NO861907L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksotiazolidin-forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksotiazolidin-forbindelser.Info
- Publication number
- NO861907L NO861907L NO86861907A NO861907A NO861907L NO 861907 L NO861907 L NO 861907L NO 86861907 A NO86861907 A NO 86861907A NO 861907 A NO861907 A NO 861907A NO 861907 L NO861907 L NO 861907L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- compound
- salt
- alkylcarbamoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en hittil ukjent oksotiazolidinforbindelse. Mer spesielt angår oppfinnelsen fremstilling av en hittil ukjent oksotiazolidinforbindelse og farmasøytisk akseptable salter derav som er nyttige som farmakologisk middel, især som kognisjonsaktivator.
Oksotiazolidinforbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har den almene formel I
hvor
R i er acyl, di(lavere)alkylamino(lavere)alkylkaroamoyl-(lavere)alkyl, arylkarbamoyl(lavere)alkyl, ar(lavere)-alkylkarbamoyl(lavere)alkyl, heterocyklisk karbamoyl-(lavere)alkyl, heterocyklisk(lavere)alkylkarbamoyl-(lavere)alkyl, tiazolidinylkarbonyl(lavere)alkyl, morfolinylkarbonyl(lavere)alkyl eller en gruppe med den almene formel
hvor
A er lavere alkylen,
n er et helt tall på 0 eller 1,
m er et helt tall på 2 eller 3,
X er -N-,
eller - CE-, og R er hydroksy, lavere alkyl som kan inneholde hydroksy, ar-(lavere)alkyl som kan inneholde halogen, aryltio som kan inneholde halogen, acyl eller en heterocyklisk gruppe og Y er -S-, eller eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Det farmasøytisk akseptable salt av forbindelsen med den almene formel I kan omfatte et syreaddisjonssalt så som fumaratet, maleatet, acetatet, citratet, hydrojodatet, hydro-kloridet, sulfatet, fosfatet, benzoatet og lignende.
Forbindelsen med den almene formel I eller et salt derav kan fremstilles ved nedenstående fremgangsmåter.
1) Fremgangsmåtevariant 1
2) Fremgangsmåtevariant 2
3) Fremgangsmåtevariant 3
4) Fremgangsmåtevariant 4 i hvilke rormler R 2, A, m, X og Y hver har den ovenfor anførte betydning, Ra er di(lavere)alkylamino(lavere)alkylamino, arylamino, ar(lavere)alkylamino, heterocyklisk amino, heterocyklisk-(lavere)alkylamino, tiazolidinyl, morfolinyl eller en gruppe med den almene formel
hvor R 2, X og m hver har den ovenfor anførte betydning, i R. er acyl, d
1 er Y er eller
og
Z er en syrerest.
Utgangsforbindelsene med de almene formler II og IV er hittil ukjente og kan f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåter .
i hvilke formler A og Z hver har den ovenfor anførte betydning,
V er beskyttet karboksy, og
a b
Z og Z hver er én syrerest.
Forbindelsen med den almene formel VI er en kjent forbindelse hvis fremstilling er beskrevet i Yakugaku Zasshi, 76 . 1955, s. 73.
Saltene av forbindelsene med de almene formler II og VI kan omfatte et salt med en uorganisk eller organisk base, så som alkalimetallhydrid (f.eks. litiumhydrid, etc), alkyl-alkalimetall (f.eks. butyllitium, etc), alkalimetall (f.eks. natrium, kalium, etc), alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), trimetylamin, N,N-dicyklo-heksylamin og lignende.
Saltene av forbindelsene med de almene formler Ia, Ib, Id, le, III og V kan omfatte uorganiske eller organiske syre-addisjonssalter, så som de som er eksemplifisert under forklaringen av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med den almene formel I.
I ovenstående og nedenstående forklaring av oppfinnelsen er hensiktsmessige eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner forklart nærmere i det følgende.
Uttrykket "lavere) betegner 1-6 karbonatomer. Uttrykket "acyl" kan omfatte en rest av en organisk syre, så som organisk karboksylsyre, organisk sulfonsyre, organisk karbaminsyre, organisk karbonsyre og lignende.
"Acyl" kan hensiktsmessig omfatte aroyl (f.eks. benzoyl, naftoyl, etc.) som kan inneholde én eller flere hensiktsmessige substituenter, så som lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, etc), halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod),
lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, etc), og trihalogenmetyl (f.eks. trifluormetyl, etc), arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, toluensulfonyl, etc.) som kan inneholde én eller flere hensiktsmessige substituenter, så som lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, etc.) og halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod), heterocyklisk karbonyl (f.eks. pyridylkarbonyl, furoyl, tenoyl, etc.) og lignende.
"Lavere alkyl" i uttrykkene "di(lavere)alkylamino(lavere)-alkylkarbamoyl(lavere)alkyl", "arylkarbamoyl(lavere)alkyl", "ar(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl", "heterocyklisk karbamoyl(lavere)alkyl", "heterocyklisk(lavere)alkylkarbamoyl-(lavere)alkyl", "tiazolidinylkarbonyl(lavere)alkyl", "morfolinyl-karbonyl(lavere)alkyl", "lavere alkyl" og "di(lavere)alkyl-amino ( lavere) alkylamino" kan hensiktsmessig omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og lignende.
"Aryl" i uttrykkene "arylkarbamoyl(lavere)alkyl", "Aryltio" og "arylamino" kan hensiktsmessig omfatte fenyl, tolyl, xylyl, naftyl og lignende.
"Ar(lavere)alkyl" i uttrykkene "ar(lavere)alkylkarbamoyl-(lavere)alkyl", "ar(lavere)alkyl" og "ar(lavere)alkylamino" kan hensiktsmessig omfatte mono- (eller di- eller tri-)fenyl-(lavere)alkyl så som benzyl, difenylmetyl, trityl, fenetyl og lignende.
En "heterocyklisk" gruppe i uttrykkene "heterocyklisk karbamoyl(lavere)alkyl", "heterocyklisk(lavere)alkylkarbamoyl-(lavere)alkyl", "heterocyklisk gruppe", "heterocyklisk amino" og "heterocyklisk(lavere)alkylamino" kan hensiktsmessig omfatte en mettet eller umettet, monocyklisk eller polycyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett heteroatom så som et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom og en foretrukket "heterocyklisk gruppe" kan være en 5- eller 6-leddet heteromono-cyklisk gruppe inneholdende et oksygen- eller nitrogenatom så som furyl, pyridyl og lignende og en benzenkondensert heterocyklisk gruppe inneholdende et nitrogenatom så som indolyl og lignende.
"Lavere alkylen" kan hensiktsmessig omfatte metylen, metyl-metylen, etylen, trimetylen, propylen, etyletylen, tetra-metylen, pentametylen, heksametylen og lignende.
"Halogen" kan omfatte fluor, klor, brom og jod.
En "syrerest" kan hensiktsmessig omfatte halogen (fluor, klor, brom og jod), arensulfonyl og lignende.
"Beskyttet karboksy" kan hensiktsmessig omfatte forestret karboksy så som lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksy-karbonyl, heksyloksykarbonyl) og lignende.
Foretrukne utførelsesformer for den omhandlede forbindelse med den almene formel I er som følger: Foretrukne utførelsesformer for R i er acyl [mer foretrukket aroyl, som kan inneholde én eller flere hensiktsmessige substituenter [især benzoyl, som kan inneholde én eller to substituenter valgt blant lavere alkoksy, halogen, lavere alkyl og trihalogenmetyl], arensulfonyl, som kan inneholde én eller flere hensiktsmessige substituenter [især benzensulfonyl, som kan inneholde lavere alkoksy] og heterocyklisk karbonyl [især pyridylkarbonyl, furoyl og tenoyl]], di(lavere)alkylamino(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl, aryl-karbamoyl(lavere)alkyl [især fenylkarbamoyl(lavere)alkyl og xylylkarbamoyl(lavere)alkyl], ar(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)-alkyl [især fenyl(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl], heterocyklisk karbamoyl(lavere)alkyl [især pyridylkarbamoy1(lavere)-alkyl, heterocyklisk(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl [især furyl(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl], tiazolidinyl-karbonyl(lavere)alkyl, morfolinylkarbonyl(lavere)alkyl eller en gruppe med den almene formel
hvor
A er lavere alkylen,
n er et helt tall på 0 eller 1,
m er et helt tall på 2 eller 3,
X er -N-,
eller -CH-, og R 2 er hydroksy, lavere alkyl, som kan inneholde hydroksy, ar(lavere)alkyl, som kan inneholde halogen [især mono-(eller di-)fenyl(lavere)alkyl, som kan inneholde halogen], aryltio, som kan inneholde halogen [især fenyltio, som kan inneholde halogen], acyl [især aroyl [spesielt benzoyl] og arensulfonyl, som kan inneholde halogen [især benzensulfonyl, som kan inneholde halogen]], eller en heterocyklisk gruppe [især indolyl], og Y er -S-, eller
De ovenfor nevnte fremqangsmåter og fremstillinger er forklart nærmere i det følgende.
Fremgangsmåtevariant 1
Forbindelsen med den almene formel Ia eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den almene formel II eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med en forbindelse med den almene formel III eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.
Det reaktive derivat ved karboksygruppen av forbindelsen med den almene formel II kan omfatte syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid, etc), syreanhydrid, syreazid,
aktivert amid eller aktivert ester (f.eks. succinimidester, etc), og lignende.
Det reaktive derivat ved aminogruppen av forbindelsen med den almene formel III kan omfatte et silylderivat som er dannet ved reaksjon mellom forbindelsen med den almene formel III med en silylforbindelse (f.eks. bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetylsilylacetamid, etc), og lignende.
Når utgangsforbindelsen med den almene formel II anvendes i fri syreform, kan omsetningen hensiktsmessig utføres i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel (f.eks. dicyklo-heksylkarbodiimid, etc).
Omsetningen utføres vanligvis uten oppløsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, toluen, xylen, pyridin eller en blanding derav.
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som alkalimetall (f.eks. natrium), jord-alkalimetall (f.eks. kalsium), alkali- eller jordalkalimetall-hydrid (f.eks. natriumhydrid, kalsiumhydrid, etc), alkali-eller jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), alkali- eller jord-alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat (f.eks. natrium-karbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat), alkali-eller jordalkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumetoksyd, litium-metoksyd, magnesiummetoksyd), trialkylamin (f.eks. trietylamin), pyridin, bicyklodiazaforbindelser (f.eks. 1,5-diazabicyklo-[3,4,0]nonen-5, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5, etc), og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen kan utføres under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
Fremgangsmåtevariant 2
Forbindelsen med den almene formel Ib eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den almene formel IV med en forbindelse med den almene formel V eller et salt derav.
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som N,N-dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, kloroform og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen kan utføres under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
Fremgangsmåtevariant 3
Forbindelsen med den almene formel Ic kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den almene formel VI eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Det acyleringsmiddel som skal anvendes til omsetningen omfatter en organisk syre (dvs. R^1 OH (X) , hvor R.^ 1 er acyl) og et reaktivt derivat derav.
Et hensiktsmessig reaktivt derivat av forbindelsen med den almene formel X kan være konvensjonelt, så som et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid, etc), et syreazid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, et iso-cyanat og lignende.
Når det anvendes en fri syre som acyleringsmiddel, kan acyleringsreaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel.
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som N,N-dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, pyridin eller en blanding derav.
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base som eksemplifisert under forklaringen av fremgangsmåtevariant 1.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen kan utføres under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
Fremgangsmåtevariant 4
Forbindelsen med den almene formel le eller et salt derav kan fremstilles ved å oksydere en forbindelse med den almene formel Id eller et salt derav.
Oksydasjonen utføres vanligvis under anvendelse av et oksydasjonsmiddel som benyttes til oksydasjon av et svovelatom i en heterocyklisk ring (f.eks. m-klorperbenzosyre, hydrogen-peroksyd, kaliumpermanganat, etc).
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som N,N-dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, pyridin eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen kan utføres under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
FREMSTILLING 1
Forbindelsen med den almene formel VIII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den almene formel VI eller et salt derav med en forbindelse med den almene formel VII.
Reaksjonsbetingelsene ved denne omsetning er i det vesent-lige de samme som beskrevet under Fremgangsmåtevariant 2 ovenfor .
FREMSTILLING 2
Forbindelsen med den almene formel II eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den almene formel VIII en reaksjon til fjernelse av karboksybeskyttelses-gruppen.
Fjernelsesreaksj onen ved denne fremgangsmåte kan omfatte en konvensjonell reaksjon til fjernelse av karboksybeskyt-telsesgruppen, så som hydrolyse og lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, etc.) eller en uorganisk eller organisk base (f. eks. natr iumhy drok syd, etc).
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som vann, metanol, etanol, propanol, eddiksyre og lignende under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
FREMSTILLING 3
Forbindelsen med den almene formel IV kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den almene formel VI eller et salt derav med en forbindelse med den almene formel IX.
Reaksjonsbetingelsene ved denne reaksjon er i det vesent-lige de samme som eksemplifisert under fremgangsmåtevariant 2.
De aktuelle forbindelser i ovennevnte fremgangsmåter og fremstillinger kan opprenses og isoleres fra reaksjonsblandingen og omdannes til deønskede salter på konvensjonell måte.
Den omhandlede forbindelse med den almene formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige som farmakologiske midler. Mer spesifikt er de kognisjonsaktivatorer som er potensielt anvendelige til behandling av pasienter som lider av senilitet, hukommelsestap eller svekket hukommelse samt amnesi. Dessuten kan forbindelsen med den almene formel I være nyttig til behandling av pasienter som har visse innlæringsvansker.
Følgende test er anført for å belyse den farmakologiske virkning av forbindelsen med den almene formel I ifølge oppfinnelsen .
Test 1
Virkning av forbindelsen med den almene formel I på elektrokonvulsiv, sjokk-indusert amnesi.
Dyr:
6 uker gamle ddY-hannmus med en vekt på 3 0-35 g ble anvendt i grupper på 20.
Apparat:
Et passivt avoidance-utstyr til å gå gjennom ("step-through passive avoidance equipment") besto av to V-formede kamre med samme størrelse (lyst og mørkt) som var adskilt med en falldør. Kammerets størrelse var som følger: nedre diameter 4 cm, øvre diameter 10 cm, høyde 10 cm, lengde 14 cm. Det lyse kammer var fullstendig fremstillet av klar plast. Det ble opp-lyst av et 60 W lys anbrakt ca. 10 cm over kammeret. Det mørke kammer var konstruert av sort plast. Bunnen i kamrene besto av 24 rustfri stålstenger som var 2 mm i diameter og anbrakt 5 mm fra hverandre. Det kunne gis et fotsjokk med en konstant vekselstrøm-spendingsimpuls til stengene ved hjelp av en sjokk-generator (Ohara-Ika Sangyo).
Prosedyre:
Opplæringsprosedyren besto i å anbringe dyret i det lyse kammer. Dyret ble tilvennet i 30 sekunder og falldøren ble åpnet. Når dyret hadde alle fire poter på gitterbunnen i det mørke kammer, ble falldøren lukket og det ble påført et fotsjokk på 60 V i 3 sekunder. Døren ble igjen åpnet og efter til-bakevending til det lyse kammer ble dyret fjernet. Umiddelbart efter oppnåelse av en passiv avoidance-respons ble det gjennom ørene gitt et elektrokonvulsivt sjokk på 22 mA i 0,3 sekunder, efterfulgt av en oral dose av testforbindelsen. Testforbindelsen ble suspendert i 0,5 % metylcelluloseoppløsning og ble også gitt 1 time før testen. Dyret ble undersøkt 24 timer senere under anvendelse av samme prosedyre med den unntagelse at det ikke ble gitt noe sjokk. Den tid dyret nølte før det gikk inn i det mørke kammer, ble målt. Dersom dyret ikke gikk inn i det mørke kammer innen 300 sekunder, ble forsøket avsluttet.
Testforbindelse:
Testresultat:
Virkningen av legemidlene på elektrokonvulsiv sjokk-indusert amnesi er vist i Tabell 1.Elektrokonvulsivt sjokk efter passiv avoidance opplæring ga fullstendig amnesi. På den annen side forebygget tilførsel av testforbindelsene signifikant den elektrokonvulsive sjokk-induserte nedbrytning av hukommelsen av en passiv avoidance respons hos mus, dvs. den reduserte retensjonstid ble vendt om (øket) ved tilførsel av disse legemidler.
Tallene viser gjennomsnitt ± s.e. ES: Elektrokonvulsivt sjokk,<*>: p<0,05, p<0,01, signifikant forskjellig fra ES.
Den omhandlede forbindelse med den almene formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan vanligvis gis til pattedyr, herunder mennesker, i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat, så som en kapsel, mikrokapsel, tablett, granul, pulver, pastill, sirup, aerosol, inhalasjonspreparat, oppløsning, injeksjon, suspensjon, emulsjon, suppositorium, salve eller lignende.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan inneholde forskjellige organiske eller uorganiske bærematerialer som konvensjonelt anvendes til farmasøytiske formål, så som en excipiens (f.eks. sakkarose, stivelse, mannitol, sorbitol, laktose, glukose, cellulose, talkum, kalsiumfosfat, kalsium-karbonat, etc), et bindemiddel (cellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, polypropylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, sakkarose, stivelse, etc), et disintegrasjonsmiddel (f.eks. stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumsaltet av karboksymetylcellulose, hydroksypropylstivelse, natriumglykolstivelse, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumcitrat, etc), et glidemiddel (f. eks. magnesiumstearat, talkum, natriumlaurylsulfat, etc), et smaksstoff (f.eks. sitronsyre, mentol, glycin, appelsinpulver, etc), et konser-veringsmiddel (f.eks. natriumbenzoat, natriumbisulfitt, metyl- paraben, propylparaben, etc), et stabiliseringsmiddel (f.eks. sitronsyre, natriumcitrat, eddiksyre, etc), et suspenderings-middel (f.eks. metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, aluminium-stearat, etc), et dispergeringsmiddel, et vandig fortynnings-middel (f.eks. vann), en basisk voks (f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, hvit vaselin, etc).
Dosen av den foreliggende aktive bestanddel skal varieres avhengig av forskjellige faktorer, så som pasientens vekt og/eller alder og/eller sykdommens art, og videre arten av administrasjonsmåten. En effektiv dose kan generelt velges i området ca. 2-1000 mg/dag ved'oral administrasjon, og ca. 1-250 mg/dag ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon.
Den ovenfor nevnte samlede daglige mengde kan gis til pasienten i oppdelte doser med et intervall på 6-12 timer dag-lig. En foretrukket enkeltdose av den aktive bestanddel kan for eksempel være ca. 1-300 mg pr. tablett eller kapsel, ca. 1-250 mg pr. hetteglass eller ampulle, osv.
De utgangsforbindelser som skal anvendes ved fremstil-lingen av forbindelsen med den almene formel I, kan fremstilles som beskrevet i nedenstående fremstillinger.
FREMSTILLING 1
En oppløsning av 50 g 4-oksotiazolidin i 900 ml tetra-hydrof uran ble dråpevis satt til en suspensjon av 22,6 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) i 850 ml tetra-hydrof uran ved romtemperatur og blandingen varmet opp til til-bakeløpskjølingstemperatur. Efter at blandingen var tilbake-løpskjølet i ytterligere 30 minutter, ble 60 ml etylbromacetat dråpevis tilsatt under disse betingelser. Blandingen ble til-bakeløpskjølet i ytterligere 1 time og derefter avkjølet. Uopp-løselige materialer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble opprenset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med kloroform, hvilket ga 78,5 g etyl 4-okso-3-tiazolidinylacetat som et lysebrunt pulver, smeltepunkt 35-39°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ICtcLK. S= 1700 og 1635 cm -1.
NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 1,28 (3H, t, J=7,5Hz), 3,58 (2H, t, J=1,0Hz), 4,12 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7,5Hz), 4,48 (2H, q, J=1,0Hz).
FREMSTILLING 2
Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Fremstilling 1 : 1) Etyl 3-(4-okso-3-tiazolidinyl) propionat som en farveløs ol je.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v IT13.K, . S= 1720 og 1660 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl3):6(ppm) = 1,28 (3H, t, J=7Hz), 2,62 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, t, J=1Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,48 (2H, t, J=1Hz). 2) Etyl 2-(4-okso-3-tiazolidinyl)propionat som en farveløs ol je.
-i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks1725 og 1670 cm .
NMR-spektrum (CDCI3):6(ppm) = 1,28 (3H, t, J=7,5Hz), 1,49 (3H, d, J=7,5Hz), 3,57 (2H, t, J=1,0Hz), 4,19 (2H, q, J=7,5Hz), 4,39 (1H, d, J=11,0Hz), 4,51 (1H, d, J=11,0Hz), 4,89 (1H, q, J=7,5Hz).
FREMSTILLING 3
En oppløsning av 2,60 g etyl 2-(4-okso-3-tiazolidinyl)-propionat i en blanding av 12,8 ml 1N vandig natriumhydroksyd og 64 ml metanol ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ble 19,2 ml 1N saltsyre satt til residuet og blandingen ble omrørt i flere minutter. Efter at blandingen var blitt konsentrert til tørrhet ble residuet blandet med 50 ml tetrahydrofuran og det resulterende uoppløselige, faste stoff ble fjernet ved filtrering.
Filtratet ble inndampet i vakuum hvilket ga 2,25 g 2-(4-okso-3-tiazolidinyl)propionsyre som et lysegult halv-fast stoff.
IR-spektrum (Nujol) : v mak, s= 1715 og 1610-1680 cm 1 .
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,52 (3H, d, J=7,5Hz), 3,65
(2H, s), 4,44 (1H, d, J=11,0Hz), 4,56 (1H, d, J=11,0Hz), 4,93 (1H, q, J=7,5Hz), 9,85 (1H, s).
FREMSTILLING 4
En oppløsning av 3,00 g 4-oksotiazolidin i 40 ml tetrahydrofuran ble dråpevis satt til en suspensjon av 1,28 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) i 30 ml tetra-hydrof uran ved romtemperatur og under omrøring. 3,15 ml 3-brom-1-klorpropan ble dråpevis satt til blandingen under tilbakeløps-kjøling og blandingen ble tilbakeløpskjølet i 9 timer. Efter at det resulterende bunnfall var blitt fjernet ved filtrering ble filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på basisk aluminiumoksyd under eluering med etylacetat og derefter med en 10:1 blanding av toluen og etylacetat, hvilket ga 2,60 g 3-(3-klorpropyl)-4-oksotiazolidin som en farveløs ol je.
IR-spektrum (film): 1760 og 1650 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 2,07 (2H, kvintett, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, s); 4,43 (2H, t, J=1Hz).
FREMSTILLING 5
Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Fremstilling 3: 4-okso-3-tiazolidinyleddiksyre, smeltepunkt 176-178°C (ikke omkrystallisert). IR-spektrum (Nujol): v , = 1880, 1735 (skulder), 1705 og 169 0 cm" .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,53 (2H, t, J=1,5Hz), 4,03 (2H, s); 4,43 (2H, t, J=1,5Hz).
FREMSTILLING 6
2,00 ml tionylklorid ble dråpevis satt til en oppløsning av 1,60 g 4-okso-3-tiazolidinyleddiksyre i en blanding av 20 ml diklormetan og 5,0 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Efter omrøring av blandingen i 5 timer ved samme temperatur ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, hvilket ga 1,78 g 4-okso-3-tiazolidinylacetylklorid som et brunt halv-fast stoff. IR-spektrum (Nujol): ^ maks 1770, 1710 og 1650 cm"<1>Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
En blanding av 25,0 g etyl 4-okso-3-tiazolidinylacetat og 6 7,0 g 1-difenylmetylpiperazin ble holdt ved 13 5°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på basisk aluminiumoksyd under eluering med en 20:1 blanding av toluen og etylacetat, hvilket ga 46,4 g av et lysebrunt pulver som ble omkrystallisert av en blanding av etanol og n-heksan, hvilket ga 30,7 g 1 -(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-difenylmetylpiperazin som lysebrune prismer, smeltepunkt 14 7-148°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1670 (skulder) og 1660cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 6 (ppm) = 2,10-2,38 (4H, m), 3,37-3,63 (6H, m) , 4,13 (2H, s) , 4,32 (1H, s) , 4,37 (2H, s) , 7,07-7,52 (10H, m).
EKSEMPEL 2
Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1: 1) 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-benzylpiperazin som lysebrune prismer, smeltepunkt 136-137°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=>1685, 1665 og 1645 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,36-2,53 (4H, m), 3,40-3,70 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=1Hz), 4,18 (2H, s),
4,52 (2H, t, J = 1Hz) , 7,32 (5H, s) . 2) 1 -(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-isopropylpiperazin som lysebrune prismer, smeltepunkt 126-128°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
— i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1675 og 1650 cm .
NMR-spektrum (CDC13): 6(ppm) = 1,04 (6H, d, J=6,5Hz), 2,50 (4H, t, J=5,0Hz), 2,59 (1H, m, J=6,5Hz), 3,52 (4H, t, J=5,0Hz), 3,57 (2H, t, J=1,0Hz), 4,18 (2H, s), 4,52 (2H, t, J=1,0Hz). 3) Monomaleinsyresaltet av 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-metyl-piperazin som lysebrune krystaller, smeltepunkt 146-148°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1660 og 1650 cm"1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 2,82 (3H, s), 3,05-3,32 (4H, m) , 3,53 (2H, t, J = 1Hz) , 3,60-3,78 (4H, m) ,
4,28 (2H, s) , 4,38 (2H, t, J = 1Hz), 6,10 (2H, s) , 12,00 (2H, bred s). 4) 1-[3-(4-okso-3-tiazolidinyl)propionyl]-4-difenylmetylpiperazin som lett gulbrune prismer, smeltepunkt 184-185°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat). IR-spektrum (Nujol) v maK , s= 1665 og 1635 cm<1>. IU3.K S
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,28-2,45 (4H, m), 2,58 (3H, t, J=6Hz), 3,35-3,72 (8H, m), 4,25 (1H, s), 4,48 (2H, t, J=1Hz), 7,08-7,48 (10H, m). 5) 1-[2-(4-okso-3-tiazolidinyl)propionyl]-4-difenylmetylpiperazin som lysebrune prismer, smeltepunkt 151-152°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks ) 1670 og 1640 cm -i.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,33 (3H, d, J=7Hz), 2,40-2,48 (4H, m), 3,37-3,68 (6H, m), 4,20 (1H, s), 4,40 (2H, t, J=1Hz), 5,11 (1H, q, J=7Hz), 7,08-7,48 (10H, m). 6) 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-hydroksypiperidin som farveløse prismer, smeltepunkt 153-155°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3380, 3320, 1670, 1635 og 1610 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg) : 6 (ppm) = 1 ,03-2,00 (4H, m) , 2,75-4,00 (5H, m), 3,50 (2H, t, J=1Hz), 4,17 (2H, s), 4,38 (2H, t, J=1Hz), 4,68 (1H, d, J=4Hz). 7) 3/4 f umarsyresalt av N— [ 2— (diisopropylamino).etyl-] t4—Qkso— 3-tiazolidinylacetamid som lysebrune prismer, smeltepunkt 152-154°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3175, 2400, 1690 og 1670 cm"<1>.
EKSEMPEL 5
En oppløsning av 20,7 g 4-metoksybenzoylklorid i 50 ml tetrahydrofuran ble dråpevis satt til en blanding av 12,5 g 4-oksotiazolidin og 16,9 ml trietylamin i 200 ml tetrahydrofuran ved -5°C oq under omrøring. Blandinqen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer og ved romtemperatur i 4 timer oq fikk stå natten over. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet blandet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet vandig natrium-hvdrogenkarbonat og derefter med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blandinq av etylacetat og n-heksan, hvilket ga 18,1 g 3-(4-metoksybenzoyl)-4-oksotiazolidin som lysebrune prismer, smeltepunkt 123-124°C.
IR-sp c ektrum (Nujol): v maK, s = 1730 og 1650 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,63 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,83 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5Hz).
EKSEMPEL 6
Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 5: 3- (2-metoksybenzoyl)-4-oksotiazolidin som lett gulbrune prismer, smeltepunkt 90-91°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v maK , s= 1730 og 1645 cm<-1>
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,59 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,88 (2H, s), 6,78-7,53 (4H, m).
EKSEMPEL 7
En blanding av 1,75 g 4-okso-3-tiazolidinylacetylklorid i 5,00 ml tetrahydrofuran ble dråpevis satt til en suspensjon av 2,00 g 3-(4-piperidyl)indol og 4,10 ml trietylamin i en blanding av 15,0 ml tetrahydrofuran og 5,00 ml kloroform ved 4- 7°C og under omrøring. Efter at blandingen var blitt omrørt i 1 time under avkjøling i isbad, ble det resulterende bunnfall fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble blandet med 10,0 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og blandingen ble ekstrahert med 20,0 ml kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og aceton, hvilket ga 0,9 2 g 4-(3-indolyl)-1-[(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl]-piperidin som lysebrune prismer, smeltepunkt 174-175°C.
IR-spektrum (Nujol) v IUcLK , S = 3175, 1645 og 1625 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6) : 6 (ppm) = 1 ,37-2,20 (4H; m) , 2,73-4,03 (5H, m), 3,58 (2H, t, J=lHz)f4,28 (2H, s), 4,48 (2H, t, J=1Hz) 6,87-7,70 (5H; m), 10,87 (1H, bred s).
EKSEMPEL 8
1,8 2 ml tionylklorid ble dråpevis satt til en oppløsning av 1,45 g 4-okso-3-tiazolidinyleddiksyre i en blanding av 18,2 ml diklormetan og 5,0 0 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Efter omrøring av blandingen i 5 timer ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum til dannelse av et brunt halv-fast stoff. En oppløsning av det halv-faste stoff i 5,00 ml tetrahydrofuran ble dråpevis satt til en blanding av 2,00 g 1 -(4-fluorfenyl-sulfonyl)piperazin og 2,49 ml trietylamin i 10,0 ml tetrahydrofuran ved 0°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i ytterligere 1 time. Efter avdampning av opp-løsningsmidlet i vakuum ble residuet blandet med 15,0 ml etylacetat og 15,0 ml vann. Det resulterende uoppløselige produkt ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av aceton og metanol, hvilket ga 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)-acetyl-4-(4-fluorfenylsulfonyl)piperazin som lysebrune nåler, smeltepunkt 201-202°C. IR-spektrum (Nujol): v . = 1680 (skulder), 1665, 1350, 1170 maK s og 1155 cm_i
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg) : 6 (ppm) = 2,83-3,14 (4H, m) , 3,43-3,69 (6H, m), 4,18 (2H, s), 4,35 (2H, s), 7,30-7,93 (4H, m),
EKSEMPEL 9
Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 8: 1) 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-benzoylpiperidin (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan), smeltepunkt 142-143°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=>1670, 1655 (skulder) og 1645 cm-1 NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 1,57-2,17 (4H, m), 2,73-4,47 (5H, m), 3,62 (2H, t, J=1Hz), 4,25 (2H, d, J=2Hz), 4,58 (2H, t, J=1Hz), 4,25 (2H, d, J=2Hz), 4,58 (2H, t, J=1Hz), 7,32-8,07 (5H, m). 2) 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-(2-fluorfenyltio)-piperidin (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan), smeltepunkt 99-100°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1670 og 1645 cm<-1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,03-2,17 (4H, m), 2,67-4,08 (4H, m), 3,52 (2H, t, J=1Hz), 4,20 (2H, s), 4,40 (2H, t, J=1Hz) , 7,03-7,67 (4H, m) .
3) 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-(2-fluorfenylsulfonyl)-piperidin (omkrystallisert fra etanol), smeltepunkt 150-151°C. -i IR-spektrum (Nujol):^maks = 1680,1660, 1325 og 1150 cm . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 6 (ppm) = 1,07-2,13 (4H, m), 2,67-4,10 (5H, m) , 3,53 (2H, t, J = 1Hz), 4,22 (2H, s) , 4,40 (2H, t, J=1Hz), 7,33-8,05 (4H, m). 4) 3-(4-okso-3-tiazolidinylacetyl)tiazolidin (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan), smeltepunkt 106-107°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1657 og 1650 cm-i
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,12 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=1,5Hz), 3,73 (2H, t, J=7Hz), 4,23 (2H, s), 4,43 (2H, t, J=1,5Hz), 4,48-4,65 (2H, m).
5) N-fenyl-4-okso-3-tiazolidinylacetamid (omkrystallisert fra en blanding av aceton og metanol), smeltepunkt 218-219°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1680 (skulder) og 1660 cm 1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,55 (2H, t, J=1Hz), 4,15 (2H, s), 4,50 (2H, t, J=1Hz), 6,87-7,63 (5H, m), 10,05 (1H, bred s). 6) N-(3-pyridyl)-4-okso-3-tiazolidinylacetamid (omkrystallisert fra en blanding av metanol og N,N-dimetylformamid), smeltepunkt 205-206°C.
IR-spektrum (Nujol): v k = 3310, 3275, 3180, 3125, 3075, 1690 og 1650 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,60 (2H, t, J=1,5Hz), 4,23 (2H, s), 4,57 (2H, t, J=1,5Hz), 7,36 (1H, dd, J=8Hz og 4Hz), 8,03 (1H, d, t, J=8Hz og 2Hz), 8,30 (1H, d, J=2Hz), 8,77 (1H, d, J=2Hz), 10,33 (1H, s). 7) N-benzyl-4-okso-3-tiazolidinylacetamid (omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat), smeltepunkt 139-140°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v maks = 1660 og 1645 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,58 (2H, t, J=1,5Hz), 4,06 (2H, s), 4,34 (2H, d, J=6Hz), 4,51 (2H, t, J=1,5Hz), 7,33 (5H, s), 8,50 (1H, t, J=6Hz). 8) N-furfuryl-4-okso-3-tiazolidinylacetamid (omkrystallisert fra etylacetat), smeltepunkt 124-125°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1650 cm<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) - 3,48 (2H, t, J=1,5Hz), 3,93 (2H, s), 4,25 (2H, d, J=5,5Hz), 4,42 (2H, t, J=1,5Hz), 6,15-6,38 (2H, m), 7,45-7,53 (1H, m), 8,43 (1H, t, J=5,5Hz).
EKSEMPEL 10
Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1: 1) Mono-oksalsyresalt av 1 -(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-[a-(4-klorfenyl)benzyl]piperazin (omkrystallisert fra en blanding av aceton og dietyleter), smeltepunkt 117-126°C.
-1
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1720 og 1660 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg) : 6 (ppm) = 2,18-2,40 (4H, m) , 3,32-3,63 (4H, m), 3,52 (2H, s), 4,17 (2H, s), 4,38 (2H, s), 4,43 (1H, s), 7,22-7,60 (9H, m), 9,25 (2H, bred s). 2)Monohydroklorsyresalt av 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-(2-hydroksy)etylpiperazin (omkrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter), smeltepunkt >128°C.
IR-spektrum (Nujol): v mak. s= 3460,1650 (skulder), og 1630 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg) : 6 (ppm) = 2,83-4 ,07 (8H, m) , 3,18 (2H, t, J=5Hz), 5,30 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=5Hz), 4,30 (2H, s), 4,39 (2H, s), 11,17 (1H, bred s). 3) 4-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetylmorfolin (omkrystallisert fra metanol), smeltepunkt 155-156°C.
IR-spektrum (Nujol): v , 1680 (skulder), 1650 (skulder) og 1635 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg) : 6 (ppm) = 3,30-3,70 (10H, m) , 2,22 (2H, s), 4,42 (2H, t, J=1,5Hz). 4) Monosvovelsyresalt av 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-difenylmetylhomopiperazin (omkrystallisert fra etanol), smeltepunkt 198-199°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v , = 1665 og 1645 cm 1 .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1 ,83-2,20 (2H, m) , 2,97-3,97 (8H, m), 3,52 (2H, s), 4,23 (2H, s), 4,42 (2H, s), 5,70 (1H, s), 7,17-7,83 (10H, m).
EKSEMPEL 11
Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 5: 1) 3-benzoyl-4-oksotiazolidin (omkrystallisert fra etylacetat) , smeltepunkt 139-140°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1735 og 1660 cm-i
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,75 (2H, s), 4,88 (2H, s), 7,23-7,73 (5H, m).
Analyse:
Beregnet for C10HgNO2S: C, 57,95; H, 4,38; N, 6,76
Funnet: C, 58,25; H, 4,26; N, 6,69. 2) 3-(4-metylbenzoyl)-4-oksotiazolidin (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan), smeltepunkt 122-123°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1725 og 1665 cm-i
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,40 (3H, s), 3,36 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,16 (1H, d, J=9Hz), 7,50 (1H, d, J=9Hz). 3) 3-(4-klorbenzoyl)-4-oksotiazolidin (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan), smeltepunkt 116-117°C. IR-spektrum (Nujol); vmaks= 1710 og 1670 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): <5 (ppm) = 3,67 (2H, s), 4,88 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz).
4) 3-(4-trifluormetylbenzoyl)-4-oksotiazolidin (omkrystallisert fra etanol), smeltepunkt 102-104°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1750 og 1685 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6(ppm) = 3,67 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,65 (4H, s).
5) 3-(2-dimetoksybenzoyl)-4-oksotiazolidin (omkrystallisert fra en blanding av aceton og metanol), smeltepunkt 14 7-149°C. IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1715 og 1680 cm -i.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,72 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J=9Hz og 2Hz), 6.52 (1H, d, J=2Hz), 7,20 (1H, d, J=9Hz). 6) 3-(3-pyridinkarbonyl)-4-oksotiazolidin (omkrystallisert fra etanol), smeltepunkt 81-82°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1 745 og 1670 cm-i
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,73 (2H, s), 4,97 (2H, s); 7,27-7,47 (1H, m), 7,77-8,00 (1H, m), 8,70-8,83 (2H, m). 7) 3-(2-furoyl)-4-oksotiazolidin (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan), smeltepunkt 101-102°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1715 og 1675 cm-i
NMR-spektrum (CDC13): 6(ppm) = 3,70 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=4Hz og 2Hz), 7,29 (1H, d, J=4Hz), 7,59 (1H, d, J=2Hz).
8) 3-(2-tenoyl)-4-oksotiazolidin (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter), smeltepunkt 86-87°C.
_ 1
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1715 og 1650 cm .
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,70 (2H, s), 4,87 (2H, s), 7,00-7,23 (1H, m) , 7,52-7,80 (2H, m) .
EKSEMPEL 12
0,58 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble porsjonsvis satt til en oppløsning av 1,50 g 4-oksotiazolidin og 3,01 g 4-metoksybenzensulfonylklorid i 30 ml tetrahydrofuran ved 0°C og under omrøring og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet blandet med 10 ml etylacetat og 50 ml vann og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Kaken ble vasket med vann og diisopropyleter og omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat, hvilket ga 1,65 g 3-(4-metoksybenzensulfonyl)-4-okso-tiazolidin som lysebrune prismer, smeltepunkt 129-130°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1710, 1365 og 1155 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,65 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,92 (2H, s), 7,62 (2H, d, J=9Hz), 7,96 (2H, d, J=9Hz).
EKSEMPEL 13
En oppløsning av 0,84 g m-klorperbenzosyre i 15 ml diklormetan ble dråpevis satt til en oppløsning av 1,45 g 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-difenylmetylpiperazin i 15 ml diklormetan ved 0°C og under omrøring. Efter at oppløsningen var blitt omrørt i 2 timer ved samme temperatur ble den blandet med 30 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det inndampede residuum ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og metanol, hvilket ga 4-okso-3-(4-difenylmetylpiperazin-1-ylkarbonylmetyl)tiazolidin-1-oksyd som farveløse prismer, smeltepunkt 225-226°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1680, 1650 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl3-CD3OD) : 6 (ppm) = 2,23-2,63 (4H, m) , 3,27-3,70 (6H, m), 3,80-4,95 (5H, m), 7,10-7,53 (10H, m).
EKSEMPEL 14
Fremstilling av granuler eller små granuler
Ovennevnte bestanddeler blandes og granuleres eller opp-males på konvensjonell måte til granuler eller små granuler.
EKSEMPEL 15
En oppløsning av 0,34 g kaliumpermanganat i 3,5 ml vann ble dråpevis satt til en oppløsning av 0,5 g 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-difenylmetylpiperazin i 5 ml eddiksyre under omrøring i løpet av 5 minutter ved 20°C og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble vasket med vandig natriumbisulfitt og ekstrahert med 10 ml kloroform. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform. Den kombinerte kloroformfase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum til 0,42 g fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i kloroform og underkastet kolonnekromatografi med kloroform som eluent. Den fraksjon som inneholdet den ønskede forbindelse ble inndampet i vakuum, hvilket ga 0,15 g 4-okso-3-(4-difenylmetylpiperazin-1 -ylkarbonylmetyl) tiazolidin-1 , 1 -dioksyd som farve-løse prismer, smeltepunkt 209-211°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1675, 1640 og 1420 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 2,17-2,55 (4H, m), 3,2-3,7
(4H, m) , 3,78 (2H, s) , 4,25 (3H, s) , 4,65 (2H, s) , 6,95-7,55 (10H, m).
EKSEMPEL 16
En oppløsning av 0,8 7 g m-klorperbenzosyre i 10 ml diklormetan ble dråpevis satt til en oppløsning av 1 g 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-difenylmetylpiperazin i 10 ml diklormetan under omrøring i løpet av et tidsrom på 3 0 minutter ved 10°C og blandingen ble omrørt i 5,5 timer ved omgivelses temperatur. Til den resulterende blanding ble satt 20 ml N,N-dimetylformamid, hvorefter blandingen ble omrørt natten over ved samme temperatur. Til den resulterende blanding ble det satt 100 ml kloroform og vandig natriumjodid i 100 ml is-vann. Kloroformfasen ble vasket med vandig natriumtiosulfat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum til et oljeaktig residuum. Residuet ble pulverisert med eter og diisopropyleter, hvilket ga et bunnfall. Bunnfallet ble vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga 0,34 g 4-okso-3-(4-difenylmetylpiperazin-1-ylkarbonylmetyl)tiazolidin-S,N 4-dioksyd med formelen
Smeltepunkt 161 , 5-164°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1690,1675, 1490, 1480 og 1415 cm"<1>
NMR-spektrum (CDCl-j) : 6 (ppm) = 2,45-3,7 (10H, m) , 3,75 (1H, d, J=17Hz), 4,22 (1H, d, J=12Hz), 4,68 (1H, d, J=17Hz), 4,85
(1H, d, J=12Hz), 5,68 (1H, s), 7,1-7,4 (10H, m). Massespektrum (M/Z): 4 27 (M<+>).
EKSEMPEL 17
Til 1,00 g 1 -(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-difenylmetylpiperazin ble satt 1,5 ml vann og 3,5 ml 1N saltsyre. Blandingen ble kraftig omrørt i 10 minutter og fikk stå i 10 minutter ved 50°C og ble omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur for å utfelle krystaller. Krystallene ble isolert ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket ga 0,9 g av monohydrokloridsyresaltet av 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)-acetyl-4-difenylmetylpiperazin, smeltepunkt 220-222°C, (dekomponering).
-i IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1680 (skulder) og 1660 cm
Følgende salter ble oppnådd på samme måte som beskrevet ovenfor: 1) 1/2 svovelsyresalt av 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-difenylmetylpiperazin.
-i
IR-spektrum (Nujol): v , 1650 cm
2) Monohydrogenbromidsyresalt av 1 -(4-okso-3-tiazolidinyl)-acetyl-4-difenylmetylpiperazin.
-i
IR-spektrum (Nujol): v maK , s= 1650 cm
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en oksotiazolidinforbindelse med den almene formel I
hvor
R er acyl, di(lavere)alkylamino(lavere)alkylkarbamoyl-(lavere)alkyl, arylkarbamoyl(lavere)alkyl, ar(lavere)-alkylkarbamoyl(lavere)alkyl, heterocyklisk karbamoyl-(lavere)alkyl, heterocyklisk(lavere)alkylkarbamoyl-(lavere)alkyl, tiazolidinylkarbonyl(lavere)alkyl, morfolinylkarbonyl(lavere)alkyl eller en gruppe med den almene formel
hvor
A er lavere alkylen,
n er et helt tall på 0 eller 1, m er et helt tall på 2 eller 3,
X er -N-,
eller -CH-, og
R 2 er hydroksy; lavere alkyl som kan inneholde hydroksy; ar(lavere)alkyl som kan inneholde halogen; aryltio som kan inneholde halogen; acyl eller en heterocyklisk gruppe, og
Y er -S-, °2
eller -S-, eller et salt derav, karakterisert ved at
1) en forbindelse med den almene formel II
hvor A og Y hver har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel III
hvor Ra er di(lavere)alkylamino(lavere)alkylamino, arylamino, ar(lavere)alkylamino, heterocyklisk amino, heterocyklisk ( lavere) alkylamino , tiazolidinyl, morfolinyl eller en gruppe med den almene formel
hvor R 2, X og m hver har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, til dannelse av en forbindelse med den almene formel Ia
hvor A, Y og Ra hver har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav; eller
2) en forbindelse med den almene formel IV
hvor A og Y hver har den ovenfor anførte betydning, og Z er en syrerest,
omsettes med en forbindelse med den almene formel V
hvor R , X og m hver har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, til dannelse av en forbindelse med den almene formel Ib
hvor R <2> , X, Y, m og A hver har den ovenfor anførte betydning,
eller et salt derav; eller
3) en forbindelse med den almene formel VI
hvor Y har den ovenfor anførte betydning,
eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel til dannelse av en forbindelse med den almene formelI c
hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og 1 er acyl;
eller
4) en forbindelse med den almene formel Id
hvor R i har den ovenfor anførte betydning,
eller et salt derav, oksyderes til dannelse av en forbindelse med den almene formel le
hvor R 1 har den ovenfor anførte betydning, og
Y <1> er
■ eller eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor
Y har den i krav 1 anførte betydning, og
r 1 er aroyl som kan inneholde én eller flere hensiktsmessige substituenter; arensulfonyl som kan inneholde én eller flere hensiktsmessige substituenter; pyridylkarbonyl; furoyl; tenoyl; di(lavere)alkylamino(lavere)alkyl-karbamoyl (lavere)alkyl; arylkarbamoyl(lavere)alkyl; ar(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl; pyridylkarbamoyl-(lavere)alkyl; furyl(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl; tiazolidinylkarbonyl(lavere)alkyl; morfolinylkarbonyl-(lavere)alkyl eller en gruppe med den almene formel
hvor
A er lavere alkylen,
n er et helt tall på 0 eller 1, m er et helt tall på 2 eller 3,
X er -N-, eller -CH-, og
R er hydroksy; lavere alkyl som kan inneholde hydroksy; ar(lavere)alkyl som kan inneholde halogen; aryltio som kan inneholde halogen; aroyl; arensulfonyl som kan inneholde halogen; eller indolyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor
Y har den i krav 1 anførte betydning, og
R i er benzoyl som kan inneholde én eller to substituenter valgt blant lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og trihalogenmetyl; benzensulfonyl som kan inneholde lavere alkoksy; pyridylkarbonyl; furoyl; tenoyl; di(lavere)-alkylamino(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl; fenyl-karbamoyl(lavere)alkyl; xylylkarbamoy1(lavere)alkyl; fenyl(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl; pyridyl-karbamoyl(lavere)alkyl; furyl(lavere)alkylkarbamoyl-(lavere)alkyl; tiazolidinylkarbonyl(lavere)alkyl; morfolinylkarbonyl(lavere)alkyl eller en gruppe med den almene formel
hvor
A er lavere alkylen,
n er et helt tall på 0 eller 1, m er et helt tall på 2 eller 3,
X er -N-, eller -CH-, og
R 2 er hydroksy; lavere alkyl som kan inneholde hydroksy; - mono- (eller di-)fenyl(lavere)alkyl som kan inneholde halogen; fenyltio som kan inneholde halogen; benzoyl; benzensulfonyl som kan inneholde halogen; eller indolyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den almene formel 2 hvor A, n, R og Y hver har den i krav 1 anførte betydning eller farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor
A og Y hver har den i krav 4 anførte betydning,
n er 1, og
R 2 er ar(lavere)alkyl som kan inneholde halogen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at det fremstilles 1-(4-okso-3-tiazolidinyl)acetyl-4-difenylmetylpiperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller 4-okso-3-(4-difenylmetylpiperazin-1-ylkarbonylmetyl)tiazolidin-1-oksyd eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor
Y har den i krav 1 anførte betydning, og
i
R er acyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at det fremstilles 3-(4-metoksybenzoyl)-4-oksotiazolidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858512163A GB8512163D0 (en) | 1985-05-14 | 1985-05-14 | Oxothiazolidine compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861907L true NO861907L (no) | 1986-11-17 |
Family
ID=10579098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO86861907A NO861907L (no) | 1985-05-14 | 1986-05-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksotiazolidin-forbindelser. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4764514A (no) |
| EP (1) | EP0203743B1 (no) |
| JP (1) | JPS61267562A (no) |
| KR (1) | KR860009009A (no) |
| AT (1) | ATE60762T1 (no) |
| AU (1) | AU593247B2 (no) |
| CA (1) | CA1274515A (no) |
| DE (1) | DE3677413D1 (no) |
| DK (1) | DK222386A (no) |
| ES (2) | ES8800185A1 (no) |
| FI (1) | FI861935A7 (no) |
| GB (1) | GB8512163D0 (no) |
| GR (1) | GR861243B (no) |
| HU (1) | HU195200B (no) |
| IL (1) | IL78750A (no) |
| NO (1) | NO861907L (no) |
| SU (2) | SU1545941A3 (no) |
| ZA (1) | ZA863285B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0755937B2 (ja) * | 1986-07-29 | 1995-06-14 | 日本曹達株式会社 | オキサ（チア）ゾリジン誘導体その製造方法及び殺ダニ剤 |
| CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
| ATE81123T1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-10-15 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| US5066665A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Co. | Substituted isoxazolidin-3-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| DE4404848A1 (de) * | 1994-02-16 | 1995-08-17 | Hoechst Ag | Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate |
| ATE222238T1 (de) | 1994-06-03 | 2002-08-15 | Wyeth John & Brother Ltd | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von piperazinderivaten |
| ES2146769T3 (es) * | 1994-09-16 | 2000-08-16 | Novo Nordisk As | Derivados de (1,2,4)triazolo(4,3-a)quinoxalinonas, su preparacion y utilizacion como antagonistas de receptores de ampa. |
| US5596011A (en) * | 1995-04-06 | 1997-01-21 | Repine; Karen M. | Method for the treatment of macular degeneration |
| ATE334975T1 (de) | 1997-05-30 | 2006-08-15 | Takeda Pharmaceutical | Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung |
| CA2317017A1 (en) | 1998-02-05 | 1999-08-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfonamide derivatives, their production and use |
| US6710061B2 (en) | 2001-03-09 | 2004-03-23 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors |
| EP1385822A1 (en) | 2001-03-09 | 2004-02-04 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3309377A (en) * | 1964-10-19 | 1967-03-14 | Sterling Drug Inc | 3-[(2-oxazolidinone-3-yl)-alkyl]-4-thiazolidinones and their preparation |
| IT1194793B (it) * | 1981-05-12 | 1988-09-28 | Corvi Camillo Spa | Derivati tiazolidinici ad attivita' farmacologica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti detti derivati |
| DE3315424A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-12-20 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte piperazin-1-yl-essigsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| FR2552762B1 (fr) * | 1983-09-30 | 1986-07-25 | Delalande Sa | Nouveaux amides piperaziniques et homopiperaziniques derives de l'acide 3,4-dioxymethylene cinnamique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CA1285572C (en) * | 1985-08-09 | 1991-07-02 | Jill Ann Panetta | Di-t-butylphenol compounds |
-
1985
- 1985-05-14 GB GB858512163A patent/GB8512163D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-24 US US06/855,904 patent/US4764514A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-30 CA CA000507952A patent/CA1274515A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-01 ZA ZA863285A patent/ZA863285B/xx unknown
- 1986-05-07 DE DE8686303458T patent/DE3677413D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-07 EP EP86303458A patent/EP0203743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-07 AT AT86303458T patent/ATE60762T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-08 AU AU57276/86A patent/AU593247B2/en not_active Ceased
- 1986-05-09 FI FI861935A patent/FI861935A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-05-11 IL IL78750A patent/IL78750A/xx unknown
- 1986-05-13 SU SU864027524A patent/SU1545941A3/ru active
- 1986-05-13 HU HU861972A patent/HU195200B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 ES ES554901A patent/ES8800185A1/es not_active Expired
- 1986-05-13 DK DK222386A patent/DK222386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-13 GR GR861243A patent/GR861243B/el unknown
- 1986-05-13 KR KR1019860003700A patent/KR860009009A/ko not_active Withdrawn
- 1986-05-13 JP JP61110095A patent/JPS61267562A/ja active Granted
- 1986-05-13 NO NO86861907A patent/NO861907L/no unknown
-
1987
- 1987-05-13 SU SU874202533A patent/SU1493107A3/ru active
- 1987-08-13 ES ES557660A patent/ES8802503A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0203743B1 (en) | 1991-02-06 |
| AU593247B2 (en) | 1990-02-08 |
| IL78750A0 (en) | 1986-08-31 |
| GR861243B (en) | 1986-08-28 |
| SU1545941A3 (ru) | 1990-02-23 |
| HU195200B (en) | 1988-04-28 |
| CA1274515A (en) | 1990-09-25 |
| DE3677413D1 (de) | 1991-03-14 |
| FI861935A7 (fi) | 1986-11-15 |
| US4764514A (en) | 1988-08-16 |
| ES557660A0 (es) | 1988-07-16 |
| HUT41014A (en) | 1987-03-30 |
| ES8802503A1 (es) | 1988-07-16 |
| DK222386D0 (da) | 1986-05-13 |
| AU5727686A (en) | 1986-11-20 |
| KR860009009A (ko) | 1986-12-19 |
| ZA863285B (en) | 1986-12-30 |
| EP0203743A1 (en) | 1986-12-03 |
| ES8800185A1 (es) | 1987-11-01 |
| JPS61267562A (ja) | 1986-11-27 |
| DK222386A (da) | 1986-11-15 |
| SU1493107A3 (ru) | 1989-07-07 |
| ATE60762T1 (de) | 1991-02-15 |
| ES554901A0 (es) | 1987-11-01 |
| FI861935A0 (fi) | 1986-05-09 |
| JPH0455431B2 (no) | 1992-09-03 |
| GB8512163D0 (en) | 1985-06-19 |
| IL78750A (en) | 1990-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
| US11814386B2 (en) | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (USP30) inhibitors | |
| ES2242890T3 (es) | Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido. | |
| DE69923692T2 (de) | Wachstumshormon-freisetzende oxindolderivate | |
| EP3412660B9 (en) | Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| NO861907L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksotiazolidin-forbindelser. | |
| RO113242B1 (ro) | Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament | |
| NO165341B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater. | |
| JP2019526606A (ja) | Ｐａｄ４のヘテロアリール阻害剤 | |
| NO177590B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser | |
| NO315373B1 (no) | Spirosykliske metallprotease-inhibitorer | |
| RU2336273C2 (ru) | Амидное производное | |
| EP0769007A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| RU2114833C1 (ru) | Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция | |
| CS252480B2 (en) | Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production | |
| DK163581B (da) | Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| EA022776B1 (ru) | Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс | |
| EP0255217B1 (en) | Fused imidazoheterocyclic compounds | |
| NO780395L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| KR880002013B1 (ko) | 1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)프로필]-4-(치환된)-피페라진 및 이의 제조방법 | |
| CA1260466A (en) | Thioketene derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO2004080965A1 (ja) | ニューロペプチドff受容体拮抗剤 | |
| NO751055L (no) | ||
| JPH0435470B2 (no) | ||
| NO171727B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av okazino(5,6-c)1,2-benzotiazin-6,6-dioksyd |