FI89798B - Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner - Google Patents
Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner Download PDFInfo
- Publication number
- FI89798B FI89798B FI881404A FI881404A FI89798B FI 89798 B FI89798 B FI 89798B FI 881404 A FI881404 A FI 881404A FI 881404 A FI881404 A FI 881404A FI 89798 B FI89798 B FI 89798B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- triazol
- difluorophenyl
- parts
- Prior art date
Links
- 125000000956 methoxy group Chemical class [H]C([H])([H])O* 0.000 title claims abstract description 12
- -1 2- (2,4-DIFLUORPHENYL) -2- (1H-AZOLYLMETHYL) -1,3-DIOXOLAN-4-YL Chemical class 0.000 title claims description 36
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXVSQTCPVUWLDI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyrrol-1-ylethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1C=CC=C1 AXVSQTCPVUWLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001351283 Arta Species 0.000 description 3
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXKFCUGPWPQQPB-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=C(C)N1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 UXKFCUGPWPQQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFKJWVCVQXRMB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-phenylpiperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 YZFKJWVCVQXRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical class CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- SYSBHSDCPBEQLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-dioxolane Chemical class FC1=CC(F)=CC=C1C1OCCO1 SYSBHSDCPBEQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CKPFWNBBTGINRW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-(3-methylbutyl)-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC(C)C)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 CKPFWNBBTGINRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRAGENFWVPBBT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(N(C(C)C)N=C2)=O)CC1 IKRAGENFWVPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XSDHTMUVNDYREL-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CCCC1=NC(=O)N=N1 XSDHTMUVNDYREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005913 Body tinea Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N Estradiol undecylate Natural products C1CC2=CC(O)=CC=C2C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)C1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDNJHSPEABWNGC-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(N=C1)C(C)C)=O Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(N=C1)C(C)C)=O HDNJHSPEABWNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241001531356 Phialophora verrucosa Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 201000010618 Tinea cruris Diseases 0.000 description 1
- 206010067197 Tinea manuum Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- 229950005281 estradiol undecylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 201000003875 tinea corporis Diseases 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Auxiliary Devices For And Details Of Packaging Control (AREA)
Description
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-atsolyylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperat-sinyyli]fenyyli]triatsolonien valmistus 5 US-patentissa nro 4 267 179 kuvataan joukko (4- fenyyli-l-piperatsinyyli-aryylioksimetyyli-1,3-dioksolan- 2-yyli)metyyli-lH-l,2,4-triatsolien heterosyklisiä johdannaisia, joiden yhdisteiden kerrotaan omaavan antifun-gisidisia ja antibakteerisia ominaisuuksia.
10 Sangen odottamatta on nyt huomattu, että mainitus sa US-patentissa nro 4 267 179 kuvattujen yhdisteiden 2-(2,4-difluorifenyyli)-l,3-dioksolaanianalogeilla on parempi antimikrobinen vaikutus, erityisesti Aspergillus-suvun sieniä vastaan.
15 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-atsolyylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]triatsolonien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap- 20 poadditiosuolojen tai stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi,
I- N
25 “«XO ' 0.
0 0 /-v /-V /-V ^-N-R (I).
1 -L CH2-°^Q)r\_yN-<^)'Nv i R1' 30 jossa kaavassa Q on N tai CH; R on vety tai Cj_6-alkyyli; ja R1 on vety tai C^-alkyyli; lukuunottamatta yhdistettä cis-[4-[4-[4-[[2-(2,4- 35 difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli-1,3- 2 dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-pieratsinyyli]fenyy-li-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni.
Edellä olevissa määritelmissä termi "C1_6-alkyyli" sisältää suorat ja haarautuneet hiilivetyradikaalit, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, sisältävät rakenteessaan tautomeerisen systeemin ja sen seurauksena nämä yhdisteet voivat olla läsnä kumpanakin tautomeerisenä muotonaan, jotka kumpikin kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Kaavan (J) mukaiset yhdisteet voivat myöskin olla » olemassa hydratoituneina tai liuotinadditiomuodossa ja sellaisten muotojen tarkoitetaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin.
Edullisia tämän keksinnön yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety ja R on ) Cj.g-alkyyli.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne edulliset yhdisteet, joissa dioksolaaniosan substituentit ovat cis-muodossa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erityinen alaryh-5 mä muodostuu niistä erityisen edullisista yhdisteistä, joissa Q on typpi.
Edullisimmat yhdisteet on valittu joukosta, johon kuuluvat cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metok-0 si]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-2-(1- metyylipropyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-oni ja cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperat-sinyyli]fenyyli]-2-(1,2-dimetyylipropyyli)-2,4-dihydro->5 3H-1,2,4-triatsol-3-oni ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävät suolat.
3
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja tiettyjen niiden valmistuksessa käytettyjen lähtöaineiden ja välituotteiden rakenteiden esityksen yksinkertaistamiseksi, 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-imidatsolyylimetyyli- tai 1H-5 1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyliryhmää kuvataan tästä lähtien symbolilla D: ''N \_ »
I_L
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek-15 sinnön mukaisesti siten, että a) O-alkyloidaan fenoli, jonka kaava on „ "OOQC” jossa R ja R1 ovat edellä määriteltyjä, dioksolaanijohdannaisella, jonka kaava on 25 II |j f N^ V_ 0 o -'
1 _U
" CH2-W
30 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, emäksen läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa; b) syklisoidaan bentsamiini, jonka kaava on 35 % 4 ch2~7^ox—/ (XVI) 5 cv°-^ ^~\ ^NH2 jonka kaava on reagenssi 0 2 1 Hi L -CR =N-NH-C-L (XVII), L·2 ovat molemmat poistuvia ryhmiä, reaktio- joissa L1 ja iiuottimessa, jolloin syntyy yhdiste, jonka - ^ inertissä likaava on n h f * \4>· LJl cH2-o<Q0^3^r R1 -5 ja haluttaessa N-alkyloidaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste alkyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R2-W (XX) 30 jossa R2 on C1(-alkyyli ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktioinertissä aineessa, jolloin syntyy yhdiste, jonka kaava on 35 i 5 π—Ν ^ V-Λ ^ ^..... CH2-0^>/ )^/ " ' (I-b).
R1 ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet 10 suolamuotoon käsittelemällä sopivalla farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla; tai päinvastoin muutetaan suola vapaaseen muotoon emäksellä; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 O-alkyloimalla sopivasti substituoitua kaavan (III) mukaista fenolia kaavan (II) mukaisella reagenssilla.
0 d-ch -w + V | 0-alk"'laatio ^ reaktio ) 20 <«> (III)
Kaavassa (II) ja monessa seuraavassa välituotteessa W edustaa reaktiivista poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, edullisesti klooria, bromia tai jodia, tai 25 sulfonyylioksiryhmää kuten esimerkiksi metyylisulfonyyli- oksi, 2-naftaleenisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisul-fonyylioksi tai vastaava.
(II):n alkylaatioreaktio (IIl):n kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetuissa olosuhteissa O-alkylaatioi-30 den suorittamiseksi. Mainittu O-alkylaatioreaktio voidaan käytännöllisesti suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnä ollessa. Sopiva reak-tioinertti liuotin on esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni tai 35 vastaava; haloqenoitu hiilivety, esim. dikloorimetääni, 6 tanoli, etanoli, 1-butanoli tai vastaava; ketoni, esim.
2-propanoni, 4-metyyli-2-pentatoni tai vastaava; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani tai vastaava; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim.
5 N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, heksame- tyylifosforitriamidi, dimetyylisulfoksidi, nitrobentsee-ni, l-metyyli-2-pyrrolidoni tai vastaava tai mainittujen liuotinten seos. Reaktion kuluessa vapautuva happo voidaan kerätä sopivalla emäksellä, kuten esimerkiksi alkako li- tai maa-alkalimetallikarbonaatilla, vetykarbonaatil- la, hydroksidilla, alkoksidilla, hydridillä tai amidilla, esim. natriumkarbonaatilla, kaliumkarbonaatilla, natrium-hydroksidilla, natriummetoksidilla, natriumhydridillä, natriumamidilla tai vastaavalla tai orgaanisella emäksellä lä kuten esimerkiksi amiinilla, esim. N,N-dietyylietaani-amiinilla, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinilla, 4-etyylimorfoliinilla tai vastaavalla. Joissakin tapauksissa voi olla edullista muuntaa substituoitu fenoli (III) ensin metallisuolakseen, edullisesti natriumsuolakseen, 20 tavalliseen tapaan, esim. antamalla (III):n reagoida me-talliemäksen kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin tai vastaavan kanssa, ja käyttää mainittua metallisuolaa sitten reaktiossa (II):n kanssa.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 25 voidaan valmistaa seuraten menetelmiä, jotka on kuvattu US-patentissa nro 4 101 666, johon tässä viitataan, esimerkiksi kaavan (IV) mukaisen ketonin asetalisointireak-tiolla kaavan (V) mukaisen diolin kanssa hapon, kuten esimerkiksi bentseenisulfonihapon, 4-metyylibentseenisul-30 fonihapon, metaanisulfonihapon tai vastaavan hapon läsnäollessa.
Il F R
N' 0 I_ OH OH _, °v\_ 1 1 11 1 1 /Γ~λ / ^ /Γ~\ ' V as<-'Ul M~ 35 CH2-C-A \\.f * CH2-CH-CH2-0-^/ _VI ^| _> (I) (IV) (V) R1' 7
Mainittu asetalisointireaktio voidaan käytännöllisesti suorittaa reaktioinertissä liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. trikloo-5 rimetaanissa; alkanolissa, esim. etanolissa, propanolissu, butanolissa tai vastaavassa tai sellaisten liuottimien seoksessa. Edullista on jos reaktion kuluessa vapautuva vesi poistetaan aseotrooppisella distillaatiolla.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös synte- 10 soida N-alkyloimalla atsolia (V), jossa Q on kaavan (I) yhteydessä kuvatun mukainen, kaavan (VII) mukaisella vuli- 1 7 tuotteella, jossa R :n ja R :n merkitys on edellä määritellyn mukainen.
15 f
^ O
(VI> 2 Ww W^· *
(vii) R
20
Mainittu N-alkylaatioreaktio voidaan käytännöllisesti suorittaa reaktioinertissä liuottimessa tai sellaisten liuottimien seoksessa sopivan emäksen läsnä ollessa. Sopivia reaktioinerttejä liuottimia ovat esimerkiksi aro-25 maattanen hiilivety, esim. bentseeni, metyy1ibentseeni, dimetyylibentseeni tai vastaava; alempi alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli tai vastaava; ketoni, esim.
2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni tai vastaava; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani , tetrahydrofuraani 30 tai vastaava; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyyli-sulfoksidi, nitrobentseeni, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni tai vastaava; halogcnoitu hiilivety, esim. dikloorimotnani, trikloorimetaani tai vastaava.
' ' **\ 8
Sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, vetykarbonaattia, hydroksidia, amidia tai hydridiä, esim. natriumhydroksidia, kalium-hydroksidia, kaliumkarbonaattia, natriumhydridiä tai vas-5 taavaa, tai orgaanista emästä kuten esimerkiksi N,N-dimetyy-li-4-pyridiiniamiinia, N,N-dietyylietaaniamiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia, voidaan lisätä keräämään reaktion edistyessä syntyvä happo.
Joissakin tapauksissa voi olla edullista käyttää 10 ylimäärää atsolia (V) tai muuttaa se metallisuolakseen, erityisesti alkalimetallisuolakseen sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi käsittelemällä atsolia (VI) aikaiimetallihydroksidilla, alkoksidilla, amidilla tai hydridillä.
15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada aikaan syklisoimalla kaavan (VIII) mukaista välituotetta sopivasti substituoidulla kaavan (IX) mukaisella bentseeni-amiinilla tai syklisoimalla kaavan (X) mukaista bentseeni-amiinia kaavan (XI) mukaisella reagenssilla.
20
/r-\\ /CVCVW /N-R
D-CH -OV/ \VNs Z ♦ H H-(' I \
\—/ CH2-CH2-W \—/ N
,VI111 <ix> r1
syklisaatio (D
25 0
n—K W-CH -CH ^ N-R
d-ch2-o// 'Vnh + z * nV/ \Yn I
\=zJ W-CH -CH " \—/ W N
30 Mainittu syklisointireaktio voidaan suorittaa se koittamalla reagensseja sopivan polaarisen liuottimen, esim. veden läsnä ollessa seoksena sopivan veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi 2-propanolin, 2-propanonin tai vastaavan, kanssa, edullisesti kohotetussa lämpötilassa ja edullisimmin alkali- tai maa-alkalimetä 11 L- 35 jodidin, kuten esim. kaliumjodidin läsnä ollessa.
i 9
Lisäksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (XII) mukaista piperatsiinia kaavan (XIII) mukaisella bentseenillä, tai N-alkyloimalla kaavan (XV) mukaista piperatsiinia kaavan (XIV) mukaisella 5 bentseenillä tavanomaisten N- alkylointimenetelmien mukai- sesti. Kaavoissa (XIII) ja XIV) W edustaa sopivaa reaktiivista poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia tai erityisesti fluoria.
10 _ °x_ D-CH2 f'*
(XII) (XIII) R
N-alkylaatio d) 15 _ _ _ Οχ ^___-") D-c^-o-^^-w1 + m/ (xiv) (xv) 20 Mainittu N-alkylaatio voidaan suorittaa sekoitta malla reagensseja, edullisesti jonkin verran kohotetussa lämpötilassa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidissa, N,Ν-dimetyyliaset-amidissa , dimetyylisulfoksidissa tai vastaavassa, sopivan 25 emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydridin tai karbonaatin tai vastaavan emäksen, läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä joissa R on vety, joita yhdisteitä esittää kaava (I-a), voidaan yleensä valmistaa syklisoimalla kaavan (XVI) mukaista välituotetta 30 sopivalla kaavan (XVII) mukaisella reagenssilla.
10 o Π-0Η2-0^Νχ_J~^\ + L _CR =N-NH-C_L -) (XVI) (XVII) 5 0
/-v y-\ /-v ^—NH
D-CH2-0-^Jy-N^_ R1^ (I-a) 1 . 2 10 Kaavassa (XVII) L ja L· esittävät kumpikin sopivaa poistuvaa ryhmää kuten esimerkiksi C -alkyloksi, di- ~b 1 (C^_^-alkyyli)amino tai vastaava ryhmä ja R :n merkitys on edellä määritellyn mukainen.
Mainittu syklisointireaktio voidaan yleensä suorit-15 taa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa kuten esimerkiksi alkoholissa, esim. butanolissa tai vastaavassa; eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibis-(2-metoksietaanissa); tetrahydrotiofeeni-1,1-dioksidissa tai vastaavassa liuottimessa. Vaikka syklisointi-20 reaktio voidaan suorittaa huoneen lämmössä, jonkin verran kohotettu lämpötila on sopiva reaktionopeuden lisäämiseksi. Edullisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautusjäähdy tyslämpötilassa.
Kaavan (I-a) mukaisia yhdisteitä voidaan vaihtoeh-25 toisesti valmistaa syklisoimalla kaavan (XVIII) mukaista välituotetta sopivan kaavan (XIX) mukaisen amidiinin tai sen happoadditiosuolan läsnä ollessa.
0 NH
D-CH -O-/' n\-N N-(V v)-NH-C-NH-NH + ^-(Ι-ΝΗ, _1 (I-a) 3o 2 \^/v_y\^/ 2 2 / (XVIII) (XIX)
Mainittu syklisaatio voidaan suorittaa sekoittamalla ja kuumentamalla reagensseja, edullisesti sopivan reak-tioinertin liuottimen läsnä ollessa, jonka kiehumispiste on 55 suhteellisen korkea, kuten esimerkiksi 1 , 1 '-oksibis(2-metoksietaani).
11
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on muu 2 kuin vety, jota R:ää edustaa R ja joita yhdisteitä esittää kaava (I-b), voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (I-a) mukaista yhdistettä kaavan (XX) mukaisella reagens-5 silla.
0 d-a) . r2-w N-alkylaatlo ^
reaktio \ — / \_/ \— / \, — N
(XX) R1 (I-b) 10
Mainittu N-alkylaatioreaktio voidaan helposti suorittaa samojen menetelmien mukaisesti, joita kuvattiin kaavan (I) mukaisten tuotteiden valmistamiseksi (VI):sta ja (VII):stä. Voi kuitenkin olla edullista muuttaa kaavan 15 (I-a) mukainen yhdiste ensin metallisuolakseen, edullises ti natriumsuolaksi tavalliseen tapaan, esimerkiksi (I-a):n reaktiolla metalliemäksen kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin tai vastaavan emäksen kanssa, ja käyttää mainittu metallisuola sitten reaktioon (XX):n kanssa.
20 Jodidisuolan, edullisesti alkalijodidin, lisääminen voi olla hyödyllistä. Jonkin verran kohotettu lämpötila ja sekoittaminen voi nopeuttaa reaktiota.
Kaavan (I) 1H-imidatsoli- ja 1 H—1,2,4-triatsoli-johdannaiset, jotka on saatu perusmuodossaan edellisissä 25 valmisteissa, voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten vetyhalogeenihapoilla, esim. suola-, bromi- ja vastaavilla hapoilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tai vastaavalla; tai orgaanisil-30 la hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksi-etikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidio-, propaanidio-, butaanidio-, (Z)-2-buteenidio-, (E)-2-butee-nidio-, 2-hydroksibutaanidio-, 2,3-dihydroksibutaanidio, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, 35 ctaanisulfoni, bentscenisulfoni, 4-mctyylibentscenisulfoni-, sykloheksaanisulfaarni-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- tai vastaavilla hapoilla.
12
Suolat vuorostaan muutetaan vastaaviksi vapaiksi aineiksi tavalliseen tapaan, eli reaktiolla emäksen, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.
Kaavasta (I) on selvää, että tämän keksinnön yh-5 disteiden rakenteessa on ainakin kaksi epäsymmetristä hiiliatomia, nimittäin ne jotka sijaitsevat dioksolaanivtimen 2- ja 4-asemissa. Riippuen R:n ja R^:n rakenteista maini- tuissa R- ja/tai R -substituenteissa voi olla lisää epäsymmetrisiä keskuksia ja sen seurauksena kaavan (I) mukai-10 set yhdisteet voivat olla olemassa erilaisina stereokemial-lisesti isomeerisinä muotoina. (I):n stereokemiallisesti isomeeristen muotojen ja niiden farmaseuttisesti kelvollisten happoadditiosuolojen tarkoitetaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin.
15 (I):n diastereomeeriraseemit, joita kutsutaan cis- ja trans-muodoiksi J. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970) kuvattujen sääntöjen mukaan, voidaan saada erikseen tavanomaisin menetelmin. Sopivia menetelmiä joita voidaan edullisesti käyttää ovat mm. selektiivinen kiteytys ja kromato-20 grafinen erotus esim. pylväskromatografisesti.
Koska stereokemiallinen muoto on jo määrätty osassa välituotteita, esim. kaavojen (II), (VII), (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVI) ja (XVIII), on myös mahdollista erottaa cis- ja trans-muodot tässä tai kun mahdollista 25 vielä aiemmassa vaiheessa. (I):n vastaavat diastereoiso-meeriset muodot voidaan saada niistä edellä kuvatulla tavalla. Sellaisten välituotteiden cis- ja trans-muotojen erotus voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin kuten on mainittu yllä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden cis-30 ja trans-muotojen erottamiseksi.
On selvää, että cis- ja trans-raseemit voidaan vielä erottaa optisiksi isomeereikseen, cis(+) ja cis(-) ja vastaavasti trans(+) ja trans(-) alaa taitavien tuntemilla menetclmi1tä. Jos yllä mainituissa välituotteissa 35 ja/tai yhdisteissä, syntyvät stereoisomeeriseokset voidaan 13 edelleen erottaa edellä kuvatuilla menetelmillä. Jos halutaan tietty stercoisomecrinen muoto, mainittu yhdiste voidaan edullisesti syntesoida stcrcoselektiivisillä valmistusmenetelmillä, joissa edullisesti käytetään onantio-5 meerisesti puhtaita lähtöaineita.
Osa edellä mainituissa valmisteissa käytettävistä! välituotteista ja lähtöaineista on tunnettuja yhdisteitä, toisia voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelni 1 l.ä mainittujen tai saman tapaisten yhdisteiden valmistamisek-10 si, kun taas jotkin ovat uusia. Osa näistä valmistusmenetelmistä kuvataan alla yksityiskohtaisemmin.
Kaavojen (III), (XVI) ja (XVIII) mukaisia välituotteita voidaan käytännöllisesti valmistaa seuraten niille menetelmille analogisia menetelmiä, jotka on ku-15 vattu US-patentissa nro 4 267 179, joka tässä mainitaan lähteenä.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan johtaa 1 - (2,4-difluorifenyyli)-2-halogeenietanonista antamalla tämän reagoida atsolin (VI) kanssa reaktioinertissä liuot-20 timessa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, ja antamalla siten saadun 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(atsoli-1-yyli)-etanonin (IV) reagoida 1,2,3-propaanitriolin kanssa sopivassa asetalisoivassa aineessa. Halutut kaavan (I) mukaiset alkyloivat reagenssit voidaan helposti valmistaa 25 muuttamalla saadun välituotteen jäljellä oleva hydroksryh-mä reaktiiviseksi poistavaksi ryhmäksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Mainitut kaavan (II) mukaiset reaktiiviset johdannaiset voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa US-paten-tiss nro 4 267 179 kuvattua muistuttavalla reaktiosarjalla. 30 Kaavan (VII) mukaiset välituotteet voidaan valmis taa seuraamalla menetelmiä, jotka on kuvattu US-patentissa nro 4 101 666, joka tässä mainitaan liitteenä, esim. kaavan (V) mukisen diolin asctalisointircaktiolla 1-(2,4-difIuorifenyyli)-2-halogeenietanonin kanssa. Kaavan (V) 35 mukaiset välituotteet vuorostaan voidaan saada Q-alkyloi-malla kaavan (III) mukaista välituotetta (kloorimetyy1 i)-oksiraanilla ja epoksidin hydrolyysillä.
14
Edellä kuvattuja välituotteita ja lähtöaineita voidaan myös muuttaa toisikseen sinänsä tunnetuilla funktionaalisien ryhmien L rans Tornina t i umenel e I mi M n .
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farma-5 seuttisesti kelvollisilla happoadditiosuoloilla ja niiden stereokemiallisesti isomeerisillä muodoilla on antimikro-binen vaikutus ja tarkemmin ylivoimainen antifunginen vaikutus. Tämä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus voidaan osoittaa "rottien vaginaalisen kandidoosin toop-10 pinen hoito" -testillä, "marsujen mikrosporoosin tooppinen hoito" -testillä ja hiirien aspergilloosin oraalinen hoito" -testillä.
Hyödyllisen antimikrobisen vaikutuksensa hyväksikäyttämiseksi nämä yhdisteet voidaan valmistaa erilaisik-15 si farmaseuttisiksi muodoiksi käyttöä varten.
Tämän keksinnön farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi yhdistetään vaikuttava määrä kyseistä yhdistettä, haluttaessa happoadditiosuolamuodossa, aktiivisena aineena seokseksi farmaseuttisesti kelvollisen kantajan 20 kanssa, joka kantaja voi olla hyvin erilainen riippuen halutusta käyttömuodosta. Nämä farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraa-liseen injektiokäyttöön sopivassa annosyksikkömuodossa. Esimerkiksi valmistettaessa valmisteita oraaliseen annos-25 muotoon voidaan käyttää mitä tahansa tavallista farmaseuttista ainetta, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja muita vastaavia oraalisten nestevalmis-teiden kuten suspensioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten tapauksessa; tai kiinteitä kantajia kuten tärkke-30 lyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sitojia, hajottavia aineita ja muita vastaavia jauheiden, pillerien, kapselien ja tablettien tapauksessa. Helppokäyttöisyytensä vuoksi tabletit ja kapselit edustavat edullisinta oraalista annosmuotoa ja niiden tapauksessa käytetään tietysti 35 kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisia j 15 valmisteita varten kantaja koostuu yleensä steriilistä vedestä ainakin suurimmaksi osaksi, vaikka muitakin aineita esimerkiksi liukoisuuden lisäämiseksi voidaan käyttää. Injektioliuoksia voidaan valmistaa esimerkiksi niin, että 5 kantaja sisältää suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistuu injektiosuspensioita joissa käytetään sopivia nestemäisiä kantajia, suspensoivia aineita ja vastaavia. Porkiltaan i Kesti käytettäviksi sopivissa valmisteissa kantaja voi sisäl-10 tää penetraatiota auttavaa ainetta ja/tai sopivaa kostu-tusainetta, mahdollisesti yhdistettynä sopiviin lisäaineisiin pieninä määrinä, jotka lisäaineet eivät aiheuta merkittävää haittaa iholle. Mainitut lisäaineet voivat auttaa aineen levittämistä iholle ja/tai voivat auttaa haluttujen 15 valmisteiden valmistamisessa. Näitä valmisteita voidaan käyttää eri tavoin, esim. transdermaalisena tyynynä, "spot-on" -valmisteena tai voiteena. (I):n happoadditiosuolat ovat selvästi sopivampia vesiliuosten valmistukseen suuremman liukoisuutensa vuoksi aineiden perusmuotoihin verrattuna.
20 On erityisen edullista muotoilla edellä mainitut farmaseuttiset valmisteet annosmuotoon käytön helpottamiseksi ja annosten tasaamiseksi. Annosmuoto siten kuin sanaa käytetään tässä hakemuksessa ja patenttivaatimuksissa tarkoittaa fyysisesti erillisiä yksiköitä, jotka sopivat 25 yksittäisiksi annoksiksi, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta, jonka on laskettu tuottavan halutun terapeuttisen vaikutuksen, yhdessä vaaditun farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä sellaisista annosmuodoista ovat tabletit (mukaan lukien jako-30 uralla varustetut tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektioliuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat, sekä niiden erilliset monikerrat.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmascui-35 tisesti kelvolliset happoadditiosuolat ja stereokemial1iset 16 isomeeriset muodot ovat hyödyllisiä aineita taistelussa sieniä ja bakteereita vastaan. Mainittujen yhdisteiden on havaittu olevan hyvin aktiivisia esimerkiksi erilaisia sieniä vastaan, kuten esimerkiksi Microsporum canis, 5 Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenkii ja Saprolegnia species, sekä bakteereja vastaan, kuten esimerkiksi 10 Erysipelotrix insidiosa, stafylokokit kuten Staphylococcus hemolyticus ja streptokokit kuten Streptococcus pyogenes. Voimakkaan sekä paikallisen että systeemisen antimikro-bisen vaikutuksensa vuoksi tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä välineitä sienten ja bakteerien tuhoamiseen 15 ja kasvun estämiseen ja tarkemmin niitä voidaan tehokkaasti käyttää taudeista, kuten esimerkiksi tinea corporis, tinea cruris, tinea manus, tinea pedis, candidosis, pityriasis versicolor, onychomycosis, perionyxis, paracoccidioidomycosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, 20 cryptococcosis, chromomycosis, mycormycosis, sporotrichosis, erysipelas, staphylococcosis, seborrheic dermatitis, kärsivien lämminveristen eläinten hoitoon.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat erityisen houkutte-levia koska niillä on erityisen hyvä teho Aspergillus 25 species:iä vastaan ja ne ovat siksi erityisen käyttökelpoisia aspergilloosin hoitoon lämminverisissä eläimissä.
Sienten ja/tai bakteerien aiheuttamista taudeista kärsivien eläinten hoitoon perehtyneet voisivat helposti määrittää vaikuttavat määrät tässä esitettyjen tcstitulos-30 ten perusteella. Yleensä katsotaan, että vaikuttava määrä olisi 0,01 mg/kg - 50 mg/kg ruumiinpainoa ja edullisemmin 0,05 mg/kg - 20 mg/kg ruumiinpainoa. Tooppiseen käyttöön katsotaan, että vaikuttava määrä olisi 0,001 % - 5 % (painon mukaan) ja edullisemmin 0,1 - 1 v. (painon mukaan).
i 17
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan, mutta ei rajoittamaan tätä keksintöä. Jollei toisin mainita, kaikki osuudet ovat painon mukaan.
Kokeellinen osa 5 A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1 a) Seosta, jossa oli 200 osaa 1,2,3-propaani-triolia, 90 osaa 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)etanonia, 600 osaa metaanisulfonihappoa 10 ja 190 osaa bentseeniä, sekoitettiin ensin palautusjäähdyttäen 3 tuntia käyttäen vedenerotinta ja sen jälkeen yön yli huoneen lämmössä. Reaktioseos lisättiin tipoittain natriumhydroksidikarbonaattiliuokseen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä trituroitiin 4-metyy-li-2-pentatonissa. Tuote suodatettiin ja kuivatettiin, mikä tuotti 80 osaa (67,2 %) (cis+trans)-2-(2,4-difluori- fenyyli)— 2 —{1 H—1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaa-ni-4-metanolia (välituote 1).
20 b) Seosta, jossa oli 69 osaa 3,5-dinitrobentsvy- likloridia, 80 osaa (cis+trans)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2 - (1H-1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-1 ,3-dioksolaani-4-metanolia, 400 osaa pyridiiniä ja 520 osaa dikloorimetaa-nia, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämmössä. Reaktioseos 25 haihdutettiin ja jäämä otettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä puhdistettiin pylväskromatografisosti silikageelillä käyttäen seosta, jossa oli trikloori-metaania ja metanolia (99:1 tilavuusosaa) eluointiin. Puh-30 taat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, mikä tuotti 90 osaa (70,4 %) (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(111-1 , 2,4-1 rial soi -1 -yy 1 imotyy 1 i ) -1 , 3-di.oksol aan i-4-metanoli- 1, S-d i nl Lroben Isoaa l. L i (esi or i ä) jäämänä (väl i-tuote 2).
18 c) Seosta, jossa oli 90 osaa (cis)-2- (2,4- difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanoli-3,5-dinitrobentsoaatti(esteriä), 16 osaa 50 % natriumhydroksidiliuosta, 800 osaa 1,4-di-5 oksaania ja 400 osaa vettä, sekoitettiin yön yli huoneen lämmössä. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä trituroitiin 4-metyyli- 2-pentanonissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä 10 tuotti 30 osaa (56,0 %) (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia jäämänä (välituote 3) .
d) Seosta, jossa oli 11,4 osaa metaanisulfonyy-likloridia, 25 osaa (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli)—2—(1 H— 15 1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia, 300 osaa pyridiiniä ja 390 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämmössä. Reaktioseos haihdutettiin ja jäämä otettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä trituroi-20 tiin 2,2'-oksibisporaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 29,4 osaa (93,2 Z) (cis)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-2-(1H-1,2,4-triätso1-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaa-ni-4-metanolimetaanisulfonaatti(esteriä) jäämänä (välituote 4) .
25 Samaan tapaan valmistettiin myös: (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolimetaanisulfonaat-ti(esteri)etanidioaattia (1:1) (välituote 5).
Esimerkki 2 30 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 122,0 osaa (cis+trans)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-3-metanolia ja 1,0 osaa N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinia 1300 osassa dikloori-metaania, lisättiin LipoiLtain liuosta, jossa oli 121,2 35 osaa 2-naftaleenisulfonyylikloridia 100 osassa pyridiiniä, i 19 2 tunnin aikana. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämmössä. Reaktioseos pestiin kahdesti vedellä ja haihdutettiin in vacuo. Jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloo-5 rimetaania eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 102,3 osaa (51,0 %) (cis)-//.2-( 2,4-dif luorif cnyv li ) ~ 2 — (1H—1,2,4-triätso1-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-10 yyli7metyyli/-2-naftaleenisulfonaattia; sulamispiste 139,5°c (välituote 6).
Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 9,0 osaa 4-/4-(4-nitro-fenyyli)-1-piperatsinyyli/fenolia, 13,6 osaa cis-2-(2,4-15 difluorifenyyli)-2 - (1H-1,2,3-triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolimetaanisulfonaatti(esteriä), 6,0 osaa kaliumhydroksidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformnmidia, sekoitettiin yön yli 70°C:ssa typp i - ilmakehässä. Jäähdyt, ty-ään reaktioseos laimennettiin vedellä. Saostunut tuote' 20 suodatettiin pois ja puhdistettiin pylväskromat.ogra ti sest i silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin, etyyliasetaatin, heksaanin ja metanolin seosta (500:300:200:0,5 tilavuus-osaa) eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin 4-metyyli-2-pentatonista. 25 Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 6,69 osaa (38,5 %) cis-1-/4-//.2-(2,4-di fluori f enyyli) — 2 — (1 H— 1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli/metoksi/~ fenyyli/-4-(4-nitrofenyyli)piperatsiinia; sulamispiste 169,8°C (välituote 7).
30 b) Seosta, jossa oli 38,3 osaa cis-1-/4-//2-(2,4- difluorifenyyli)— 2 —(1Π—1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)- 1,j-dioksolaani-4-yyli7metoksi/fenyyli7-4-(4-nitrofenyyli)-piperatsiinia, 2 osaa tiofeenin 4 % liuosta metanolista ja 600 osaa 2-metoksietanolia hydrattiin normaalipaineessa 35 ja 50C ’c^ssa 2 osan kanssa 5 ", platinahiilikatalyy tti ä . Kun 20 laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois kuumana ja suodos kyllästettiin vedellä. Jäähdyttyään saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja 2-propan-olilla ja kiteytettiin 1,4-dioksaanista. Tuote suodatet-5 tiin pois ja kuivattiin, mikä tuotti 22,7 osaa (62,6 %) cis-4-/4-/4-/7 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1 -yy 1 imetyyli) -1 , 3-dioksolaani-4-yyli/metoksi7f enyyli_/-1 -piperatsinyyli'/bentseeniamiinia; sulamispiste 193,0°C (välituote 8).
1 0 Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 10 osaa 2,4-dihydro-4-/4-/4-(4-rr.etoksifenyyli) -1-piperatsinyyli/fenyyli/-3H-1 ,2,4-triatsol-3-onia, joka valmistettiin kuten kuvattiin US-patentin nro 4 267 179 esimerkissä XVII, 1,5 osaa 50 '0 15 natriumhydrididispersiota ja 300 osaa dimctyylisulfoksidia, sekoitettiin 60°C:ssa typpi-ilmakehässä kunnes vaahtoaminen loppui. Siihen lisättiin 5,24 osaa 2-bromipropaania ja sekoitusta jatkettiin 1 tunti 60°C:ssa. Vielä 1,5 osaa 50 % natriumhydrididispersiota lisättiin ja sekoitusta jatket-20 tiin kunnes vaahtoaminen lakkasi. Sitten lisättiin vielä 5,24 osaa 2-bromipropaania ja kokonaisuutta sekoitettiin 1 tunti 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä 25 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja etanolin seosta (99:1 tilavuus-osaa) eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin 1-butanolista, mikä tuotti 5,2 osaa (47 %) 2,4-dihydro-4-/"4-/4-(4-metoksif enyy-30 1i)-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-(1-metyylietyyli)-3H-1,2,4- triatsol-3-onia; sulamispiste 209,5°C (välituote 9).
b) Seosta, jossa oli 4,7 osaa 2,4-dihydro-4-y4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli/~3H-1,2,4- l.r ia t sol- !-on i a ja 75 osaa 48 V. vei ybrom i d i happo I i nosta !5 vedessä, sekoilell iin ja pa I ani us jäähdylel l iin ( I uni ia.
21
Reaktioseos haihdutettiin ja jäämä liuotettiin mctanol i n ja veden seokseen. Kokonaisuus neutraloitiin natriumvety-karbonaattiliuoksella ja tuote uutettiin trikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
5 Jäämä trituroitiin 2-propanolissa, mikä tuotti 3,9 osaa (86 %) 2,4-dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-pipern I-sinyyli/fenyyli/-2- (1 -metyylietyyli) -3H-1 , 2,4-triatsol-3-onia, sulamispiste 208,4°C (välituote 10).
2.4- dihydro-4-£4-/'4- (4-hydroksifenyyli) -1 - 10 piperatsinyyli7fenyyli7-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 187,6°C (välituote 11); 2.4- dihydro-4-/l)-/4- (4-hydroksifenyyli) -1 -piperatsinyyli7fenyyli7-2-(3-metyylibutyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 216,6°C (välituote 12); 15 2,4-dihydro-4-/4-/4- (4-hydroksifenyyli) -1 - p iperatsinyyli/fenyyli/-5-metyyli-2- (1 -metyy 1 ipropyy 1 i ) -3H-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 239,9°C (välituote 13); 2.4- dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1 -piperatsinyyli/fenyyli/-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol ,-3-oni 20 kiinteänä jäämänä (välituote 14); 2-etyyli-2,4-dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)- 1- piperatsinyylijfenyyli/-3n-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 217°C (välituote 15); ja 2.4- dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1 - 25 piperatsinyyli/fenyyli7-2-pentyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 202,1°C (välituote 16).
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oli 9,8 osaa 2,4-dihydro-4-/4- 30 /4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-(1 - metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 12 osaa cis- 2- (2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H — 1,2,4-triatsol-1-yylimetyy-li)-1,3-dioksolaani-4-metanolimetaanisulfonaatti(esteriä), 4,2 osaa kaliumhydroksidia ja 135 osaa N,N-dimetyyliform- 35 amidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 2 tuntia 60°C:ssa 22 typpi-ilmakehässä. Reaktioseos haihdutettiin. Jäämä otettiin veteen. Tuote suodatettiin ja otettiin trikloori-metaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote 5 suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 12,8 osaa (76,1 3) £is-4-Z4-//4-/4-//2- (2,4-di f luorif enyyli) — 2 — (1 H— 1 ,2,4-triatsol-1 -yylimetyy li) -1 , 3-dioksolaani-4-yyli/7-metoksi7~ fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli7-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli) -3H-1 , 2 , 4-triatsol-3-onia ; sulamispiste 189,5°c 10 (yhdiste 1).
Samaan tapaan valmistettiin myös: cis-4-/4-/4-/4-/'/2- (2,4-dif luorif enyyli) -2- (1H-1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli7~ metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-15 (1-metyylietyylj)-3Π-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 211,1°C (yhdiste 2); ja cis-4-/4-/4-/4- /'/~2 - (2,4-dif luorif enyyli) -2- (1H- 1.2.4- imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli/-metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2- 20 (1-metyylipropyyli)-3Π-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 218,8°C (yhdiste 3).
b) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,8 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-1Π- 1.2.4- triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli/ - 25 metoksi/fenyyli7-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia 80 osassa 2-propanonia, lisättiin 3,2 metaanisulfonihappoa. Kun oli lisätty 73 osaa 2,21-oksibisporaania, kiteytynyt tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilin 30 ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 8,4 osaa (92,0 V.) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli) -1 ,3-dioksolaani-4-yyli7-metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/ fenyyli/-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3Π-1,2,4-35 triatsol-3-oni metaanisulfonaattia (2:3); sulamispiste 151,7°C (yhdiste 4).
2 3
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 4 osaa 2,4-dihydro-4-/_4-/4-( 4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli/-5-metyyli-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 5,6- osaa 5 c i s-]]2- ( 2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metyyli/-2-naftaleeni-sulfonaattia, 1 osa natriumhydroksidipellettejä ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 4 tuntia 60°C:ssa typpi-ilmakehässä. 300 osaa vettä lisättiin. Saostunut 10 tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloori-metaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuusosaa) eluoin-tiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutett iin. Jäämä kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin ja 15 kuivattiin, mikä tuotti 4,7 osaa (68,4 %) cis-4 -/,4-/4-/4-//"2- (2,4-di f luor if enyyli) -2- (1 H -1 ,2,4-triatsol-1-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/-metoKsi7fenyy1i/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-5-metyyli-2-(1 -metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 20 157,2°C (yhdiste 5).
Samaan tapaan valmistettiin myös: cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H- 1.2.4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/-metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro- 2 5 2-(3-metyylibutyyli)-3H-1T2 r4-triatsol-3-onia;sulamispis te 181,6°C (yhdiste 6); cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)—2—(1 H— 1.2.4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-öioksolan-4-yyli/- metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-30 propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 178,2°C (yhdiste 7); ja cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H- 1.2.4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/-mctoksi/-fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-etyyli-2,4-dihydro-3H- 35 1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 186,9°C (yhdiste 8).
24
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 8,1 osaa 2,4-dihydro-4-/4-/4-( 4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-(3-metyyli-butyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 10 osaa cis-2- (2,4-5 difluorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3- dioksolan-4-metanoli-metaanisulfonaattia(esteri)monohydro-kloridia, 3 osaa natriumhydroksidia ja 90 osaa N,N-dimetyy-liformamidia, sekoitettiin 8 tuntia 70°C:ssa typpi-ilma-kehässä. Kun oli lisätty 200 osaa vettä, saostunut tuote 10 suodatettiin, pestiin vedellä ja 2-propanolilla ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä, ensin käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99,5:0,5 tilavuusosaa) ja sitten trikloorimetaanin, etyyliasetaatin, heksaanin ja metanolin (45:30:20:5 tilavuusosaa) 15 eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin .t Jäämä kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 10,5 osaa (7G “,) cis-4-/4-/4-/4-//2- ( 2,4-difluorifenyyli)-2- (1H-1,2,4-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/-metoksi/-20 fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-(3-metyylibutyyli)-3H-1.2.4-triatsol-3-onia; sulamispiste 205,0°C (yhdiste 9).
Samaan tapaan valmistettiin myös: cis-4-/4-/ 4-/'4-/J2- (2,4-dif luorifenyyli) -2- (1H-25 1,2,4-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/- metoksij/fenyyliZ-l -piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3-H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 180,5°C (yhdiste 10); ja cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-30 1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/~ metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-pentyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 172,8°c (yhdiste 11).
Γ 25
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 7,6 osaa 1,2-dimetyy1ipropano1i-metaanisulfonaatti(esteri)ä, 5 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4,-rriatsol-1-yylimetyy]i)-5 1 , 3-dioksolan-4-yyli/-metoksi/fenyyli/-1 -piperatsinyy.l i/- fenyyli/-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 6 osaa kaliumkarbonaattia, 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja 135 osaa bentseeniä, sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos konsentroitLi n 10 tislaamalla bentseeni pois ja sekoitusta jatkettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä puhdistettiin pylväskromatografi-15 sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (99:1 tilavuusosaa) eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin 4-metyyli-2-pentatonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 2,4 osaa (43 %) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-di-20 fluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7~metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/-fenyyli/-2-(1 ,2-dimetyylipropyyli)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 160,7°C (yhdiste 12).
Esimerkki 9 (tunnettu yhdiste) 25 Seosta, jossa oli 25 osaa etyyli-/(dimetyyliamino)- metyleeniyhydratsiinikarboksylaattia, 58 osaa cis-4-/4-/4-//2-/2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli) -1 , 3-dioksolan-4-yyli_7-metoksi7 f enyyli/-1 -piperatsinyy-li7bentseeniamiinia ja 75,6 osaa tetrahydrotiofeeni-1,1-30 dioksidia, sekoitettiin 3 tuntia 160°C:ssa (öljyhaude).
80 osaa 4-metyyli-2-pantanonia lisättiin. Jäähdytyksen jälkeen saostunut tuote suodatettiin, pestiin 4-metyyli-2-pentanonilla ja kuivattiin, mikä tuotti 46,2 osaa (70 '..) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(10-1,2,4-tri-35 atsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7-metoksi/fenyyli/-1 -piperatsinyyli_/fenyyli/-2,4-dihydro-3H-1 , 2,4-triatsol -3-onia (yhdiste 13).
26 C. Farmakologiset ominaisuudet Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ylivoimaisia antimikrobista vaikutusta todistavat seuraavista kokeista saadut tulokset. Mainitut tulokset on tarkoitettu kuvaamaan kaikkien yhdisteiden (I) antimikrobisia ominaisuuksia, eikä rajoittamaan keksintöä sille alttiiden mikro-organismien tai kaavan (I) kattamien yhdisteiden suhteen, a) Rottien vaginaalisen kandidoosin tooppinen hoito Käytettiin naaraspuolisia 1100 g painoisia Wistar -rottia. Ne ovariektomisoitiin ja hysterektomisoi-tiin ja kolmen viikon toipumisen jälkeen annettiin 10 pg estradioliundekylaattia subkutaanisti kerran viikossa 3 peräkkäisen viikon ajan. Näin aiheutettua valekiimaa kontrolloitiin vaginaalisten sivelynäytteiden mikroskooppisella tarkastelulla. Ruokaa ja vettä annettiin ad libitum.
K
Rotat infektoitiin intravaginaalisesti 8.10 Candida albicans -solulla, jotka oli kasvatettu Sabouraud -liemessä 48 tuntia 37°C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella. Infek-tiopäivä vaihteli +25 ja +32 päivän välillä kirurgisista toimenpiteistä, riippuen valekiiman alkamisen merkeistä. Tutkittavat lääkkeet annettiin tooppisesti kahdesti päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä alkaen kolmannesta päivästä infektion jälkeen. Kussakin kokeessa oli plasebo-j käsiteltyjä verranteita. Tulokset mitattiin ottamalla vagi- naalisia sivelynäytteitä steriileillä vanutupoilla useina päivinä infektion jälkeen. Vanutupot pantiin Sabouraud -liemeen petrimaljoille ja inkuboitiin 48 tuntia 37°C:ssa. Kun eläimet olivat negatiivisia kokeen lopussa, so. jos 0 Candida albicans ei kasvanut, sen täytyi johtua lääkkeen antamisesta, koska plasebo -käsitellyt verranteet olivat aina positiivisia. Taulukon I ensimmäisessä sarakkeessa on alin tutkittavan lääkkeen konsentraatio, joka todettiin aktiiviseksi enintään 7 vuorokautta lääkkeen viimei-.5 sen tooppisen annon jälkeen.
27 b) Marsujen mikrosporoosin tooppinen hoito
Aikuiset albiinomarsut valmistettiin leikkaamalla niiden selät ja infektoitiin rikottuun ihoon raapimalla viisi 3 cm pituista poikittaisviiltoa Microsporum 5 canisilla (kanta RV 14314). Eläimet pidettiin yksittäin verkkohäkeissä ja ruokaa ja vettä oli saatavilla ad libitum. Tutkittavat lääkkeet annettiin tooppisesti kerran päivässä 14 peräkkäisenä päivänä alkaen kolmannesta päivästä infektion jälkeen. Jokaisessa kokeessa oli 10 plasebo -käsiteltyjä verranteita.
Eläimet arvosteltiin 21 vuorokautta infektion jälkeen ihon mikroskooppisella tutkimuksella ja viljelmillä Sabouraud -agarilla, joka sisälsi sopivaa bakteerianti-bioottia ja sopivaa ainetta kontaminoivien sienten o 1i m i — 15 noimiseksi.
Taulukon I toisessa sarakkeessa on tutkitun lääkkeen alin konsentraatio (%), jolla leesioita ei havaittu ja jossa viljelmä ei kasvanut.
Taulukko I
20 _
Vai- Rottien vaganaalinen Rottien mikrosporoosi miste kandidoosi, alin tooppinen alin tooppinen nro konsentraatio konsentraatio 1 -0,05 0,031 25 2 0,016 0,063 4 0,016 -0,063 6 0,031 -0,063 12 O,031 -0,063 30 _--
Hiirten aspergilloosin oraalinen hoito 23-27 g painavia sveitsiläisiä hiiriä infektoitiin Aspergillus fumigatus -bakteerilla kuten on kuvattu julkaisussa Antimicrob. Agents Chemother., 1984, 26, 527-534.
35 Eläimet käsiteltiin antamalla putkella vatsaan joko liuotinta (polyetyleeniglykoli 200) tai kaavan (I) mukaista / r\ 28 yhdistettä polyetyleeniglykoli 200:ssa 2,5, 1,25 ja 0,63 mg/kg o.a. (oraalinen annos) viitenä peräkkäisenä päivänä alkaen infektiopäivästä. Ensimmäinen käsittely tehtiin juuri ennen infektiota. Eläimiä tarkkailtiin 28 '> vuorokautta ja lääkkeen teho arvosteltiin keskimääräisinä elossapysymisvuorokausina. Liuottimena käsiteltyjen A. fumigatuksella infektoitujen eläinten, jotka toimivat verranteina, keskimääräinen elossapysymisaika oli 5,33 vuorokautta .
3 Keskimääräinen elossapysymisaika joillekin tämän keksinnön yhdisteille ja ci s-4 -/4 - [A -/4 -/7.2- (2,4-dikloori-fenyyli)—2—(1 H—1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyli7-metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyii7fenyyli7~2,4-dihydro-2- (metyylipropyyli) -3H-1,2,4-tnatsol-3-onille, ä jota yhdistettä yleensä kutsutaan itrakonatsoliksi ja joka kuvataan US-patentissa nro 4 267 179 (= Fl-patentti 65429), on taulukossa II.
Taulukko II
0 Yhdiste Keskimääräinen elossapysymisaika (vrk) o.a. 2,5 o.a. 1,25 · o.a. 0,63 ΠΪΌ ' ’ : r mg/kg mg/kg j mg/kg * 15,6 7,0 5,8 i 1 =28 25,3 | 10,9 6 =28 18 12,8 -5 12 - =28 21,5 * = itrakonatsoli D) Valmiste-esimerkkejä
Seuraavat valmistusohjeet ovat esimerkkejä tyy-30 pillisistä farmaseuttisista valmisteista annosmuodossa, jotka sopivat systeemisesti annettaviksi eläimille ja ihmisille tämän keksinnön mukaisesti. "Aktiivinen aine" (A.A) näissä esimerkeissä tarkoittaa kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti kelvollista happo-35 additiosuolaa.
29
Oraaliset tipat 500 grammaa A.A:ta liuotettiin 0,5 litraan 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeniglvko-lia 60-80°C:ssa. Sen jäähdyttyä 30-40°C: seen siihen li-5 sättiin 35 litraa polyetyleeniglykolia ja seos sekoiteltiin hyvin. Siihen lisättiin liuos, jossa oli 1750 grammaa natriumsakariinia 2,5 litrassa puhdistettua vettä ja sekoittaen siihen lisättiin 2,5 litraa kaakaomakuainetta ja polyetyleeniglykolia q.s. tilavuuteen 50 litraa, mistä 10 syntyi oraalisia tippoja liuoksena, joka sisälsi 10 milligrammaa A.A:ta millilitrassa. Syntynyt liuos pantiin sopiviin astioihin.
Oraalinen liuos 9 grammaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 15 1 gramma propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 grammaa 2,3-dihydroksibutaanidio-happoa ja sen jälkeen 20 grammaa A.A:ta. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin ensimmäisen liuoksen loppuosaan ja 20 siilien lisä tl iin 12 litraa 1,2, l-propaani L r io 1 ia ja 3 litraa 70 V. sorbi toliliuosta. 40 grammaa natriumsakariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja siihen lisättiin 2 milli-litraa vadelma- ja 2 millilitraa karviaisesanssia. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin ensimmäiseen, vettä lisättiin 25 q.s. tilavuuteen 20 litraa, mistä syntyi oraalista liuosta, joka sisälsi 20 milligrammaa aktiivista ainetta teelusikallisessa (5 millilitrassa). Syntyvä liuos pantiin sopiviin astioihin.
Kapselit 30 20 grammaa A.A:ta, 6 grammaa natriumlauryyli- sulfaattia, 56 grammaa tärkkelystä, 56 grammaa laktoosia, 0,8 grammaa kolloidista piioksidia ja 1,2 grammaa magne-siumstearaattia sekoitettiin voimakkaasti keskenään.
30
Syntyvällä seoksella täytettiin 1000 sopivaa kovetettua gelatiinikapselia, joista kukin sisälsi 20 milligrammaa aktiivista ainetta.
Kalvopäällysteiset tabletit
Tabletin sydämien valmistus
Seosta, jossa oli 100 grammaa Λ.A:ta, 570 grammaa laktoosia ja 100 grammaa tärkkelystä, sekoitettiin hyvin ja sen jälkeen kostutettiin liuoksella, jossa oli 5 grammaa natriumdodekyylisulfaattia ja 10 grammaa polyvinyyli-J pyrrolidonia (Kollidon-K 90 ^ ) noin 200 millilitrassa vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Siihen lisättiin 100 grammaa mikrokiteistä selluloosaa (Aviccl ^ ) ja 15 grammaa hydrattu kasviöljyä (R) (Sterotex ^ ). Kokonaisuus sekoitettiin hyvin ja puristet-5 tiin tableteiksi, jolloin syntyi 10 000 tablettia, joista kukin sisälsi 10 milligrammaa aktiivista ainetta.
Päällyste
Liuokseen, jossa oli 10 grammaa mctyyliselluloosaa (Methocel 60 IIG ® ) 75 millilitrassa denaturoitua etanolia, -'0 lisättiin liuos, jossa oli 5 grammaa etyyliselluloosaa (Ethocel 22 eps ^ ) 150 millilitrassa dikloorimetaania.
Siihen lisättiin 75 millilitraa dikloorimetaania ja 2,5 millilitraa 1,2,3-propaanitriolia. 10 grammaa polyetylee-niglykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 millilitraan -5 dikloorimetaania. Jälkimmäinen liuos lisättiin edelliseen ja siihen lisättiin 2,5 grammaa magnesiumoktadekanoaattia, 5 grammaa polyvinyylipyrrolidonia ja 30 millilitraa kon-
(TV
sentroitua värisuspensiota (Opaspray K-1-2109 ) ja koko naisuus homogenoitiin. Tablettien sydämet päällystettiin näin saadulla seoksella päällystyslaitteessa.
Injektioliuos 1,8 grammaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 grammaa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 31 0,5 litraan kiehuvaa vettä injektiota varten. Sen jäähdyttyä noin 50°C:seen siihen lisättiin sekoittaen 4 grammaa maitohappoa, 0,05 grammaa propyleenrglykolia ja 4 grammaa A.Arta. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpöön ja siihen 1. i-5 sättiin injektiovettä q.s. ad 1 litra, mistä syntyi liuos, jossa oli 4 milligrammaa A.A:ta miliilitrassa. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVIi s. 81i) ja sillä täytettiin steriilejä pakkauksia.
Peräpuikot.
10 3 grammaa A.Arta liuotettiin liuokseen, jossa oi i 3 grammaa 2,3-dihydroksibutaanidiohappoa 25 mill ilitrassu polyetyleeniglykoli 400. 12 grammaa pinta-aktiivista ainetta (SPAN ® ) ja triglyseridejä (Witepsol 555 ® ) q.s. ad 300 grammaa sulatettiin yhteen. Jälkimmäinen seos se-15 koitettiin hyvin edellisen liuoksen kanssa. Täten saatu seos kaadettiin muotteihin lämpötilassa 37-38°C, jolloin muodostui 100 peräpuikkoa, joista kukin sisälsi 30 milligrammaa A.Arta.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4—[4—[4—[4—£[2—(2,4-difluorifenyyli )- 2-5 ( lH-atsolyylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyy- li]-1-piperatsinyyli]fenyyli]triatsolonien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, .0 I- N F cj L-La,»-oOvj"ö:>=i R jossa kaavassa Q on N tai CH; .0 R on vety tai C1.6-alkyyli; ja R1 on vety tai C^-alkyyli; lukuunottamatta yhdistettä c.is-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-pieratsinyyli]fenyy-:5 li-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, tunnettu siitä, että a) O-alkyloidaan fenoli, jonka kaava on JO :'y/ | (III), V-7 _κ1>·" jossa R ja R1 ovat edellä määriteltyjä, dioksolaanijohdannaisella, jonka kaava on 35 i 33 I- N 5 ^'xCyHF (”) 0 0-- ^ ch2-w jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, emäksen läsnäol-10 lessa reaktioinertissä liuottimessa; b) syklisoidaan bentsamiini, jonka kaava on i-N ** Il F V-λ 15 0^0^ (χνχ) ^ch2-o^x_;f>2 20 reagenssilla, jonka kaava on 0 L2-CR1=N-NH-C-L1 (XVII), 25 joissa L1 ja L2 ovat molemmat poistuvia ryhmiä, reaktioinertissä liuottimessa, jolloin syntyy yhdiste, jonka kaava on
30 K L-L »-.» 35 '' / r1' " 34 ja haluttaessa N-alkyloidaan kaavan (Ι-a) mukainen yhdiste alkyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R2-W (XX) jossa R2 on C1.6-alkyyli ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktioinertissä aineessa, jolloin syntyy yhdiste, jonka kaava on I-N ° O \ “2'x'<w'r I—1L 2 (i-b,. R1 ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet suolamuotoon käsittelemällä sopivalla farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla; tai päinvastoin muutetaan suola .0 vapaaseen muotoon emäksellä; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol- -5 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1- piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyy-li)-3H-l,2,4-triatsol-3-oni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-l-piperatsinyyli]fenyyli]-2-(1,2-dimetyylipropyyli)-2,4-di-hydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni. i 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3020787A | 1987-03-25 | 1987-03-25 | |
| US3020787 | 1987-03-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881404A0 FI881404A0 (fi) | 1988-03-24 |
| FI881404A7 FI881404A7 (fi) | 1988-09-26 |
| FI89798B true FI89798B (fi) | 1993-08-13 |
| FI89798C FI89798C (fi) | 1993-11-25 |
Family
ID=21853062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881404A FI89798C (fi) | 1987-03-25 | 1988-03-24 | Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0283992B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0667929B2 (fi) |
| KR (1) | KR960012370B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038588C (fi) |
| AT (1) | ATE80626T1 (fi) |
| AU (1) | AU600107B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313875C (fi) |
| CY (1) | CY1837A (fi) |
| DE (1) | DE3874576T2 (fi) |
| DK (1) | DK168336B1 (fi) |
| ES (1) | ES2044991T3 (fi) |
| FI (1) | FI89798C (fi) |
| GR (1) | GR3006420T3 (fi) |
| HK (1) | HK50395A (fi) |
| HU (1) | HU204819B (fi) |
| IE (1) | IE61802B1 (fi) |
| IL (1) | IL85823A (fi) |
| MA (1) | MA21227A1 (fi) |
| NO (1) | NO168476C (fi) |
| NZ (1) | NZ223799A (fi) |
| PH (1) | PH25023A (fi) |
| PT (1) | PT87073B (fi) |
| SU (1) | SU1635900A3 (fi) |
| TN (1) | TNSN88025A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA882118B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| US5075309A (en) * | 1989-06-09 | 1991-12-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones |
| NZ233502A (en) * | 1989-06-09 | 1991-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions |
| ES2137196T3 (es) * | 1991-10-15 | 1999-12-16 | Kenneth Vincent Mason | Formulacion antiseborreica. |
| IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| TW218017B (fi) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| JP3764750B2 (ja) * | 1994-01-24 | 2006-04-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 水溶性アゾール抗真菌剤 |
| RO118715B1 (ro) * | 1994-10-27 | 2003-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitori ai sintezei apolipoproteinei-b |
| US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| TW457240B (en) * | 1995-04-20 | 2001-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors |
| US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US7446107B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| EP1494998A2 (en) | 2002-03-01 | 2005-01-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| EP1511490A4 (en) | 2002-05-31 | 2009-03-11 | Transform Pharmaceuticals Inc | NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
| JP2006500377A (ja) | 2002-06-21 | 2006-01-05 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 改善された溶解性を有する医薬組成物 |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| US20070293674A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-12-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel Saperconazole Crystalline Forms and Related Processes, Pharmaceutical Compositions and Methods |
| EP2571871B1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-06-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral triazolones |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
-
1988
- 1988-03-08 NZ NZ223799A patent/NZ223799A/xx unknown
- 1988-03-16 CA CA000561609A patent/CA1313875C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 KR KR1019880002863A patent/KR960012370B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-21 DE DE8888104473T patent/DE3874576T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-21 EP EP88104473A patent/EP0283992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-21 AT AT88104473T patent/ATE80626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 ES ES88104473T patent/ES2044991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 MA MA21468A patent/MA21227A1/fr unknown
- 1988-03-23 IL IL85823A patent/IL85823A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 IE IE89388A patent/IE61802B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 FI FI881404A patent/FI89798C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 HU HU881508A patent/HU204819B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NO NO881306A patent/NO168476C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 DK DK163288A patent/DK168336B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 PT PT87073A patent/PT87073B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 ZA ZA882118A patent/ZA882118B/xx unknown
- 1988-03-24 AU AU13585/88A patent/AU600107B2/en not_active Ceased
- 1988-03-24 SU SU884356110A patent/SU1635900A3/ru active
- 1988-03-25 CN CN88101660A patent/CN1038588C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 JP JP63069915A patent/JPH0667929B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 TN TNTNSN88025A patent/TNSN88025A1/fr unknown
- 1988-03-25 PH PH36690A patent/PH25023A/en unknown
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402784T patent/GR3006420T3/el unknown
-
1995
- 1995-04-06 HK HK50395A patent/HK50395A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY183795A patent/CY1837A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89798B (fi) | Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner | |
| US4916134A (en) | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones | |
| US4791111A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties | |
| EP0118138B1 (en) | ((4-(4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles | |
| EP0006711B1 (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles, processes for preparing them and compositions containing them | |
| CA1292472C (en) | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles | |
| IE46055B1 (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles | |
| EP0402989B1 (en) | Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones | |
| US4735942A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties | |
| US5075309A (en) | Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones | |
| KR820001889B1 (ko) | (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1, 3-디옥소란-2-일)-메틸-1h-이미다졸 및 1h-1, 2, 4-트리아졸의 새로운 헤테로싸이클 유도체의 제조방법 | |
| IE48762B1 (en) | Heterocyclic derivatives of(4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles,processes for preparing them and compositions containing them | |
| HK1012186B (en) | Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| MA | Patent expired |