HU204819B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles as active ingredient and for producing the active ingredients - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles as active ingredient and for producing the active ingredients Download PDFInfo
- Publication number
- HU204819B HU204819B HU881508A HU150888A HU204819B HU 204819 B HU204819 B HU 204819B HU 881508 A HU881508 A HU 881508A HU 150888 A HU150888 A HU 150888A HU 204819 B HU204819 B HU 204819B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- phenyl
- parts
- triazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- -1 1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC1OCC(COCc2cc(N(CC3)CCN3c(cc3)ccc3N(C(*)=NN3*)C3=O)ccc2)OC1c(ccc(F)c1)c1F Chemical compound CC1OCC(COCc2cc(N(CC3)CCN3c(cc3)ccc3N(C(*)=NN3*)C3=O)ccc2)OC1c(ccc(F)c1)c1F 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 description 2
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- NYRKTKSMKOYEOO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,2,4-triazole Chemical compound ON1C=NC=N1 NYRKTKSMKOYEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082044 2,3-dihydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SYSBHSDCPBEQLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1OCCO1 SYSBHSDCPBEQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCXIOXKLQMBLEN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 FCXIOXKLQMBLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HREPGPGLHZOQGE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CC(C)C(C)OS(C)(=O)=O HREPGPGLHZOQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COOC1 MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHYDULILNJFFY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 BNHYDULILNJFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKPFWNBBTGINRW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-(3-methylbutyl)-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC(C)C)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 CKPFWNBBTGINRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWWFZSJNNBPKK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-propan-2-yl-4H-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1=CC=C(C2=NN(C(=O)N2)C(C)C)C=C1 RSWWFZSJNNBPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005913 Body tinea Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N Estradiol undecylate Natural products C1CC2=CC(O)=CC=C2C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)C1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241001531356 Phialophora verrucosa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233667 Saprolegnia Species 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 201000010618 Tinea cruris Diseases 0.000 description 1
- 206010067197 Tinea manuum Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- 229950005281 estradiol undecylate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZPBXXAOTVUNYOA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(dimethylaminomethylideneamino)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NN=CN(C)C ZPBXXAOTVUNYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXZMLLNPNOODV-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-one Chemical compound O=C1C=NC=N1 JLXZMLLNPNOODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 201000003875 tinea corporis Diseases 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Auxiliary Devices For And Details Of Packaging Control (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 13' oldal (ezen belül 3 lap ábra)
A4 267179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számos heterociklusos származékot írnak le, így (4-feniI-l-piperazinil-aril-oxi-metil-l,3dioxoIán-2-il)-metil-lH-imidazolés az lH-l,2,4-triazol származékait, amelyek gombaölő és baktériumölő 5 hatásúak.
Azt tapasztaltuk, hogy a 2-(2,4-difluor-fenil)-l,3dioxolán a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt vegyületekhez hasonlóan kiemelkedő antimíkrobás hatású, különös- 10 képpen hatásos az Aspergillus törzsbe tartozó gombákkal szemben.
A találmány tárgya eljárás φ általánosképletű 1Himidazolok és IH-l,2,4-triazoIok valamint ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak és ezek 15 sztereokémiái izomerjeinek előállítására — a képletben
Q jelentése -N= vagy -CH=,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és 20
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, olymódon, hogy
a) egy 0Π) általános képletű fenolt—a képletben R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott — egy 01) általános képletű dioxolán származékkal — a képlet- 25 ben
D jelentése egy 0)) képletű csoport,
W jelentése reakcióképes kilépő csoport — bázis jelenlétében egy inért oldószerben alkilezünk,
b) egy (XVI) általános képletű fenil-amínt egy 30 (XVII) általános képletű vegyülettel—a képletben L1 és L2 jelentése egy kilépő' csoport—egy a reakcióban közömbös oldószerben cildizálunk és így egy 0a) általános képletű vegyületet kapunk,
c) egy 0a) általános képletű vegyületet egy (XX) ál- 35 talános képletű alkilezőszerrel inért oldószerben N-alkilezünk — a képletben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport—és így egy 0b) általános képletű vegyiiIetetkapunk,majd kívánt esetben az φ általános képletű vegyületeket 40 gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy fordítva, a sót lúggal kezelve szabad bázissá alakítjuk
Az φ általános képletnél a szubsztítuens jelentéseknél megadott 1-6 szénatomos alkilcsoport egye- 45 nes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot jelent, így például metil-, etil-, propil-, l-metil-etil-1,1-dimetil-etiI-, 1-metil-propil, 2-metiI-propiI-, butil-, pentil-, hexilcsoportot.
Azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek 50 képletében R jelentése hidrogénatom, szerkezetükben tautomer rendszerek, ennek következtében ezek a vegyületek bármely tautomer formában jelen lehetnek, és így a találmány tárgyához tartoznak.
Különösen előnyösek azok az φ általános képletű 55 vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Rendkívül előnyösek azok az φ általános képletű vegyületek, amelyek a dioxolán csoporton szubsztituenseket ciszkonfigurációban tartalmazzák. 60
Az φ általános képletű vegyületeknek különös alcsoportjait képezik azok a vegyületek, amelyeket előnyösként vagy rendkívül előnyösként felsoroltunk, és amelyekképletében Q jelentése nitrogénatom.
Különösen előnyös vegyületek a következők: cisz4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-iI-metil)-l,3-díoxoIán-4-il]-metoxi]-feniIJ-lpiperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-27(l-metil-propil)-3 H-l,2,4-triazol-3-on és cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazoI-l-il-metil)-l,3-dioxoIá n-4-il]-metoxiJ-fenií]-l-piperaziniI]-fenil]-2-(l^-di metil-propil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on és ezek gyógyászatüag elfogadható sói.
Azért, hogy az φ általános képletű vegyületek, valamint ezek előállítási eljárásához szükséges kiindulási anyagok és közbenső termékek szerkezetének bemutatását leegyszerűsítsük, a 2-(2,4-difluor-fenil)-2(lH-imidazol-l-il-metil- vagy az lH-l,2,4-triazol-lÜ-metil)-l,3-dioxolán-4-iI-csoportokat a D szimbólummal jelöljük.
Az φ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha egy 0Π) általános képlet helyettesített fenolt egy (Π) általános képletű alldlezőszerrel reagáltatunk (A reakcóvázlat). A (Π) általános képletben és a későbbiekben említésre kerülő közbenső termékekképletében W jelentése reakcióképes kilépő csoport, így például halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, így például metil-szulfonil-oxi-,2-naftalin-szuIfoniI-oxi-vagy4-metil-szulfonil-oxi-csoport.
A (Π) általános képletű vegyületnek a 0Π) általános képletű vegyülettel történő alkilezését a technika állásából ismert O-alkilezésnél alkalmazott körülményekkel folytatjuk le. Ezt az O-alkilezési reakciót megfelelő inért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében folytatjuk le. Megfelelő inért oldószerek például aromás szénhidrogének, így például benzol, metil-benzol, dímetil-benzol, halogénezett szénhidrogének, így például diklór-metán, trifluor-metán, kis szénatomszámú alkoholok, így például metanol, etanol, l-butanol; ketonok, így például 2-propanon, 4-metií-2-pentanon; éterek, így például 1,4-dioxán, Ι,Γ-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán; dipoláris aprotikus oldószerek, így például Ν,Ν-dxmetxI-formamid, NJM-dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, nitro-benzol, l-metil-2-pirrolidinon vagy ezeknek az oldószereknek az elegyét is alkalmazhatjuk. A reakció során keletkező savat megfelelő bázissal közömbösíthetjük, így például alkálifém-vagy alkáliföldfém-karbonáttal, -hidrogén-karbonáttal, -hidroxiddal, -alkoxiddal, -hidriddel vagy -amiddal, például nátriumkarbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, nátrium-metoxiddal, nátrium-hídriddel, nátrium-amiddal vagy alkalmazhatunk szerves bázist, például amint, így Ν,Ν-dimetil-etán-amint, N-(l-metiIetil)-2-propán-amxnt, 4-etiI-morfoIint. Számos esetben előnyös lehet, ha a 0Π) általános képletű helyettesített fenolt először fém-sóvá alakítjuk, előnyösen nátrium-sóvá. Az átalakítást szokásos módon végezzük, így például a 0Π) általános képletű vegyületet
HU 204 819 Β fém-bázissal, így nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, és az így kapott fém-sót közvetlenül a (Π) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, az (I-a) képlettel szemléltetjük, amelyeket általában úgy állítunk elő, hogy egy (XVI) általános képletű közbenső terméket egy (XVII) általános képletű megfelelő reagenssel ciklizálunk (B reakcióvázlat). A (XVH) általános képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, L1 és L2 jelentése megfelelő kilépőcsoport, így például 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport, di(l— 4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
Ezt a ciklizálási reakciót általában megfelelő inért oldószerben, így például alkoholban, például butanolban, éterben, például tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, l,r-oxi-bisz(2-metoxi-etán), tetrahidro-tiofén1,1-dioxidban folytatjuk le. Bár a ciklizálási reakciót szobahőmérsékleten is végezhetjük, azonban valamivel magasabb hőmérséklet előnyös, hogy a kitermelést növeljük. A reakciót előnyösen a reakcióelegy refluxálási hőmérsékleten folytatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése hidrogénatomtól eltérő, az (I-b) általános képlettel jellemezzük, amelyben az R szubsztituenst R2 szubsztituenssel jelöljük. Az (I-b) általános képletű vegyületeket úgy is előállítjuk, hogy egy (I—a) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű reagenssel N-alkilezünk. (C reakcióvazlat)
Ebben az N-alkilezési reakcióban úgy járunk el, hogy azt az (I) általános képletű vegyület előállításánál a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek felhasználásakor említettük. Előnyös, ha az (I-a) általános képletű vegyületet először fém-sóvá alakítjuk, előnyösen nátrium-sóvá. Az átalakítást szokásos módon végezzük, például az (I-a) általános képletű vegyületet fémbázissal, így például nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, és az így kapott fém-sót közvetlenül a (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Kedvező lehet, ha jodid-sót előnyösen alkálifémjodidot adagolunk. A kitermelést növelhetjük, ha valamivel magasabb hőmérsékleten dolgozunk, és a reakcióelegyet keverjük.
Az eddig említett eljárásokban bázisként kapott (I) általános képletű lH-imidazol- és lH-l,2,4-triazolszármazékokat gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus, savaddíciós sóvá alakíthatjuk, amikoris megfelelő savat, így például szervetlen savat, így hidrogén-halogénsavat, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, szulfonsavat, salétromsavat, foszforsavat használunk, vagy alkalmazhatunk szerves savat, így például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxipropánsavat, 2-oxo-propánsavat, etándisavat, propándisavat, butándisavat, (Z)-2-buténdisavat, (E)-2buténdisavat, 2-hidroxi-butándisavat, 2,3-dihidroxibutándísavat,2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexán-szulfámsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxibenzoesavat.
Az így kapott sókat szokásos módon a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk, így például alkálival reagáltatjuk, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal.
Az (I) általános képletből kiderül, hogy ezek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig a dioxolán magban a 2-es és a 4-es helyzetben. Az R és/vagy R1 szubsztituensek jelentésétől függően az R és/vagy R1 szubsztituensekben további aszimmetrikus szénatomok lehetnek, és így az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereokémiái izomer formában keletkezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeinek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítási eljárása is a találmányhoz tartozik.
Az (I) általános képletű diasztereomer racemátokat, amelyeket cisz- és transz-formaként jelölünk a J. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970) irodalmi helyen leírtak szerint hagyományos módszerrel választhatjuk szét. Előnyösen alkalmazható módszer például a szelektív kristályosítás és a kromatográfiás elválasztás, így például oszlopkromatográfiás elválasztás.
Mivel több közbenső vegyületnél, így például la (Π) és (XVI) általános képletű közbenső vegyületeknél a sztereokémiái konfiguráció már adott, a cisz és a transz formákat elválaszthatjuk, vagy ha lehetséges, már egy korábbi lépésnél elvégezzük a szeparálást. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő diasztereomer formáit az előzőekben leírtak szerint állítjuk elő. A közbenső termékek cisz és transz formáinak elválasztását az (I) általános képletű vegyületek cisz és transz formáinak szeparálásánál megadott hagyományos módszer szerint választjuk el.
Ismert, hogy a cisz és transz racemátok tovább bonthatók az egyes optikai izomerekre a technika állásából ismert módszerek alkalmazásával. Ha az említett közbenső termékekben és/vagy vegyületekben további aszimmetria centrum található, akkor az így keletkező sztereomer elegyet az előzőekben említett módszerekkel szeparálhatjuk. Előnyösen, ha egy specifikus sztereokémiái formát akarunk előállítani, akkor ezt a vegyületet sztereoszelektív módszerrel szintetizáljuk, és ehhez előnyösen tiszta enantiomer kiindulási anyagokat alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható kiindulási vegyületek és közbenső termékek ismert vegyületek, vagy a technika állásából ismert módszerekkel előállíthatok. A továbbiakban néhány ilyen előállítási eljárást közlünk.
A (ΙΠ) és (XVI) általános képletű közbenső termékeket a 4 267179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással előállíthatjuk.
A (Π) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az l-(2,4-difluor-fenil)-2-halogénetanolt egy (VI) általános képletű azollal közömbös oldószerben a megfelelő bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd az így kapott (TV) általános képletű 1 -(2,3-diklór-fenil)-2-(azol-l-il)-etanont 1,2,3-propán-triollal megfelelő acetálozó közegben átalakítjuk. A (H) ílta3
HU 204 819 Β
Iános képletű alkilező reagenseket könnyen előállíthatjuk, ha az előállított közbenső tennék hidroxücsoportját reakcióképes kilépő csoporttá alakítjuka technika állásából ismert módszerrel. A (Π) általános képletű reakcióképes származékot előállíthatjuk a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint is.
Az itt említett közbenső terméket és kiindulási anyagokat a technika állásából ismert módszerekkel egymásba alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, ezekgyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerjei antimikróbás hatásúak, ezenkívül rendkívüli gombaölő hatásúak is. Az 0) általános képletű vegyületek gombaölő hatását bizonyítják a következő kísérletek: „Vaginái candidosis helyi kezelése patkányokban”, „Microsporosis helyi kezelése tengerimalacokban”, és, Aspergillosis orális kezelése egerekben”.
Tekintettel az 0) általános képletű vegyületek antimikróbás hatására, a vegyületeket különböző alkalmazásra megfelelő gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk.
Agyógyászatikészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vagy adott esetben a hatóanyag savaddíciós sóját hatásos mennyiségben gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal alaposan összekeverjük, amikoris segédanyagként az alkalmazási módtól függően különböző anyagot alkalmazhatunk. Ezek a gyógyászati készítmények előnyösen orális, rektális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő egységdózisban készülnek. Például orális adagolási formánál bármelyik szokásos gyógyászati segédanyagot alkalmazhatjuk, például vizet, glikolt, olajat, alkoholt. Orálisan alkalmazható folyékony készítmények például a szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok. Szilárd vivőanyagként alkalmazhatunk keményítőt, cukrot, kaolint, síkosítóanyagot, kötőanyagot, szétesést segítő anyagot, ha por, pirulát, kapszulát vagy tablettát készítünk. Előnyös orális adagolási forma a tabletta és a kapszula, amelyekhez szilárd gyógyászati vivőanyagokat alkalmazunk Parenterális készítményeknél a vivőanyag rendszerint steril víz, de ehhez egyéb adalékot, így például oldódást segítő anyagot is adhatunk Az injektálható oldatok előállításához például sóoldatot alkalmazunk vivőanyagként, így glükózoldatot vagy fiziológiás konyhasó és glükózoldat elegyét. Injektálható szuszpenziókat készíthetünk megfelelő folyékony hordozóanyagokkal és szuszpendáló szerekkel. Bor alatti alkalmazásra megfelelő készítményeknél a hordozó vagy vivőanyag adott esetben tartalmaz- 50 hat behatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben olyan megfelelő adalékkal összekeverve, amely a bőrre nem fejt ki káros hatást. Ezek az adalékok elősegíthetik a bőrön keresztüli felszívódást és/vagy elősegíthetik a kívánt készítmény el- 55 őállítását. Ezeket a készítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, például bőr-tapasz formában, kenőcsként. Mivel az 0) általános képletű vegyületek savaddíciós sói nagymértékben vízoldhatók, sokkal inkább alkalmasak vizes készítményként történő előállí- 50 tásra.
Különösen előnyös, hogyha az előzőekben felsorolt gyógyászati készítményeket egységdózís kiszerelésben alkalmazzuk, mivel így megkönnyítjuk az adago5 lást. Az egységdózisok előre meghatározott hatóanyagmennyiséget tartalmaznak, amelyeket úgy határozunkmeg, hogy a gyógyászati segédanyagokkal aldvánt gyógyászati hatást elérjék. Ilyen egységdózisok a tabletták, kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, 10 injektálható oldatok vagyszuszpenziók.
Az 0) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerjei alkalmasak gombák és baktériumok pusztítására. így például azt tapasztaltuk, hogy ezekavegyüle15 tek igen hatásosak a következő gombákkal szemben: Microsporum canis, Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus 20 fuinigatus, Sporotrichum schenckii és Saprolegnia species, és a következő baktériumokkal szemben: Erysipelotrix insidiosa, Staphylococci így Staphylococcus hemolyticus és Streptococci, így Streptococcus pyogenes. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle25 tek jelentős szisztémás, antimikróbás hatásúak, és ezért gombák és baktériumok növekedését megakadályozhatják vagy megelőzhetik. Különösen hatásosan alkalmazhatók melegvérű állatok kezelésére, amelyek a következő betegségben szenvednek: tinea corporis, 30 tineacruris, tineamanus, tineapedis, candidosis, pityriasis versicolor, onychomycosis, perionyxis, paracoccídioidomycosxs, histqplasmosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, chromomycosis, mucormycosis, sporotrichosis, erysipelas, staphylococcosís, seborrheic 35 dermatitis és egyéb hasonló betegségekkezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeketkiUönösen az aspergillus fajokkal szemben alkalmazhatjuk, és mint ilyenek, melegvérű állatok esetében az aspergillus kezelésében felhasználhatók.
A következő vizsgálati eredményekből könnyen meghatározható az 0) általános képletű vegyületek hatásos mennyisége, amelyet a melegvérű állatok gomba és/vagy baktérium okozta hetegségénekkezelésében alkalmazhatunk. Ál tálában a hatásos mennyiség 0,01 mg/kg-50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,05 mg/kg-20 mg/kg testtömeg. Helyi alkalmazásnál a hatásos mennyiség 0,001%-5% 0esttömeg%), előnyösen 0,1-1 tömeg%.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást korlátozás nélkül szemléltetjük.
A. Közbenső termékek előállítása
1. Példa
a) 200 tömegrész 1,2,3-propán-triolt, 90 tömegrész l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l~il)-etanont, 600 tömegrész metán-szulfonsavat és 190 tömegrész benzolt refluxálással vízelválasztó felhasználással 3 órán keresztül keverünk, majd a keverést egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet cseppenként nátrium-hidrogén-karbo1
HU 204 819 Β nát oldathoz adjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonban szuszpendáljuk. A terméket szűrjük és szárítjuk íly módon 80 tömegrész (67,2 tömeg%) (cÍsz+transz)-2-(2,4-difluor-feníl)-2-(lH-l,2,4-triaz ol-l-ü-metil)-l,3-dioxolán-4-metanolt állítunk elő (1. közbenső tennék).
b) 69 tömegrész 3,5-dinitro-benzoíl-kloridot, 80 tömegrész (cisz+transz)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l -il-metil)-! ,3-dioxolán-4-metanolt,
400 tömegrész piridint és 520 tömegrész diklór-metánt 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás oszlopon szilikagél tölteten triklór-metán és metanol eleggyel (99:1 térfogatarány) eluáljuk, tisztítjuk. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük és az eluátumot bepároljuk. A kitermelés 90 rész (70,4%) cisz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l-il-metfl)-l,3-dioxolán-4-metanoí-3,5 -dinitro-benzoátot (észter) kapunk (2. közbenső termék).
c) 90 tömegrész cisz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l -il-metil)-1,3-dioxolán-4-metanol-3,5 -dinitro-benzoátot (észter), 16 tömegrész nátriumhidroxid oldatot (50%-os), 800 tömegrész 1,4-dioxánt és 400 tömegrész vizet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonban szuszpendáljuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 30 tömegrész (56,0%) cisz-l-(2,4-difluor-feml)-2(lH-l,2,4-tríazol-l-ü-metil)-l,3-dioxolán-4-metanol (3. közbenső termék).
d) 11,4 tömegrész metán-szulfonil-kloridot, 25 tömegrész cisz-2-(2,4-dilfuor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazoI-l-il-metH)-í,3-dioxolán-4-metanoÍt, 300 tömegrész piridint és 390 tömegrész diklór-metánt 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot triklór-metánban szuszpendáljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánban szuszpendáljuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 29,4 tömegrész (93,2%) cisz-2-(2,4-difluorfenil)-2-(lH-í,2,4-triazol-l-iI-metil)-l,3-dioxoIán-4 -metanol-metán-szulfonát (észter) (4. közbenső termék).
Hasonló módon állítjuk elő a cisz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-met anol-metán-szulfonátot (észter) etán-dioátot (1:1) (5. közbenső termék).
2. Példa
a) 1300 tömegrész diklór-metánban feloldunk keverés közben 122,0 tömegrész (cisz+transz)-2-(2,4difluor-fenU)-2-(lH-l,2,4-tríazol-l-il-metü)-l,3-di oxolán-4-metanolt és 1,0 tömegrész N,N-dimetil-4piridín-amint, majd az oldathoz csepegtetünk 2 óra alatt 100 tömegrész piridinben oldott 121,2 tömegrész
2-naf talin-szulf onil-kloridot. Amikor az adagolást befejeztük, a keverést egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tovább folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel kétszer mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, amikoris eluensként triklór-metánt alkalmazunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 102,3 tömegrész (51,0%) cisz-[[2-(2,4-difluor-fenil)2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-ü]metil]-2-naftaIin-szulfonát.
Op.: 139,5 ’C (6. közbenső tennék).
3. Példa
a) 9,0 tőmegrész 4-[4-(4-nitro-fenil)-l-piperazinilj-fenolt, 13,6 tömegrész cisz-2-(2,4-difluor-fenil)2-( 1H-1,2',4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-meta nol-metán-szulfonátot (észter), 6,0 tömegrész káliumhidroxidot és 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamidot egy éjszakán keresztül 70 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverünk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A keletkezett csapadékot szűrjük és szilikagéllel töltött kolonnán kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként triklór-metán, etil-acetát, hexán és metanol 500:300:200:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kikristályosítjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 6,69 tömegrész (38,5%) cisz-l-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol
-1 -U-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-4-(4-n itro-fenii)-piperazin. Op.: 169,8 ’C (7. közbenső termék).
b) 38,3 tömegrész cisz-l-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metü)-l,3-dioxolán-4-ü]metoxi]-fenil]-4-(4-nitro-fenil)-piperazÍn, 2 tömegrész 4%-os metanolban készített tiofén oldatot és 600 tömegrész 2-metoxi-etanolt összekeverünk. Az így kapott elegyet normál nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 2 tömegrész 5% platina/szén katalizátoron hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogénfelvétel megtörtént, még melegen a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vízzel telítjük. A reakcióelegy kihűlése után a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 2-propanollal mossuk és 1,4-dioxánból átkristályosítjuk. A terméket szűrjük, megszárítjuk. Kitermelés: 22,7 tömegrész (62,6%) cisz-4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)2-(lH-l,2,4-triazol-l-il~metil)-l,3-dioxolán-4-il]-m etoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil-amin; op.: 193,0 ’C (8. közbenső termék).
4. Példa
a) 10 tömegrész, a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 17. példája szerint előállított 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l -piperazinil]-fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-ont, 1,5 tömegrész nátrium-hidridet (50% diszperzió) és 300 tömeg5
HU 204 819 Β rész dimetil-szulfoxídotnitrogén atmoszférában 60 ’C hőmérsékleten addig keverünk, amíg a habzás megszűnik. Ezután a reakciőelegyhez 5,24 tömegrész 2bróm-propánt adunk, és az elegyet 1 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Ismét 1,5 tömegrész 5 nátrium-hidridet (50% diszperzió) adunk a reakciőelegyhez, és a keverést addig folytatjuk, amíg a habzás megszűnik. Ezután 5,24 tömegrész 2-bróm-propánt adunk a reakciőelegyhez, és a teljes elegye 1 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióele- 1C gyet lehűtjük és vízbe öntjük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kolonna töltet szilikagél, eluensként pedig triklór-metán és metanol 99:1 15 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. Amaradékot 1-butanolból átkristályosítjuk. Kitermelés:
5,2 tömegrész (47%) 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil]-feniÍ]-2-(l-metil-etil)-3H-l,2,4 20 -triazoI-3-on. Op.:209,5 ’C (9. közbenső tennék).
b) 4,7 tömegrész 2,4-dihidro-4-[4-(4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenilj-2-(l-nietil-etil)-3H-l,2,4-tr iazoI-3-on és 75 tömegrész hidrogén-bromidot (48%os vizes oldat) összekeverünk, és az elegyet refluxálás 25 közben 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metanol és víz elegyében feloldjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük, és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, 30 szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban szuszpendáljuk. Kitermelés: 3,9 tömegrész (86%) 2,4dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-feni lj-2-(l-metiI-etil)-3H-l,2,4-triazol-3-on. Op.: 208,4’C (10. közbenső termék). 35
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.4- dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazini
l]-fenil]-2-(l-metü-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on; op.:187,6’C(ll.közbensőtermék) 40
2.4- dihídro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazini l]-fenil]-2-(3-metil-butÍl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, op.:
216,6 ‘C (12. közbenső termék)
2.4- dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-femI)-l-piperazini l]-fenil]-5-metil-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol 45 -3-on, op.: 239,9 ’C (13. közbenső termék)
2.4- dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-feníl)-l-píperazini l]-fenil]-2-propil-3H-l,2,4-íriazoI-3-on (szilárd termék) (14. közbenső tennék)
2-etiI-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-pip 50 eraziniI]-fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-on, op.: 217 ’C (15. közbenső tennék) és
2.4- dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazini
l]-feniIJ-2-pentil-3H-l,2,4-triazol-3-on, op.: 202,1 ’C (16. közbenső termék). 65
B. Az (I) általános képletil vegyületek előállítása
5. Példa
a) 9,8 tömegrész2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperaziniI]-feniI]-2-(l-metiI-propiI)-3H-l,2, 60
4-triazol-3-on, 12 tömegrész cisz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4metanol-metán-szulfonát (észter), 4,2 tömegrész káliil um-hidroxid és 235 tömegrész Ν,Ν-dimetiI-formaz 5 mid elegyét 2 órán keresztül 60‘C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában melegítjük és keverjük A reaks cíóelegyet bepároljuk. A maradékot vízbe öntjük. A t tennéket szűrjük és triklór-metánnal szuszpendáljuk.
A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A - 10 maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk. Kitermelés.* 12,8 tömegrész (76,1%) cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lHl,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]feniÍ]-l-piperazxnií]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metiI. 15 propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on, 185,9 °C(1.vegyület). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
: cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenü)-2-(lH-lA4
-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil] 20 -l-piperazinil]-fenii]-2,4-dihxdro-2-(l-metil-etil)-3 H-l,2,4-triazol-3-on, op.:211,1 ’C (2. vegyület és visz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l -piperaziniI]-feniI]-2,4-dihidro-2-(l-metiI-etiI)-3H25 l,2,4-triazol-3-on, op.: 218,8 ’C(3.vegyület).
b) 80 tömegrész 2-propanonban feloldunk 6,8 tömegrész cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-met oxx]-fenil]-l-piperazinii]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-me 30 til-propil)-3H-l ,2,4-triazoI-3-ont, majd az így kapott oldathoz állandó keverés közben hozzáadunk 3,2 tömegrész metán-szulfpnsavat. Ezután a reakcióhoz adunk 73 tömegrész 2,2’-oxi-bisz-propánt, és a kikristályosodott terméket szűrjük és acetonitril és 2£á35 oxi-bisz-propán elegyből átkristályosítjuk. A tennéket szűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 8,4 tömegrész (92,0%) cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-feniI)-2-(lH1.2.4- triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metU40 propH)-3H-l,2,4-triazol-3-on-metán-szulfonát (2:5); op.: 151,7 ’C (4. vegyület).
6. Példa tömegrész 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)45 l-piperazinil]-fenil]-5-metil-2-(l-metil-propil)-3H1.2.4- triazol-3-on és 5,6 tömegrész cisz-[[2-(2,4-dífluor-femI)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-iI-metiI)-l,3-diox olán4-il]-metil]-2-naftalin-szulfonátot, 1 tömegrész nátrium-hidroxid tablettát és 90 tömegrész NJST-di50 metil-formamidot összekeverünk, az így kapott elegyet 4 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük, majd a reakciőelegyhez 300 tömegrész vizet adunk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szilikagél kolonnán kroma65 tografáljuk. Eluensként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolbóI átkristályosítjuk. A tennéket szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 4,7 tömegrész (68,4%) cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-tr
HU 204 819 Β iazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-5-metil-2-(l-metilpropil)-3H-l,2,4-triazol-3-on; op.: 157,2 °C (5. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4 -triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil] -l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(3-metil-butil)3H-l,2,4-triazol-3-on; op.: 181,6 °C (6. vegyület);
cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4 -triazol-l-ü-metü)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil] -l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-propil-3H-l,2,4 -triazol-3-on, op.: 178,2 °C (7. vegyület) és cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4 -triazol-l-il-metü)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil] -1 -piperazmil]-fenil]-2-etil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tri azol-3-on, op.: 186,9 °C (8. vegyület).
7. Példa tömegrész 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-(3-metil-butil)-3H-í,2,4triazoí-3-ont, 10 tömegrész císz-2-(2,4-difluor-fenil)2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-metanol -metán-szulfonát(észter)-monohidrokloridot, 3 tömegrész nátrium-hidroxidot és 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamidot összekeverünk, és az így kapott elegyet 70 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyhez adunk 200 tömegrész vizet, majd a kicsapódott terméket szűrjük, vízzel és 2-propanoIIaI mossuk és szilikagéllel töltött kolonnán kromatografáljuk. A kromatográfiás tisztításhoz eluensként triklór-metán, etil-acetát, hexán és metanol 45:30:20.5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk A terméket 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 10,5 tömegrész (76%) cisz-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il-metil )-r,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fe nil]-2,4-dihidro-2-(3-metil-butil)-3H-l,2,4-triazol-3 -on, op.: 205,0 °C (9. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4 -triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenilj -l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propÍl) -3H-l,2,4-triazol-3-on, op.: 180,5 °C (10. vegyület) és cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4 -triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil] -l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-pentil-3H-l,2,4triazol-3-on,op.: 172,8 °C (11. vegyület).
8. Példa
7,6 tömegrész 1,2-dimetií-propanol-metán-szulfonát (észter), 5 tömegrész cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-diox olán-4-xl]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenilJ-2,4-di hidro-3H-l,2,4-triazol-3-on, 6 tömegrész kálium-karbonát, 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid és 135 tömegrész benzol elegyét visszafolyatási hőmérsékleten a vízelválasztó alkalmazásával keverjük. Areakcióelegyet a benzol ledesztillálásával töményítjük, majd a keverést egy éjszakán keresztül refluxálási hőmérsékleten tovább folytatjuk. Miután az elegy kihűl, a reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kolonnán kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 2,4 tömegrész (43%) cisz-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-dÍfluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil )-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fe nil]-2-(l,2-dimetil-propil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-tri azol-3-on; op.: 160,7 °C (12. vegyület).
9. Példa tömegrész etil-[(dimetil-amino)-metilén]-hidrazin-karboxilátot, 58 tömegrész císz-4-[4-[4-[4-[[2(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,
3- dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil] -amint és 75,6 tömegrész tetrahidrotiofén-l,l-dioxidot 3 órán keresztül 160 °C hőmérsékleten (olajfürdő) keverünk. A reakcióelegyhez adunk 80 tömegrész 4metil-2-pentanont. Miután a reakcióelegy kihűlt, a keletkezett csapadékot leszűrjük, 4-metil-2-pentanonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 46,2 tömegrész (70%) cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2(1H-1,2,4-triazol-l -il-metil)-l ,3-dioxolán-4-iIJ-met oxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihÍdro-3H-l,2,
4- triazol-3-on (13. vegyület).
C. Hatástani vizsgálat
A következő vizygálati eredmények alapján a találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek erős antimikróbás hatásúak. A következő példák nem korlátozásként, csak a találmány tárgyának szemléltetésére szolgálnak.
10. Példa
a) Patkányok helyi kezelése vagina! candidosis esetén ± 100 g testtőmegű nőstény Wistar patkányokat vizsgáltunk. A patkányok petefészkét és méhét eltávolítottuk, majd 3 hétig pihenni hagytuk. 3 egymást követő héten hetente egy alkalommal szubkután módo nszezám olajban 100 pg ösztradiol-undecilátot adagoltunk. Hüvelykenet mikroszkópos vizsgálatával ellenőriztük az így létrehozott pszeudo-ösztruszt. A patkányok táplálékot és vizet ad libitum kaptak. A patkányokat íntravaginálisan 8.105 Candida albicans sejttel fertőztük. A mikroorganizmusokat Sabouraud táptalajon 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük, és a tenyészetet fiziológiás konyhasóoldattaí hígítottuk. A műtéti beavatkozástól számított 25-32 nap között tapasztalt fertőzés adatok a kiválasztott pszeudo-ösztrusz tünet megjelenésétől függően különbözőek voltak. A vizsgálta során a gyógyszereket a fertőzést követően a harmadik naptól három egymást követő napon keresztül minden nap kétszer
HU 204819 Β helyileg alkalmaztuk Minden egyes kísérletnél készítettünk vakmintával kezelt kontrollt is. Az eredmények meghatározásához a fertőzést követően néhány napon keresztül steril tamponnal hüvelykenetet vettünk A tamponokat Petri-csészében lévő Sabouraud táptalajra helyeztük, és 48 órán keresztül 37 ’C hőmérsékleten inkubáltuk. Akísérletekvégén az állatoknál negatív eredményt tapasztaltunk, vagyis nem volt megfigyelhető Candida albicans szaporulat, amely a gyógyszeradagolásnakköszönhető.ugyanisavakmintával kezelt kontrolioknál az eredmény mindig pozitív volt. Az L táblázat első oszlopában a vizsgálat során alkalmazott legkisebb helyi kezelési koncentrációt tüntettük fel. Ezek a legalacsonyabb hatóanyagkoncentrációk a hatóanyag helyi alkalmazásának utolsó napja utáni 7. napon is hatásosak voltak
b) Tengerimalacok helyi kezelése mikrosporosis esetén
Kifejlett tengerimalacpk hátát felvágtuk, és a bort 5 db 3 cm hosszú rézsútos karcolással szkarifikáltuk, így Mícrosporum canis (RV 14314 számú) törzzsel fertőztük Az állatokat drótrácsos ketrecben tartottuk, és a táplálékot és a vizet ad libitum adagoltuk A kísérlet során a gyógyszereket a fertőzést követő harmadik naptól kezdődően 14 egymást követő napon keresztül naponta egy alkalommal helyileg adagoltuk Minden egyes kísérletnél vakminta kontrollt is végeztünk
A fertőzést követő 21. napon kiértékeltük a vizsgálati eredményeket. A kiértékelésnél a bőrt mikroszkóppal vizsgáltuk, és fertőző gombák pusztítására megfelelő szert, valamint megfelelő bakteriális antibiotikumot tartalmazó Sabouraud agaron tenyésztést végeztünk
AzI. táblázat második oszlopában feltüntettük a kísérletben alkalmazott (helyi adagolás) gyógyszerkoncentrációt (%). Az I. táblázatban megadott gyógyszer tömegszázalék koncentrációnál nem volt megfigyelhető semmilyen károsodás és kultúra növekedés.
I. Táblázat
| Vegyület száma | Legkisebb helyileg alkalmazott koncentráció patkányoknál | |
| vagina! condidosis esetén tömeg% | mikrosporosis esetén tömeg% | |
| 1. | 0,05 | 0,031 |
| 2. | 0,016 | 0,063 |
| 4. | 0,016 | 0,063 |
| 6. | 0,031 | 0,063 |
| 12. | 0,031 | 0,063 |
11. Példa
Egerek orális kezelése aspergillosis esetén 23-27g testtömegű egereket az Antimlcrob. Agent
Chemother., 1984,26,527-534. oldalon leírtak szerint Aspergillus fumigatus-szal fertőztünk Az állatokat gyomorszondán keresztül oldószerrel (polietilénglikol 200) vagy az (I) általános képletű vegyület polietüén-glikol 200-ban készített oldatával (2,5, 1,23 és 0,62 mg/kg orális adagolás) kezeltük, a fertőzés utáni 5 egymást követő napon keresztül. Az első kezelést közvetlenül a fertőzés előtt végeztük Az állatokat 28 napon keresztül figyeltük, majd a gyógyszer hatásosságának kiértékelésénél a napokban megadott túlélési időtvettük figyelembe. Akontrollként szolgáló, A. fumigatus-szal fertőzött, oldószerrel kezelt állatoknál az átlag túlélési idő 5,33 nap volt.
AH. táblázatban közöltük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél és a 4 267 179. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, itrakonazolként nevezett cisz-4-[4-[4-[4-[(2(2,4-difIuor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-iI-metiI)-l,
3-dioxolán-4-il]-metoxi]-feniI]-l-piperazinii]-fenil] -2,4-dihidro-2-(l-metil-propiI)-3H-l,2,4-triazol-3on esetében kapott túlélési időt.
Ezekből azadatokbólkiderül, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felülmúlják a technika állásából ismert vegyület hatását.
H. Táblázat
| Vegyület száma | 2,5 mg/kg | Átlagos túlélési idő (nap 1,25 mg/kg (orális adagolás) | 0,63 mg/kg |
| * | 15,6 | 7,0 | 5,8 |
| 1 | >28 | 25,3 | 10,9 |
| 6 | >28 | 18 | 12,8 |
| 12. | - | > | 21,5 |
♦-itraconazole
HU 204 819 B
D) Formálási példák
A következő példában olyan tipikus gyógyászati készítmények formálását mutatjuk be, amelyeket a találmány tárgyának megfelelően állatoknak és embereknek szisztémásán adagolhatunk, és amelyeket egységdózisban készítünk. A példákban megadott aktív hatóanyag egy (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyászatílag elfogadható savaddíciós sóját jelenti.
12. Példa
Orálisan adagolható cseppek
500 g aktív hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 liter polietilén-glikolban 6080 °C hőmérsékleten. Miután az oldat 30-40 °C hőmérsékletre lehűl, hozzáadunk 35 liter polietilén-glikolt és az elegyet alaposan összekeverjük. Ezután hozzáadunk 2,5 liter tisztított vízben oldott 1750 g nátrium-szacharint, majd állandó keverés közben hozzáadunk 2,5 liter kakaó ízanyagot, és polietilén-glikollal 50 liter térfogatra töltjük az oldatot. így előállítunk orálisan alkalmazható csepp oldatot, amely 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Az így kapott oldatot megfelelő tartókba öntjük.
13. Példa
Orális oldat
9gmetil-4-hidroxi-benzoátotés 1 gpropil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk 4 liter forró tisztított vízben. Az így készített oldat 3 literében először feloldunk 10 g 2,3-dihídroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot. Az így kapott oldatot összekeverjük az első lépésnél kapott maradék oldattal, és 12 liter 1,2,3-propán-triolt és 3 liter 70%-os szorbit oldatot adunk hozzá. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g nátrium-szacharint és hozzáadunk 2 ml málna és 2 ml egres eszenciát. Az így kapott oldatot összekeverjük az előzőek szerint előállított oldattal, majd annyi vizet adunk hozzá, hogy a térfogatot 20 literre kiegészítsük, és az így előállított orális oldat 5 ml-ében (1 teáskanálnyi) 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Az előállított oldatot megfelelő tartókba öntjük.
14. Példa
Kapszulák g aktív hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézíum-sztearátot erősen összekeverünk. Az így kapott keveréket rögtön kemény zselatin kapszulákba töltjük. Minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
15. Példa
Filmmel bevont tabletták
A tablettamag előállítása
100 g aktív hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk. Az így kapott keveréket 200 ml vízben oldott 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinü-pirrolidon) (Kollidon-K 90®) oldatával nedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és újból szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel®) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex®). Az egészet alaposan összekeverjük és tablettákká préseljük. így 10000 tablettát kapunk. Miden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat készítése g metil-cellulózt (Methocel 60 HG®) feloldunk 75 ml denaturált etanolban és az így kapott oldathoz adunk 150 ml diklór-metánban oldott 5 g etü-cellulózt (Ethocel 22 cps®). Az oldathoz 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt adunk. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk, és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az ily módon előállított oldatot az előzőek szerint készített oldathoz adjuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidont) és 30 ml koncentrált színező szuszpenziót (Opaspray ΚΙ-2109®) és az egész elegyet homogenizáljuk. A tablettamagot az így készített eleggyel megfelelő bevonó berendezésben bevonjuk.
16. Példa
Injektálható oldat
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot, 0,2 g propil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk 0,5 liter forrásban lévő injekciózásra alkalmas vízben. Miután az oldat 50 °C hőmérsékletre lehűlt, állandó keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injektálásra alkalmas vízzel 1 liter térfogatra kiegészítjük. Az ily módon előállított oldat 1 ml-e 4 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (XVII USA szabadalmi leírás, 811. oldal) és steril tárolókba töltjük.
17. Példa
Végbélkúp g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándisavat tartalmazó 25 ml polietilén-glikol 400-ban. 12 g felületaktív anyagot (SPAN®) 300 g-ra kiegészítünk trigliceriddel (Witepsol 555®) és az anyagokat együtt megolvasztjuk. Az így kapott elegyet alaposan összekeverjük az előzőek szerint készített oldattal. Az előállított keveréket 37-38 ’Ck hőmérsékleten formákba öntjük. 100 végbélkúpot állítunk elő, amely egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (í) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeinek előállítására—a képletbenQ jelentése N vagy -CH=,R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ésR1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy (ΠΙ) általános képletű fenolt — a képletben R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (Π) általános képletű dioxolán származékkal — a képlet9HU 204819 Β benD jelentése egy (D) képleté csoport,W jelentése reakcióképes kilépő csoport—bázis jelenlétében egy inért oldószerben alkilezünk,b) egy (XVI) általános képleté fenil-amint egy (XVH) általános képleté vegyülettel—a képletben L1 és L2 jelentése egy kilépő csoport — egy a reakcióban közömbös oldószerben ciklizálunk és így egy (la) általános képleté vegyületetkapunk,c) egy (la) általános képleté vegyületet egy (XX) általános képleté alkilezőszerrel inért oldószerben N-alkilezűnk — a képletben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport—és így egy (lb) általános képleté vegyületet kapunk majd kívánt esetben az (I) általános képleté vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy fordítva, a sót lúggal kezelve szabad bázissá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képleté vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képleté vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében a dioxolán részen a szubsztituensek cisz konf igurációjúak, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletébe nQ jelentése nítrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a cisz-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH'l,2,4-triazol-l-iI-metü) -l,3-dioxoIán-4-iII-metoxi]-feniI]-l-piperazinil]-feni I]-2,4-dihidro-2-(l -metü-propil)-3H-l ,2,4-triazol-3on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-difluor-fenü)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metíl) -l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenü]-l-piperazinil]-feni l]-2-(l,2-dimetil-propil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazo 1-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 7. Eljárás gombaölő és antimikróbás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, űzzű/ jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerint előállított (Q általános képleté vegyületet—aképletben Q, R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott—a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3020787A | 1987-03-25 | 1987-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50333A HUT50333A (en) | 1990-01-29 |
| HU204819B true HU204819B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=21853062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881508A HU204819B (en) | 1987-03-25 | 1988-03-24 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles as active ingredient and for producing the active ingredients |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0283992B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0667929B2 (hu) |
| KR (1) | KR960012370B1 (hu) |
| CN (1) | CN1038588C (hu) |
| AT (1) | ATE80626T1 (hu) |
| AU (1) | AU600107B2 (hu) |
| CA (1) | CA1313875C (hu) |
| CY (1) | CY1837A (hu) |
| DE (1) | DE3874576T2 (hu) |
| DK (1) | DK168336B1 (hu) |
| ES (1) | ES2044991T3 (hu) |
| FI (1) | FI89798C (hu) |
| GR (1) | GR3006420T3 (hu) |
| HK (1) | HK50395A (hu) |
| HU (1) | HU204819B (hu) |
| IE (1) | IE61802B1 (hu) |
| IL (1) | IL85823A (hu) |
| MA (1) | MA21227A1 (hu) |
| NO (1) | NO168476C (hu) |
| NZ (1) | NZ223799A (hu) |
| PH (1) | PH25023A (hu) |
| PT (1) | PT87073B (hu) |
| SU (1) | SU1635900A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN88025A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA882118B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| US5075309A (en) * | 1989-06-09 | 1991-12-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones |
| NZ233502A (en) * | 1989-06-09 | 1991-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions |
| WO1993007847A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-29 | Kenneth Vincent Mason | Anti-seborrhoeic formulation |
| IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| TW218017B (hu) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| DK0741737T3 (da) * | 1994-01-24 | 2000-05-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Vandopløslige antifugale azoler |
| PT788496E (pt) * | 1994-10-27 | 2001-07-31 | Janssen Pharmaceutica N V Jans | Inibidores de sintese de apolipoproteinas-b |
| US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| TW457240B (en) * | 1995-04-20 | 2001-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors |
| US20050025791A1 (en) | 2002-06-21 | 2005-02-03 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| WO2003101392A2 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| US7446107B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| CA2477923C (en) | 2002-03-01 | 2021-02-23 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| WO2005118577A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel saperconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| EP2571871B1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-06-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral triazolones |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
-
1988
- 1988-03-08 NZ NZ223799A patent/NZ223799A/xx unknown
- 1988-03-16 CA CA000561609A patent/CA1313875C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 KR KR1019880002863A patent/KR960012370B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-21 ES ES88104473T patent/ES2044991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-21 AT AT88104473T patent/ATE80626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 EP EP88104473A patent/EP0283992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-21 DE DE8888104473T patent/DE3874576T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-22 MA MA21468A patent/MA21227A1/fr unknown
- 1988-03-23 IL IL85823A patent/IL85823A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 FI FI881404A patent/FI89798C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 HU HU881508A patent/HU204819B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 SU SU884356110A patent/SU1635900A3/ru active
- 1988-03-24 DK DK163288A patent/DK168336B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 AU AU13585/88A patent/AU600107B2/en not_active Ceased
- 1988-03-24 IE IE89388A patent/IE61802B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NO NO881306A patent/NO168476C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 PT PT87073A patent/PT87073B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 ZA ZA882118A patent/ZA882118B/xx unknown
- 1988-03-25 JP JP63069915A patent/JPH0667929B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 CN CN88101660A patent/CN1038588C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 PH PH36690A patent/PH25023A/en unknown
- 1988-03-25 TN TNTNSN88025A patent/TNSN88025A1/fr unknown
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402784T patent/GR3006420T3/el unknown
-
1995
- 1995-04-06 HK HK50395A patent/HK50395A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY183795A patent/CY1837A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU204819B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles as active ingredient and for producing the active ingredients | |
| JP2574656B2 (ja) | 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法 | |
| US4916134A (en) | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones | |
| NO316173B1 (no) | Tetrahydrofuran-antifungale midler | |
| JPS6353192B2 (hu) | ||
| HU227281B1 (en) | Watersoluble azole antifungals, process for their preparation intermediates, and pharmaceutical compositions containing the compounds | |
| KR100593395B1 (ko) | 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸 | |
| HU177458B (en) | Process for preparing new 1-/1,3-dioxolan-2-yl-methyl/-1h-imidazole derivatives | |
| FI96031C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-/4-/4-/4-/2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-atsolyylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyylisubstituoitujen triatsolonien ja imidatsolonien valmistamiseksi | |
| CZ328897A3 (cs) | Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B | |
| SU1069625A3 (ru) | Способ получени азолов или их кислотно-аддитивных солей их стереоизомеров | |
| BG60430B2 (bg) | Хетероциклични производни на (4-фенилпиперазин-1-ил-арилокси- метил-1,3-диоксолан-2-ил)-метил-1н-имидазоли и 1н-1,2,4-триа- золи,методи за тяхното получаване и състави,които ги съдържат | |
| HU184845B (en) | Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |