HU204814B - Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A benzimidazolváz 1 -helyzetű szubsztituensét illetően D jelentése R⁵-CO-O- általános képletű csoport, ahol R⁵ egy megfelelő bázisos szubsztituenst viselő csoportot jelent, vagy D előnyösen egy foszforsavésztert—beleértve a sókat is—szimbolizál.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében egy megfelelő kiindulási vegyület — ahol D jelentése hidroxilcsoport — acilezésével; vagy egy olyan kiindulási vegyület, ahol D halogénatomot jelent, és egy megfelelő karbonsav, illetve foszforsáv sójának reagáltatásával és egy védett molekula védőcsoportjainak az eltávolításával állítják elő, és kívánt esetben a kapott vegyületből sót képeznek.

A leírás terjedelme: 34 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

HU 204 814 B

HU 204814 Β

A találmány tárgya eljárás az (l) általános képletű új benzimidazol-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a külső vagy belső hatásokkal kiváltott, fokozott gyomorsavszekréciót gátolják, és ezáltal az emésztőrendszeri fekélyek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletben, illetve a szubsztituensek meghatározására szolgáló általános képletekben X jelentése tio-vagy szulfinilcsoport;

R\ R², R³ és R⁴ azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-5 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, alkillánconként 1-3 szénatomból álló alkoxi-alkoxi-, illetve alkoxi-alkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, feniI-(l-4 szénatomos)alkoxicsoport1 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport, továbbá R² és R³ a benzimidazolgyűrű szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódó -C(CH3)₂-CO-C(CH₃)₂- csoportot alkothatnak, és R¹, R², R³ és R⁴ legalább egyike hidrogénatom;

D jelentése -O-CO-R⁵, -O-PO(OH)-O-R^e vagy ΌPO(OH)-O-PO(OH)-O-R^e általános képletű csoport, amely általános képletekben R⁵ jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, egy olyan (a) általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport szubsztituense méta-vagy para-helyzetű R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 3-5 szénatomos alkenil-oxicsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxicsoport, az alkoxirészekhen 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoportvagytrifluor-etoxi-csoport;

A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport,

Zj jelentésenitrogénatomvagy-CH-csoport, 40 (¾ jelentése oxigénatom vagy egy NR^d(R5)_v- általános képletű csoport;

R^a, R^b, R^d és R^q egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek;

R^e jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, feniI-(l-4 szénatomos)alkil- vagy mononitro-fenilcsoport;

m értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám; r értéke 0 vagy 1-től 5-ig terjedő egészszám; t értéke 0 vagy 1;

v értéke 0 vagy 1.

Ha D jelentése egy foszfortartamú csoport, akkor a megfelelő sav előnyösen valamilyen fiziológiásán elviselhető kationnal sót képez, és ha v értéke 1 és így a nitrogénatom pozitív töltésű, valamilyen fiziológiásán elviselhető anionnal sótképezhet.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása többnyire új kőztitermékeken keresztül történik.

Az alkilcsoport vagy alkoxicsoport megnevezése egyaránt vonatkozhat egyenes vagy elágazó láncú cso10 portokra is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a szulfoxid típusúaknál a kénatom egyben aszimmetriacentrum is, ezért ezeknek a vegyieteknek két optikai izomerje létezik, amelyek enantiomerek, és ha valamely vegyület még egy vagy több aszimmetriás szénatomot is tartalmaz, akkor annak két vagy több diasztereomer formája lehetséges, amelyek mindegyikének két enantiomerje létezhet. Nyilvánvalóan az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak mind a tiszta enantiomerek, mind a racém elegyek, amelyekben az enantiomerek aránya 50%, valamint az enantiomereket egyenlőtlen arányban tartalmazó elegyek is.

A találmány szerinti eljárással előállított szulfid típusú vegyületek ugyancsak lehetnek aszimmetrikusak, ha egy vagy több aszimmetriás szénatomjuk van, és ezekre is vonatkoznak a fentiek A különböző, lehetséges diasztereomerek, valamint a tiszta enantiomerek és a racém elegyek szintén az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.

Benzimidazol-származékokat állítottak elő már korábban is azzal a szándékkal, hogy a gyomor savelválasztását gátló vegyületeket kapjanak, és ezeket több szabadalmi leírás is ismerteti, például a GB 1500 043, GB 1525958, US 4182766, EP 0 005129 és BE 890 024 számú szabadalmi leírások. Az EP-A-0 045 200 számú leírásból bizonyos gyomor-bél-rendszeri gyulladásos megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmas benzimidazol-származékok váltak ismertté. N-szubsztituált 2-[(piridiI-alkil)-szulfinil]-benzimidazolokat hoztaknyilyánosságra az EP-A-0176 308 számú leírásban.

Bizonyos gyógyszerformák esetén szükséges, hogy a hatóanyag vízben jól oldódjon. Ilyenek például az izomba vagy vénába adandó injekciós készítmények, amelyeknél a hatóanyag megfelelő adagját kis térfogatú vizes közegben kell feloldani. A jó vízoldhatóság mindazonáltal más gyógyszerformák, például orális készítmények esetén is rendkívül előnyös lehet.

A technika állását képviselő, ilyen típusú vegyületek vízben általában rosszul oldódnak, ami akadálya lehet annak, hogy intramuszkuláris vagy intravénás injekciós céljára megfelelő töménységű, vizes oldat készülhessen a hatóanyagból Például a 0176308 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett Nszubsztituált benzimidazol-származékok vízoldékonysága rossz, következésképpen alkalmatlanok az említett gyógyszerkészítmények formájában parenterális alkalmazásra.

Az találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek emlősökben és emberen hatékony gyomorsav-szekréció gátlók és az eddig ismert ilyen vegyietekhez képest meglepő vízoldékonyságot mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közűi azok amelyek képletében X jelentése szulfinilcsoport, kémiailag sokkal stabilabbnak bizonyultak a stabilitás szempontjából optimális pH-ja vizes oldatban, mint azonos pH-jú oldatban azok a vegyületek, amelyek képletében az l-helyzetű nitrogénatom helyettesítet2

HU 204 814 Β len. Az (I) általános képletű vegyületek közül egyesek egészen rendkívüli stabilitást mutatnak vizes oldatban, ezért ezek különösen alkalmasak parenterális, elsősorban intravénás és intramuszkuláris alkalmazásra. A jó vízoldékonyság és a rendkívüli kémiai stabilitás előnyössé teszi az (I) általános képletű vegyületek másféle alkalmazását is, például számon vagy végbélen át beadandó gyógyszerkészítmények formájában.

Az (I) általános képlet vegyületek és különösen a gyógyászatilag elfogadható sóik kiválóan alkalmasak arra, hogy segítségükkel emlősökben és emberben a gyomorsav-elválasztást gátoljuk, ennélfogva felhasználhatók emlősök és az ember gyomor- és bélrendszeri gyulladásos betegségeinek, valamint a gyomorsavval összefüggésbe hozható betegségeinek, így például a gyomorhurut, a gyomorfekély, a nyombélfekély és a gyomorsav visszaáramlásának következtében fellépő nyelőcsőgyulladás megelőzésére, illetve kezelésére. Ezenfelül a vegyületeket olyan gyomor- és bélrendszeri rendellenességek kezelésére is alkalmazhatjuk, amelyeknél kívánatos a gyomorsav termelődésének csökkentése, például gyomor-daganatok esetén, vagy olyan egyéneknél, akiknél a gyomor-bél-rendszer felső traktusában akut vérzés lépett fel. Alkalmazhatók a vegyületek továbbá intenzív ápolás alatt álló betegeknél, valamint műtét előtt és után, a stressz okozta fekélyképződés kivédésére.

Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képlet vegyületek, amelyek képletében

1) X jelentése szulfinilcsoport,

2) X jelentése tiocsopor t;

3) R^R², R³ és R⁴ azonos vagy különböző jelentésűek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénátomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-(l-2 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkoxi-(l-2 szénatomos alkoxi)-, fenil-karbonil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenü-(l-3 szénatomos alkoxi)- vagy fenücsoport, de legalább egyikük hidrogénatom;

4) R¹, R², R³ és R⁴ azonos vagy különböző jelentésűek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénvagy fluoratom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-(l-2 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonílcsoport, illetve R² és R³ együttesen tetrametil-acetonilén-csoportot jelent, de legalább egyikük hidrogénatom,

5) R¹, R , R³ és R⁴ azonos vagy különböző jelentésűek, és egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratomot, metíl-, etil-, izopropü-, terc-butíl-, metoxi-, etoxi-, metoxi-metil-, etoxi-metü-csoportot jelentenek, illetve R² és R³ együttes jelentése tetrametü-acetonüén-csoport, de R^l, R², R³ és R⁴ legalább egyike hidrogénatom;

6) R¹, R², R³ és R⁴ azonos vagy különböző jelentésűek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénvágy fluoratom, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, metoximetil-, etoxi-metil-csoport, de legalább egyikük hidrogénatom,

7) R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² és R³ pedig egymástól függetlenül fluoratomot, terc-butil-, metoxi-, metoxi-metü-csoportot jelent;

8) R¹, R², R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és legalább egyikük hidrogénatom,

9) R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² és R³ pedig egyaránt 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent;

10) R¹, R², R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom;

11) R¹ és R⁴ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, míg R² és R³ hidrogénatomot jelent;

12) R¹, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, és R² jelentése metoxicsoport;

13) R¹, R² és R⁴ jelentése hidrogénatom, és R³ jelentése metoxicsoport;

14) R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

15) R⁷ jelentése fenil-1-4 szénatomos-alkoxicsoport;

16) R⁷ jelentése 1 -6 szénatomos alkoxicsoport;

17) D jelentése -O-CO-R⁵ általános képletű csoport;

18) D jelentése egy -O-PO(OH)-O-R^e általános képlet csoport, és különösen az alkálifémsóik;

19) D jelentése egy -O-PO(OH)-O-PO(OH)-O-R^e általános képletű csoport, és különösen az alkálifémsóik;

20) D jelentése -O-PO(OH)₂ képletű csoport, és különösen az alkálifémsóik;

21) D jelentése -O-PO(OH)-O-CH₃ képletű csoport, és különösen az alkálifémsóik;

22) D jelentése -O-PO(OH)-O-C₂H₅ képletű csoport, és különösen az alkálifémsóik;

23) Előnyös, ha a benzimidazolgyűrű többi része helyettesítetlen, illetve 5- vagy 6-helyzetben metoxicsoporttal helyettesített.

24) Előnyös, ha a piridingyűrűt tartalmazó molekularész 3,5-dimetil-4-metoxi-, 3-metil-4-metoxi-, 5etil-4-metoxi-, 4-metoxi-, 4-etoxi-, 4-izopropoxi-, 3,5-dimetil-, 3,4-dimetü-, 4,5-dimetil-, 4-(2,2,2-trilfuor-etoxi)-3-metil-, 3,4,5-trimetil-, 3-etil-4-metoxi-, 4-metoxi-3-propil-, 3-izopropil-4-metoxi- vagy 3(terc-butil)-4-metoxi-2-piridil-csoport.

25) kiváltképpen előnyös, ha á piridingyűrűt tartalmazó molekularész 3,5-dimetü-4-metoxi-, 3-metil-4metoxi-, 3-etü-4-metoxi-, 3-izopropil-4-metoxi-, 4metoxi-, 4-etoxi- vagy 4-izopropoxi-2-piridil-csoport, és legelőnyösebb, ha 3,5-dnnetil-4-metoxi-2-piridílcsoport.

26) Előnyös, ha a [(piridil-metil)-szulfinil]-benzimidazol molekularész (1), (m) vagy (n) képletű csoport.

27) Előnyös, ha az R⁶ és R$ szimbólumok jelentése hidrogénatom, valamint metil-, etil-, propil-, izopropü- vagy terc-butü-csoport.

28) A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül legjelentősebbek az (A) és (B) képletű vegyületek.

29) Kiemelkedő jelentőségűek még a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a (C) és (D) képletű vegyületek.

HU 204814 Β

Az (0 általános képletű vegyületek egyes szubsztituenseire további példákat találunk a leírás más részében, ahol a találmány szerinti eljárást mutatjuk be, illetve az előállított vegyületeket soroljuk fel.

Úgy tartják, hogy az (I) általános képletű vegyületek mielőtt hatásukat kifejtik, az élő szervezetben metabolikusan átalakulnak. Ez az átalakulás érintheti a benzimidazolváz l-helyzetű nitrogénatomján lévő szubsztítuenst, azonban ezen túlmenően, azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése tiocsoport, tudomásunk szerint csak akkor fejtik ki szekréciógátló hatásukat, ha a metabolizmus következtében olyan vegyületekké alakulnak át, amelyek képletébenX jelentése szulfínilcsoport.

A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:

A) D jelentésében egy R⁵-CO-O- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (Π) általános képletű vegyületet, amelynekképletébenR¹, R², R³, R⁴m R⁶, R , R⁸ és X a bevezetőben az (I) általános képletre megadott jelentésűek, egy (EH) általános képletű vegyülettel—a képletben R⁵ jelentése az előzőekben megadott—vagy annak valamilyen aktivált származékával reagáltatunk.

A (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületeket reagáltathatjuk egymással közvetlenül diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétében, illetve kívánt esetben 4-(dimetiI-amino)-piridmt (DMAP) is adhatunk a reakcióelegyhez, vagy a (ΙΠ) általános képletű vegyületnek valamilyen aktivált formájában, ami lehet például savhalogenid vagy vegyes anhidrid.

Oldószerként alkalmazhatunk szénhidrogéneket, például toluolt és benzolt, halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-dikloridot és kloroformot, valamint poláris oldószereket, például acetont, N,N-dimetil-formamidot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt és piridint.

A (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek reagáltatását -15 ’C és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleten végezhetjük.

zik az (I) általános képlet meghatározására megadottakkal, és Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy azzal funkcionálisan egyenértékű csoport — egy (V), (VI), (VB), (VM), (IX), (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵ és R^e jelentése azonos az (I) általános képlet meghatározására megadottakkal, RP egy megfelelő védőcsoportot, példáid ciano-etil-, benzil-vagy p-nitro-fenil-csoportot jelent, és M jelentése egy ionos kötéssel kapcsolódó atom vagy csoport, például nátrium-, kálium- vagy ezüstion, illetve trialkil-ammónium-ion—reagáltatunk. Ha olyan vegyületetreagáltatunk, amelyben védőcsoport is található, akkor a védőcsoportot a kapcsolási reakció után el kell távolítani amolekulából.

A D szimbólumnak megfelelő szubsztituens védőcsoportjainak az eltávolítását a kémiai szintéziseknél általánosan alkalmazott eljárásokkal végezhetünk. így például, ha a foszfátokat bezil- vagy fenil-észter formájában védjük, akkor ezeket bázisos körülmények között, hidrolízissel hasíthatjuk el. A benzil-észter acetonban, nátrium-jodiddal is elhasítható. Ha ciano5 etil-csoportot alkalmazunk védőcsoportként, akkor annak eltávolítását bázisokkal, példáid nátrium-hidroxiddal végezhetjük.

Az eljárástól, valamint a kiindulási vegyületektől függően az (I) általános képletű végterméket semleges 10 formában, vagy só formájában kapjuk. Nyilvánvalóan mind a semleges vegyületek, mind pedig a só formájában kapott termékek a találmány oltalmi körébe tartoznak. A sók ezenkívül lehetnek különböző mennyiségű kristályvizet tartalmazó formában is, előfor15 dúlhatnak például 1/2, 1, 3/2 vagy több mól kristályvizet tartalmazó formák.

Az aminocsoportot tartalmazó vegyületek savaddíciós sói ismert módon, bázikus reagensekkel, példáid lúgokkal vagy ioncserélő eljárással alakíthatók át sza20 bad bázissá. Az így kapott szabad bázisból azután tetszés szerint képezhetünk szerves vagy szervetlen savakkal sókat. A savaddíciós sók előállítása során célszerű olyan savakat alkalmazni, amelyek sói gyógyászatifelhasználásra megfelelnek. Ilyensavakpéldául a 25 hidrogén-halogenidek, a kénsav, foszforsav, salétromsav és perklórsav, a különböző alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak, illetve szulfonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, cit30 romsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, szalícilsav, p-aminoszalícilsav, 4,4’-metiIén-bisz(3-hidroxi-2-nafíalinkarbonsav), metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidro35 xi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsavak, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsavak, metionin, triptofán, lizin vagy arginin.

A foszfortartalmú vegyületek bázisokkal képzett sói könnyen a megfelelő savakkal alakíthatók át, és 40 utána megfelelő, gyógyászati felhasználásra alkalmas sókat, példáid nátrium- vagy káliumsót képezhetünk belőlük ismét.

A találmány szerinti eljárással kapott racemátokat ismert módon, például valamilyen optikailag aktív ol45 dószerből történő kristályosítással választhatjuk szét Az A) és B) eljárások kiindulási vegyületei némely esetben új vegyületek, amelyeket azonban ismert eljárások alkalmazásával állíthatunk elő.

A (Π) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő benzimidazol-származék — az l-helyzetű nitrogénatomhozhidrogénatom kapcsolódik—és egy HCHO képletű aldehid reakciójával állítjuk elő.

A (IV) általános képletű köztitermékek új vegyületek. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekképletében Z jelentése klóratom, egy (Π) általános képletű vegyületből állítjuk elő úgy, hogy azt valamilyen klórozószerrel, például szulfinil-kloriddal, megfelelő bázis, például trietil-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, példáid metilén-dikloridban, to60 luolban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, vagy

HU 204 814 Β ilyen oldószerek elegyeiben reagáltatjuk. Ugyanilyen módon állítjuk elő azokat a (IV) általános képletű vegyületeket is, amelyek képletében Z bróm- vagy jódatomot jelent, azonban megfelelő brómozószert, például bór-tribromidot, illetve jódozó reagenst használunk. Ezekre a köztitermékekre később még előállítási példákat adunk meg, illetőleg táblázatosán összefoglalva a 3. táblázatban Il-től 137-ig terjedő jelzéssel ellátva találjuk ezeknek a vegyületeknek a felsorolását.

A találmány lényeges elemének tekintendő a DCH₂- általános képletű csoport — a képletben D az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű - bevitele a molekulába a benzímidazolváz 1-helyzetű nitrogénatomjának szubsztituenseként, miáltal a gyomorsav-szekréciót gátló benzimidazol-származékok vízoldékonysága megnövelhető.

A találmány fontos részét képezi az a felismerés, hogy a fent leírt hatás érhető el, ha a benzímidazolváz 1-helyzetű nitrogénatomjához egy D-CH₂- általános képletű csoportot — a képletben D az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos jelentésű — kapcsolódik. A D szimbólum előnyös jelentését képviselő csoportokat a leírás más helyén már felsoroltuk.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként történő hasznosítása végett ezeket a vegyületeket megfelelő, orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy más módon alkalmazható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Különösen előnyös, ha valamely (I) általános képletű vegyületből parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítményt állítunk elő.

A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket valamilyen alkalmas, győgyszerészetíleg elfogadható hordozóanyaggal kombinálva tartalmazzák. A hordozóanyag lehet szilárd halmazállapotú, félig szilárd, vagy folyékony hígítószer, illetve például egy kapszula. Mindezen gyógyszerkészítményeknek az előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A gyógyszerkészítmények szokásos hatóanyag-tartalma 0,1 és 95 tömeg% között van, általában 0,2-20 tÖmeg% parenterális készítmények esetén, és 1-től 50 tömeg%-ig terjedhet orális készítmények esetén. ⁰

Valamely, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület egyszeri adagját tartalmazó, orális készítményt úgy állíthatunk elő, hogy a kiválasztott hatóanyagot valamilyen szilárd, porított hordozóanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilopektinnel, valamilyen cellulózszármazékkal, zselatinnal vagy más alkalmas hordozóval, továbbá síkosítóanyagokkal, például magnézium-sztearáttal, kálcium-sztearáttal, nátrium-sztearil-fumaráttal vagy polietilénglikol-viasszal összekeverjük, vagy tablettákat préselünk. A szulfoxid típusú hatóanyagok esetében a tablettákat vagy a granulátumot bélben oldódó bevonattal láthatjuk el, amely megvédi a hatóanyagot attól, hogy a gyomorban tartózkodás ideje alatt sav hatására bekövetkező bomlást szenvedjen. A bélben oldódó bevonat anyaga a szokásos, győgyszerészetíleg elfogadható enteroszolvens bevonatok készítésére alkalmas anyagok közül kerülhet ki. Ilyenek például a méhviasz és sellakviasz, valamint különböző anionos filmképző polimerek, például cellulóz-acetát-ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, részlegesen észteresített metakrilsav-polimer-metilészter és hasonlók, amelyeket megfelelő lágyítókkal kombinálhatunk. A bevonóanyaghoz különböző színezőanyagokat is adhatunk, ami arra szolgál, hogy a tablettákat vagy a granulátumot könnyen megkülönböztethessük más hatóanyagot tartalmazó, vagy a hatóanyagot eltérő mennyiségben tartalmazó tablettáktól, illetve granulátumtól.

A hatóanyagot kiszerelhetjük lágy zselatinkapszulában amikor is a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet vagy vegyületeket növényi olajokkal, zsírokkal, vagy egyéb, a lágy zselatinkapszulák gyártása során szokásos hordozóval kombináljuk. Ezeket a kapszulákat is elláthatjuk bélben oldódó bevonattal a fent ismertetett módon eljárva. A kemény zselatinkapszula mint gyógyszerkészítmény a hatóanyagot egyszerű granulátum, vagy bélben oldódó bevonattal ellátott granulátum formájában tartalmazhatja. Ezenkívül készíthetünk olyan kapszulákat is, amelyek a hatóanyagot valamilyen szilárd hordozóanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, mannitollal, burgonyakeményítővel, amüopektinnel, különböző cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva tartalmazzák, továbbá elláthatjuk a kapszulákat a már ismertetett módon bélben oldódó bevonattal is.

A végbélen át történő alkalmazáshoz megfelelő, egyszeri dózist tartalmazó gyógyszerforma például a végbélkúp, amelyet úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot semleges alapzsírral összekeverjük, de készíthetünk zselatin végbél-kapszulát, amely a hatóanyagot növényi olajokkal, paraffinolajjal vagy más, a rektális zselatinkapszula készítéséhez alkalmas hordozóval összekeverve tartalmazza. Előállíthatunk azonkívül felhasználásra kész mikro-beŐntést, vagy kiszerelhetjük a hatóanyagot olyan száraz formában, amelyből közvetlenül az alkalmazás előtt készíthető mikro-beöntés, megfelelő oldószer felhasználásával.

Orális beadásra szánt folyékony készítmények lehetnek például a szirup.vagy szuszpenzió, amelyek 0,2-20 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot más összetevők, például cukor, cukoralkoholok, etanol, víz, glicerin, propilén-glikol és polietilénglikol mellett. Kívánt esetben a folyékony készítmények tartalmazhatnak színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, szacharint, karboxi-metil-cellulózt vagy egyéb, a készítmény sűrűségét befolyásoló szereket. Készíthetünk orális beadásra szánt folyékony készítményt olyan formában is, hogy egy megfelelően előkészített porból alkalmas oldószer felhasználásával közvetlenül az alkalmazás előtt állítjuk elő az oldatot vagy szuszpenziőt

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készíthetünk parenterális beadásra szánt oldatokat, amelyek a hatóanyagot valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben 0,1-10 tömeg%-o$

HU 204814 Β töménységben tartalmazzák. Az oldatok tartalmazhatnak stabilizálószereket és/vagy pufferh atású anyagokat is, és kiszerelésük különböző dózisokat tartalmazó ampullákban történhet. Ugyancsak készülhetnek parenterális alkalmazásra szánt oldatok olyan módon is, hogy a porampullában kiszerelt szilárd készítményt közvetlenül a felhasználás előtt oldjuk fel megfelelő oldószerben. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok napi dózisa széles határok között változhat, és különböző tényezők befolyásolhatják, mint például a páciens egyéni érzékenysége, a beadás módja, valamint a betegség maga. Általában a napi dózis orális és parenterális alkalmazás mellett 5 és500mgközött lehet a hatóanyagra számítva.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. A példák számozása az 1. táblázatban felsorolt vegyüíetek sorrendjét követi.

I. példa' [[2-[[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metill-szuI -fmil]-lH-benzinndazol-l-il]-metiI]-(l-metil-piperi din-4-karboxiIát)-monohidrobromid előállítása (”A” eljárás)

1,8 g (0,01 mól) l-metiI-pÍperidin-4-karbonsav 75 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 1,5 g (0,015 mól) trietil-amint és 1,93 ml (0,015 mól) izobutil-(klőr-formiát)-ot adunk, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük az elegyet. Ezután cseppenként beadagolunk 0,01 mól [2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szuIfinil]-lH-benzimidazoI-l-il]-metan olt 15ml piridinben oldva, és folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten, további 2 órán át. Ezután a keletkezett szervetlen sót kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és amaradékotfeloldjuklOOmlmetilén-dikloridban.Az oldatot mossuk háromszor 10-10 ml 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal, majd egyszer 25 ml vízzel, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,4 g (8,5%) fent nevezett terméket kapunk. A cún szerinti vegyületet, azazahidrohromidsót a szabad bázisból a szokásos módon állítjuk elő.

2. példa [[2-[[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridü)-metiI]-szul -finil]-lH-benzimidazol-l-il]-metil]-[4-(dimetiI-ami no-metil)-benzoát] előállítása (B” eljárás) mg (0,28 mmól) 4-(dimetil-amino)-benzoesavat és 60 mg (0,6 mmól) trietil-amint feloldunk 10 ml metilén-dikloridban és hozzáadjuk 100 mg (0,27 mmól) l-(kIór-metil)-2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil]-szulfinfl]-lH-benzímidazol 5 ml metüén-diklo- 1 riddal készült oldatát. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd mossuk 5 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal és 5 ml NaCl-sóoldattal, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a cún- í ben megnevezett vegyület lényegében tiszta állapotban, amelynek tömege56 mg (40%).

3. példa

A vegyületet az 1. példában bemutatott ,A” eljá- £ rással állítjuk elő, adatait az 1. táblázatban találjuk.

4. példa

Nátrium-benzil-[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-pi5 ridil)-metíl]-szulfinil]-ÍH-benzimidazol-l-il]-metil]

-foszfát előállítása (védőcsoport lehasítás) mg (0,15 mmól) dibenzil-[[2-[[(3,5-dimetiI-4metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-lH-benzimidazol

-l-il]-metü]-foszfátot feloldunk 2 ml metanol-víz 1:1 10 arányú elegyben és hozzáadunk 58 mg (0,7 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot. A reakcióelegyet 2 órán át vízfürdővel melegítve visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd hepároljuk, és a maradékot szilikagélen, duensként etil-acetát, metanol és víz 20:4:3 arányú de15 gyét alkalmazva kromatografáljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület megfelelően tiszta, tömege 30 mg (37%). .

6., 8. és 9.példák !0 Ezeket a vegyületeket, amelyek adatait az 1. táblázatban találjuk, a 7. példában megadott „A” eljárást követve állítjuk elő.

7. példa [[2-[[(3,5-DimetÍl-k4-metoxi-2-piridil)-metUjszulfinü]-lH-benzímÍdazoI-l-il]-metilJ-(l-metil-4piperidinil)-karbonát-monohidrobromid előállítása (”A” eljárás)

3,1 g (15 mmól) (4-nitro-fenil)-(klór-formiát)-ot feloldunk 75 ml toluolban, majd keverés közben, 5 perc alatt beadagoljuk 1,75 g (15 mmól) 4-hidroxi-lmetil-piperidin és trietil-amin 75 ml toluollal készült oldatát. Szobahőmérsékleten további 5 percig keverjük az elegyet, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk Az olajos maradékot 50 ml metilén-dikloridban feloldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 10 mmól [2-[[(3,5-dimetiI-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfínil ]-lH-benzimidazol-l-il]-metanol és 1 g (10 mmól) trietil-amin 50 ml metilén-dildoriddal készített oldatá3 hoz. A metilén-dikloridot elpárologtatjuk, és a maradékot vízfürdőn 5 percre 70 *C-ig melegítjük. Szobahőmérsékletre hűtve a reakcióelegyet 100 ml metfléndikloridot adunk hozzá, az oldatot mossuk 16 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és NaCl-sóoldattal, víz5 mentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk Az így visszamaradó olajos termékhez etilacetát és dietil-éter elegyét adva, a címben megnevezett vegyület bázis formájában kristályosán kiválik A kitermelés 1,4 g, a termék olvadáspontja 134-136 *G ) A termék NMR-spektruma (500 MHz, CDC1₃, 8): 2,22; 2,25; 2,30; 3,70; 4,96; 6,52; 7,40; 7,74; 8,14.

A cím szerinti vegyületet, azaz a hidrobromidsót a szabad bázisból a szokásos eljárásokkal állítjuk elő.

» 13. példa l,l-Dimetil-4-[3-[[[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2piridil)-metil]-szulfinill-lH-benzimidazol-l-il]-metoxi]-karbonil]-oxi]-propil]-piperazinium-jodid előállítása

A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy [3-(l-metiI-4-pi6

HU 204 814 Β perazinil)-propil]-[[2-[[(3,5-dímetil-4-metoxi-2-pirÍ dü)-metil]-szulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]-metil]-k arbonátot a szokásos módon metil-jodiddal metilezünk.

17. és 20. példák

a) Dinátrium-[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-6-metoxi-lH-benzimidazol-lil]-metil]-foszfát és dinátrium-[[2-[[(3,5-dimetil-4metoxi-2-piridiI)-metil]-szulfinil]-5-metoxi-lH-ben zimidazol-l-il]-metil]-foszfát 2:1 arányú elegyének előállítása (”B” eljárás) ml etanolban feloldunk 2 ml (0,030 mól) 85%-os foszforsavat, és keverés közben 14 ml (0,059 mól) tributil-amint adunk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot felvesszük 25 ml metilén-dikloridban, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

1,0 g (0,0025 mől).l-(klór-metil)-2-[[(3,5-dimetil4-metoxi-2-piridiI)-metil]-szulfmil]-6-metoxi-lHbenzimidazol és l-(klór-metil)-2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-5-metoxi-lH-benzim idazol 2:1 arányú elegyét, valamint a fenti tributil-ammónium-foszfátot feloldjuk 50 ml metilén-dikloridban, a metilén-dikloridoí ledesztilláljuk, és a maradékot 5 percig 60' °C-os vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet ezután ismét feloldjuk 50 ml metilén-dikloridban, újból bepároljuk, és az olajos maradékot megint 5 percig 60 ’C-os vízfürdőben tartjuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük, amikor is a reakció teljesen végbemegy. Ekkor a maradékot feloldjuk metiléndikloridban és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers tributü-ammónium-sót feloldjuk 25 ml metiléndikloridban, 10 ml vizet adunk hozzá, és keverés, valamint a pH folyamatos ellenőrzése közben, óvatosan nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Amikor a vizes fázis pH-ja eléri a 9,0-9,5 értéket (0,005 mól nátrium-hidroxid hozzáadása után) az elegyet centrifugáljuk, a vizes fázist mossuk háromszor 25-25 ml metilén-diklorxddal és liofilízáljuk. Ilyen módon 61%-os kitermeléssel, 760 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek NMR-spektruma összhangban van a tiszta izomerek 2. táblázatban megadott spektrumaival.

b) Dinátrium-[[2-[[(3,5-dimetü-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinÍl]-5-metoxi-lH-benzimidazol-2il]-metil]-foszfát

A fenti a) pontban ismertetett módon előállított tributil-ammóniumsók elegyéből fordított fázisú oszlopon kromatografálva, amelynek során az eluálást 15% acetonitrilt tartalmazó vizes oldószereleggyel végezzük, elkülönítjük a bisz(tributil-ammónium)-[[2[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridü)-metil]-szulfinil]-5 -metoxi-lH-benzimidazol-l-iI]-metiI]-foszfátot. Liofilizálás után a vegyületet feloldjuk metilén-dikloridban, és a fent leírt módon nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A tiszta dinátrium-[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridü)-metil]-szulfinil]-5-metoxi-lH-benzim idazol-l-ilj-metilj-foszfátot hozzávetőlegesen 1%-os kitermeléssel kapjuk. A termék NMR-spektruma a 2.

táblázatban található.

c) DÍnátrium-[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinü]-6-metoxi-lH-benzimidazol-lil]-metil]-foszfát (”B” eljárás)

A címben megnevezett vegyületet az a) pont szerinti eljárást követve állítjuk elő úgy, hogy 1,9 g (0,0048 mól) tiszta l-(klór-metil)-2-[[(3,5-dimetil-4-metoxil-piridil)-metil]-szulfinil]-6-metoxi-lH-benzimidaz olt, 4 ml (0,060 mól) 85%-os foszforsavat és 28 ml (0,118 mól) tributil-amint 100 ml metilén-dikloridban reagáltatunk. A termék etanol és víz elegyéből kristályosodik, tömege 0,85 g. NMR-spektruma megegyezik a 2. táblázatban megadottal.

Védöcsoport lehasúás

A (trimetil-ammónium)-(ciano-etil)-[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-6-metoxi -lH-benzimidazol-l-il]-metil]-foszfát előállítása során kapott párlási maradékhoz 0,30 g (0,0075 mól) nátrium-hidroxid 25 ml vizes oldatát adjuk. Az elegyet 15 percen át 60 ’C-os vízfürdőben melegítjük, majd kétszer 25 ml metilén-dikloriddal mossuk és szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen a kívánt termék 0,25 g-nyí mennyiségét kapjuk. A kitermelés 22%, a termék azonosságát NMR-spektrummal igazoltuk.

21. példa

Nátrium-etil-[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metU]-szulfinü]-6-metoxi-lH-benzimidazol-lil]-metil]-foszfát előállítása

0,3 g (0,00076 mól) tiszta l-(klór-metiI)-2-[[(3,5dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-6-meto xi-lH-benzimidazolt, 0,5 g (0,0022 mól) trietil-ammónium)-etil-hidrogén-foszfátot és 0,3 ml trietilamint 10 ml metilén-dikloridban összekeverünk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot 5 percig 60 ’C-os vízfürdőben tartjuk, majd ismét metilén-dikloridot adunk hozzá, újból bepároljuk, és megint 5 percig 60 ’C-on tartjuk. Ezt a műveletet négyszer megismételve a reakció teljessé válik. A nyersterméket kromatográfiás eljárással, fordított fázisú oszlopon, víz és acetonitril 90:10 arányú elegyét alkalmazva eluensként, tisztítjuk. A tiszta frakciókat összeöntjük, bepároljuk, és a maradékhoz 1 ekvivalens nátrium-hidroxidot adunk. Az oldatot vákuumban bepárolva és szárítva 0,37 g (26%) tiszta terméket kapunk, amelynek szerkezetét NMR-spektrummal igazoltuk.

22. és 23. példák [[2-[[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szul -f inil]-5-metoxi- lH-benzimidazol-1 -il]-metil]-[4-(4 -metü-l-piperazmil)-4-oxo-butanoát] és [[2-[[(3,5dimetü-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szuIfinilJ-6-meto xi-1 H-benzimdiazol-1 -il]-metiI]-[4-(4-metil-l -piperazinil)-4-oxo-butanoát] 1:2 arányú elegyének előállítása (A” eljárás) g (0,04 mól) borostyánkősavanhidrid, 4 g (0,04 mól) N-metií-piperazin, 4 g (0,04 mól) trietil-amin és 250 ml metilén-diklorid elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük -15 ‘C-ra, és

HU 204S14B hozzáadunk 3,78 g (0,04 mól) metil-(ldór-formiát)-ot.

g (0,04 mól) l-hidroxi-metil)-2-[[(3,5-dimetíl-4metoxi-2-piridil)-metil]-sz^ífinil]-5- és -6-metoxilH-benzimídazol izomer elegyet és 4 g (0,04 mól) trietil-amint feloldunk 75 ml metilén-dildoridban és csep- 5 penként a fenti anhidrid oldatához adjuk. Ezután még 0,49 g (0,04 mól) 4-(dimetil-amíno)-piridint adunk az elegyhez, hagyjuk szobahőfokra melegedni, és ezen a hőmérsékleten keverjük 90 percen át Az oldatot kétszer egymás után 150 ml vízzel, majd kétszer 50 ml 10 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó termék a címben megnevezett vegyület, amelynek tömege 15,2 g. Ezt a maradékot 80 ml etil-acetát és 80 ml dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át, aminek 16 eredményeként 12,2 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk, ahol azizomerekaránya 1:2.

33. példa

Nátrium-[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)- 20 metil]-szulfinil]-lH-benzimidazol-l-ii]-metil]-(4-nit ro-fenil)-foszfát előállítása

0,22 g (0,60 mmól) l-(kIór-metil)-2-[[(3,5-dímetil4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-lH-benzimidaz ol és 2,4 g (6,4 mmól) dinátríum-(4-nitro-fenil)-fosz- 25 fát x 6H₂O 15 ml acetonitril és 10 ml víz elegyével készült oldatát 1 óra hosszat visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot vízben feloldjuk, majd az oldatot metilén-díkloríddal mossuk és ismét bepároljuk. A 30 nyersterméket szilikagélen, eluensként etil-acetát, metanol és víz 20:4:3 arányú elegyét alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk, aminek eredményeképpen 32 mg (10%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. 35

42. példa

Nátrium-etil-[[2-[[[4-(2,2,2-trifIuor-etoxi)-3-metil-2-pÍridil]-metil]-szuIfinil]-lH-benzimidazol-l-il] -metilj-foszfát előállítása 40

40,5 mg (0,1 mmól) 2-[[[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-3metil-2-piridil]-metÍI]-szulfmü]-l-0dór-metil)-lHbenzimidazolt, 198 mg (0,4 mmól) bisz(tributil-ammónium)-etíl-foszfátot és 19 mg (0,1 mmól) tributilamint 10 ml metílén-dikloridban jól összekeverünk, 45 majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 5 percig 60 ’C-os vízfürdőn melegítjük. Ezután megint metílén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez, ismét bepároljuk, és a maradékot újabb 5 percig tartjuk 60 ’Con. A műveletet négyszer megismételve a reakció tel- 50 jessé válik Ekkor a maradékot metilén-diklorídban oldjuk, háromszor mossuk vízzel, és a szerves fázist szárítjuk, szrjük és bepároljuk. A nyers tributil-ammóniumsót feloldjuk ismét metilén-diklorídban, vizet adunk hozzá, majd nátrium-hidroxiddal az oldat pH- 55 ját 10-re állítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, a vizes részt mossuk háromszor metilén-díkloríddal és líofilizáljuk, aminek eredményeképpen a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. A vegyület szerkezetét a 2. táblázatbanmegadottNMR-spektrum igazolja. 60

45. és 46. példák

Dikálium-[[2-[[(4-izoprpoxi-2-piridil)-metil]-szul finil]-6-metoxi-lH-benzimidazol-l-il]-metil]-foszfát és dikáIium-[(2-[[(4-izopropoxi-2-piridil)-metil]szuIfmiI]-5-metoxi-lH-benzimidazol-l-il]-metiI]foszfát elegyének előállítása

Acímszerintí vegyületet a 17. és 2O.péIdákbanIeírt eljárást követve állítjuk elő, azonban nátrium-hidroxid helyett kálium-hidroxidot reagáltatunk.

51. és 52. példák

Nátrium-[[2-[[[4-(izopentil-oxi)-3,5-dimetiI-2-piridil]-metil]-szulfmil]-6-metoxi-lH-benzimidazol-lil]-metilj-metil-foszfát és nátrium-[[2-[[[4-(ízopentiloxi)-3,5-dimetil-2-piridíl]-metÍl]-szulfinil]-5-metoxi -lH-benzimidazol-l-il]-metil]-metil-foszfát elegyének előállítása

A vegyületeket a 42. példában megadott eljárással állítjuk elő, azonban bísz(tributil-ammónium)-metilfoszfátból indulunk ki.

55. példa

A vegyületet, amelynek adatait az 1. táblázat tartalmazza, az 51. és 52. példák alapján a „B” eljárással 25 állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy nátrium-hidroxid helyett kálium-hidroxidot alkalmazunk.

55. példa

A vegyületet, amelynek adatait az 1. táblázat tartal30 mázzá, az 51. és 52. példák alapján a „B” eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy nátrium-hidroxid helyett kálium-hidroxidot alkalmazunk.

63. és 64. példák

A vegyületeket, amelyek adatait az 1. táblázatban 35 találjuk, a 42. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy nátrium-hidroxid helyettkálium-hidroxidot alkalmazunk.

A köztitermékek előállítása [2-[[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szul40 fmil]-lH-benzimidazol-l-il]-metanol

3,15 g (10 mmól) 2-[[(3,5-dimetil-2-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-lH-benzimidazolt és 120 mg (1 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint feloldunk 50 ml metilén-diklorídban, hozzáadunk 10 ml 5M (50 mmól) 45 formaldehidet, és az elegyet 2 percig erélyesen keverjük. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A kissé vöröses, olajos maradék a megfelelően tiszta cím szerinti vegyület, amelynek NMR-spektruma 50 (500 MHz, CDC1₃): 2,15; 2,27; 3,70,4,89; 5,89; 7,33; 7,63; 7,96.

l-(Hidroxi-metil)-2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-plr idil)-metil]-szulfiniI]-5-metoxi- és -6-metoxi-lHbenzimidazol

34,5 g (0,1 mól) 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-5-metoxi-lH-benzimidazolt feloldunk 500 ml metilén-diklorídban, hozzáadunk 100 ml 5 M (0,5 mól) formaldehid-oldatot, és 2 percig erélyesen keverjük az elegyet. Ezután a két fázist elvá30 lasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk,

HU 204 814 B szűrjük, és 30 ’C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. Az enyhén vöröses, olajos maradék a cím szerinti vegyűlet izomerjeinek 1:2 arányú elegye, amely elég tiszta a következő reakciólépéshez.

l-(Klór-metü)-2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfmil]-lH-benzímidazol (112 jelű vegyület; lásd 3. táblázat)

4,8 g (14 mmól) [2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]-metanolt és 1,6g (15mmól) trietil-amint feloldunk 100 mlmetilén-dikloridban, és olyan sebességgel, hogy az elegy gyenge forrásban legyen, beadagoljuk 1,8 g (15 mmól) szulfinil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. 10 percig szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni az elegyet, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel összerázzuk. A két fázist elválasztjuk, az oldószeres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva, a cím szerinti vegyületet kristályos formában kapjuk. Etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva a termék tömege 1,5 g (27%), olvadáspontja 140-141 °C.

A fenti eljárással állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt köztítermékek közül azll-ll l,azI13-I20 és aI23 jelű vegyületeket.

l-(Klór-metil)-2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil )-metil]-szuIfinil]-5-metoxi- és -6-metoxi-lH-benzimidazol g (0,08 mól) l-(hidroxi-metiI)-2-[[(3,5-dimetil4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-5-metoxi- és -6metoxi-lH-benzimidazol 1:2 arányú izomer elegyet feloldunk 500 ml toluolban, lehűtjük -30 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 19 g (0,16 mól) szulfíníl-klorid 100 ml toluolos oldatát. Még 10 percig keverjük az elegyet -30 °C-on, majd 45 g (0,45 mól) trietil-amin 200 ml toluollal készült oldatát adagoljuk hozzá cseppenként. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 30 percen át keverjük, majd bepároljuk. Az így kapott 120 g tömegű maradékot szilikagéHel töltött oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát és metilén-diklorid 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az izomereket 1:2 arányban tartalmazó cím szerinti vegyűlet tömege a tisztítás után 11,9 g. NMR-spektruma (500 MHz, CDC1₃): 2,23; 2,25; 2,26; 3,72; 3,87; 3,92; 4,88; 4,95; 4,96; 6,17; 6,18; 6,54; 6,57; 6,95; 7,01; 7,19; 7,26; 7,43; 7,67; 8,17.

Kívánt esetben a tiszta l-(klór-metil)-2-[[(3,5-dimetU-4-metoxi-2-piridil)-metiI]-szulfinil]-6-metoxi -lH-benzimidazoIt az izomer elegyből megkaphatjuk, ha azt acetonitrilből átkristályosítjuk. NMR-spektruma (500 MHz, CDC1₃): 2,23; 2,25; 3,72; 3,92; 4,88;

4,96; 6,17; 6,57; 6,95; 7,01; 7,67; 8,17.

(Trietil-ammónium)-ciano-etil)-[[2-[[(3,5-dimetü -4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil]-6-metoxi-lHbenzimidazol-l-il]-metil]-foszfát előállítása (”B” eljárás)

0,70 g (0,0028 mól) (trietil-ammónium)-bisz(cianoetil)-foszfát, 0,65 g (0,0064 mól) trietil-amin és 20 ml metilén-diklorid elegyéhez keverés közben 0,90 (0,0023 mól) l-(klór-metil)-2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridii)-metil]-szulfmil]-6-metoxi-lH-benzimi dazolt adunk. Az elegyet éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, ledesztüláljuk a metilén-dikloridot, majd a maradékot 10 percig 60 ’C-os vízfürdőbe merítjük. Az így kapott nyersterméket tisztítás nélkül használjuk a következő lépéshez.

Díbenzil-[[2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil]-szulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]-metil]-foszfát előállítása

1,29 g (3,5 mmól) l-(klór-metil)-2-[[(3,5-dimetíl-4metoxi-pifidil)-metil]-szulfinil]-lH-benzimidazolt és 1,79 g (4,6 mmól) ezüst-dibenzil-foszfátot vízmentes toluolban szuszpendálunk, és 3 óra hosszat 90 °C-os vízfürdőn melegítjük. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a toluolt, a maradékot felvesszük 50 ml metiléndikloridban és szűrjük, A szűrletet bepárolva olajos maradékot kapunk, amelyet kromtográfiás eljárással, szilikagélen, eluensként etil-acetátot alkalmazva tisztítunk. A tiszta termék olaj, amelynek tömege 0,9 g (42%). NMR-spektruma (500 MHz, CDC1₃), δ): 2,20 (ds, 6H); 3,65 (s, 3H); 4,8-5,0 (m, 6H); 6,25-6,3 (m, 1H); 6,45-6,5 (m, 1H); 7,15-7,40 (m, 12H); 7,65 (d, 1H); 7,80 (d,lH); 8,1 (s,lH). ,

Izomerek A tiszta, 17. példa szerinti vegyűlet izomer szerkezetét a prekurzor 122 vegyűlet NOÉ felvételi technikával készült NMR-spektruma alapján bizonyítottuk. Az összes többi benzimidazol izomer szerkezetét úgy állítottuk meg, hogy az NMR-spektrumokat a 17. példa szerinti vegyűlet spektrumával vetettük össze.

Az Ϊ21 és 122 jelű vegyületek előállítása során 1:2 arányú izomer elegy keletkezik, következésképpen az ebből előállított célvegyület is ugyanilyen arányban tartalmazza a 17. és 20. példa szerinti izomereket. Más vegyületek esetében az izomerek aránya az 1:2 értéktől eltérő lehet, és tényleges arányuk a szubsztituensektől, mindenekelőtt a benzimidazolváz szubsztituenseitől függ.

A találmány szerinti eljárás példáinak összefoglalását az 1. táblázatban találjuk. A 2. táblázatban a vegyületek azonosításához felhasznált NMR-spektrumok adatai találhatók, míg a 3. és 4. táblázat a köztitermékeket, illetve azok NMR-spektrumait tartalmazza.

•Apélda száma

R¹

1. táblázat

Az előállítási példák összefoglalása (I) általános képletű vegyületek

R²

R?

R⁴ r⁵

1.

2.

3.

-SO-50-SOΗ H -O₂C<N-CH_{3 Z}CH₃

-CH,

-CH, _H -O₂CCH₂CH₂CON_N-CH₃ -ch₃

O

II

4.	-SO-	H	H	H	H	-O-P-0 och3-o 0 „	-ch3
5.	-SO-	H	H	H	H	-0-P-0 Ó σ	-ch3
6.	-50-	H	H	H	H	-o2coch2ch2njo	-ch3
7.	-so-	H	H	H .	H	-O2COh0ST-CH3	-ch3
8.	-SO-	H	H	H	H	-o2coch2-^2n-ch3	-ch3
9.	-SO-	H	H	H	H	-O2COCH2CH2CH2-nQn-CH3J-CH3
10.	-SO-	H	H	H	H	-o2coch2co^jí-ch3	-ch3
11.	-SO-	H	H	H	H	-O2COCH2nQn-CH3	-ch3
12.	-SO-	H	H	H	H	-°2co<Íj-ch3 ,ch3	-ch3
13	-SO-	H	H	H	H	-O2COCH2CH2CH2-1Ví ®(© -CH3 ,CII3
14.	-SO-	H	H	H	H	-θ2°<Χ 10 XCH3	-ch3
15.	-so-	H	H	H	H	-O2CO\2n^H3 0 Vh’	-ch3'
16.	-so-	H	H	-och3	H	-O-P-00 och2-© 9 Θ -O-P-O°	-ch3
17.	-SO-	H	H	-och3	H	-ch3
18.	-so-	H	H Λ	-och3	H	-O2CO-(_N-CH3	-ch3
19.	-so-	H	och3	-H	H	-o2co-£jí-ch3 0	-ch3
20.	-50-	H	-och3	-H	H	-Ο-Ρ-Οθ δθ 0 ||	-ch3
21.	-so-	H	H	-CH3	H	-O-P-OC^ ό·	-ch3
22.	-50-	H	-OC&3	H	H	-OOC-CH2CH2CO1S(JÍ-CH3	-ch3

HU 204814 Β

Apélda száma

1. táblázat folytatása Az előállítási példák összefoglalása (I) általános képletű vegyületek R¹ R² R³ R⁴ D

R?

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

-SO-SO-SO-SO-SO-SO-SO-SO-so-so-SO-so-so-so-so-so-so-soH H -OCH₃ H -ooc-ch₂ch₂coíTn-ch₃ -CH₃

Η Η Η H

CH₃ -OCH₂CH₂OCH₃ -CH₃ H

H -CH₃ -OCH₂CH₂OCH₃ -CH₃

H	o	H	H
H	H	o	H
H	-CO2CH3	-ch3	H
H	-ch3	-co2ch3	H
H	-CH(CH3)2	H	H
H	H	-CH(CH3)2	H
H	H	H	H
H	H	-OCH3	H
H	-och3	H	H
H	H	-och3	H
H	©-	H	H
H	H		H
OCH3	H	H	-och3
H	Br	H	H

-O-P-O® b®

P\

-O-P-O⁰ b« o

-o-p-o a

-o-é-o®

Ó*

Ο

-O-P-O ©

-O-P-O® ό® p« -O-P-O⁰ ó®

-o-£o® be

P „

-O-P-O⁰ b® o4-o-®-n°₂

-o-p-o® ó® p_e

-O-P-O⁰ b®

P

-O-P-O®

Ρζ

-O-P-O⁰ b®

-O-P-O® b^ö

-o-p-o® o®

-ch₃

H

H

-CH₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

-ch₃

HU 204 814 B

1. táblázat folytatása Az előállítási példák összefoglalása (I) általános képletű vegyületek

Apélda száma	X	R1	R2	R3	R4	D	R°
41.	-SO-	H	H	Br	H	-O-P-O® *0® 0	-ch3
42.	-SO-	H	H	H	H	-O-^OCH2CH3 0 9	-ch3
43.	-SO-	H	Br	H	H	-O^-OCH2CH3	-ch3
•						0
44.	-SO-	H	H	Br	H	-O-P(O)OCH2CH3 0® -O-P(O)-O® 0®	-ch3
45.	-SO-	H	-OCHj	H	H	H
46.	-SO-	H	H	-och3	H	-Of(O)O®	H
						o®·
47.	-SO-	-CH;	t -OCH9CH9.CH, -CH,	H	-O-P(O)OCH2CH3	H
						ó®
48.	-SO-	H	-CH, -OCH9CH9OCH,	-ch3	-O-P(O)OCH2CH3	H
49.	-SO-	H	-©	H	H	0® -O-P(O)-OCH9CH,	-ch3
						0®
50.	-SO-	H	H	H	-O-P(O)OCH2CH3 ó®	-ch3
51.	-SO-	H	-OCH3	H	H	-O-P(O)OCH3 ó® -0-P(0)0CH3	-ch3
52.	-SO-	H	H	-och3	H	-ch3
						0®
53.	-SO-	H	-och3	H	H	-0-P(0)0®	-ch3
						0®
54.	-SO-	H	H	-och3	H	-0-P(0)0®	-ch3
						o®°
55.	-SO-	H		ch3 CH,	H	-0-P(0)0®	-CH3
					0CH3
56.	-SO-	H		ch3 ch3	H	-0-P(0)® 0®	-ch3
57.	-SO-	H		H	-0-P(0)0®	-ch3
						0®
58.	-SO-	H		H	-0-P(0)® οθ	-ch3
59.	-SO-	H	-CH(CH3)2	H	H	-0-P(0)0® óch3	-ch3
60.	-SO-	H	H	-CH(CH3)2	H	0-P(0)0® óch3	-ch3
61.	-SO-	H	-och3	H	H	0-P(0)0® óch9ch,	-ch3
62.	-SO-	H	H	-OCH3	H	0-^(Ö)0®	-CH3

OCH₂CH₃

1. táblázat folytatása Az előállítási példák összefoglalása (I) általános képletű vegyületek

Apélda száma	X	R1	Rz	R3	R4	D	Rö
63.	-SO-	H	-CH2CH2OCH3 h	Η	-0P(0)CH2CH3	-ch3
						Ö®
64.	-SO-	H	Η CH2CH2OCH3	H	-OP(O)OCH2CH3	-ch3
						6®
65.	-SO-	H	-och3	H	H	-Of»(O)O® -OP(O)O®^	-ch3
66.	-S-	H	Η	H	H	-ch3
						0®
67.	-s-	H	H	H	H	-0P(0)0CH2CH3	-ch3
						0®
68.	-SO-	H	-0CH2CH2-® h	H	-0P(0)0CH3 ó® -0P(0)0CH3 0©	-ch3
69.	-SO-	H	H	-OCH2CH2-<ö)	H	-ch3
70.	-SO-	H	-C0-@>	H	H	-OP(O)O®	-ch3
					ó®
71.	-SO-	H	H	-CO-©	H	-OP(O)O® ó® -O^(O)O® 0® Ω -0Ρ(0)0θ	-ch3
72.	-SO- .	H	-och3	H	H	H
73.	-SO-	H	H	-och3	H	H
						0® <	3-CH3
74.	-SO-	H	H	-och3	H	-oocch9ch9ch,con N-CH
75.	-SO-	H	H	H	H	-0-P(0)-0CH3	-och3
						0® ,
76.	-SO-	H	H	-och3	H	-O-P(O)-OC2H5	-och3
						ó®
77.	-SO-	H	-och3	-och3	H	-0-Ρ(0)-0ΟϊΗ5	-och3
						0®
78.	-SO-	H	H	-och3	H	-O-P(O)-OCH3	-och3
						0®
79.	-SO-	H	H	-och3	H	-Ο-Ρ(Ο)-Οθ	-ch3
80.	-SO-	H	H	-och3	H	o -O-P(O)-O-P-O®	-ch3
						όθ ό®

Az 1. táblázat folytatása!

Apélda száma	R7	Rö	Eljárás	Kitermelés (%)	Azonosító adatok	Izolált forma
1.	-och3	-ch3	A(l)	8,5	NMR	HBr-só
2.	-och3	-ch3	B(2)	40	NMR	szabad bázis
3.	-och3	-ch3	A(l)	5	NMR	HBr-só
4.	-och3	-ch3	(4)	37	NMR	Nátriumsó
5.	-och3	-ch3	B(17>	20	NMR	Nátriumsó
6.	-och3	-ch3	A(7)	12	NMR	szabad bázis
7.	-och3	-ch3	A(7)	29	NMR	KBr-só
8.	-och3	-ch3	A(7)	14	NMR	KBr-só
9.	-och3	-ch3	A(7)	6	NMR	KBr-só
10.	-och3	-ch3

HU 204814 Β

Az 1. táblázat folytatása!

Apélda R7 száma	Rö	Eljárás	Kitermelés (%)	Azonosító adatok	Izolált forma
11.	-och3	-ch3		•
12.	-0CH3	-ch3	(nem tartozik az oltalmi körhöz)
13.	-och3	-ch3	(13)	32	NMR
14.	-OCH3	-ch3
15.	-och3	-ch3
16.	-och3	-ch3
17.	-och3	-ch3	Védőcsoport lehasítás
			(17)	22	NMR	Nátriumsó
			B(17)	35		Nátriumsó
18.	-och3	-ch3
19.	-och3	-ch3
20.	-och3	-ch3	B(20)	1	NMR	Nátriumsó
21.	-och3 .	-ch’	B(21)	26	NMR	Nátriumsó
22.	-och3	-ch3	A(22)	NMR
23.	-och3	-ch.	A(23)	56	NMR
24.	-och3	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
25.	-ch3	-CH3	B(17)		NMR	Nátriumsó
26.	-ch.	-ch3
27.	-ch3	-ch9ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
28.	-ch3	-ch9ch,	B(17)		NMR	Nátriumsó
29.	-ch3	H	B(17)		NMR	Nátriumsó
30.	-ch3	H	B(17)		NMR	Nátriumsó
31.	H	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
32.	H	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
33.	-och3	-ch3	B(33)	10	NMR	Nátiumsó
34.	-och3	-ch3	B(4)		.NMR	Nátriumsó
35.	-OCH9CH9CH(CH3)9.	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
36.	OCH9CH9CH(CH3)9	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
37.	-och3	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
38.	-OCH3	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
39.	-och3	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
40.	-och2ch-ch2	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
41.	-och3ch«ch2	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó
42.	-OCH2CF3 “	H	B(42)		NMR	Nátriumsó
43.	-och2ch=ch2	-CH3	B(42)		NMR	Nátriumsó
44.	-och2ch-ch2	-ch3	B(42)		NMR	Nátriumsó
45.	-O-CH(CH3)2	H	B(45)		NMR	Káliumsó
46.	-O-CH(CH3)2	H	B(45)		NMR	Káliumsó
47.	-ch3	-ch3	B(42)		NMR	Nátriumsó
48.	-ch3	-ch3
49.	-och3	-ch3	B(42)		NMR	Nátriumsó
50.	-OCHg	-ch3	B(42)		NMR	Nátriumsó
51.	-OCH9CH9CH(CH3)9	-ch3	B(51)		NMR'	Nátriumsó
52.	-OCH9CH9CH(CH3)9	-ch3	B(51)		NMR	Nátriumsó
53.	-och9ch9och,	-ch3	B(45)		NMR	Káliumsó
54.	-och9ch9och3	-ch3	B(45)		NMR	Káliumsó
55.	-och3	H	B(55)		NMR	Káliumsó
56.	-och3	H	B(45)		NMR	Káliumsó
57.	-och3	-CHg	B(45)		NMR	Káliumsó
58.	-och3	-ch3	B(45)		NRM	Káliumsó
59.	H	-ch3	B(55)		NMR	Káliumsó
60.	H	-ch3	B(55)		NMR	Káliumsó
61.	-OCH2CH2OCH3	-ch3	B(42)		NMR	Nátriumsó

HU 204 814 Β

Az 1. táblázat folytatása!

A példa száma	Rz	-Rg	Eljárás	Kitermelés (%)	Azonosító adatok	Izolált forma
62,	-0CH9CH90CH3	-ch3	B(42)		NMR	Nátriumsó
63.	-och3	-ch3	B(63)		NMR	Káliumsó
64.	-och3	-ch3	B(64)		NMR	Káliumsó
65.	-och3	-ch3
66.	-och3	-ch3	B(45)		NMR	Káliumsó
67.	-och3	-ch3	B(42)		NMR	Nátriumsó
68.	-och3	-ch3	B(55)		NMR	Káliumsó
69.	-och3	-ch3	B(55)		NMR	Káliumsó
70.	-och3	-ch3	B(45)		NMR	Káliumsó
71.	-och3	-ch3	B(45)		NMR	Káliumsó
72. >	-och9-<o)	-ch9ch3	B(45)		NMR	Káliumsó
73.	-OCH2-^)	-ch9ch3	B(45)		NMR	Káliumsó
74.	-OCRz	-ch3	A(l)		NMR	HBr-só
75.	-O(CH2)2CH3	H	Nem tartoznak azoltalmi körhöz	Káliumsó
76.	-och3	H	Nem tartoznak az oltalmi körhöz	Káliumsó
77.	-och3	H	Nem tartoznak az oltalmi körhöz	Nátriumsó
78.	-och9cf3	H	Nem tartoznak az oltalmi körhöz	Nátriumsó
79.	-och3	-ch3				Nátriumsó
80.	-och3	-ch3	B(17)		NMR	Nátriumsó

2. táblázat

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek azonosító adatai

A példa száma	Oldószer	NMR-spektrum adatok δ ppm (500 MHz)
1.	DMSO-d6	1,75 (q, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,7 (m, 5H), 2,9 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,8-5,0 (dd, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (d, lH),8,15(s, ÍH)
2.	CDC13	2,20-2,25 (3s, 12H), 3,45 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,70 (dd, 2H), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,75 (d, ÍH), 7,80 (d, ÍH), 8,0 (d,2H), 8,15 (s,lH)
3.	cd3od	2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 8H), 3,6-3,85 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 5,0-5,15 (dd, 2H), 6,45-6,6 (dd, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,55 (t, ÍH), 7,85 (d, 2H), 8,2(s, ÍH)
4.	DMSO-d6	2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,75 (d, ÍH), 5,05 (d, ÍH), 5,95-6,0 (m, ÍH), 6,06-6,10 (m, ÍH), 7,10-7,40 (m, 7H). 7,75 (d, ÍH), 7,85 (d, lH),8,15(s, ÍH)
5.	d2o	2,00 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,85-4,90 (m, ÍH), 5,00-5,05 (m, ÍH), 5,70-5,75 (m, ÍH), 5,80-5,85 (m, ÍH), 7,40-7,45 (m, ÍH), 7,50-7,55 (m, ÍH), 7,75 (d, ÍH), 7,80 (d, ÍH), 8,10 (s, ÍH)
6.	cdci3	2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,6 (m, ÍH), 3,70 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,9-5,0 (dd, 2H), 6,42-6,58 (dd, 2H), 7,4 (t, ÍH), 7,45 (t, ÍH), 7,65 (d, ÍH), 7,85 (d, ÍH), 8,1 (s, ÍH)
7.	cdci3	2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,02 (dd, 2H), 6,51 (dd, 2H), 7,43 (dm, 2H), 7,73 (dm, 2H), 8,10 (s, ÍH)

HU 204814 Β

2. táblázat folytatása.

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek azonosító adatai

Apélda száma	Oldószer	NMR-spektrum adatok δ ppm (500 MHz)
8.	CDClj	1,8-2,05 (m, 5H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,0 (dd,2B), 6,4-6,6 (dd,2H), 7,4 (t, lH),7,45(t, 1H),7,65 (d,lH), 7,8 (d,lH), 8,15 (s,lH)
9.	CDC13	1,85 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,75 (m,4H), 2,90 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,95 (dd, 2H) 7,4(t, lH),7,45(t, lH),7,65(d, lH),7,85(d, 1H),8,1 (s, 1H)
13.	CDC13	1,8 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,5 (s, 6H), 3,6 (m, 4), 3,75 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,74 (dd, 2H), 6,51 (dd, 2H), 7,4 (t, lH),7,45(t, 1H),7,68 (d, lH),7,85(d, 1H), 8,l(s,lH)
17.	d2o	2,Q (s, 3h), 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,85-4,9 (m, 1H), 5,0-5,05 (m, 1H),5,65-5,7 (m, 1H), 5,75-5,8 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,35 (d, lH),7,65(d, 1H), 8,1 (s, 1H)
20.	d2o	1,97 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,81-4,88 (m, 1H), 4,97-5,02(m, IH), 5,61-5,67 (m, IH), 5,70-5,75 (m, 1H), 7,14 (dd, ISO,7,26 (d, 1H),7,78 (d, 1H), 8,09 (s, 1H)
21.	d2o	0,85 (t, 3H), 1,96 (s,3H), 2,16 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,39-3,59 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,78-4,90 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, 1H), 5,64-5,75 (m, 2H), 7,06 (dd, lH),7,22(d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H)
22.	cdci3	2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,93 (s, 2H),6,38 (d, IH), 6,46 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,12 (s, 1H)
23.	cdci3	2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,12 (s, 1H)
24.	d2o	2,12 (s, 3H), 4,63-4,73 (m, 2H), 5,02 (d, IH)*, 5,13 (d, 1H)*, 5,80-5,86 (m, 1H), 5,87-5,97 (m, 1H),7,O (d, lH),7,52(t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,23 (d, 1H)
25.	d20	1,85 (s, 3H),2,16 (s, 3H), 2,39 (s, 3H>, 2,47 (s, 3H), 3,52 (s,3B), 3,86-3,91 (m,2H), 4,05-4,0 (m,2H), 4,72 (d, 1H)*, 4,80 <d, IH)*, 5,75 (dd, 1H), 5,90 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,56 (s, IH), 8,09 (s, IH)
27. 28.	d2o	1,12 (s, 6H), 1,24-2,00 (m, 20H), 1,99 (s, 6H), 2,56 (q, 4H), 2,66-2,80 (m, 2H), 4,81-5,99 (m, 4H)*, 5,68 (dd, IH), 5,76 (dd, lH),5,91(dd, IH), 6,76 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,38 (d, IH), 7,49 (d, IH), 7,55 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,69 (s, IH), 7,76 (d, IH), 8,12(s, IH), 8,14(s, IH)
29.	d2o	2,15 (s, 3H),2,25 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,03 (d,lH)*, 5,10 (d, IH)*, 5,79 (dd, 1H),5,87 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 7,80 (s, IH), 8,09 (s, IH), 8,29 (s, IH)
30.	d2o	2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,02 (d, IH)*, 5,09 (d, IH)*, 5,79 (dd, IH), 5,88 (dd, IH), 7,69 (s, IH), 7,72(d, IH), 8,13 (d, IH), 8,38 (s, IH)
31. 32.	d2o	1,31 (d,6H), 1,33 (d,6H),2,19^,6H),2,25(s,6H),3,ll (m, IH), 3,11 (m, 1H),3,13 (m, 1H),4,91 (d,2H)*,5,03 (d,2H)*,5,76-5,82 (m»2H), 5,82-5,99 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (dd, IH), 7,52 (dd, IH), 7,68 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,79 (d, IH), 8,07 (d, IH), 8,08 (d, IH)

HU 204 814 Β

2. táblázat folytatása

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek azonosító adatai

A példa száma	Oldószer	NMR-spektrum adatok δ ppm (500 MHz)
33.	D2O	2,15(s,3H),2,18(s,3H),3,67(s,3H),4,67(d, 1H),5,O1 (d, IH), 6,05 (t, IH), 6,16 (t, IH), 7,10 (d, 2H), 7,28 (t, IH), 7,33 (t, IH), 7,69 (d, IH), 7,73 (d, IH), 7,95 (d, 2H), 8,16 (s, IH)
34.	d2o	1,95 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,48-4,49 (m, 2H), 4,65 (d, 1H)\ 4,88 (d, 1H)\ 5,72 (t, IH), 15,80 (t, IH), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, IH), 7,09-7,21 (m, 4H), 7,57 (d, IH), 8,06 (s, IH)
35.	d2o	0,87 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, ÍH), 1,91 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, ÍH), 3,40-3,47 (m, IH), 3,95 (s, 3H), 4,90 (d, 1H)\ 5,10 (d, IH)*, 5,55-5,62 (m, IH), 5,65-5,72 (m, IH), 7,20 (dd, IH), 7,33 (d, IH), 7,73 (d, IH), 8,25 (s, IH)
36.	d2o.	0,87 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 1H)„ 1,90 ' (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, IH), 3,40-3,47 (m, IH), 3,97 (s, 3H), 4,90 (d, IH)*, 5,09 (d, IH)*, 5,55-5,62 (m, IH), 5,65-5,72 (m, 1H),7,13 (dd, 1H),7,39 (d, IH), 7,73 (d, IH), 8,25 (s, IH)
37. 38.	d2o	2,00 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 3,46 (s, 6H), 5,0 (s,)*, 5,75-5,82 (m, 2H), 5,88 (dd, 2H), 7,39-7,61 (m, 7H), 7,65-7,92 (m, 7H), 7,98 (s, IH), 8,07 (s, IH), 8,14 (s, IH), 8,15 (s, IH)
39.	d2o	1,98 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 23H), 5,1 (s)*, 5,89-5,93 (m, 2H), 6,88 (d, IH), 6,96 (d, IH), 8,18 (s, IH)
40. 41.	d2o	2,02 (s, 6H), 2,23 (s, 6H), 4,00-4,07 (m, 2H), 4,11-4,17 (m, 2H), 4,93 (d, 2H)*, 5,08 (d, 2H)*, 5,33 (dd, 4H), 5,66-5,75 (m, 2H), 5,76-5,87 (m, 2H), 5,95-6,05 (m, 2H), 7,61 (dd, IH), 7,67 (dd, IH), 7,70 (d, 1H),7,78 (d, IH), 8,00 (d, IH), 8,10(d, IH), 8,18 (s,2H)
42.	d2o	0,85 (t, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,42-3,58 (m, 2H), 5,0 (s)*, 5,78 (dd, IH), 5,82 (dd, IH), 6,92 (d, IH), 7,45 (t, IH), 7,53 (t, IH), 7,80 (d, IH), 8,16 (d,lH)
43. 44.	d2o	0,95 (t, 6H), 2,10 (s, 6H), 2,20 (s, 6H), 3,50-3,72 (m, 4H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 5,10 (s)*, 5,37 (dd, 4H), 5*66-5,75 (m, 2H), 5,76-5,87 (m, 2H), 5,95-6,05 (m, 2H), 7,60-7,90 (m, 4H), 8,07 (d, lH),8,13(d, lH),8,18(s,2H)
45. 46.	d2o	1,01 (d, 6H), 1,02 (d, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,0 (s)*, 5,65-5,73 (m, 2H), 5,80-5,88 (m, 2H), 6,67-7,13 (m, 7H), 7,23-7,56 (m,3H), 8,23 (d,2H)
47.	d2o	0,88 (t, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,79-3,80 (m, 2H), 3,94-3,96 (m, 2H), 4,62 (d, IH), 4,82 (d, IH), 5,65 (dd, IH), 5,78 (dd, IH), 6,60 (s, IH), 7,32 (s,lH), 8,03 (s,lH)
49. 50.	d2o	0,95 (t, 6H), 2,07 (s, 6H), 2,25 (s,.6H), 3,48 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,45-3,58 (m, 2Hj, 3,58-3,71 (m, 2H), 5,2 (s)*, 5,76-5,93 (m, 4H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,79-7,93 (m, 7H), 7,97 (d, IH), 8,04 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,22 (s,2H)
51.	d2o	0,78 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,40 (t, 2H), 1,55 (m, IH), 1,79 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,15 (d, 3H), 3,85 (s, IH), 5,0 (s9*. 5,55 (dd, IH), 5,62 (dd, IH), 7,02 (dd, IH), 7,17 (d, IH), 7,54 (d, IH), 8,15 (s, IH)
52.	d2o	1,91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,82 (d, IH)*, 5,01 (d, IH)*, 5,56-5,66 (m, IH), 5,66-5,75 (m, IH), 7,13 (dd, IH), 7,24 (d, IH), 7,66 (d, IH), 8,12 (s, IH)
54.	d2o	1,91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,82 (d, 1H)\ 5,01 (d, IH)*, 5,56-5,66 (m, IH), 5,66-5,75(m, 1H),7,O3 (dd, 1H),7,31 (d, lH),7,62(d, lH),8,12(s, IH)

HU 204814 Β

2. táblázat folytatása

Az l.táblázatbanfelsoroltvegyületek azonosító adatai

Apélda száma	Oldószer	NMR-spektrum adatok 5 ppm (500 MHz)
55.	D2O	1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,18 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,0 (s)*, 5,82 (dd, IH), 5,85 (dd, IH), 6,88 (d, IH), 7,78 (s, IH), 7,80 (s, IH), 8,17 (d, IH)
56.	d2o	1,38 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,0 (s)*, 5,75 (dd, IH), 5,84 (dd, IH), 6,88 (d, IH), 7,73 (s, IH), 7,86 (s, IH), 8,13 (s, IH)
57.	d2o	1,98 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,76-3,83 (m, 2H), 5,04 (s)*, 5,69-5,80 (m, 2H), 7,44 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,76 (d, IH), 8,14 (& IH)
58.	d2o	1,98 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,76-3,87 (m, 2H), 5,04 (s)*,5,69-5,80 (m, 2H), 7,36 (d, IH), 7,70 (s, IH), 7,72 (d, IH), 8,14 (s, IH)
59.	d2o	1,26 (d, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,20 (d, 3H), 4,85(d, lH)*,5,01 (d, 1H)\ 5,74-5,84 (m,2H), 7,26 (s, IH), 7,45 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,68 (s, IH), 8,05 (s, IH)
60.	d2o	1,28 (d, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,07 (m, IH), 3,20 (d, 3H), 4,85(d, 1H)*,5,O1 (d, IH)*, 5,74-5,84 (m,2H), 7,26 (s, IH), 7,36 (d, IH), 7,62 (s, IH), 7,72(d, IH), 8,05 (s, IH)
61.	,.d2o	0,88 (t, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,13 (*, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,00 (d)*, 5,64-5,75 (m, 2H), 7,10 (d, IH), 7,27 (s, IH), 7,56 (d, IH), 8,12 (s, IH)
62.	d2o	0,88 (t, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,00 (d)*, 5,64-5,75 (m, 2H), 7,03 (d, IH), 7,18 (s, IH), 7,63 (d, IH), 8,12 (s, IH)
63.	d2o	0,93 (t, 6H), 2,05 (s, 6H), 2,26 (s. 6H), 3,13 (t, 2H); 3,14 (t, 2H),
64.		3,44 (s, 6H), 3,47 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,47-3,69 (m, 4H), 3,86 (t, 4H), 5,13 (d)*, 5,74-5,85 (m, 4H), 7,46 (d, IH), 7,51 (d, IH), 7,66 (s, IH), 7,73 (d, IH), 7,77 (s, IH), 7,84 (d, IH), 8,22 (s, 2H)
66.	d2o	2,11 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 5,80 (d, 2H), 7,37 (t, IH), 7,42 (t, IH), 7,67 (d, IH), 7,73 (d, IH), 8,07 (s, IH)
67.	d2o	0,90 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,71 (d, IH), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,53 (d, IH), 7,63 (d, IH), 8,02 (s,lH)
68.	d2o	1,93 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,23 (d, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,24 (t,2H), 4,86 (d, lH)*,5,06<d, IH)*, 5,65-5,75 (m,.lH), 5,75-5,87 (m, IH), 7,04 (d, 1H\7,24 (s, IH), 7,27-7,48 (m, 5H), 7,57 (d, lH),8,12(s, IH)
69.	d2o	1,95 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 3,23 (d, 3H), 3,28 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 4,86 (d, IH)*, 5,06 (d, IH)*, 5,65-5,75 (m, IH), 5,75-5,87 (m, 1H),6,97 (d, IH), 7,20 (s, IH), 7,27-7,48 (m,5H),7,65(d, IH), 8,14(s, IH)
70.	d2o	2,09 (s,3H), 2,23 (s, 3H), 3,60 (β, 3H), 4,97 (d,lH)*, _____ ___
71.		5,09 (d, IH)*, 5,78-5,90 (m, IH), 5,90-6,03 (m, IH), 7,57-7,94.0 I' (m, 5H), 7,99 (s, 2H), 8,13 (s, IH), 8,17 (s, IH)
72.	d2o	0,93 (t, 6H), 2,34 (q, 4H), 3,68 fc, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,65
73.		(s, 4H), 5,1 (s*. 5,50-5,84 (m, 4ÍJ), 6,35 (s, 2H), 6,58-7,52 (m,16H),8,02(s,2H)

Ji

I

HU 204 814 B

2. táblázat folytatása

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek azonosító adatai

A példa száma	Oldószer	NMR-spektrum adatok δ ppm (500 MHz)
74.	d2o	1,76 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,11 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,65-3,83 (m, 4H), 3,12 (t, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,81 (d, lH)*,5,02(d, lH)*,5,95(d, lH),6,15(d, IH), 7,05 (d, IH), 7,17 (s, IH), 7,87 (d, IH), 8,07 (s, IH)
80.	d2o	2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,9 (d, IH), 6,0 (d, IH), 7,1 (dd, IH), 7,3 (d, IH), 7,7 (d, IH), 8,2 (s, IH)

*Deuterált vízben, állás közben a protonok cserélődnek

3. táblázat

A köztitermékek összefoglalása (TV) általános képletű vegyületek (Z= Cl)

Avegyület jele	X	R1	Rz	R3	R4	Rö
11.	-so-	H	H	H	H	-ch3
12.	-so-	ch3	-och2ch2och3 ch3	H	H
13.	-so-	H	-ch3 -och2ch2och3	-ch3	H
14.	-so-	H	o	H	H	H
15.	-so-	H	H	σ	H	H
16.	-so-	H	-och3	H	H	H
17.	-so-	H	Η	-och3	H	H
18.	-so-	H	-co2ch3	-ch3	H	-ch3
19.	-so-	H	-ch3	-co2ch3	H	-ch3
110.	-so-	H	-CH(CH3)2	H	H	-ch3
111.	-so-	H	H	-CH(CH3)2	H	-ch3
112.	-so-	H	H	H	H	-ch3
113.	-s-	H	H	H	H	-ch3
114.	-so-	H	-och3	H	H	-ch3
115.	-so-	H	Η	-och3	H	-ch3
116.	-so-	H		H	H	-ch3
117.	-so-	H	H	©-	H	-ch3
118.	-so-	och3	H	H	och3	-ch3

HU 204 814 Β 2

3. táblázat folytatása.

Aköztitermékek összefoglalása (TV) általános képletű vegyületek (Z- Cl)

Avegyület jele	X	R1	R2	R*	R4	- R°
119.	-SO-	H	Br	H	H	-CH3
120.	-50-	H	H	Br	H	-ch3
121.	-SO-	H	-och3	H	H	-ch3
122.	-SO-	H	H	-OCH3	H	-ch3
123.	-SO-	H	-OCH3	H	H	H
124.	-SO-	H	H	-OCH3	H	H
129.	-SO-	H		XCH,	H	-ch3
130.	-SO-	H	-CB^CE^OCH^	H	H	-ch3
131.	-SO-	H		H	-ch3
132	-SO-	H	-och3	H	H	-ch3
133.	-SO-	H	H	-och3	H	-ch3
134.	-SO-	H	-OCH2CH2^g)H	H	-ch3
135.	-SO-	H	H -OCH2CH2-<U)H	-ch3
136.	-SO-	H	-co-©	H	H	-ch3
137.	-SO-	H	H	-CO©	H	-ch3

3. táblázatfolytatása

Avegyület	Rz	R°	Azonosító adatok
jele

11.	-OCH2CF3	Η	NMR
12.	-ch3	-ch3	NMR
13.	-ch3	-ch3
14.	-ch3	-ch2ch3	NMR
15.	-ch3	-CH2CH3	NMR
16.	-och2-@	-ch2ch3	NMR
17.	-och2~@>	-ch2ch3	NMR
18.	-ch3	H	NMR

HU 204 814 Β

3. táblázat folytatása

Avegyület jele	R7	-	Azonosító adatok
19.	-CH3	H	NMR
110.	H	-CH3	NMR
111	H	-ch3	NMR
112	-och3	-ch3	NMR
113.	-och3	-ch3	NMR
114.	-OCH2CH2CH(CH3)2	-ch3	NMR
115.	-OCH2CH2CH(CH3)2	-ch3	NMR
116	-och3	-ch3	NMR
117	-och3	-ch3	NMR
118.	-och3	-ch3	NMR
119.	-och2ch=ch2	-ch3	NMR
120.	-och2ch=ch2	-ch3	NMR
121	-och3	-ch3	NMR
122.	-och3	-ch3	NMR
123.	-OCH(CH3)2	Η	NMR
124.	-OCH(CH3)2	H	NMR
129.	-och3	H	NMR
130.	-och3	-CH3	NMR
131.	-och3	-ch3	NMR
132.	-och2ch2och3	-ch3	NMR
133.	-och2ch2och3	-ch3	NMR
134.	-och3	-ch3	NMR
135.	-och3	-ch3	NMR
136.	-och3	-ch3	NMR
137.	-OCH,	-CH,	NMR

HU 204814 Β

4. táblázat

A 3. táblázatban felsorolt vegyületek azonosító adatai

Avegyület jele	Oldószer	NMR-spektrum adatokppm (500MHz)
11	CDC13	2,27 (s, 3H), 4,38 (d, IH), 4,41 (d, IH), 4,94 (d, IH), 5,03 (d, IH), 6,24 (d, IH), 6,60 (d, IH), 6,66 (d, IH), 7,41 (t, IH), 7,47 (t, IH), 7,57 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,30 (d,lH)
12	CDG3	2,19 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,76-3,78 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 2H), 4,75 (d, IH), 4,81 (d, IH), 6,10 (d, IH), 6,45 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,16 (s,lH), 8,29 (s,3H)
14	cdci3	1,20 (t, 3H), 1,25-1,95 (m, 1 IH), 2,21 (s, 3Η), 2,60-
15		-2,64 (m, 2H), 4,75-4,83 (m, 2H),6,14-6,18 (m, IH), 6,44-6,49 (m, 1H),7,O3 (d, 1H),7,18 (m, IH), 7,26-7,45 (m, IH),7,65-7,73 (m, IH), 8,31 (s, IH)
16	cdci3	1,18 (t, 3H), 2,61 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,78-4,82 (m, 4H), 6,10 (d, IH), 6,39 (d; IH), 6,62 (s, IH), 6,94 (d, IH), 7,12(dd, IH), 7,32-7,43 (m, 5H), 7,43 (d, IH), 8,24 (s,lH)
17	cdci3	1,18 (t, 3H),2,61 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,78-4,82 (m, 4H), 6,09 (d, IH), 6,41 (d, IH), 6,60 (s, IH), 6,94 (d, 1H),7,O3 (dd, IH),7,32-7,43 (m,5H),7,71 (d, IH), 8,24 (s, IH)
18	cdci3	2,29 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,97-5,05 (m, 2H), 6,19 (d, IH), 6,50 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,39 (s,lH), 8,18 (d,lH), 8,41 (s,lH)
19	cdci3	2,29 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,97-5,05 (m, 2H), 6,21 (d, IH), 6,51 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,65 (s, IH), 8,16 (s, IH), 8,18 (d, IH)
110	CDCI3	1,32 (d, 6H), 1,34 (d, 6H), 2,27 (s, 6H), 2,34 (s, 6H),
111	3,08 (m, IH), 3,09 (m, IH), 4,86 (d, IH), 4,87 (d, IH), 4,96 (d, IH), 4,97 (d, IH), 6,19 (d, IH), 6,21 (d, IH), 6,54 (d, IH), 6,58 (d, IH), 7,28-7,74 (m, 8H), 8,20 (s,2H)
112	CDClj	2,22(s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,91 (d, IH), 4,97 (d, IH), 6,22 (d, IH), 6,59 (d, IH), 7,40 (t, IH), 7,46 (t, IH), 7,56 (t, IH), 7,82 (d, IH), 8,17 (s, IH)
113	CDC13	2,26(s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,83 (s,2H), 5,94 (s, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,39 (dd, IH), 7,70 . (dd, IH), 8,23 (s, IH)
114	cdci3	0,97 (d,6H), 1,65-1,69 (m,2H), 1,81-1,84 (m, 1H),2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,90 (d, IH), 4,95 (d, IH), 6,17 (d, IH), 6,51 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,10 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 8,16 (s, IH)
115	CDCI3	0,97 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, IH), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,88 (d, IH), 4,96 (d, IH), 6,17 (d, IH), 6,54 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,01 (dd, IH), 7,68 (d, IH), 8,16 (s, IH)
116	CDC13	2,23 (s,6H),2,27 (s,3H),2,28 (s,3H),3,73 (s,6H),
117		4,95-4,97 (m, 4H), 6,26 (d, IH), 6,27 (d, IH), 6,60 (d, IH), 6,63 (d, IH), 7,38-7,71 (m, 14H), 7,87 (d, IH), 8,02 (s, IH), 8,18 (s, 2H)

HU 204 814 Β

4. táblázat folytatása

A 3. táblázatban felsorolt vegyületek azonosító adatai

Avegyület jele	Oldószer	NMR-spektrum adatok ppm (500 MHz)
118	cdci3	2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,97 (s, ÓH), 4,90 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 8,21 (s, 1H)
119 120	CDC13	2,22 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 4,31 (d, 4H), 4,91 (d, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,28 (d, 2H), 5,39 (d, 2H), 6,03 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,14 (s, 2H)
121	CDC13	2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,89 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,17 (d, 1H)
122	cdci3	2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), • 4,88 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,17 (s, 1H)
123	cdci3	1,25 (d, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,44 (m, 1H), 4,82 (dd, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,71 (d+s, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H)
124	cdci3	1,25 (d, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,44 (m, 1H), 4,82 (dd, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,71 (d,+s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,35 (d, 1H)
129	cdci3	1,40 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,95 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,70 (s,lH), 8,29 (d, 1H)
130 131	cdci3	2,22 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 3,01-3,07 (m, 4H), 3,36 3,37 (s, 3H), 3,64-3,71 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 4,89 (d, 2H), 4,95 (d, 2H), 6,20 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,17 (s, 2H)
132	cdci3	2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,66-3,69 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,85-3,93 (m, 2H), 4,87-4,96 (m, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,25 (d, lH),7,42(d, lH),8,16(s, 1H)
133	cdci3	2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,66-3,69 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85-3,93 (m, 2H), 4,87-4,96 (m, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,00 (dd, lH),7,67(d, lH),8,16(s, 1H)
134	cdci3	2.22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,13 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 7,41 (d, 1H), 8,17 (s, 1H)
135	cdci3	2,22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,87 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 7,66 (d, lH),8,17(s, 1H)
136 137	cdci3	2.23 (s, 6H), 3,74 (s, 6H), 4,69-4,98 (m, 4H), 6,25 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,48-7,87 (m, 15H), 8,03 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)

HU 204 814 Β

81. példa

Szirup gyógyszerkészítmény előállítása

100 ml-ként 1 g hatóanyagot tartalmazó sziruphoz

az alábbi összetevők szükségesek:
A17. példa szerinti hatóanyag	1,00 g
Porított cukor	30,00g
Szacharin	0,60 g
Glicerin	5,00g
Ízjavító anyag	0,05 g
96%-os etanol	5,00 g

Desztillált vízzel 100 ml-re feltöltve.

A cukrot és a szacharint feloldjuk 60 g meleg vízben, majd lehűlés után hozzáadjuk a hatóanyagot és a glicerint, valamint az ízjavító anyag etanolos oldatát. Az elegyet végűi desztillált vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk.

82. példa

Bélben oldódó drazsé előállítása mg hatóanyag-tartalmú, bélben oldódó bevonattal ellátott tablettát a következő összetevőkből állítunk elő:

I.

Az l.példa szerinti hatóanyag	200 g
Laktóz	700 g
Metil-cellulóz	6g
Térhálósított poli(vinil-pirrolidon)	50 g
Magnézium-sztearát	15g
Nátrium-karbonát	6g
Desztillált víz szükség szerint.
H.
Cellulóz-acetát-ftalát	200 g
Hexadekanol	15g
Izopropil-alkohol	2000g
Metilén-diklorid	2000 g

I. Az 1. példa szerinti hatóanyagot elporítjuk, összekeverjük alaktózzal, majd ametil-cellulózzal és a nátrium-karbonáttal granuláljuk. A nedves masszát szitán áttörjük és szárítószekrényben megszárítjuk, hozzákeverjük a poli(vinil-piirolidon)-t és a magnézium- 40 sztearátot, majd a száraz keveréket tablettázógéphen 6 mm átmérőjű drazsémagokká préseljük. Összesen 10 000 darab drazsémag készül a fenti anyagmennyiségből, amelyek mindegyike 20 mg hatóanyagot tartalmaz. 45

H. A cellulóz-acetát-ftalátot és a hexadekanolt feloldjuk az izopropil-alkohol és metilén-diklorid elegyében, és az oldatotal. pont alatt leírtmódon előállított drazsémagokra permetezzük. Ehhez a művelethez egy Manesty gyártmányú AccelaCota^R típusú drazsí- 50 rozó készüléket használunk. A drazsé végső tömege 110 mg.

83. példa

Intravénás injekciós oldat előállítása 55

Az intravénás alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmény milliméterenként 4 mg hatóanyagot tartalmaz, & előállítása az alábbi összetevőkből történik;

Az 1. példa szerinti hatóanyag 4g

Sterilvízzelfeltöltve 1000 ml végtérfogatra 60

A hatóanyagot annyi vízben oldjuk, hogy az oldat térfogata 1000 ml legyen. Az oldatot 0,22 jim pórusméretű szűrön átszűrjük, és azonnal 10 tül-éS Stéfii ampullákba töltjük, majd az ampullákatleforrasztjuk.

84. példa

Tabletta előállítása mg hatóanyag-tartalmú tablettát az alábbi ösz-

szetevőkből állítjuk elő:
A21. példa szerinti hatóanyag	300g
Laktóz	700g
Metil-cellulóz	6g
Térhálósított poli(vinil-
-pirrolidon) (PVP-XL)	62g
Dinátrium-hidrogén-foszfát	2g
Magnézium-sztearát	30g

Tisztított víz szükség szerint

Ahatóanyagota laktózzal ésaPVP-XL egy részével jól elkeverjük, majd a metil-cellulóz és a dinátrium20 hidrogén-foszfát oldatával granuláljuk a keveréket A nedves masszát szitán áttörjük és fluidizációs szárítóban megszárítjuk. Ezután a száraz granulátumhoz adjuk a magnézium-sztearátot és a PVP-XL maradékát, jól összekeverjük, és a keverékből 110 mg átlagos tö25 megű tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

85. példa

Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletta dőállítá30 sa

A 84. példában leírt módon előállított 500 darab tablettát egy fluid-ágyas berendezésben Wúrster-eljárással bélben oldódó bevonattal látunk el. A bevonatot úgy készítjük, hogy az alábbi összetételű oldatot a tah35 lettákra permetezzük;

Cellulóz-acetát-ftalát 40 g

Hexadekanol 2g izopropil-alkohol 400g

Metilén-diklorid 400g

A bevonattal ellátott tabletták tömege 117 mg.

86. példa

Végbélkúp előállítása

A végbélkúpokat, amelyek mindegyike 40 mg hatóanyagot tartalmaz, ömlesztéses eljárással az alábbi összetevőkből állítjuk elő:

A 3. példa szerinti hatóanyag 4g

WitepsolH-15 180g

A hatóanyagot a WitepsolH-15 ömledékben 41 ’C hőmérsékleten homogénen elkeverjük, majd az olvadt masszát térfogatosan mérve előre elkészített tokokba töltjük

Az így készítettköpok tiszta tömege 1,84 g. Lehűlés után a tokokat leforrasztjuk. Az így előállított kúpok hatóanyag-tartalma 40 mg.

87. példa

Szirup készítmény előállítása

1% hatóanyag-tartalmú szirupot az alábbi Összetevőkből állítunk elő.

HU 204 814 Β

A 21. példa szerinti hatóanyag	1,0 g
Porított szacharóz	36,0 g
Szacharin	0,6 g
Ízjavító anyag	0,05 g
96%-os etanol	50 g

Tisztított vízzel 100 ml-re feltöltve.

A szacharózt és a szacharint 60 g meleg vízben oldjuk, majd lehűlés után hozzáadjuk a hatóanyagot és az ízjavító anyag etanolos oldatát. Végül az elegyet vízzel feltöltjük 100 ml-re.

88. példa

Injekciós oldat előállítása intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazáshoz A17. példa szerinti hatóanyag 60 g

Injekciós minőségű vízzel 1000 ml-Re feltöltve.

A hatóanyagot annyi vízben oldjuk, hogy a végső térfogata 1000 ml legyen, majd az oldatot átszűrjük egy 0,22 pm pórusméretű szűrőn, és aszeptikus körülmények között 1 ml-es steril ampullákba töltjük. Az ampullákat végül leforrasztjuk.

89. példa

Készítmény előállítása intravénás infúzióhoz

Steril, a 17. példa szerinti hatóanyag 60 mg

Steril injekciós fiola dugóval.

Steril injekciós fiolába 60 mg steril hatóanyagot töltünk, és a fiolát steril gumidugóval lezárjuk. Az egész töltési műveletet aszeptikus körülmények között, ilyen célra kialakított, egyenletes függőleges levegőáram alatt tartott üzemben végezzük.

Közvetlenül a felhasználás előtt a hatóanyagot 10 ml steril vízben feloldjuk, és 100 ml izotóniás NaCl-sóoldathoz keverjük. Az így kapott infúziós oldat térfogata hozzávetőlegesen 110 ml, beadása intravénás infúzióként mintegy 30 percig tart.

Biológiai vizsgálatok

Gyomorsav-szekréciót gátló hatás vizsgálata invi-

vo, éber kutyákon		tást mutatják. 5. táblázat Gyomorsav-szekréció gátlása kutyákon
Vizsgálati	Beadott	Abeadás	Gyomorsav-szekréció gátlás
anyag;	dózis	módja	százalékában kifejezve;
a példa száma	pmól/kg		zárójelben a kutyák, illetve a kísérletek száma
57	0,3	iv	45(1)
	0,5	iv	60(1)
	1	iv	80-85(2)
	1	im	90(1)
A17. és 20.	0,3	iv	55-64(2)
példa szerinti	1	iv	98-98(2)

hatóanyag 2:1 arányú elegye

Vizsgálati módszer:

A kísérleteket állandó gyomor-kivezetéssel ellátott kutyákon végeztük. A kutyákat megműtöttük, és a gyomorba elvezető csövet, a nyombélbe pedig kanült operáltunk, amely lehetővé tette, hogy a vizsgálati anyagot közvetlenül a nyombélbe, azaz intraduodenálisan adjuk. A műtétet követő 4 hét gyógyulási periódus után használtuk fel a kutyákat a kísérletekhez, minden kutyát hetenként egyszer. A kísérlet megkezdése előtt az állatokat 18 órán át éheztettük, és ez alatt az idő alatt vizet sem kaptak.

A fokozott gyomorsav-szekréciót 4 órás folyamatos hisztamin infúzióval váltottuk ki, melynek során az állatok egyedi, óránként 400-600 mmól/kg intravénás dózist kaptak, és aminek eredményeként a maximális gyomorsav-szekréció mintegy 90%-át regisztráltuk. Az infúzió megkezdése után 1 órával az állatok vagy a vizsgálati hatóanyagot kapták intravénásán vagy intramuszkulárisan, 0,5%-os NaCl-sóoldatban, illetve intraduodénálisan 0,5%-os Methocel^R 90 HG 15000 (Dow Chemical Corporation) hordozóval, egy a nyombélbe ültetett kanülhöz csatlakozó csövön keresztül, vagy csak hatóanyag nélküli hordozót adtunk be nekik.

A termelődő gyomomedvet szabadon hagytuk kifolyni a gyomorba ültetett elvezető csövön keresztül, és az infúzió teljes ideje alatt 30 percenként elkülönítve gyű jtöttük a mintákat.

Az összegyűjtött gyomorsav-mintákat automata titrálóberendezésben 0,1 vagy 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 7 értékre titráltuk, és kiszámítottuk a termelődött sav mennyiségét. A vizsgálati anyag, illetve a hatóanyag nélküli hordozó beadása után mért értéket a kezelést megelőző periódusba tapasztalt savmennyiség hányadaként fejeztük ki, míg a hatóanyag által okozott gátlás százalékos értékét minden kutya esetében a hatóanyag nélküli hordozó beadásakor kapott értékre vonatkoztattuk.

Az 5. táblázatban megadott értékek a vizsgálati anyag beadását követő második órában mért gátló ha25

5. táblázat folytatása

Gyomorsav-szekréció gátlása kutyákon

Vizsgálati anyag; a példa száma	Beadott dózis pmól/kg	Abeadás módja	Gyomorsav-szekrécio gátlás százalékában kifejezve; zárójelben a kutyák, illetve a kísérletek száma
20.	0,3	iv	55(1)
	0,6	iv	53(1)
21.	1	id.	97(1)
	4	iv	98(1)
3	0,3	iv	72(1)
	1	iv	98(1)
	2	id	100(1)

Oldhatóság

Megmértük a 3. példa, szerinti vegyület (hidrobromidsó), valamint a 17. példa szerinti vegyület (dinátriumsó) oldhatóságát vízben, szobahőmérsékleten, és mindkét esetben milliliterenként 6Q mg-ot meghaladó értéket kaptunk. Összehasonlításképpen: az omeprazol, azaz a 2-[[(3,5-dimetü-4-metoxi-2-pirídil)-metiI]-szulfinil]-5-metoxi-lH-benzimidazoI nátriumsójának oldhatósága az intravénás alkalmazáshoz megfelelő pH-értéknél, azaz pH 9-nél, milliliterenként 0,4 mg.

Kémiai stabilitás

A találmány szerinti eljárással előállított különböző vegyületek stabilitását alacsony koncentrációknál, vizes puffer-oldatban különböző pH-értékeknél, 37 ’C-on, kinetikai módszerekkel vizsgáltuk. A 6. táblázatban látható eredmények bizonyítják a vegyületek nagyfokú stabilitását.

6. táblázat

Avegyület; apélda száma pH2	Abomlás felezési ideje (óra)	pH9,5
pH3	pH5	pH7,3
Omeprazol-Na0 ^,07		0,07	20
3.		112	32
17.			74	>5002)
20.			51
21.		30 óra után bomlás nem mutathatók!
22.	80	100	40
74.	73	78	28

1) Omeprazol-Na⁺-2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-pxridÍI)-metii]szuIfinill-5-metoxi-lH-benzmiidazol nátriumsója

2) 50 mg/ml koncentrációnál, 22 ’C-on, 25 nap után 12% bomlás

Claims (24)

1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén-vagy halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-vagy I- 55 4 szénatomos alkoxicsoport, alkiűánconként 1-3 szénatomból álló alkoxi-alkoxi-, illetve alkoxi-alkil-csopcrt, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, íenil-(l-4 szénatomos)alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport továbbá 60

   R² és R³ a benzimidazolgyűrű szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódó -C/CH^-CO-C^CH^- csoportot alkothatnak,ésR^l,R²,R³ésR⁴ legalább egyike hidrogénatom;

   D jelentése -O-CO-R⁵, -O-P0(0H)-O-R^e vagy -OPO(OH)-O-PO(OH)-O-R^e általános képletű csoport, amely általános képletekben

   R⁵ jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport egy olyan (a) általános képletű csoport ahol a fenilcsoport szubsztituense méta- vagy para-helyzetű

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R⁸ jelentésehidrogénatom vagy 1-4 szénatomos al26

   HU 204 814 Β kilcsoport,

   R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 3-5 szénatomos alkenil-oxicsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxicsoport, az alkoxirészekhen 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport vagy trifluor-etoxi-csoport;

   A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport,

   Zj jelentése nitrogénatom vagy -CH= csoport,

   Z2 jelentése oxigénatom vagy egy NR^d(R^q)_v- általános képletű csoport;

   R^a, R^b, R^d és R^q egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek;

   R^e jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy mononitro-fenilcsoport;

   mértéke 1-től 4-ig terjedő egész szám; r értéke 0 vagy 1 -tői 5-ig terjedő egész szám; t értéke 0 vagy 1;' v értéke 0 vagy 1 — és fiziológiásán elviselhető sóik (beleértve v=l esetén az ammóniumionnak valamely anionnal alkotott sóját) előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) D jelentésében egy R⁵-CO-O- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹, R², R³, R⁴m R⁶, R⁷, R⁸ ésX a bevezetőben az (I) általános képlet meghatározása során a tárgyi körben megadott jelentésűek, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott —vagy annak valamilyen aktivált származékával reagáltatunk; vagy

   b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R , R⁸ és X jelentése megegyezik az (I) általános képlet meghatározására a tárgyi körben megadottakkal, és Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy azzal funkcionálisan egyenértékű csoport—egy (V), (VI), (VH), (Vili), (IX), (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵ és R^e jelentése azonos az (I) általános képlet meghatározására a tárgyi körben megadottakkal, RP egy megfelelő védőcsoportót jelent, M jelentése pedig egy ionos kötéssel kapcsolódó atom vagy csoport — reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletnek megfelelő vegyületből, ahol a D szimbólummal jelölt molekularész funkciós csoportjai védőcsoportot viselnek, a védőcsoportokat eltávolítjuk;

   majd kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az (a), (b) vagy (c) csoportban v értéke 0, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében v értéke 1, és R^q a tárgyi körben megadott, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.

   11.20.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése szulfinilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége; 1987.11.20.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.20.)
4. 4. Az 1. igéynpont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R², R³ és R⁴ azonos vagy különböző jelentésűek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1 -2 szénatomos alkoxi(1-2 szénatomos alkil)-, fenil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkoxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-karboniil- vagy fenil-karbonilcsoport, illetve R² és R³ együtt C(CH₃)₂-CO-C(CH₃)₂- csoportot alkot, de R¹, R², R³ és R⁴ legalább egyike hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1987.11.20.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, de legalább egyikük hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.20.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R². R³ és R⁴ egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületekét reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.20.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R³ és R⁴ jelen tése hidrogénatom, és R² metoxícsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége; 1987.

   11.20.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége:

   1987.11.20.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D jelentése egy R⁵-CO-O- általános képletű csoport, ahol R⁵ az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.20.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és alkálifémsóik előállítására, amelyek képletében D jelentése egy -O-PO(OH)-O-R^e általános képletű csoport, ahol R^e jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hpgy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk (Elsőbbsége:

    1987.11.20.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és alkálifémsóik előállítására, amelyek képletében a benzimidazolváz l-helyzetű szubsztituense -CH₂-O-PO(OH)₂ képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.20.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá27 nos képletű vegyületek és alkálifémsóik előállítására, amelyek képletében a benzimidazolváz l-helyzetű szubsztituense -C^-O-PÍXOBJ-O-CgHj képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.20.) 5
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D jelentése [4-(4-metil-l-piridazinil)-4-oxo-butiril]-oxi-csoport vagy [(benzü-oxi)-hidroxi-foszforiljoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiin- 10 dulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.

    11.20.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (T> általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a piridingyűrűt tartalmazó molekularész 3,5-di- 15 metil-4-metoxi-, 3-metü-4-metoxi-, 4-izopropoxi-,

    3,5-dimetü-, 3,4-dimetiI-, 4,5-dimetil-, 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-3-metü-2-piridü-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk (Elsőbbsége: 1987.11.20.) 20
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a piridingyűrűt tartalmazó molekularész 3,5-dimetü-4-metoxi-, 3-metil-4-metoxi-, vagy 4-izopropoχί-2-piridü-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfele- 25 lő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége:

    1987.11.20.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése szulfinücsoport, R¹, R², R³ és R⁴ a 4. 30 igénypontban megadott jelentésűek, D a 10. igénypontban megadott jelentésű — beleértve az alkálifémsókat is —, R⁶ és R⁸ jelentése metücsoport, R⁷ pedig metoxicsoportot jelent, azzal jeli emezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsé- 35 ge: 1987.11.20.)
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a [(piridil-metil)-szulfinil]-benzimidazol molekularész(l), (m) vagy (n) képletű csoport, azzal jellemez- 40 ve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.20.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként az (A) képletű vegyület — továbbá szabad sav formája, valamint a megfelelősav más, fizi- _r 45 ológiásan elfogadható kationokkal képzett mono-vagy disói—előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelőkiindulásivegyületeketreagáltatjuk.
19. 19. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy olyan (IV) általános képletű, új közti- 50 termékből indulunkkí, amelynekképletébenX.R¹, R²,

    R³, R⁴, R⁶, R⁷ és R⁸ az 1. igénypontban megadott jelentésűek, és Z jelentése halogénatom, így klór-, brómvagy jódatom. (Elsőbbsége: 1987.11.20.)
20. 20. Eljárás az (0 általános képletű vegyületek — a 55 képletben

    Xjelentésetio-vagy szulfmücsoport;

    R ,R², R³ ésR⁴ azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek, és jelentésük egymástól független® hidrogén-vagy haíogénatom, 1-5 szénatomos alkü-vagy 160

    4 szénatomos alkoxicsoport, alkülánconként 1-3 szénatomból áüó alkoxi-alkoxi-, ületve alkoxi-alkü-csoport, 3-7 szénatomos cildoalkücsoport, fenilcsoport, fenü-(l-4szénatomos)alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonü-csoport, továbbá R² és R³ a benzimidazolgyűrű szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódó -

    D jelentése -O-CO-R⁵, -O-PO(OH)-O-R^eál talános képletű csoport, amely általános képletekben

    R⁵ jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, egy olyan (a) általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport szubsztituensemeta-vagy para-helyzetű

    R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport,

    R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport,

    R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alküvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 3-5 szénatomos alkenü-oxicsoport, fenü-(l-4 szénatomos)alkoxjcsoport,

    A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alküéncsoport,

    Zj jelentése nitrogénatom vagy -CH- csoport,

    2^2 jelentése oxigénatom vagy egy NR^d(R^q)y- általános képletű csoport;

    R^a,R^fa, R^d és R^q egymástól független® 1-4 szénatomos alkücsoportot jelentenek;

    R^e jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport, vagy fenü-(l-4 szénatomos)alkü-csoport;

    mértéke 1-től 4-ig terjedő egész szám; r értéke 0 vagy 1 -tői 5-ig terjedő egész szám; t értéke 0 vagy 1;

    v értéke 0 vagy 1 — és fiziológiásán elviselhető sóik (beleértve v-1 esetén az ammóniumionnak valamely anionnal alkotott sóját) előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) D jelentésében egy R⁵-CO-O- általános képletű csoportot tartalmazó vegy®etek előállítására, egy (Π) általános képletű vegy®etet, amelynek képletében R¹, R², R³, R⁴m R⁶, R⁷, R⁸ ésX a bevezetőben az (I) általános képlet meghatározása során a tárgyi körben m^adott jelentésűek, egy (ΙΠ) általános képletű vegy®ettel — a képletben R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott —vagy annak valamüyen aktivált származékával reagáltatunk; vagy

    b) egy (IV) általános képletű vegy®etet — a képletben R , R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ és X jelentése megegyezik az (I) általános képlet meghatározására a tárgyi körben megadottakkal, és Z jelentése haíogénatom, példá® klór-, bróm-vagy jódatom, vagy egy azzal funkcionálisan egyenértékű csoport—egy (V), (VI), (VE), (Vili), (IX), (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel—a képletben R⁵ és R^e jelentése azonos az (I) általános képlet meghatározására a tárgyi körben megadottakkal, R^p egy megfelelő védőcsoportot jelent,M jelentése pedig egy ionos kötéssel kapcsolódó atom vagy csoport — reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletnek megfelelő vegyületből, ahol a D szimbólummal jelölt molekularész funkciós csoportjai védőcsoportot visel28

    HU 204 814 B nek, a védőcsoportokat eltávolítjuk; majd kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az (a), (b) vagy (c) csoportban v értéke 0, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében v értéke 1, és R^q a tárgyi 5 körben megadott, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.

    11.21.)
21. 21, Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben 10

    X jelentése tiö- vagy szulfinilcsopor t;

    R¹, R², R³ és R⁴ azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén-vagy halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, alkillánconként 1 -3 szén- 1 δ atomból álló alkoxi-alkoxi-, illetve alkoxi-alkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l- 4 szénatomos)alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonü-csoport, továbbá R² és R³ a benzimidazolgyűríí szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódó - 20 C(CH₉)₂-CO-C-(CH₃)₂- csoportot alkothatnak, és R¹,

    R , R³ és R⁴ legalább egyike hidrogénatom;

    D jelentése -O-CO-R⁵, -O-PO(OH)-O-R^e általános képletű csoport, amely általános képletekben

    R⁵ jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű cső- 25 port, egy olyan (a) általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport szubsztituense méta- vagy para-helyzetű

    R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

    R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos al- 30 kilcsoport,

    R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 3-5 szénatomos alkenil-oxicsoport, fenü-(l-4 szénatomos)alkoxicsoport, 35

    A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport,

    Zj jelentése nitrogénatom vagy -CH= csoport, jelentése oxigénatom vagy egy NR^d(R^q)_v- általános képletű csoport; 40

    R^a, R^b, R^d és R^q egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek;

    R^e jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport;

    m értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám; 45 r értéke 0 vagy 1-től 5-ig terjedő egész szám;

    . t értéke 0 vagy 1;

    v értéke 0 vagy 1 — és fiziológiásán elviselhető sóik (beleértve v=l esetén az ammóniumionnak valamely anionnal alkotott 50 sóját) előállítására, azzal jellemezve, hogy ,

    a) D jelentésében egy R⁵-CO-O- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (Π) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak valami- 55 lyen aktivált származékával reagáltatunk; vagy

    b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R', R⁸ és Xjelentése megegyezik az (I) általános képlet meghatározására a tárgyi körben megadottakkal, és Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy azzal funkcionálisan egyenértékű csoport—egy (V), (VI), (VB) általános képletű vegyülettel—a képletben R⁵ és R^e jelentése azonos az (I) általános képlet meghatározására a tárgyi körben megadottakkal, R^p egy megfelelő védőcsoportot jelent, M jelentése pedig egy ionos kötéssel kapcsolódó atom vagy csoport—reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletnek megfelelő vegyűletből, ahol a D szimbólummal jelölt molekularész funkciós csoportjai védőcsoportot viselnek, a védőcsoportokat eltávolítjuk;

    majd kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az (a), (b) vagy (c) csoportban v értéke 0, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében v értéke 1, és R^q a tárgyi körben megadott, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.

    12.23. )
22. 22. Eljárás emlősök és az ember gyomorsav-szekrécióját gátló, és így a gyomor-bél-rendszer gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet—a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R , R⁸ és X az 1-19. igénypontban megadott jelentésűek —, vagy annak valamely fiziológiásán elviselhető sóját a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összedolgozva a szokásos gyógyszerkészítmények valamelyikévé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.20.)
23. 23. Eljárás emlősök és az ember gyomorsav-szekrécióját gátló, és így a gyomor-bél-rendszer gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 20. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ és X az 20. igénypontban megadott jelentésűek —, vagy annak valamely fiziológiásán elviselhető sóját a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összedolgozva a szokásos gyógyszerkészítmények valamelyikévé alakítjuk. (Elsőbbsége:

    198611.21.)
24. 24. Eljárás emlősök és az ember gyomorsav-szekrécióját gátló, és így a gyomor-bél-rendszer gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ és X az 21. igénypontban megadott jelentésűek —, vagy annak valamely fiziológiásán elviselhető sóját a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összedolgozva a szokásos gyógyszerkészítmények valamelyikévé alakítjuk. (Elsőbbsége:

    1986.12.23. )