[go: up one dir, main page]

HU195200B - Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same - Google Patents

Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU195200B
HU195200B HU861972A HU197286A HU195200B HU 195200 B HU195200 B HU 195200B HU 861972 A HU861972 A HU 861972A HU 197286 A HU197286 A HU 197286A HU 195200 B HU195200 B HU 195200B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
salt
alkyl
group
Prior art date
Application number
HU861972A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41014A (en
Inventor
Ueda Ikuo
Katsura Yousuke
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT41014A publication Critical patent/HUT41014A/hu
Publication of HU195200B publication Critical patent/HU195200B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új oxo-tiazolidin-vegyületek előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás új, gyógyszerészeiben megismerést aktiváló szerként alkalmazható oxo-tiazolidin vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és a belőlük készült gyógyszerészeti készítmények előállítására.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű oxo-tiazolidinek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben
R' adott esetben egy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttai vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-benzol-szulfonil-, furoil-, tenoil- vagy pirídil-karbonil-csoport; di - (rövidszénláncú) -alkil-amino- (rövidszénláncú alkil) -karbamoil - (rövidszénláncú)-alkil-csoport; adott esetben két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil-karbamoil- (rövidszénláncú) - alkil-csoport; fenil-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil- (rövidszénláncú) -alkil-csoport; píridil-karbamoil - (rövidszénláncú) -alkil-, furil- (rövidszénláncú alkil) -karbamoil - (rövidszénláncú) -alkil-, tiazolidinil-karbonil - (rövidszénláncú) -alkil-, morfolinil-karbonil- (rövidszénláncú) - alkil-csoport vagy (X) általános képletű csoport, ahol
A rövidszénláncú alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 2 vagy 3,
X jelentése nitrogénatom, N-oxidcsoport vagy metincsoport, és
R2 hidroxilcsoport; adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport; adott esetben a fenilgyürün halogénatommal szubsztituált fenil- vagy difenil - (rövidszénláncú) -alkil-csoport; halogén-fenil tio-, halogén-benzol szulfonil-, benzoii- vagy indolilcsoport és
Y jelentése kénatom, szulfonil- vagy szulfinilcsoport.
Az (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárásai előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói savaddíciós sók lehetnek, mint például fumarátok, maleátok, acetátok, cifrátok, hidrogén-iodiddal képzett sók, hidrokloridok, szulfátok, foszfátok, benzoátok és hasonló sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással az alábbiak szerint állítjuk elő:
(a) az (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol az általános képletben A és Y jelentése a fent megadott, és Rc jelentése di-(rövidszénláncú alkil)-amino- (rövidszénláncú alkil) - amino-csoport; adott esetben két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil-amino-csoport; fenil- (rövidszénláncú alkil) -amino-csoport; piridil-amino-csoport; furil - (rövidszénláncú alkil)-amino-csoport; tiazolidinil-cso2 port; morfolinilcsoport vagy (XI) általános képletű csoport, ahol R2, X és m jelentése a fent megadott, >gy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol A és Y a fenti, vagy ennek kárboxilcsoportján kialakított reaktív származékát egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol a fenti, vagy aminocsoportján kialakított reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk; vagy
b) az (Ib) általános képletű vegyületek zagy sóik előállítására, ahol R2, X, Y, m és Λ a fent megadott, egy (IV) általános képletű együletet, ahol az általános képletben A és
Y jelentése a fent megadott, és Z jelentése cavmaradék-csoport, valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben R2, X és m jelentése a fent megadott, vagy sójával reagáltatunk; vagy
c) az (Ic) általános képletű vegyületek \agy sóik előállítására, ahol
Y jelentése a fenti, és
Ri adott esetben egy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-benzol-szulfonil-csoport; furoil-, tenoil- vagy piridil-karbonil-csoport;
egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol
Y a fenti, vagy sóját egy R<, fenti jelentésének megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben az (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
F 1 a fenti, és λ1 jelentése szulfínil- tagy szulfonilcsoport, egy keletkezett (Id) általános képletű vegyületet, ahol
R1 a fenti,
V3gy sóját oxidáljuk.
A (II) és (IV) általános képletű vegyületek új anyagok és például a későbbiekben ismertetett eljárással állíthatók elő.
A (VI) általános képletű vegyületek ismert anyagok, és a Yakugaku Uasshi 76,73(1955) közlemény eljárása szerint állíthatók elő.
A (II)' és (VI) általános képletű vegyületek sci lehetnek szerves vagy szervetlen bázissal, mint például alkálifémhidriddel (például lítiiimhidriddel), alkil-alkálifém-vegyü let tel (például butil-lítiummal), alkálifémmel (például nátriummal, káliummal stb.), alkálifém-h droxiddal (például nátriumhidroxiddal, kálir mhidroxiddal stb.), trimetil-aminnal, N,N-d ciklohexil-aminnal és hasonlókkal képzett sók,
Az (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (III) és (V) általános képletű vegyületek sói lehetnek szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíűós sók, amelyeket az (1) általános képle'ű vegyülettel kapcsolatosan leírtunk.
A találmány szerinti eljárás leírásában al <almazott elnevezések és rövidítések alatt az alábbiakat értjük:
A „rövidszénláncú elnevezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk.
Alkalmas „rövidszénláncú alkiléncsoport lehet metiléncsoport, metil-metilén-csoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, propiléncsoport, etil-etilén-csoport, tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport, hexametiléncsoport és hasonló csoportok.
A „halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, któratomot, brómatomot és jódatomot értünk.
Alkalmas „savmaradék-csoport lehet halogénatom (fluoratom, klóratom, brómatom és jódatom), aril-szulfonil-csoport és hasonló csoportok.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) eljárás
Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját a találmány szerinti eljárással a (II) általános képletű vegyület, vagy karboxilcsoportjának reaktív származéka, vagy sója és a (III) általános, képletű vegyület vagy aminocsoportjának reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának reaktív származéka lehet savhalogenid (például savklorid, savbromid, stb.) savanhidrid, savazid, aktivált savamid, aktivált észter (például szukcinimid-észter stb.) és hasonlók.
A (III) általános képletű vegyület aminocsoportjának reaktív származékai lehetnek a (III) általános képletű vegyület és valamely szil il-vegyület (például bisz (trimetil-szilil)-acetamid, trimetil-szilil-acetamid stb.) reakciójával létrehozott szililszármazékok és hasonló származékok.
Amennyiben a (II) általános képletű kiindulási anyagot szabad sav formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokásosan kondenzálószer (például diciklohexil-karbodiimid stb.) jelenlétében végezzük.
A reakciót általában oldószer alkalmazása nélkül, vagy a reakciót ellentétes irányban nem befolyásoló oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, dimetii szu lfoxidban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban, toluolban, xilolban, piridinben, vagy ezek keverékében hajtjuk végre.
A reakció ugyancsak végrehajtható szerves vágy szervetlen bázis, mint például alkálifém (például nátrium), alkáliföldfém (például kálcium), alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrid (például nátriumhidrid, kálciumhidrid stb.), alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálcium-hidroxid stb.), alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát stb.), alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoxid (például nátrium-etoxid, lítiura-metoxid, magnézium-metoxid stb.), trialkil-amin (például trietil-amin), piridin, biciklo-diaza-vegyület (például l,5-diaza-biciklo(3,4,0)nonén-5, 1,54
-ciaza-biciklo(5,4,0)undecén-5, stb.) és hasonlók jelenlétében is.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakció hűtés és melegítés mellett is végrehajtható.
b) eljárás
Az (lb) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IV) általános képietü vegyület és az (V) általános képietü vegyület vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót általában oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétes irányban, és amely lehet például Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, klroform és hasonló oldószer.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyási, és a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is végezhetjük.
c) eljárás
Az (Ic) általános képietü vegyületet a (VI) általános képletű vegyület vagy sója és egy acilezőszer reakciójával állíthatjuk el 3.
A reakcióban alkalmazható acilezőszer léiét egy szerves sav (például R'^OH, ahol R b jelentése acilcsoport) vagy ennek egy származéka.
A vegyület alkalmas reaktív származéka lehet egy szokásosan alkalmazott származék, pcIdául savhalogenid (például savklorid, savbromid stb.), savazid, savanhidrid, aktivált Scvamid, aktivált észter izocianát és hasonló származék.
Amennyiben acilezőszerként szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer jelenlétében végezzük.
A reakciót általában oldószerben hajtjuk vógre, amely nem befolyásolja ellentétes irányban, és amely lehet például N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, diklór-metán, kloroform, piridin vagy ezek keveréke.
A reakció ugyancsak végrehajtható az a) eljárás esetében leírt szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, melegítés vagy hűtés mellett is végrehajtható.
Utólagos lépés
Az (le) általános képietü vegyületet vagy sóját az (Id) általános képletű vegyület vagy sója oxidációjával állíthatjuk elő.
Az oxidációt általában egy heterociklusos gyűrűben található kénatom oxidálására szokásosan alkalmazott oxidálószerekkel (például m-klór-perbenzoesavval, hidrogénperoxidd; 1, kálium-permanganáttal stb.) végezhetjük.
A reakciót általában oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétes irányban és amely például lehet Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, diklór-metán, kloroform, piridin, vagy ezek keveréke.
-3195200
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és melegítés vagy hűtés mellett is végezhető.
1. előállítás
A (VIII) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyület vagy sója és a (VII) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő.
A reakció körülményei lényegében megegyeznek a b) eljárás reakciókörülményeivel.
2. előállítás
A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját a (Vili) általános képletű vegyületből a karboxi-védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő.
A védó'csoport eltávolítását a karboxi-védőcsoport eltávolítására szokásosan alkalmazott módszerekkel, például hidrolízissel és hasonlókkal végezhetjük.
A hidrolízist előnyösen szerves vagy szervetlen sav (például sósav, kénsav, ecetsav, trifluor-ecetsav stb.) vagy szerves vagy szervetlen bázis (például nátrium-hidroxid stb.) jelenlétében végezzük.
A reakciót általában oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétes irányban, és amely lehet például víz, metanol, etanoi, ecetsav, propanol és hasonlók. A reakciót hűtés vagy melegítés mellett is végezhetjük.
3. előállítás
A (IV) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyület vagy sója és a (IX) általános képletű vegyület reakciójával állítjuk elő.
A reakció körülményei lényegében megegyeznek a b) eljárásban leírt reakciókörülményekkel.
A fenti eljárásokban és előállításokban kapott anyagok a reakcióelegyböl a szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, valamint kívánt esetben a szokásosan alkalmazott módszerekkel alakíthatók sókká.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyógyászatban alkalmazható szerek. Részletesebben, megismerést aktiváló hatással rendelkeznek és alkalmasak szenilitásban, memóriavesztésben, memóriagyengülésben vagy amnéziában szenvedő betegek kezelésére. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak bizonyos olvasási képtelenségek kezelésére is.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitását az alábbi tesztvizsgálattal állapítjuk meg:
1. tesztvizsgálat (Az (I) általános képletű vegyületek hatása az elektro-görcssokk által előidézett amnéziára)
Kísérleti állat:
hetes, 30—35 g súlyú hím ddY egereket alkalmaztunk 20-as csoportokban.
Berendezés:
Két azonos méretű (világos és sötét) V-alakú kamrából álló, nyaktilóajtóval ellátott „paszszív áthaladást elkerülő berendezést alkalmazunk. A kamra méretei: alsó átmérő 4 cm, felső átmérő 10 cm, magasság 10 cm, hosszúság 14 cm. A világos kamra teljes egészében világos műanyagból készült. Ezt a kamrát 10 cm-re a kamra fölé helyezett 60 W-os égővel megvilágítjuk. A sötét kamra feketére festett műanyagból készült. A kamrák alja 24 db rozsdamentes acélrudat tartalmaz, amelyek 5 mm távolságban vannak egymástól és 2 mm áfmérőjűek. A lábakra kifejtett sokkoló feszültséget (AC) lehet pulzusként létrehozni egy sokkgenerátor segítségével, amely ezt az aljzatban levő szalagoknak továbbítja (Dhara-Ika Sangyo).
Eljárás:
Kiképzés céljából az állatot a világos kamrába helyezzük. Az állatot 30 másodpercig szelídítjük, majd a nyaktilóajtót kinyitjuk. Amikor az állat mind a négy lába a sötét kamra rácsozott alján van, a nyaktiló-ajtót lezárjuk és 3 másodpercig 60 V sokkot alkalmazunk a lábaira. Az ajtót újra kinyitjuk és a világos kamrába visszatért állatot kiemelj ik. Közvetlenül a passzív elkerülés! inger megszerzése után 0,3 mp-ig 22 mA elektro- görcssokkot adunk a fülön keresztül az állatnak, majd a vizsgált vegyület orálisan adagolt dózisával kezeljük. A vizsgált vegyületet 0,5%-os metil-cellulózoldatban szuszpendálj ik és a vizsgálat előtt 1 órával adagoljuk. Az állatot 24 órával később ugyanilyen eljárással megvizsgáljuk azzal a különbséggel, fogy nem alkalmazunk sokkot. Az állat lappangó készségét vizsgáljuk, hogy átlépjen r sötét,kamrába.
Amennyiben az állat 300 mp után sem láp át a sötét kamrába, a próbát befejezzük. Vizsgált vegyület:
Vegyület száma
Vizsgálati eredmények:
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok elektro-görcssokk indukálta amnéziára kifejtett hatását az 1. táblázatban foglaltuk össze.
A passzív elkerülési reflex kialakítása utáni elektro-görcssokk teljes amnéziát okoz. Másrészt a vizsgált vegyület adagolása megakadályozza az elektro-görcssokk indukálta memória-tönkremenetelt a passzív elkelülési válasz vonatkozásában egereknél, azaz a csökkent retenciós idő megfordul (nő) u vizsgált hatóanyag alkalmazásakor.
1. táblázat. A vizsgált hatóanyag hatása dektro-görcssokk által indukált amnéziára: Kezelés Retenciós idő íincs 295,8+3,0**
ES 76,4 + 22,6 e,S + vizsgált 1.
vegyület 150,2 + 5,4*
-4195200
Kezelés Retenciós idő dózis 10 mg/kg nincs 271,0+3,7**
ES 72,0+ 7,3
ES + vizsgált 2.
vegyület 177,1+ 3,1** dózis 10 mg/kg
A táblázatban átlagos ± s.e. érték található. ES : elektro-görcssokk * : p 0,05, ** : p 0,01, jelentősen eltér az ES esettől·
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat emlősöknek, az embert is beleértve, a szokásos gyógyszerészeti készítmények, mint például kapszula, mikrokapszula, tabletta, granulátum, por, pasztilla, szirup, aeroszol, anhalátum, oldat, injekció, szuszpenzió, emulzió, kúp, kenőcs és hasonló formában adagolhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti formált alak számos szerves vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmazhat. Ezek a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásosan alkalmazott anyagok, például hordozóanyagok (például szukróz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát stb.) kötőanyagok (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, zselatin, gumiarábikum, pol ieti 1 én - gl ikol, szukróz, keményítő stb), dezintegrátorok (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, ka rboxi-metil-cél lu lóz-ká lei umsó, hid roxi-propil-keményítő, nátrium-glikol-keményítő, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-foszfát, kálcium-nitrát stb.), kenőanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, nátrium-laurilszulfát, stb.), édesítőszerek (például citromsav, mentol, glicin, narancsporok stb.), tartósító anyagok (például nátrium-benzoát, nátrium-biszulfit, metil-parabén, propil-parabén, stb.), stabilizálószerek (például citromsav, nátrium-citrát, ecetsav stb.), szuszpendálószerek (például metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, alumínium-sztearát stb.), diszpergálószerek, vizes hígítóanyagok (például víz), alapviaszok (például kakaóvaj, polietilén-glikol, fehér petróleum stb.) lehetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyag dózisa különböző tényezők, mint például a beteg súlya és/vagy kora, és/vagy a betegség típusa, továbbá az adagolás módjának függvénye. Általában orális adagolás esetében· a hatásos dózis körülbelül 2—1000 mg/nap intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájú adagolás esetében körülbelül 1—250 mg/nap.
A fenti teljes napi mennyiséget megosztva is adagolhatjuk 6—12 órás időközökben. A találmány szerinti aktív hatóanyag előnyös egyszeri dózisa például körülbelül 1—300 mg/ /kapszula vagy tabletta, és körülbelül 1 — 250 mg/ampulla vagy fiola stb.
A találmány szerinti eljáráshoz az (I) általános képletű vegyületek előállításához sz ikséges kiindulási anyagokat az alábbi előállítások szerint állíthatjuk elő.
1. előállítás g 4-oxo-tiazolidin 900 ml tetrahidrofu ánban készült oldatát 22,6 g (60%-os olajos diszperzió) nátriumhidrid 850 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához csepegtetjük szobahőmérsékleten, és az elegyet hagyjuk visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegedni.
A reakcióelegyet további 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd ugyanilyen körülmények között 60 ml etil-bróm-acetátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük.
Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, kioroform-eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 78,5 g világcsbarna porszerű etil-4-oxo-3-tiazo!idinil-aretátot kapunk.
O n -rn_Qq-r
ÍR (Nujol): 1700, 1633 cm-1.
NMR(CDC13, δ): 1,28 (3H,t,J=7,5Hz), 3,58 (2H,t,J= 1,0Hz), 4,12 (2H,s), 4,22 (2H,q,
J=7,5Hz), és 4,48 (2H,q,J = l ,0Hz).
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1. előállítás eljárása szerint:
(1) Éti 1-3- (4-οχο-3-tiazolidini 1) -propionát, színtelen olaj.
ÍR (Nujol): 1720, 1660 cm'1.
NMR(CDC13, δ): 1,28 (3H,t,J=7Hz), 2,62 (2H,t,J=7Hz), 3,57 (2H,t,J=lHz), 3,67 (2H,t,J=7Hz), 4,18 (2H,q,J=7Hz), 4,48 (2H,t,J=lHz).
(2) Etil-2- (4-oxo-3-tiazolid inil) - propionát, színtelen olaj.
ÍR (film): 1725, 1670 cm-'.
NMR(CDC13, δ): 1,28 (3H,t,J=7,5Hz), 1,49 (3H,d,J=7,5Hz), 3,57 (2H,t,J=l ,0Hz),
4,19 (2H,q,J=7,5Hz), 4,39 (lH,d,J= = ll,0Hz), 4,51 (lH,d,J = l 1,0Hz), 4,89 (lH,q,J=7,5Hz).
2. előállítás
2,60 g etil-2-(4-oxo-3-tiazolidinil)-propion.it 12,8 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid és 64 ml metanol elegyében készült oldatát óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és
19,2 ml 1 n sósavat adunk a maradékhoz. A: elegyet több percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük és a maradék oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 2,25 g világossárga szilárd 2· (4-oxo-3-tiazolidinil)-propionsavat kapunk. IR(Nujol): 1715, 1610—1680 cm1. NMR(CDC13, δ): 1,52 (3H,d,J=7,5Hz), 3,65 (2H,s),4,44 (lH,d,J=—11,0Hz), 4,56 (1H, d, J=11,0Hz), 4,93 (lH,q,J=7,5Hz), 9,85 (lH,s).
előállítás
3,00 g 4-oxo-tiazolidin 40 ml tetrahidrofi ránban készült oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben 1,28 g (60% olajos diszper5
-5195200 zió) nátriumhídrid 30 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk és eközben 3,15 ml 3-bróm-l-klór-propánt csepegtetünk hozzá, majd a forralást további 9 óráig folytatjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, majd a szurletet vákuumban bepároljuk. A maradékot bázikus alumínium-oxidon. etil-acetát, majd toluol-etil-acetát 10:1 eluenst alkalmazva kromatografáíjuk. 2,60 g színtelen olajos 3- (3-klór-propil) -4-oxo-tiazolidint kapunk.
ÍR (film): 1760, 1650 cm'1.
NMR(CDCI3, δ): 2,07 (2H, guint., J=7Hz),
3,55 (2H,t,J=7Hz), 3,57 (2H,t,J=7Hz),
3,58 (2H,s), 4,43 (2H,t,J = lHz).
A 2. előállítás eljárása szerint az alábbi anyagot állítjuk elő:
4-oxo-3-ti azo lid inil-ecet sav
O.p.: 176—178°C (nem átkristályosított)
IR(Nujol): 1880, 1735(váll), 1705, 1690 cm'1. NMR(DMS0-d6, δ): 3,53 (2H,t,J=l,5Hz),
4,03 (2H,s), 4,43 (2H,t,J=l,5Hz).
4. előállítás
1,60 g 4-oxo-3-tiazolidinil-ecetsav 20 ml diklór-metán és 5,0 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához szobahőmérsékleten 2,00 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
1,78 g barna félszilárd 4-oxo-3-tiazolidinil-ecetsav-kloridot kapunk.
IR(Nujol): 1770, 1710, 1650 cm-1.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk:
1. példa
25,0 g etil-4-oxo-3-tiazolidinil-acetát és 67,0 g 1-(d i fenil-metil)-piperazin elegyét 15 óráig 135°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet bázikus alumínium-oxidon, 20:1 toluol-etilacetát-eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 46,4 g barna porszerü anyagot kapunk. A nyersterméket etanol-hexán-oldószerelegyből átkristályosítjuk, és gyengén barnás szilárd prizmás 1-](4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil]-4-(difenil - metil) - piperazint (30,7 g) kapunk.
O.p.: 147 148°C
IR(Nujol): 1670(váll), 1660 cm-1. NMR(DMSO-d6, δ): 2,10—2,38 (4H,m), 3,37-3,63 (6H,m), 4,13 (2H,s), 4,32 (IH,s),
4,37 (2H,s), 7,07—7,52 (10H,m).
2. példa
Az 1. példa eljárása szerint az alábbi anyagokat állítjuk elő:
(1) 1 - [ (4-oxo-3-ti azol id inil) - acetil] -4-benzil-piperazin, enyhén barnás prizmák.
O.p.: 136—137°C (etil-acetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)
IR(Nujol): 1685, 1665, 1645 cm'1. NMR(CDCI3, δ): 2,36—2,53 (4H,m), 3,40—
3,70 (4H,m), 3,53 (2H,s), 3,58 (2H,t,J= = lHz), 4,18 (2H,s), 4,52 (2H,t,J=lHz),
7,32 (5H,s).
(2) 1- [(4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil]-4-izopropil-piperazin, enyhén barnás prizmák. O.p.: 126—128°C (etil-acetát-hexán-oldószere légyből átkristályosítvaJ
IR (Nujol): 1675, 1650 cm'1.
NMR(CDC13, δ): 1,04 (6H,d,J=6,5Hz), 2,50 (4H,t,J=5,0Hz), 2,59 (lH,tn,J=6,5Hz),
3,52 (4H,t,J=5,0Hz), 3,57 (2H,t,J=l,0Hz)
4,18 (2H,s), 4,52 (2H,t,J=l,0Hz).
(3) 1- [ (4-oxo-3-tiazoIidinit)-acetil] -4-metil-piperazin-monomaleát enyhén barnás kristályos anyag.
O.p.: 146—148°C (etanolból átkristályosítva) IR(Nujol): 1660, 1650 cm-1.
NMR(DMSO-d6, δ): 2,82 (3H,s), 3,05—3,32 (4H,m), 3,53 (2H,t,J=lHz), 3,60—3,78 (4H,m), 4,28 (2H,s), 4,38 (2H,t,J=lHz),
6,10 (2H,s), 12,00 (2H, széles, s).
(4) 1- [3- (4-oxo-3-tiazolidiniI)-propionil] -t-(difenil-metil)-piperazin, enyhén sárgásbarna prizmák.
O.p.: 184—185°C (etanol-etil-acetát-oldószerelegyből átkristályosítva)
IR(Nujol): 1665, 1635 cm-1.
NMR(CDC13, δ): 2,28—2,45 (4H,m), 2,58 (3H,t,J=6Hz), 3,35—3,72 (8H,m), 4,25 (lH,s), 4,48 (2H,t,J=lHz), 7,08—7,48 (10H,m).
(5) 1 - [2- (4-oxo-3-tiazolidinil) -propionil] -4-(difenil-metil)-piperazin, enyhén barnás prizmák.
O.p.: 151 — 152°C (etil-acetát-hexán-oldószere légyből átkristályosítva)
IR (Nujol): 1670, 1640 cm'1.
NMR(CDC13, δ): 1,33 (3H,d,J=7Hz), 2,40—
2,48 (4H,m), 3,37—3,68 (6H,m), 4,20 (lH,s), 4,40 (2H,t,J=lHz), 5,11 (lH,q,
J=7Hz), 7,08—7,48 (10H,m).
(6) 1-[(4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil] - 4-hidroxi-piperidin, színtelen prizmák.
O.p.: 153—155°C (etanolból átkristályosítva) IR (Nujol): 3380, 3320, 1670, 1635, 1610 cm'1. NMR(DMSO-d6, δ): 1,03—2,00 (4H,m),
2,75—4,00 (5H,rh),4,17 (2H,s),3,50 (2H,t,
J=lHz), 4,38 (2H,t,J= 1 Hz), 4,68 (lH,d,
J=4Hz).
(7) N- [2- (diizopropil-amino) -etil] -4-oxo-3-tiazolidinil - acetamid — 0,75 fumársav, enyhén barnás prizmák.
O.p.: 152—154°C (etanol-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)
IR(Nujol): 3175, 2400, 1690, 1670 cm'1. NMR(DMSO-d6, δ): 1,08 (12H,d,J=6Hz),
2,64—2,79 (2H,m), 2,96—3,38 (4H,m),3,51 (2H,t,J=lHz), 3,91 (2H,s), 4,42 (2H,t,
J=lHz),6,49 (3/2H,s), 8,04 (3H, széles,s),
8,41 (lH,t,J=6Hz).
8. példa
2,00 g 2-(4-oxo-3-tiazolidiniI)-propionsav,
1,38 g 2,6-dimetil-anilin és 2,35 g diciklohexil-karbodiimid 15 ml kloroformban készült oldatát 48 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk és etanolból át1 ristályosítjuk. 1,45 g N-(2,6-dimetil-fenil)-6195200
-2- (4-oxo-3-t iazol id iniI) -propionamidot kapunk, színtelen prizmás kristály.
O.p.: 153—154°C
IR(Nujol): 3260, 1660 cm-1.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,49 (3H,d,J=7,5Hz),
2,12 (6H,s),3,55 (2H,t,J=l,0Hz), 4,53 (lH,d,J=9,0Hz), 4,66 (lH,d,J=9,0Hz),
4,83 (IH,q,J=7,5Hz), 7,05 (3H,s), 9,35 (IH, széles s).
4. példa
2,50 g 3-(3-klór-propi!)-4-oxo-tiazolidin,
3,86 g 1 - (difenil-metil)-piperazin, 2,54 g kálium-jodid 25 ml N,N-dimetiI-formamidban készült elegyéhez 2,13 ml trietil-amint adunk szobahőmérsékleten, keverés közben és a reakcióelegyet 15 óráig 45°C-ra melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml vízzel elegyítjük és 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanol és dietil-éter elegyével eldolgozzuk, és 2,80 g világosbarna port kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. 1,80 g l-[3-(4-oxo-3-tiazolidinil)-propil] -4-(diíenil-metil)- piperazin-monohidrokloridot kapunk, színtelen prizmás kristály.
O.p.: 216—217°C
ÍR (Nujol): 1665 cm'1.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,63—2,17 (2H,m),
2,20—3,35 (12H,m), 3,52 (2H,s), 4,45 (2H,s), 4,53 (lH,s), 7,15—7,53 (10H,m).
5. példa
20,7 g 4-metoxi-benzoil-klorid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát — 5°C-on keverés közben 12,5 g 4-oxo-tiazolidin és
16,9 ml trietil-amin 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük óráig, majd szobahőmérsékleten keverjük óráig és végül éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítjuk és 18,1 g világosbarna poralakú 3- (4-metoxi-benzoil)-4-oxo-tiazolidint kapunk.
Ο η · 193_194°C
IR(Nujol): 1730, 1650 cm'1.
NMR (CDCIj, δ): 3,63 (2H,s), 3,80 (3H,s),
4,83 (2H,s), 6,86 (2H,d,J=8,5Hz), 7,61 (2H,d,J=8,5Hz).
6. példa
Az 5. példa eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:
3- (2-metoxi-benzoil) -4-oxo-tiazolidin, gyengén sárgásbarna prizmás kristály.
O.p.: 90—91°C (etanol-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)
IR(Nujol): 1730, 1645 cm'1.
NMR(CDC13, δ): 3,59 (2H,s), 3,75 (3H,s),
4.88 (2H,s), 6,78—7,53 (4H.m).
7. példa
1,75 g 4-oxo-3-1 iazol i din i I-a ceti 1 - k lor i d 5,00 ml tetrahidrofuránban készült oldatát
4—7°C-on keverés közben 2,00 g 3-(4-piperi(iil)-indol és 4,10 ml trietil-amin 15 ml tetrahidrofurán és 5,00 ml kloroform elegyében készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az Hegyet 1 óráig jeges hűtés mellett keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-l arbonát-oldattal elegyítjük és ezután 20,0 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot \ ízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot netanol-aceton-oldószerelegyből át kristályosítjuk és enyhén barnás prizmás kristályos (0,92 g) 4-(3-indolil)-l-[(4-oxo-3-tiazo!idiril)-acetil]-piperidint kapunk.
O.p.: 174— 175°C
IR(Nujol): 3175, 1645, 1625 cm'1. NMR(DMSO-d6, δ): 1,37—2,20 (4H,m), 2,734,03 (5H,m),3,58 (2H,t,J=lHz), 4,28 (2H, s),4,48 (2H,t,J=lHz), 6,87—7,70 (5H,m), 10,87 (IH, széles s).
8. példa
1,82 ml tionil-kloridot csepegtetünk szobahőmérsékleten 1,45 g 4-oxo-3-tiazolidinil-ecetsav 18,2 ml dikiórmetán és 5,0 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához. Miután az elegyet 5 óráig keverjük, az oldószert vákuumban bepároljuk és barna félszilárd maradékot kapunk. A félszilárd anyag 5,0 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 2,00 g 1 - (4-fluor-fenil-szulfoniI)-piperazin é5 2,49 ml trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofuránban készült elegyéhez csepegtetjük O’C-on, keverés közben. Az elegyet 1 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük, ezután az o'dószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 15,0 ml etil-acetáttal és 15,0 ml vízzel elegyítjük. A kapott oldhatatlan a lyagot leszűrjük és aceton-metanol-oldószere egyből átkristályosítjuk. Halványbarna tűs, k -istályos 1- [ (4-oxo-3-tiazoiidinil)-acetil] -4- 4-fIuor-fenil-szulfoni!)-piperazint kapunk.
C.p.: 201—202°C
IR(Nujol): 1680(váll), 1665, 1350, 1170,
1155 cm'1.
NMR(DMSO-d6, δ): 2,83-3,14 (4H,m), 3,43-3,69 (6H,m), 4,18 (2H,s), 4,35 (2H,s),
7,30—7,93 (4H,m).
példa
Az alábbi vegyületeket a 8. példa eljárása szerint állítjuk elő:
(1) 1- [ (4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil] -4-benzoil-piperidin (etil-acetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)
O.p.: 142— 143°C
IR (Nujol): 1670, 1655(váll), 1645 cm'1. NMR(CDC13, δ): 1,57—2,17 (4H,m), 2,73—
4,47 (5H,m),3,62 (2H,t,J=lHz), 4,25 (2H, d,J=2Hz), 4,58 (2H,t,J=lHz), 7,32—8,07 (5H,m).
(2) 1- [(4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil] -4- (2-f uor-fenil-íio) -piperidin (etil-acetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)
-7195200
O.p.: 99—100°C
IR(Nujol): 1670, 1645 cm'1.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,03-2,17 (4H,m),2,674,08 (4H,m),3,52 (2H,t,J=lHz),4,20 (2H, s),4,40 (2H,t,J=lHz), 7,03—7,67 (4H,m).
(3) 1- [(4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil] -4-(2-fluor-fenil-szulíonil)-piperidin (etanolból átkristályosítva)
O.p.: 150—151 °C
IR(Nujol): 1680, 1660, 1325, 1150 cm'1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,07-2,13 (4H,m), 2,674,10 (5H,m),3,53 (2H,t,J=lHz),4,22 (2H, s),4,40 (2H,t,J=lHz), 7,33—8,05 (4H,m).
(4) 3- [ (4-ΟΧΟ-3-tiazol id inil)-acetil ] -tiazolidin (etil-acetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)
O.p.: 106—107°C
IR (Nujol): 1675, 1650 cm'1.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,12 (2H,t,J=7Hz), 3,55 (2H,t,J=l,5Hz), 3,73 (2H,t,J=7Hz), 4,23 (2H,s), 4,43 (2H,t,J=l,5Hz), 4,48—4,65 (2H,m).
(5) N-fenil-4-oxo-3-tiazo!'ídinil-acetamid (aceton-metanol-oldószerelegybői átkristályosítva)
O.p.: 218—219°C
ÍR (Nujol): 1680(váll), 1660 cm'1. NMR(DMSO-d6, δ): 3,55 (2H,t,J=lHz), 4,15 (2H,s), 4,50 (2H,t,J=lHz), 6,87-7,63 (5H,m), 10,05 (1H, széles s).
(6) N- (3-piridil) -4-oxo-3-tiazol idin il-acetamid (metanol-Ν,Ν-dimetil-formám id-oldószerelegyből átkristályosítva)
O.p.: 205—206°C
IR (Nujol): 3310, 3275, 3180, 3125, 3075, 1690,
1650 cm
NMR(DMSO-d6, δ): 3,60 (2H,t,J= 1,5Hz),
4,23 (2H,s), 4,57 (2H,t,J=l,5Hz), 7,36 (IH,dd,J-8Hz,4Hz), 8,03 (lH,dt,J=8Hz,
2Hz), 8,30 (lH,d,J=2Hz), 8,77 (lH,d,J= =2Hz), 10,33 (lH,s).
(7) N-benzil-4-oxo-3-tiazoli dinil-acetamid (etanol-etil-acetát-oldószerelegyből á tkristályosítva)
O.p.: 139— 140°C
ÍR (Nujol): 1660, 1645 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 3,58 (2H,t,J = l,5Hz),
4,06 (2H,s),4,34 (2H,d,J=6Hz), 4,51 (2H, t,J=l,5Hz), 7,33 (5H,s), 8,50 (lH,t,J= =6Hz).
(8) N-furfuril-4-oxo-3-tiazolidinil-acetamid (etil-acetátból átkristályosítva)
O.p.: 124—125°C IR (Nujol): 1650 cm-1.
NMR(DMSO-de, δ): 3,48 (2H,t,J=l,5Hz),
3,93 (2H,s), 4,25 (2H,d,J=5,5Hz), 4,42 (2H,t,J = l,5Hz), 6,15—6,35 (2H,m),
7,45—7,53 (lH,m), 8,43 (lH,t,J=5,5Hz).
10. példa
Az 1. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 1- [ (4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil]-4- [al~ fa-(4-klór-fenil)-benzil] -piperazin mono-oxálsav sója (aceton-dietil-éter-oldószerelegyből átkristályosítva)
O.p.: 117—126°C
IR(Nujol): 1720, 1660 cm'1.
NMR(DMSO-d6, δ): 2,18—2,40 (4H,m), 3,323,63 (4H,m), 3,52 (2H,s), 4,17 (2H,s),
4,38 (2H,s), 4,43 (lH,s), 7,22—7,60 (9H, m), 9,25 (2H, széles s).
(2) 1 - [ (4-oxo-3-tiazolidinil-acetil] -4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-monohidroklorid-só (etanol-dietil-éter-oldószerelegyből átkristályosítva)
O.p.: 128°C .
IR(Nujol): 3460, 1650(váll), 1630 cm.
NMR (DMSO-dg, δ): 2,83—4,07 (8H,m), 3,18 (2H,t,J=5Hz), 5,30 (2H,s), 3,82 (2H,t, J=5Hz), 4,30 (2H,s), 4,39 (2H,s), 11,17 (IH, széles s).
(3) 4- [ (4-oxo-3-tiazolidinil) -acetil] -morfolin (metanolból átkristályosítva)
O.p.: 155—156°C
IR(Nujol): 1680(válI), 1650(váll), 1635 cm-1. NMR(DMSO-dg, δ): 3,30—3,70 (10H,m),2,22 (2H,s), 4,42 (2H,t,J=l,5Hz).
(4) 1- [ (4-oxo-3-tiazolidinil) -acetil] -4- (di*en il-metil) -homopiperazin-monoszulfát (etanolból átkristályosítva)
O.p.: 198— 199°C
TR(Nujot): 1665, 1645 cm'1.
NMR(DMSO-d6, δ): 1,83—2,20 (2H,m), 2,973,97 (6H,m), 3,52 (2H,s), 4,23 (2H,s),
4,42 (2H,s), 5,70 (lH,s), 7,17—7,83 (10H,m).
11. példa
Az 5. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 3-benzoil-4-oxo-tiazolidin (?til-acetátból átkristályosítva)
Γ- n I 3Q_14Ω°Γ
IR (Nujol) :1735, 1660 cm'1.
NMR (DMSO-dg, δ): 3,75 (2H,s), 4,88 (2H,s), 7,23—7,73 (5H,m).
E emanalízis a C10H9NO2S képlet alapján: Számított: C: 57,95; H: 4,38; N: 6,76;
Mért: C: 58,25; H: 4,26; N: 6,69.
(2) 3- (4-metil-benzoil) -4-oxo-tiazolidin (eíil-acetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva) fi , ι oo_ι 97°C
ÍR (Nujol): 1725, 1665 cm’1
N?1R(CDCI3, δ)': 2,40 (3H,s), 3,63 (2H,s),
4,85 (2H,s),7,16 (lH,d,J=9Hz), 7,50 (IH, d,J=9Hz).
(3) 3-(4-klór-benzoil)-4-oxo-tiazolidin (etl-acetát-hexán-ol dószerel egyből átkristályoiítva)
O.p.: 116—117°C
IR(Nujol): 1710, 1670 cm'1.
NMR(CDC13, δ): 3,67 (2H,s), 4,88 (2H,s),
7,33 (2H,d,J=8Hz), 7,55 (2H,d,J=8Hz).
4) 3- [4-(trifluor-metil)-benzoil]-4-oxo-tia; ol id in- (etanolból átkristályosítva)
O.p.: 102— 104°C IR (Nujol): 1750, 1685 cm'1.
NMR(CDC13, δ): 3,67 (2H,s), 4,90 (2H,s),
7,65 (4H,s).
-8195200 (5) 3- (2,4-dimetil-benzoil)-4-oxo-tiazol idin (aceton-metanol-oldószerelegyből át kristályosítva)
O.p.: 147—149°C
IR(Nujol): 1715, 1680 cm-'.
NMR(DMS0-d6, δ): 3,72 (2H,s),3,73 (3H,s),
3,78 (3H,s), 4,82 (2H,s), 6,50 (IH,dd,J= =9Hz,2Hz), 6,52 (1 H,d,J=2Hz), 7,20 (IH, d,J=9Hz), (6) 3- (3-pirid il-karbonil) -4-oxo-tiazol idin (etanolból átkristályosítva)
O.p.: 81— 82°C
IR(Nujol): 1745, 1670 cm-1.
NMR(CDC13, δ): 3,73 (2H,s), 4,97 (2H,s),
7,27—7,47 (lH,m), 7,77—8,00 (lH,m),
8,70—8,83 (2H,m).
(7) 3- (2-f uroil)-4-oxo-tiazolidin (etil-acetát-hexán-oldószerelegyből át kristályosítva)
O.p.: 101 — 102°C
IR(Nujol): 1715, 1675 cm'1.
NMR(CDCI3, δ): 3,70 (2H,s), 4,85 (2H,s),
6,53 (1 H,dd,J=4Hz,2Hz), 7,29 (lH,d,J= =4Hz), 7,59 (lH,d,J=2Hz).
(8) 3- (2-tienoiI)-4-oxo-tiazolidin (etil-acetát-diizopropil-éter-oldószere légy bői átkristályosítva)
O.p.: 86—87°C
IR (Nujol): 1715, 1650 cm-'.
NMR(CDC13, δ): 3,70 (2H,s), 4,87 (2H,s),
7,00—7,23 (lH,m), 7,52—7,80 (2H,m).
12. példa
1,50 g 4-oxo-tiazolidin és 3,01 4-metoxi-benzol-szulíonil-klorid 30 ml tetrahidrofuránban készült elegyéhez 0°C-on, keverés közben adagonként 0,58 g (60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet adunk és az elegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel elegyítjük és a kapott csapadékot leszűrjük. A csapadékot diizopropil-éterrel mossuk, majd etanol-etil-acetát-oldószerelegyből átkristályosítjuk. Enyhén barna prizmás kristályos (1,65 g) 3-(4-metoxi-benzol-szulfonil) -4-oxo-tiazolidint kapunk.
O.p.: 129—130°C
IR(Nujol): 1710, 1365, 1155 cm-1. NMR(DMSO-d6, δ): 3,65 (2H,s),3,87 (3H,s),
4,92 (2H,s), 7,62 (2H,d,J=9Hz), 7,96 (2H, d,J=9Hz).
13. példa
1,45 g 1-[ (4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil] -4- (difenil-metil)-piperazin 15 ml diklór-metánban készült oldatához 0°C-on keverés közben 0,84 g m-klór-perbenzoesav 15 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. Az oldatot 2 óráig ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot aceton-metanol-oldószerelegyből át kristályosít juk. Színtelen prizmás 4-oxo-3- [ (4-difenil-metil16
-piperazin -1 - il) - karbonil-metil] -tiazoíidin -1 -cxidot kapunk.
Γ) n - por:_90fi°C
IR (Nujol): 1680, 1650, 1610 cm'1.
NMR(CDC13—CD3OD, δ): 2,23-2,63 (4H,
m), 3,27—3,7 (6H,m), 3,80—4,95 (5H,m),
7,10—7,53 (10H,m).
14. példa (granulátumok vagy kis granulátumok előállítása)
1- [(4-oxo-3-tiazolidiniI)-acetil] -4 - (difenil-metil)-piperazin 500 (g) szukróz 9250
H droxi-propil-cellulóz 200 keményítő 50
A fenti alkotó elemeket elkeverjük és granuláljuk, vagy kis szemcsékké alakítjuk a szokásosan granulátum vagy kis granulátum előállítására alkalmazott módszerekkel.
15. példa
- [ (4-oxo-3-tiazolidinil) -acetil] -4-difenil-metil-piperazin (0,5 g) 5 ml ecetsavban készült oldatához 20°C-on keverés közben 5 perc alatt 0,34 g kálium-permanganát 3,5 ml vízben készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten mossuk és 10 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az. egyesített klóré formot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az szürletet v; kuumban bepároljuk és 0,42 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot kloroformban oldjuk és kloroform-eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Színtelen prizmás (0,15 g) 4-oxo-3- [4-difenil-metil-piperazin - 1-il) - karbonil-metil] - tiazolidii-1,1-dioxidot kapunk.
O p.: 209—211°C
IR (Nujol): 1675, 1Í40, 1420 cm'1. NVtR(CDCI3, δ): 2,17-2,55 (4H,m), 3,2—
3,7 (4H,m), 3,78 (2H,s), 4,25 (2H,s). 4,65 (2H,s), 6,95—7,55 (10H,m).
16. példa
1,0 g 1-[ (4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil]-4-(difenil-metil)-piperazin 10 ml diklór-metánben készült oldatához 10°C-on, keverés közben 30 perc alatt 0,87 g m-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5,5 óráig szobahcmérsékleten keverjük, és ezután 20 ml N N-dimetil-formamidot adunk hozzá. A kapett elegyet. éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vizet és 100 ml kloroformot, valamint vizes nátrium-jodidot ar unk hozzá.
A kloroformos fázist vizes nátrium-tio-S'.ulfát-oldattal, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az szűrletet vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot dietil-éterrel és diizopropil-éterrel eldolgozzuk és csapadékot kaprnk. A csapadékot diizopropil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 0,34 g (XII) képletű
4- oxo-3- [ (4-difenil-metil-piperazin -1 - il) -karbcnil-metil] -tiazolidin-S,N4-dioxidőt kapunk.
-919520C
O.p.: 161,5—164°C
IR (Nujol): 1690, 1675, 1640, 1490, 1480, 1415 cm'1.
NMR(CDCI3, 6): 2,45—3,7 (10H,m), 3,75 (lH,d,J= 12Hz), 4,22 (lH,d,J= 12Hz),
4.68 (lH,d,J=17Hz), 4,85 (lH,d,J=12Hz),
5.68 (IH,s), 7,1-7,4 (10H,m).
MS(m/z) : 427 (M+)
17. példa
1,00 g 1 - (4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil-4-(difenil-metil)-piperazinhoz 1,5 ml vizet és 3,5 ml In sósavat adunk. Az elegyet erélyesen keverjük 10 percig, majd 10 percig állni hagyjuk 50°C-on. Ezután 30 percig 50°C-on keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk, hogy a kristályos anyag kiváljon.
A kristályos anyagot leszűrjük, vákuumban megszárítjuk és 0,9 1-[ (4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil] -4- (dífenil-metil) - piperazin-monohidrokloridot kapunk.
O.p.: 220—222°C
IR(Nujol): 1680(s), 1660 cm-1.
Az alábbi sókat állítjuk elő a fenti eljárással:
(1) 1 - [ (4-oxo-3-1 ia zol i d in i 1) - acetil] -4- (dífenil-metil)-piperazin. 0,5 kénsav
IR (Nujol): 1650 cm'1.
(2) 1- [(4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil] -4-(dif enil-metil) -piperazin-monohidrobromid
IR (Nujol): 1650 cm-1.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű oxotiazolin-vegyületek vagy sóik előállítására, ahol az általános képletben
    R1 adott esetben egy halogénatommal, tri fluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-benzol-szulfoníl-, fúróit-, tenoil- vagy pir id i 1 - ka rboni I -csoport; di- (rövidszénláncú) -alkil-amino- (rövidszénláncú alkil ) -karbamoil- (rövidszénláncú)-alkil-csoport; adott esetben két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil-karbamoil- (rövidszénláncú) -alkil-csoport; fenil-(rövidszénláncú alkil)- karbamoil- (rövidszénláncú) -alkil-csoport; piridil-karbamoil - (rövidszénláncú) -alkil.-, furil-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-(rövidszénláncú) -alkil-, tia zol idini 1-ka rbon il- (rövidszénláncú)-alkil-, morfolinil-karbonil (rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy (X) általános képletű csoport, ahol
    A rövidszénláncú alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 2 vagy 3,
    X jelentése nitrogénatom, N - oxidcsoport vagy metincsoport, és
    R2 hidroxilcsoport; adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport; adott esetben a fenilgyűrűn halogénatommal szubsztituált íenit- vagy difenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport; haIO logén-fenil-tio-, halogén-benzol-szulfonil-, benzoil- vagy indolil-csoport és
    Y jelentése kénatom, szulfonil- vagy szulfinilcsoport, azzal jellemezve, hogy (a) az (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol az általános képletben A és Y jelentése a fent megadott, és R° jelentése di-(rövidszénláncú)-alkiEamino- (rövidszénláncú alkil) -amino-csoport; adott esetben két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil-amino-csoport; fenil-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport; piridil-amino-csoport; furil-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport; tiazolidinilcsoport, morfolinilcsoport, vagy (XI) általános képletű csoport, ahol
    R2 X és m jelentése a fent megadott, egy (Π) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol A és Y a fenti, vagy ennek karboxilcsoportján kialakított reaktív származékát egy (Hl) általános képletű vegyülettel, ahol Rű a fenti, vagy aminocsoportján kialakított reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk; vagy (b) az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2, X, m, Y és A a fent megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben A és Y jelentése a fent megadott, és Z jelentése savmaradék-csoport, valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben R2, X és m jelentése a fent megadott, vagy sójával reagáltatunk; vagy (c) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Y jelentése a fenti, és
    Rí, adott esetben egy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-benzol-szulfonil-csoport; fúróit-, tenoil- vagy piridil-karbonil-csoport;
    egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol
    Y a fenti, vagy sóját egy R], fenti jelentésének megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben az (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 a fenti, és
    Y1 jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoport, egy bármely fenti módon keletkezett (Id) általános képletű vegyületet, ahol
    R1 a fenti, vagy sóját oxidáljuk.
    (Elsőbbsége: 1986.05.13.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
    R1 rövidszénláncú alkoxi-benzoil-csoport; di- (rövidszénláncú) -alkil-amino- (rövidszénláncú alkil) -karbamoil - (rövidszénláncú) -alkil-csoport; két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil-karbamoil- (rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy (X) általános képletű csoport, ahol
    -10195200
    A rövidszénláncú alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 2,
    X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és
    R2 hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil- vagy difenil-(rövidszénláncú) -alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
    Y jelentése kénatom,
    Rű di- (rövidszénláncú) -alkil-amino- (rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil-amino-csoport vagy (XI) általános képletű csoport, ahol
    X, R2 és m a fenti,
    A jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
    Y és A a fenti, vagy a karboxilcsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol R° a fenti, vagy az aminocsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk; vagy (b) olyan (lb) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Y kénatom, és A, X, R2 és m a fenti, egy (IV) általános képletü vegyületet, ahol
    Y és A a fenti, és Z jelentése savmaradék-csoport, olyan (V) általános képletü vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol X, m és R2 a fenti; vagy (c) olyan (Ic) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Y a fenti, és Rt rövidszénláncú alkoxi-benzoil-csoport, egy (VI) általános képletü vegyületet, ahol Y a fenti, vagy sóját egy R* fenti jelentésének megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.05.14.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás a (XIII) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben A, n, R2 és Y jelentése az I. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1986.05.13.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti a) eljárás olyan (XIII) általános képletü vegyületek előállí20 fására, ahol az általános képletben A és Y jelentése a 3 igénypontban megadott, n jelentése 1 és
    R2 jelentése adott esetben a fenilgyűrűn halo
  5. 5 génatommal szubsztituált fenil- vagy difenil (rövidszénláncú) -alkil-csoport, rzzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti:uált anyagokból indulunk ki.
    {Elsőbbsége: 1986.05.13.) 1θ 5. A 4. igénypont szerinti eljárás (1) képle*ü 1 - [ (4-oxo-3-tiazolidini 1) -acetil ] -4- (difenilmetil)-piperazin vagy gyógyszerészetileg el'ogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anya15 gokból indulunk ki.
    {Elsőbbsége: 1985.05.14.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás (2) képletű 4-oxo-3- [(4-difeniI-metil-piperazin-1 -il) karbonil-metil]-tiazolidin-l-oxid vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    Elsőbbsége: 1986.05.13.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan 5 ti) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol az általános képletben
    Y jelentése az 1. igénypontban megadott, és R1 adott esetben egy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi30 (söporttal, vagy egy vagy két rövidszénláncú < I ki I csoporttá 1 szubsztituált benzoilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-benzol-szulfonil-, furoil-, tenoil- vagy piridil-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk-ki.
    .Elsőbbsége: 1986.05.13.)
  8. 8. A 7 igénypont szerinti eljárás 3-(4-metr xi-benzoil) -4-oxo-tiazolidin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, 40 czzal jellemezve, hogy fnegfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1986.05.13.)
  9. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyag45 ként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját — ahol
    Y és R1 az 1. igénypontban megadott — legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható 50 hordozóanyaggal keverjük össze, s gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU861972A 1985-05-14 1986-05-13 Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same HU195200B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858512163A GB8512163D0 (en) 1985-05-14 1985-05-14 Oxothiazolidine compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41014A HUT41014A (en) 1987-03-30
HU195200B true HU195200B (en) 1988-04-28

Family

ID=10579098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861972A HU195200B (en) 1985-05-14 1986-05-13 Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4764514A (hu)
EP (1) EP0203743B1 (hu)
JP (1) JPS61267562A (hu)
KR (1) KR860009009A (hu)
AT (1) ATE60762T1 (hu)
AU (1) AU593247B2 (hu)
CA (1) CA1274515A (hu)
DE (1) DE3677413D1 (hu)
DK (1) DK222386A (hu)
ES (2) ES8800185A1 (hu)
FI (1) FI861935A7 (hu)
GB (1) GB8512163D0 (hu)
GR (1) GR861243B (hu)
HU (1) HU195200B (hu)
IL (1) IL78750A (hu)
NO (1) NO861907L (hu)
SU (2) SU1545941A3 (hu)
ZA (1) ZA863285B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0755937B2 (ja) * 1986-07-29 1995-06-14 日本曹達株式会社 オキサ（チア）ゾリジン誘導体その製造方法及び殺ダニ剤
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US5066665A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Co. Substituted isoxazolidin-3-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
DE69527787T2 (de) 1994-06-03 2003-01-02 John Wyeth & Brother Ltd., Maidenhead Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von piperazinderivaten
DE69515680T2 (de) * 1994-09-16 2000-10-19 Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXYLINONDERIVATE, IHRE DARSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ANTAGONISTEN VON AMPA-REZEPTOREN
US5596011A (en) * 1995-04-06 1997-01-21 Repine; Karen M. Method for the treatment of macular degeneration
AU7453498A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
EP1054005A4 (en) 1998-02-05 2003-02-05 Takeda Chemical Industries Ltd SULPHONAMIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
CA2440389A1 (en) 2001-03-09 2002-10-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3309377A (en) * 1964-10-19 1967-03-14 Sterling Drug Inc 3-[(2-oxazolidinone-3-yl)-alkyl]-4-thiazolidinones and their preparation
IT1194793B (it) * 1981-05-12 1988-09-28 Corvi Camillo Spa Derivati tiazolidinici ad attivita' farmacologica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti detti derivati
DE3315424A1 (de) * 1983-04-28 1984-12-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte piperazin-1-yl-essigsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2552762B1 (fr) * 1983-09-30 1986-07-25 Delalande Sa Nouveaux amides piperaziniques et homopiperaziniques derives de l'acide 3,4-dioxymethylene cinnamique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IL79648A (en) * 1985-08-09 1991-12-12 Lilly Co Eli Pharmaceutical anti-inflammatory and ischemia preventing compositions containing di-t-butylphenol derivatives,some such novel compounds and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ES557660A0 (es) 1988-07-16
CA1274515A (en) 1990-09-25
KR860009009A (ko) 1986-12-19
IL78750A (en) 1990-12-23
ES8800185A1 (es) 1987-11-01
ES554901A0 (es) 1987-11-01
FI861935A0 (fi) 1986-05-09
US4764514A (en) 1988-08-16
JPH0455431B2 (hu) 1992-09-03
DK222386D0 (da) 1986-05-13
HUT41014A (en) 1987-03-30
AU593247B2 (en) 1990-02-08
EP0203743A1 (en) 1986-12-03
ZA863285B (en) 1986-12-30
GR861243B (en) 1986-08-28
DK222386A (da) 1986-11-15
NO861907L (no) 1986-11-17
AU5727686A (en) 1986-11-20
JPS61267562A (ja) 1986-11-27
GB8512163D0 (en) 1985-06-19
FI861935A7 (fi) 1986-11-15
IL78750A0 (en) 1986-08-31
ATE60762T1 (de) 1991-02-15
SU1493107A3 (ru) 1989-07-07
ES8802503A1 (es) 1988-07-16
DE3677413D1 (de) 1991-03-14
EP0203743B1 (en) 1991-02-06
SU1545941A3 (ru) 1990-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
JP2656189B2 (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
FI89916B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
AU2002254099A1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2002069901A2 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
HU195200B (en) Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US4749703A (en) Calcium antagonist piperazine derivatives, and compositions therefor
US4217355A (en) Amide therapeutic agents
US5380723A (en) Indole derivatives
US5314885A (en) Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
RU2038355C1 (ru) Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов
JP3169188B2 (ja) カルバミン酸誘導体及びその製造方法
CA2189964A1 (en) Novel diaminomethylidene derivative
HU193918B (en) Process for preparing dihydropyridine derivatives
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
WO1991009030A1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
EP0055917B1 (en) New benzothiazine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
JPH03264562A (ja) ピペリジン誘導体
US4742068A (en) Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents
CA1260466A (en) Thioketene derivatives and process for the preparation thereof
CA2038417A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5158950A (en) 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives and process for the preparation thereof
US4826846A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee