előállított oldatot 1450 ml vízzel elegyítjük és faszénen szűrjük, majd tömény sósav oldattal addig savanyítjuk, míg a kongóvörös színe megváltozik. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. . .
139 g terméket kapunk, amelyet 278 ml izopropanolból átkristályosítunk.
Az előállított 97 g terméket 1 liter vízben és 160 ml 30%-os nátrium-hidroxid oldatban feloldjuk. Az oldatot faszénen szűrjük, majd néhány órán keresztül állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 5 g nátrium-biszulfitot. Az oldatot 140 ml tömény sósav oldattal savanyítjuk. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott vegyület tömege 90 g.
Op.: 178 °C.
Kitermelés: 54,5%.
N-(DietiI-amino-etil)-4-amino-5-klór-2-metil-2,3dihidrobenzofurán-7-karboxamid g 4-amino-5-klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán7-karboxilsavat, 200 ml klorofomot és 25 g trietilamint öntünk 1 literes gömblombikba.
A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 5-10 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáöntünk 27 g etil-kloroformátot. A reakcióelegyet 30 percig 10 °C hőmérsékleten keverjük és 10-15 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáöntünk 30 g dietil-aminoetil-amint. A keverést 10 °C hőmérsékleten folytatjuk, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen. A kloroformot ledesztilláljuk (enyhe vákuum alkalmazása), és a maradékot savas vízzel elegyítjük. A keletkezett oldatot faszénen szűrjük, és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. A kapott terméket lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
Az előállított 68 g bázist forró állapotban 180 ml izopropanolban és 24 g fumársavban feloldjuk.
A hűtés során keletkező fumarát csapadékot lecsöpögtetjük, izopropanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 76 g terméket 152 ml absz. etanolból átkristályosítunk.
így 61 g fumarátot kapunk, amelyet 600 ml vízben feloldunk. Ezután 2 g nátrium-metabiszulfitot adunk hozzá, és az oldatot faszénen leszűrjük és 20%-os ammóniával addig hígítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. A keletkező kristályokat lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
g bázist kapunk, amelyet 120 ml absz. etanolban oldott 15,5 g fumársavval kezelünk.
így 49,5 g fumarát keletkezik. Ezt 520 ml vízben feloldjuk. Az oldatot leszűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így’ kapott vegyület tömege 34 g (bázis).
Op.: 88-89 °C
Kitermelés: 42%.
HU 206 107 B
21. példa
N'-metil-N-(di etil-ami no-etil)-4-amino-5-klór-2-metil-2.3-dihidrobenzofurátt-7-karboxamid-citrát
N-Metil-N-(dietil-amino-etil)-4-amino-5-klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid
86.5 g 4-amino-5-klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxilsavat, 350 ml kloroformot és 38,5 g trietil-amint öntünk 1 literes gömblombikba. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáöntünk
41,5 g etil-kloroformátot, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 30 percig 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, és 5-10 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáöntünk 52 g N-metil-N’-dietil-amino-etil-amint. A lombik tartalmát 1 órán keresztül 10 °C hőmérsékleten keverjük, és hagyjuk, hogy a hőmérséklet emelkedjen. Ezután a kloroformot enyhe vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük, majd az oldat pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk. Az így kapott oldatot faszénen leszűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. Az előállított olajat dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot kálium-karbonáttal szárítjuk és a metilénkloridot ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az előállított vegyület tömege 11 g, amely 77% benzamidot és 23% N-metil-N-karbetoxi-N’-dietilamino-etil-amint tartalmaz.
így 93 g terméket kapunk, amit forró állapotban 300 ml acetonitrilben és 69 g etán-diszulfonsav-dihidrátban feloldunk. Az acetonitrilnek kis mennyiségét ledesztilláljuk. Ezt annyi vízzel végezzük, amennyi lehetséges.
A hűtés során kiváló szilárd terméket lecsöpögtetjük, acetonitrillel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 116 g etán-diszulfonátot kapunk, amelyet vízben feloldunk. Az oldatot faszénen leszűrjük és 20%-os ammónia oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. Az olajos terméket dekantáljuk és éterrel extraháljuk, majd az étertartalmú oldatot kálium-karbonáttal szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A desztilláció vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
g bázist állítunk elő, amelyet forró állapotban 210 ml acetonitrilben és 42 g etán-diszulfonsav-dihidrátban feloldunk. Az acetonitril egy részét enyhe vákuumban ledesztilláljuk. A hűtés során kiváló kristályokat lecsöpögtetjiik, acetonitrillel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 86 g etán-diszulfonátot kapunk, amelyet 800 ml vízben feloldunk. Az oldatot 20%-os ammónia-oldattal addig lúgosítjuk, amíg a fenolftalein színe megváltozik. Az olajos terméket éterrel extraháljuk és az éteres oldatot káliumkarbonáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk. A desztillálás vége felé vákuumot alkalmazunk. A desztillálást addig végezzük, míg állandó tömeget kapunk.
Az így kapott vegyület tömege 51,5 g.
Kitermelés: 49%.
N-metil-N-(dietil-aniino-etil)-4-amino-5-klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid-citrát
51,5 g N-metil-N-(dietil-amino-etil)-4-amino-5klőr-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamídot feloldunk forró állapotban 160 ml etanolban és 29 g citromsavban és az így kapott oldatot lehűtjük. A kiváló kristályokat lecsöpögtetjiik, absz. etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
g citrátot kapunk, amelyet forró állapotban 150 ml absz. etanolban feloldunk. A hűtés során keletkező csapadékot hidegen 150 ml absz. etanolban szuszpendáljuk, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot lecsöpögtetjiik, etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Ily módon előállított tennék tömege 67 g.
Op.: 119-120 °C.
Kitermelés: 83%.
A következő toxikológiai és farmakológiai példákban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmaztuk.
Akut toxicitást vizsgáltunk egereken. A vegyületeket intravénásán, szubkután módon, intraperitoneálisan és orálisan alkalmaztuk.
A következő 1. példában az LD50 értékeket adjuk meg Bliss módszer szerint. Az LD50 azt a dózist jelenti, amelynél az állatok 50%-a elpusztul.
| LDJ0 mg/kg | ||||
| Vegyület | i.v. | s.c | i.p. | orális, |
| 1 | 30.5-35.2 | 316-318 | 134-152 | 259-295 |
| 2 | 42.6-43.7 | 400-408 | 167-172 | 342-354 |
| 3 | 14-16 | 250 | 117-125 | 166-170 |
| 4 | 65.2-67.6 | 375-382 | 188-195 | 502-548 |
| 5 | 68.4-69.9 | 385-412 | 261-261 | 417-430 |
| 6 | 37.9-46.1 | 291-312 | 163-165 | 408-412 |
| 7 | 60.9-63.3 | 415-435 | 239-266 | 479-532 |
| 8 | 58.2-58.7 | 239-251 | 167-179 | 490-518 |
| 9 | 68.8-70.2 | 440-462 | 211-213 | 390-391 |
| 10 | 29.1-29.8 | 263-282 | 111-112 | 156-166 |
| 11 | 28-28.6 | 141-145 | 125-127 | 149-163 |
| 12 | 68.5-71 | 376-390 | 224-228 | 499-518 |
| 13 | 18.6-18 | 0% 900 mg/kg-nál | 120-120 | 422-473 |
| 14 | 24.8 | 412-434 | 69.6-83.3 | 350-354 |
| 15 | 31.1-34.7 | 1407 | 232-234 | 561-521 |
| 16 | 38.2 | 330-382 | 195 | 794-721 |
| 17 | 80.5-80.6 | 280-282 | 230-242 | 367-374 |
| 18 | 95.9-98.1 | 351-375 | 201-217 | 468-524 |
| 19 | 58.5-61.6 | 389-402 | 172-18’ | 420-429 |
| 20 | 41-41.4 | 88.4—93.1 | 80.3-81.6 | .147-150 |
| 21 | 42.5 | 281-278 | 191-182 | 309-334 |
I
HU 206 107 Β
Gyógyszeripari ismeretek jelenlegi állása szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kémiai szerkezetük alapján neuroleptikus hatásúak.
A központi idegrendszerre kifejtett hatásuk vizsgálatát hagyományos teszttel végeztük és bemutattuk, hogy a vegyületek neuroleptikus jellegűek. A vizsgálatban figyeltük az egereken a spontán motorikus funkcióra kifejtett gátlóhatást, patkányoknál a katalepszia okozta teljesítőképességet és apomorfin és amfetamin által létrehozott viselkedésbeli hatásokra tapasztalt antagonizmust.
Egereknél a spontán motorikus funkcióra a vegyületek gátló hatását tapasztaltuk és ezt Winter és Flataker (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1951, 101, 156-162) módszernek megfelelően fotoelektrikusan mértük, amikoris az aktivitás méréséhez Animex készüléket használtunk.
A vegyületeket a választott módszer szerinti mérés előtt 15 vagy 60 perccel intraperitonálisan vagy orálisan adagoltuk.
A 2. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek IDS0 értékeit közöljük, amelyek a motorikus funkció 50%-os gátlásához szükséges dózisok.
| Egereken vizsgált spontán motorikus funkció gátlása | ||||
| Vegyület | Winter és Flataker módszer | Animex hatásvizsgálat | ||
| ID3„i.p. (mg/kg) | ID50p.o. (mg/kg) | ID50 i.p. (mg/kg) | ID50 p.o. (mg/kg) | |
| 1 | 1.8 | 12.4-13.2 | 2.15-3.4 | 19.2-22.4 |
| 2 | 6.2 | 31.5 | 7.5 | 31.5 |
| 3 | 1.21 | 17.3 | 0.55 | 8.5 |
| 5 | 5.6 | 65 | 4.8 | 48 |
| 6 | 15.4 | 55 | 11.4 | 40 |
| 7 | 9.2 | 33.9 | 12.8 | 35.8 |
| 9 | 3.2 | 31.5 | 3 | 23.4 |
| 11 | 1.3 | 16.6 | 1.22 | 16.6 |
| 13 | 1.96 | 20.9 | 3 | 22.7 |
| 14 | 2.1 | 27 | 1.7 | 25 |
| 15 | 3.5 | 43.4 | 2.2 | 23.2 |
| 20 | 11.8 | 32 | 12.8 | 36 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek katalepsziás hatását patkányokon vizsgáltuk. Minden egyes vegyületet szubkután módon, növekvő dózisban adagoltunk 10 patkányból álló csoportoknak (minden egyes dózishoz egy csoportot használtunk). Minden egyes csoportot hét óráig figyeltünk és a katalepsziát mutató állatok %-át minden órában megállapítottuk.
A katalepsziás állapot kritériuma, hogy az elülső vétagjait szétterjesztett és 4 cm magas fakockákra helyezett patkányok 30 másodpercig mozdulatlanok legyenek.
Grafikusan, a hatáscsúcsoknál meghatároztuk az ED50-t, azt a dózist, amellyel az állatok 50%-ánál katalepsziát idéztünk elő.
Az így kapott értékekei a 3. táblázatban közöljük.
3. táblázat
Szubkután módon patkányoknál előidézett katalepszia
| A példa szerint előállított vegyület | ED50 |
| 1. | 6,6 |
| 2. | 17,6 |
| 3. | 2,3 |
| 9. | 20,7 |
| 11. | 1,66 |
| 13. | 1,5 |
| 14. | 2,7 |
| 15. | 1,35 |
Az apomorfin és az amfetamin neuroleptikusan antagonizált patkányokon sztereotip mozgást váltanak ki. Különböző úton adagolt apomorfin különböző dózisait alkalmaztuk, hogy ezeket a mozgásokat előidézzük:
A Janssen (Arzn. Forsch. 1960. 10, 1003-1005.) által ajánlott vizsgálatoknak megfelelően 1,25 mg/kg apomorfint adagolunk intravénásán, a vizsgálandó vegyületet szubkután módon adagoljuk az apomorfin adagolás előtt 60 perccel és az antagonizmus megfigyelést 20 perccel az apomorfin adagolás után végezzük, vagy 0,50 mg/kg apomorfint adagolunk szubkután módon a Puech módszernek megfelelően (Eur. J. Pharmacol. 1978, 50,291-300) a vizsgálandó vegyületeket 30 perccel az apomorfin adagolása előtt intraperitoneálisan adagoljuk és a hatást az apomorfin adagolása után 20 perccel kiértékeljük.
A Janssen módszernek megfelelően elvégzett vizsgálatban (Arzn. Forsch. 1961, 11, 932-938), 10 mg/kg dexamfetamint injektálunk intravénásán, a vizsgálandó vegyületet szimultán szubkután módon injektáljuk, és a hatást az injektálások után 60 perccel vizsgáljuk.
Ezek a különböző kísérleti körülmények lehetővé teszik, hogy meghatározzuk azokat a dózisokat, amelyek 50%-os (ID50) sztereotípiát antagonizálnak (ID50) - amelyet a megfigyelt különböző mozgások alkotóelemei alapján állapítunk meg.
Ezeket az ID50 értékeket a 4. táblázatban közöljük.
| Apomorfin és amfetamin hatásával létrehozott antagonizmus vizsgálata patkányoknál | |||
| Vegyü- let | Apomorfin sztereotípia (1.25 mg/kg IV) IDjo S. C. (mg/kg) | Apomorfin sztereotípia (0.5 mg/kg SC) IDW I. P. (mg/kg) | 1 ! Janssen amfetaj min vizsgálat 5ID50 S. C.(mg/kg) |
| 1 | 0.375 | 0.64-0.65 | i 0.285 |
| 2 | 0.73 | 2.5-2.7 | i 0.77 |
| 3 | 0.084 | ! 0.078 | |
| 5 | 2.45 | 1.6-1.9 | 0.65 |
| 6 | 13.2 | 9.4-11.1 | 4.2 |
HU 206 107 Β
| Apomorfin és amfetamin hatásával létrehozott antagonizmus vizsgálata patkányoknál | |||
| Vegyü- let | Apomorfin sztereotípia (1.25 mg/kg IV) 1DSO S. C. (mg/kg) | Apomorfin sztereotípia (0.5 mg/kg SC) ID5o I. P. (mg/kg) | Janssen amfetamin vizsgálat IDj0 S. C.(mg/kg) |
| 7 | 9,5 | 7.1-8.1 | 3.9 |
| 9 | 3.6 | 1.2-1.6 | 1.1 |
| 10 | 5.4 | 7,8-9,3 | 2.7 |
| 11 | 0.134 | 0.18-0.23 | 0.066 |
| 12 | 17 | 5.3-6 | 10.6 |
| 13 | 0.22 | 0.38-0,44 | 0.15 |
| 14 | 0.29 | 0.31-0.41 | 0.12 |
| 15 | 0.41 | 0.58-0.59 | 0.18 |
| 20 | 13,2 | 5.2-5.6 | 8 |
Egy másik vizsgálatban apomorfint alkalmaztunk, és az egerek mászását vizsgáltuk. Ezt a viselkedést a neuroleptikus szerek antagonizálják (Pueck: Eur. J. Pharmacol. 1978,50, 291-300).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket intraperitonálisan adagoljuk az apomorfin adagolás (1 mg/kg szubkután módon) előtt 30 perccel és az antagonizmust a vegyületek adagolása után 45-50 perccel figyeljük meg.
Ennek a viselkedésnek 50%-os gátlásához szükséges dózist (IDjq) meghatározzuk és az eredményeket az 5. táblázatban közöljük.
5. táblázat
Egereknél apomorfin hatására tapasztalt mászás antagonizálása
| A példák szerint előállított vegyületek | IDsn I. P. (mg/kg) |
| 1. | 0,55-0,63 |
| 2. | 1,20-1,24 |
| 5. | 0,67-0,69 |
| 6. | 3,2-3,5 |
| 7. | 3,3-4,1 |
| 9. | 0,40-0,55 |
| 11. | 0,105-0,126 |
| 12, | 3,1-4,5 |
| 13. | 0,32-0,35 |
| 14. | 0,27-0,29 |
| 15. | 0,28-0,34 |
Az itt megadott vizsgálatokkal kapott eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyakran igen kicsi dózisban is képesek az egerek spontán motorikus funkciójának gátlására, valamint képesek patkányokon katalepsziát kiváltani és egereken vagy patkányokon bizonyos viselkedés18 típusokat (sztereotípia, mászás) apomorfinnal vagy amfetaminnal antagonizálni.
Ezek alapján a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek neuroleptikus, jellegzetes gyógyászati hatásúak és e tekintetben közülük néhány rendkívül hatásos.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek klinikai alkalmazásai igazolják a farmakológiai vizsgálattal feltárt neuroleptikus hatását,
Claims (2)
1. Eljárás a (I) általános képletű dihidro-benzofurán és román-karboxamid-származékok előállítására - a képletben
R és R’jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 1 vagy 2, ni értéke 1 vagy 2,
Z jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben R1 és R2 jelentése: 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amely képletben R3 jelentése: 1-7 szénatomos alkil-,
2-8 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomos cikloalkil) (1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy cikloalkenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
X jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport
Y jelentése hidrogénatom, klóratom vagy (3-6 szénatomos ciklo-alkil)-metil-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 1 és Z jelentése olyan b) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor Y jelentése (3-6 szénatomos cikloalenil)-metil-szulfonil-csoport, vagy
Z jelentése a már megadott,
X jelentése metoxi- vagy metilcsoport és
Y jelentése 1-7 szénatomos -alkil-szulfonil-csoport, vagy
Z jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (4-7 szénatomos cikloalkenil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
X jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, és
Y jelentése (1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy’ egy (II) általános képletű savat - a képletben R, X, Y és n jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek reakcióképes származékát egy (III) általános képletű aminnnal reagáltatjuk a képletben m, R’ és Z jelentése a tárgyi körben megadott vagy abban az esetben, ha Z jelentése a tárgyi körben megadott (b) általános képletű csoport, akkor egy (II) általános képletű savat vagy ennek reakcióképes származékát egy (IV) általános képletű dihalogén-alkil-aminnal reagáltatjuk - a képletben Hal jelentése halogénatom és R’ és m jelentése a
HU 206 107 Β tárgyi körben megadott és az így kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, R’, X , Y, n , m és Hal jelentése a már megadott - (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott -, és kívánt esetben a kapott (I) általa- 5 nos képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N-(l-ciklohexenil-metil-2-pinOlÍdinil-metil)-5-metil-szulfamoiI-2-met il-2,3-dÍhídrobenzofurán-7-karboxamid, N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirolidinil-metil)-6-metil- 10 szulfamoil-kromán-8-karboxamid,
N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-ciklopropil-metil-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán7-karboxamid,
N-(l-allil-2-pirrolidmil-metil)-6-ciklopropil-metil- 15 szulfonil-kromán-8-karboxamid,
N-( 1 -ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6-cikloproDÍl-metil-szulfonil-kromán-8-karboxamid.
N-(l-ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6-etil-szulfonil-kromán-8-karboxamid,
N-(l-ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-etil-szulfonil-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid,
N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-6-etilszulfonil-kromán-8-karboxamid,
N-(l -ciklohexenil-metil-2-pinOlidinil-metil)-6-klórkromán-8-karboxamid,
N-(l-ciklohexenil-metil-2-pirolidinil-metil)-5-klór2.3- dihidrobenzofurán-7-karboxamid,
N-(l -ciklohexenil-metil-2-pirrolidinil-metil)-5-klór-2metil-2,3-dihidrobenzofurán-7-karboxamid, N-(dietil-amino-etil)-4-amino-5-klór-2-metil-2,3-dihidrobenzofurán-7 -kaiboxamid, N-metil-N-(dietil-arnino-etil)-4-amino-5-klór-2-metil2.3- dihidrobenzofurán-7-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8601279A FR2593504B1 (fr) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47093A HUT47093A (en) | 1989-01-30 |
| HU206107B true HU206107B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=9331629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87283A HU206107B (en) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Process for producing dihydrobenzofuran and chromancarboxamide derivatives |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006570A (hu) |
| EP (1) | EP0231139B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62277376A (hu) |
| KR (1) | KR870007160A (hu) |
| CN (2) | CN1016420B (hu) |
| AT (1) | ATE70063T1 (hu) |
| AU (1) | AU593605B2 (hu) |
| BE (1) | BE1000164A5 (hu) |
| BG (1) | BG46600A3 (hu) |
| CA (1) | CA1300161C (hu) |
| CH (1) | CH670827A5 (hu) |
| CS (2) | CS264288B2 (hu) |
| DD (1) | DD260065A5 (hu) |
| DE (2) | DE3702005A1 (hu) |
| DK (1) | DK46987A (hu) |
| ES (2) | ES2003671A6 (hu) |
| FI (1) | FI870347A7 (hu) |
| FR (1) | FR2593504B1 (hu) |
| GB (1) | GB2187188B (hu) |
| GR (2) | GR870134B (hu) |
| HU (1) | HU206107B (hu) |
| IE (1) | IE870128L (hu) |
| IL (1) | IL81299A (hu) |
| IN (2) | IN164389B (hu) |
| IS (1) | IS1446B6 (hu) |
| IT (1) | IT1205729B (hu) |
| LU (1) | LU86747A1 (hu) |
| MA (1) | MA20861A1 (hu) |
| NO (1) | NO168582C (hu) |
| NZ (1) | NZ219068A (hu) |
| OA (1) | OA08472A (hu) |
| PH (1) | PH23392A (hu) |
| PL (2) | PL152404B1 (hu) |
| PT (1) | PT84224B (hu) |
| SU (2) | SU1609451A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN87012A1 (hu) |
| YU (1) | YU46185B (hu) |
| ZA (1) | ZA87552B (hu) |
| ZM (1) | ZM987A1 (hu) |
| ZW (1) | ZW1387A1 (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2611715B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1989-05-12 | Adir | Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2611713B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1990-11-30 | Adir | Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| JP2726306B2 (ja) * | 1989-04-14 | 1998-03-11 | 本田技研工業株式会社 | 車両の前後輪操舵装置 |
| US5122361A (en) * | 1989-04-17 | 1992-06-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine receptor ligands and imaging agents |
| EP0412939A3 (en) * | 1989-08-11 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| WO1991017144A1 (fr) * | 1990-05-02 | 1991-11-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose amide, utilisation pharmaceutique de ce compose et nouvelles pyrrolidinemethyl-amines 1-substituee |
| US5114947A (en) * | 1990-12-27 | 1992-05-19 | Erbamont Inc. | Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides |
| MA22647A1 (fr) * | 1991-09-14 | 1993-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit . |
| JPH07503480A (ja) * | 1992-02-06 | 1995-04-13 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ４拮抗薬としてのベンゾピラン，ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体 |
| JPH08502273A (ja) * | 1992-10-13 | 1996-03-12 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド |
| US6127379A (en) * | 1993-02-01 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists |
| PL181385B1 (pl) * | 1993-08-19 | 2001-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL |
| JP2999669B2 (ja) * | 1993-08-24 | 2000-01-17 | 株式会社三和化学研究所 | ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途 |
| JPH0820586A (ja) | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| JPH0873463A (ja) | 1994-07-05 | 1996-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
| TW475930B (en) * | 1995-04-24 | 2002-02-11 | Novartis Ag | Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0135545A1 (en) * | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| JPS59186969A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体 |
| CA1297877C (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-24 | Daniel Lednicer | Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| JPS63139180A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カルボン酸誘導体 |
-
1986
- 1986-01-30 FR FR8601279A patent/FR2593504B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-16 NO NO870199A patent/NO168582C/no unknown
- 1987-01-19 IL IL81299A patent/IL81299A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 IE IE870128A patent/IE870128L/xx unknown
- 1987-01-21 IS IS3189A patent/IS1446B6/is unknown
- 1987-01-21 IN IN43/MAS/87A patent/IN164389B/en unknown
- 1987-01-21 AU AU67855/87A patent/AU593605B2/en not_active Ceased
- 1987-01-23 ZW ZW13/87A patent/ZW1387A1/xx unknown
- 1987-01-23 DE DE19873702005 patent/DE3702005A1/de not_active Withdrawn
- 1987-01-26 ZA ZA87552A patent/ZA87552B/xx unknown
- 1987-01-27 GR GR870134A patent/GR870134B/el unknown
- 1987-01-27 YU YU11387A patent/YU46185B/sh unknown
- 1987-01-27 FI FI870347A patent/FI870347A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-27 NZ NZ219068A patent/NZ219068A/en unknown
- 1987-01-27 MA MA21095A patent/MA20861A1/fr unknown
- 1987-01-28 KR KR870000673A patent/KR870007160A/ko not_active Ceased
- 1987-01-28 TN TNTNSN87012A patent/TNSN87012A1/fr unknown
- 1987-01-28 CA CA000528418A patent/CA1300161C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-28 CN CN87100978A patent/CN1016420B/zh not_active Expired
- 1987-01-28 LU LU86747A patent/LU86747A1/fr unknown
- 1987-01-28 GB GB8701870A patent/GB2187188B/en not_active Expired
- 1987-01-28 BG BG078228A patent/BG46600A3/xx unknown
- 1987-01-29 ES ES8700216A patent/ES2003671A6/es not_active Expired
- 1987-01-29 PT PT84224A patent/PT84224B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 HU HU87283A patent/HU206107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 IT IT47583/87A patent/IT1205729B/it active
- 1987-01-29 DE DE8787400194T patent/DE3774888D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 CS CS87578A patent/CS264288B2/cs unknown
- 1987-01-29 DD DD87299591A patent/DD260065A5/de unknown
- 1987-01-29 EP EP87400194A patent/EP0231139B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 CH CH300/87A patent/CH670827A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 AT AT87400194T patent/ATE70063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 PH PH34786A patent/PH23392A/en unknown
- 1987-01-29 ES ES198787400194T patent/ES2038679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 SU SU874028919A patent/SU1609451A3/ru active
- 1987-01-29 ZM ZM9/87A patent/ZM987A1/xx unknown
- 1987-01-29 DK DK046987A patent/DK46987A/da unknown
- 1987-01-29 OA OA59056A patent/OA08472A/xx unknown
- 1987-01-30 BE BE8700065A patent/BE1000164A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 US US07/008,916 patent/US5006570A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 PL PL1987263885A patent/PL152404B1/pl unknown
- 1987-01-30 PL PL1987272298A patent/PL152491B1/pl unknown
- 1987-01-30 JP JP62021649A patent/JPS62277376A/ja active Pending
-
1988
- 1988-01-19 CS CS88362A patent/CS264300B2/cs unknown
- 1988-05-23 IN IN343/MAS/88A patent/IN167060B/en unknown
- 1988-06-28 SU SU884355973A patent/SU1607688A3/ru active
-
1992
- 1992-01-04 CN CN92100139A patent/CN1062144A/zh active Pending
- 1992-01-27 GR GR920400082T patent/GR3003653T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206107B (en) | Process for producing dihydrobenzofuran and chromancarboxamide derivatives | |
| CZ205994A3 (en) | Heterobicyclic compounds | |
| HU226684B1 (en) | Benzofurane derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the compounds | |
| HU207717B (en) | Process for producing tetrahydro-1-benz/c,d/-indolo-propionic-acid-sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| ES2564257T3 (es) | Nuevos análogos de piperazina con grupos heteroarilo sustituidos como antivirales de amplio espectro de la gripe | |
| HU224069B1 (hu) | Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására | |
| KR100812586B1 (ko) | P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물 | |
| BG66240B1 (bg) | Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат | |
| BRPI0915513B1 (pt) | compostos derivados de ácido fenóxi-cromano carboxílico 6-substituído, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, uso dos mesmos, e processo para a preparação destes | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| DK157008B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen | |
| FI62077B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
| JP2006511522A (ja) | Ｎ−（インドールエチル）シクロアミン化合物 | |
| HUP9902456A2 (hu) | Krománszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| IE901988A1 (en) | Chroman derivatives | |
| NO156526B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser. | |
| HU213391B (en) | Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69004702T2 (de) | Aminoalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enhaltende Zusammensetzungen. | |
| IE902676A1 (en) | Chroman derivatives | |
| JPH02145584A (ja) | クロマン誘導体 | |
| JPS5845423B2 (ja) | 新規アミノプロパノ−ル・誘導体の製法 | |
| US20060160824A1 (en) | Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| WO2014203058A1 (en) | An improved process for preparing benzofuran compound | |
| FI63569C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
| JP3210033B2 (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびそれを含有するカルモジュリン阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |