HU176287B - Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative - Google Patents
Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU176287B HU176287B HU75ME1960A HUME001960A HU176287B HU 176287 B HU176287 B HU 176287B HU 75ME1960 A HU75ME1960 A HU 75ME1960A HU ME001960 A HUME001960 A HU ME001960A HU 176287 B HU176287 B HU 176287B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- carboxylic acid
- thienylacetamido
- cephem
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 7- (2-thienylacetamido) -3-triazolylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNFNMAKJUDARY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(S)=NN=C1C(O)=O OGNFNMAKJUDARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMYDLZZAOPOHQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C(S)N1C1=CC=CC=C1 DTMYDLZZAOPOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGSRCDXKKHFSK-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanylidene-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C(S)N1 JXGSRCDXKKHFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HELHKLNWSVLNDP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O.CCOC(C)=O HELHKLNWSVLNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical class [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- FFVJAVUSCJCRPT-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CS1 FFVJAVUSCJCRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány új 7-(2-tienilacetamido)-3-triazoliltiometil-3-cefem-4-karbonsav-vegyületek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az új vegyületek kitűnő mikrobaellenes hatással és csekély toxicitással rendelkeznek.
Az irodalomban nagyszámú cefalosporin-típusú antibiotikumról tesznek említést. Ezek közül a 17 936/64, a 26 972/64 és a 12 136/71 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentéseket említjük meg. A korábbi közlemények azonban nem tesznek említést olyan 7-(2-tieniIacetamido)-cefalosporin-típusú vegyületekről, amelyek 1,3,4-triazol-csoportot hordanak, és az (I) általános képlettel írhatók le. A közlemények arról sem tesznek említést, hogy ilyen kiváló mikrobaellenes hatású és csekély toxicitású cefalosporin-vegyületeket már előállítottak volna.
A cefalosporin-típusú antibiotikumok szerkezete és azok mikrobaellenes hatása közötti kapcsolatra vonatkozó széleskörű kutatásaink, — amelyek az ismert cefalosporin-típusú antibiotikumoknál nagyobb mértékű mikrobaellenes hatással és kisebb toxicitással rendelkező új cefalosporin-típusú antibiotikumok előállítására irányultak - eredményeképpen azt találtuk, hogy új cefalosporin-típusú antibiotikumokat állíthatunk elő akkor, ha a cefalosporin-típusú vegyületek cefem-gyűrűjének 3-as helyzetében levő acetoximetilcsoportot a későbbiekben ismertetendő módon 1,3,4-triazin-vegyületek merkapto-csoportjával helyettesítjük.
A találmány szerinti új cefalosporin-vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R4 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidrogénatomot vagy fenilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárás kiteljed a vegyületek sóinak az előállítására is.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fentiekben 10 megadott, dekarboxilezünk, majd kívánt esetben egy keletkezett szabad savat sójává alakítunk.
A VI általános képletű intermedier cefalosporin-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II képletű cefalosporin-származékot valamely III általános 15 képletű 1,3,4-triazol-származékkal reagáltatunk, ahol R4 a fentiekben megadott.
Előállíthatok a VI általános képletű kiindulási anyagok úgy is, hogy a IV képletű 7-amino-cefalosporánsavat valamely III általános képletű 1,3,4-tri20 azol-származékkal reagáltatjuk, ahol R4 a fentiekben megadott, majd a kapott V általános képletű 7-amino-származékot a 2-tienilecetsav valamely' reakcióképes származékával reagáltatjuk, és dekarboxilezzük.
Eljárhatunk fentiek értelmében tehát úgy is, hogy egy V általános képletű vegyületet, ahol R4 a fenti jelentésű, dekarboxilezünk, majd a kapott V* általános képletű vegyületet, ahol R4 a fenti, reagáltatjuk a 2-tienilecetsav valamely reakcióképes 30 származékával.
A sóképzésre használható bázisok különböző alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, szerves aminok és hasonlók lehetnek. Ilyen bázisok például a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumhidrogénfoszfát, káliumhidrogénfoszfát vagy tercier aminok, például trietilamin, tributilamin és hasonlók.
A reakció befejeződése után az (I) általános képletű ruakcióterméket valamely hagyományos módon, például frakcionált kicsapással, oldószeres extrakcióval, kromatográfiával és hasonló módon különíthetjük el.
A keletkező (I) általános képletű vegyületeket megfelelő módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk szabad dikarbonsav vagy monokarbonsav-só, monoalkálifém-, alkáliföldfémsó vagy különböző szerves aminokkal alkotott só alakjában. Kívánt esetben ezeket a kapott szabad dikarbonsavakat vagy monokarbonsav-sókat- szokásos módon sókká alakíthatjuk bázisokkal való reakció útján.
A 2-tienilecetsav reakcióképes származékával való acilezést olyan alkalmas reakcióközegben vételezhetjük ki, amelyet az alkalmazott reakciópartnerek tulajdonságai szerint választunk meg. Ilyen reakcióközeg például a víz, valamely vizes szerves oldószer és egy vízmentes szerves oldószer lehet.
A fenti acilezésnél használható acilezőszerek, például a savhalogenidek, savanhidridek, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott vegyes anhidridek, alkoholokkal, fenolokkal, továbbá tiofenolokkal alkotott aktív észterek, amelyek elektrofil-csoportokat, így nitrocsoportot vagy halogénatomot tartalmaznak a molekulában, aktív amidok, például a karbonsavnak valamely karbodiimiddel, így diciklohexilkarbodiimiddel alkotott addíciós terméke, karbonsav-pszeudohalogenidek, így karbonsavazid és hasonlók lehetnek.
Az acilezést primer aminosavaknál szokásos acilezőszerekkel jól ismert módon végezhetjük el előnyösen. Ha például savkloridot használunk acilező szerként, a reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy fokozatosan körülbelül 1 —3 mól savkloridot adunk a rendszerhez valamely megfelelő oldószerben, így vízben, vizes acetonban, kloroformban és diklórmetánban, alkalmas bázis jelenlétében, 0,°C és --10 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő a karbonsav aktív származéka szerint változik, de általában néhány perctől néhány óráig tart. A keletkező (I) általános képletű terméket elkülöníthetjük, és hagyományos módon, például frakcionált kicsapással, vagy oldószeres extrahálással tisztíthatjuk, és kívánt esetben sókká alakíthatjuk megfelelő bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal vagy trietilaminnal végzett reakcióval.
A dekarboxilezést általában könnyen és rövid idő alatt, így néhány perc alatt, valamely oldószerben, előnyösen 1 és 6 közötti pH-η és szobahőmérséklettől egészen 100°C-ig teijedő hőmérsékleten, előnyösen 20—30 °C-on elvégezhetjük. Egy különösen előnyös változatban az olyan (I) vagy (V) általános képletű vegyületeket, ahol R4 egy alkilcsoport, szabad karbonsav alakjában valamely megfelelő szerves oldószerben, például acetonban, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban izopropanolban és hasonlókban, vagy éteres szerves oldószerben vagy vízben, vagy szerves oldószer és víz elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk. Az oldatot vagy szuszpenziót általában szobahőmérséklettől 60°C-ig teijedő hőméisékleten és csökkentett nyomáson reagálni hagyjuk, de kívánt esetben más reakciókörülmények mellett is dolgozhatunk. A reakciót például könnyen lejátszathatjuk valamely megfelelő katalizátor, így aktívszén vagy aktívszénre felvitt palládium alkalmazása mellett, vagy a szabad karbonsavat szilárd alakban csökkentett nyomáson, például 1— 50Hgmm-en, vagy légköri nyomáson állni hagyjuk, és így hagyjuk lejátszódni a reakciót.
Az (I) és (V’) általános képletű vegyületek előállítására eddig ismert eljárásnál valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése az előzőekben megadott, egy 7-acilamino-cefalosporánsawal vagy egy 7-amino-cefalosporánsavval reagáltattak. A (VII) általános képletű vegyületek oldhatósága a reakcióoldatban, vagy annak nukleofil reagensként való aktivitása egy szubsztitúciós reakcióban valamely acetoxicsoporthoz mérten gyakran viszonylag kicsi. Ilyen esetekben nem kívánatos mellékreakciók játszódnak le a reakció folyamán, és a kapott termék kis hozammal és szennyezett formában állítható elő. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásnál (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelynek a vízoldhatósága jó, nukleofil aktivitása kedvező, így a fenti említett hátrányok kiküszöbölődnek. Mivel továbbá az (V) és (VI) általános képletű vegyületek dekarboxileződése rendkívül fajlagosan és kvantitative végbemegy, így ,a kívánt vegyületeket nagy tisztaságban és jó kitermeléssel kaphatjuk.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő új cefalosporin-vegyületek széles mikrobaellenes hatásspektrummal rendelkeznek, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen és különösen azok ellen a baktériumok ellen hatásosak, amelyekkel szemben nagyon kevés cefalosporin-típusú antibiotikum hatásos, így például a Proteus vulgáris és Salmonella typhi ellen. Az új cefalosporin-vegyületek ezenkívül nagyon stabilisak és toxicitásuk nagyon csekély.
A cefalosporin-vegyületek különböző sók formájában alkalmazhatók, különösen alkálifémekkel alkotott sók alakjában használhatók hasonlóan más ismert cefalosporin-típusú antibiotikumhoz.
Ezek a vegyületek szokásos módon történő beadás esetén, így például orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan antibiotikus gyógyszerkészítményekként adagolva, kitűnő hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, így a Proteus és a Salmonella fajtához tartozó mikrobák által okozott különböző fertőző betegségek ellen. A napi adag felnőtteknél (körülbelül 50-70 kg testsúly esetén) intravénás beadásnál körülbelül 0,5—2,0g, orális beadásnál pedig 1,0—3,0 g.
A találmány szerinti eljárást a következő példákon szemléletesen is bemutatjuk, a találmány azonban nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. Ezekben a példákban a részek, százalékok, arányok és hasonlók valamennyien súlyrésze két, súlyszázalékokat és súlyarányokat jelölnek, amennyiben másként nem adjuk meg.
A termékek NMR színképeit úgy elemeztük, hogy 3-(trimetilszilil)-propáh-szulfonsav-nátriumsót (DSS) használtunk belső standardként és δ (ppm) értékben fejeztük ki, amely a DSS metilproton jelzésén alapszik.
1. példa
418 mg 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót feloldunk 5 ml vízben, és az oldathoz hozzáadunk 312 mg 2-merkapto-l -metil-1,3,4-triazol-5-karbonsavat. A kapott elegy pH-ját 12 ml 0,5 n vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 7,0—6,95 értékre állítjuk, és utána az elegyet nitrogéngáz légkörben 60-65 °C-on 6 óra hosszat melegítjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet erősen megsavanyítjuk 8,5 ml In sósav adagolásával, miközben 5 ml jeges vízzel hűtjük és keverjük. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, és vízzel mossuk, közvetlenül ezután pedig a kristályos anyagot ismételten dietiléterrel mossuk, és így porítjuk. A kapott por pH-ját 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6-6,4 értékre állítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk, a maradékot foszforpentoxid felett éjszakán át szárítjuk, és így a 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karboxi-l-metil-l,3,4-triazol -2 -il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapjuk. Kitermelés 550 mg (50%).
NMR spektrum (D2O-DSS) δ (ppm): 3,66 (szingulett, 3H, N—CH3), 5,02 (dublett, 1H, 6—H, J = 4,8 Hz) és 5,58 (dublett, 1H, 7—H, J = 4,8Hz).
UV abszorpciós spektrum:
xSx°=234~237nVi(E1 1^m> =322).
2. példa
A 2. példában leírt módon reagáltatunk 418 mg 7-(2-tienilacetamido)-ce falosporánsav-nátriumsó t 265 mg 2-merkapto-l -fenil-1,3,4-triazol-5-karbonsavval, és ily módon a 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karbo x i -1 - f e n i 1 -1,3,4-t riazol-5 -il)-tiometil-3 -cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapjuk.
NMR spektrum (D2O-DSS) δ (ppm): 4,76 (dublett, 1H, 6-H, J = 4,6Hz) 5,54 (dublett, 1H, 7—H, J = 4,6Hz) és 3,80 (szingulett, 2H, -CH2-CONH).
UV abszorpciós spektrum xH!aO,23Swi(E.*m =300)
3. példa
418 mg 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav és 218mg 2-merkapto-l,3,4-triazol-5-karbonsav 20ml vízzel készített oldatának a pH-ját 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk, és az oldatot 60—63 °C-on nitrogéngáz légkörben 10 óra hosszat melegítjük keverés közben, majd állni hagyjuk annak érdekében, hogy lehűljön. A reakcióelegyet 5 ml jeges víz hozzáadása útján tovább hűtjük, és keverés közben 1 n sósavval a pH-ját 1,8 5 értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd etilacetát-aceton-metanol-elegyben oldjuk. A keletkező oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 2 ml In acetonos 2-etilhexánsavas-káliumsó-oldatot. Ekkor fehér csapadék 10 válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, és etilacetáttal mosunk. Ily módon 440 mg 7-(2-tienilacetamido)-3-(5 -karboxi-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil-3 -cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. Hozam: 85,75%.
NMR spektrum (D2O-DSS) δ (ppm): 5,01 (dublett, 1H, 6H, J = 4,8Hz), 5,55 (dublett, 1H, 7-H, J = 4,8Hz) és 3,84 (szingulett, 2H, -CH2 -CONH-).
UV abszorpciós spektrum:
pj θ
Vax = 233 ~ 236 nyz (E} = 304).
4. példa mg In sósavat jéggel való hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 4 mg olyan vizes oldathoz, amely 539 mg 1. példában leírt módon 30 előállított 7-(2-tienilacetamido)-3-(2-karboxi-l-metil-1,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót tartalmaz. A képződött fehér csapdékot szűréssel elkülönítjük, kis mennyiségű vízzel mossuk, és közvetlenül ezután 4 ml acetonban oldjuk. 35 A keletkező oldathoz kis mennyiségű aktívszenet adunk, az elegyet rövid ideig keverjük, és utána szűrjük. A szűrletet 30 °C alatt és csökkentett nyomáson desztilláljuk, így az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig etanolban oldjuk. A kapott 40 oldat pH-ját 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6-ra állítjuk, és ezután 30,°C alatti hőmérsékleten betöményítjük, majd etanolt adunk hozzá. Ily módon 7-(2-tienil-acetamido)-3-(l -metil-1,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav-nátriumsót kapunk 45 csapadék alakjában. Az elegyet hűtjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, és így 403 mg terméket kapunk, amely 85%-os kitermelésnek felel meg. Az anyalúgból további 20 mg terméket különítünk el, így az összkitermelés 89,5% 50 lesz.
NMR spektrum (D2Ö-DSS) δ (ppm): 3,70 (szinguiett, 3H, N—CH3), 3,88 (szingulett, 2H, -CH2-CONH-), 5,02 (dublett, 1H, 6-H,
J = 5,0 Hz), 5,56 (dublett, 1H, 7-H, J - 5,0 Hz) és 55 8,50 (szingulett, 1H, triazol-gyűrű-proton).
A termék mikrobaellenes hatása a következő módon alakul:
Mikroorganizmusok MIC (γ/ml)
Escherichia coli6,25
Proteus vulgáris50
Salmonella1,56
Staphylococcus aureus0,78
Pseudomonas aeruginosa1,56
Kurebusiera pneumonia0,78
5. példa .A 4. példában leírt módon 412 mg 7-(2-tienilacetamido)-3-(l ,3,4-triazol-5-il) -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk 525 mg 3. példa sze- 5 rint előállított 7-(2-tienilacetamido)-3-(2-karboxil-1,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsóból kiindulva (kitermelés 90%).
NMR spektrum (D20—DSS) δ (ppm): 3,81 (szingulett, 2H, -CH2-CONH~), 4,04 (széles szín- 10 gulett, 2H, -CH2S-), 4,96 (dublett, 1H, 6-H, J = 4,8 Hz), 5,525 (dublett, 1H, 7-H, J = 4,8 Hz) és 8,22 (szingulett, 1H, triazol-gyűrű-proton). A termék mikrobaellenes hatása a következő:
Mikroorganizmusok
Escherichia coli
Proteus vulgáris Salmonella
Staphylococcus aureus
NIC (γ/mg)
12,5
6,25
0,20 20
6. példa
A 4. példában leírt módon 505 mg 7-(2-tienil- 25 acetamido)-3-(l -fenil-1,2,4-tr iazol-5-il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk 602 mg 7-(2-tienilacetamido)-3-(2-karboxi-l- fenil-1,3,4-triazol--5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsóból kiindulva (kitermelés 94%). A kiindulási anyagot a 30
2. példában leírt módon állíthatjuk elő.
NMR spketrum (DMSO-d6-TMS) δ (ppm): 3,56 (széles szingulett, 2H, 2-CH2), 3,76 (szingulett, 2H, -CH2-CONH-), 4,96 (dublett, 1H, 6-H, 35 J = 5,OHz), 5,63 (kettős dublett, 1H, 7-H), 8,85 (szingulett, 1H, triazol-gyűrű-proton) és 9,13 (dublett, 1H, -CONH-, J = 8Hz).
A termék mikrobaellenes aktivitása a következő:
| Mikroorganizmusok | MIC (γ/mg) |
| Escherichia coli | 25 |
| Proteus vulgáris | 100 |
| Salmonella | 12,5 |
| Staphylococcus aureus | 0,2 |
Megjegyezzük, hogy a bemutatott módszereken kívül más kiviteli módok is lehetségesek, és mindegyik a találmány oltalmi körébe tartozik.
Claims (4)
1. Eljárás I általános képletű 7-(2-tienilacetamido)-3-triazolil-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok és e vegyületek sóinak előnyösen alkálifémsóinak előállítására, mely képletben
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) valamely VI általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott,'dekarboxilezünkvagy
b) egy IV képletű cefem-származékot valamely III általános képletű 1,3,4-triazol-származékkal reagáltatunk, ahol R4 a fentiekben megadott, majd a kapott V általános képletű 7-amino-származékot, ahol R4 a fenti, a 2-tienil-ecetsav valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, és dekarboxilezzük, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja a 7-(2-tienilacetamido)-3-(l-metil-1,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karbo xi-1 -metil-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavból indulunk ki.
3. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja a 7<2-tienilacetamido)-3-(l,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karboxi-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavból indulunk ki.
4. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, a 7-(2-tienilacetamido)-3-(l-fenil-1,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-(2-tienilacetamid 0) - 3 -( 5 -karboxi-1 -fenil-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49069641A JPS612674B2 (hu) | 1974-06-20 | 1974-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176287B true HU176287B (en) | 1981-01-28 |
Family
ID=13408675
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU75ME1960A HU176287B (en) | 1974-06-20 | 1975-06-19 | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative |
| HU75ME00001866A HU172045B (hu) | 1974-06-20 | 1975-06-19 | Sposob poluchenija proizvodnykh 7-acilamido-3-skobka-1,2-dvojjno zamehhennykh-1,3,4-triazol-5-il-tiometil-skobka zakryta-3-cefem-4-karbonovykh kislot |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU75ME00001866A HU172045B (hu) | 1974-06-20 | 1975-06-19 | Sposob poluchenija proizvodnykh 7-acilamido-3-skobka-1,2-dvojjno zamehhennykh-1,3,4-triazol-5-il-tiometil-skobka zakryta-3-cefem-4-karbonovykh kislot |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4113944A (hu) |
| JP (1) | JPS612674B2 (hu) |
| AR (2) | AR211850A1 (hu) |
| BE (1) | BE830457A (hu) |
| CA (1) | CA1072950A (hu) |
| CH (1) | CH619235A5 (hu) |
| DE (1) | DE2527653C3 (hu) |
| FR (1) | FR2275479A1 (hu) |
| GB (1) | GB1467217A (hu) |
| HU (2) | HU176287B (hu) |
| IL (1) | IL47477A (hu) |
| NL (1) | NL166943C (hu) |
| SE (1) | SE429235B (hu) |
| YU (1) | YU37348B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4297489A (en) * | 1974-09-03 | 1981-10-27 | Bristol-Myers Company | 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| ZA76451B (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-26 | Smithkline Corp | New cephalosporin compounds |
| US4220644A (en) * | 1976-05-03 | 1980-09-02 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins |
| DE2809058A1 (de) * | 1977-03-07 | 1978-09-14 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von 3-(thiomethyl)cephalosporinen |
| US4174324A (en) * | 1977-06-30 | 1979-11-13 | Smithkline Corporation | 3-(Carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-thione |
| US4404374A (en) * | 1980-04-30 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Cephalosporanic acid derivatives |
| US4336375A (en) * | 1980-04-30 | 1982-06-22 | American Cyanamid Company | Cephalosporanic acid derivatives |
| US4404375A (en) * | 1980-04-30 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Cephalosporanic acid derivatives |
| US4404376A (en) * | 1980-04-30 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Cephalosporanic acid derivatives |
| US4334062A (en) * | 1980-10-24 | 1982-06-08 | American Cyanamid Company | Cephalosporanic acid derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH557381A (de) * | 1967-04-15 | 1974-12-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von (delta)3-cephemverbindungen. |
| US3819623A (en) * | 1968-04-12 | 1974-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted cephalosporin compounds |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| JPS49124574A (hu) * | 1972-09-15 | 1974-11-28 | ||
| US3989694A (en) * | 1974-12-27 | 1976-11-02 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins |
-
1974
- 1974-06-20 JP JP49069641A patent/JPS612674B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-06-13 IL IL47477A patent/IL47477A/xx unknown
- 1975-06-19 AR AR259284A patent/AR211850A1/es active
- 1975-06-19 US US05/588,555 patent/US4113944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-19 HU HU75ME1960A patent/HU176287B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-06-19 HU HU75ME00001866A patent/HU172045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-06-19 SE SE7507124A patent/SE429235B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-19 GB GB2607175A patent/GB1467217A/en not_active Expired
- 1975-06-19 YU YU1574/75A patent/YU37348B/xx unknown
- 1975-06-20 FR FR7519352A patent/FR2275479A1/fr active Granted
- 1975-06-20 CH CH806775A patent/CH619235A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 CA CA229,809A patent/CA1072950A/en not_active Expired
- 1975-06-20 BE BE157519A patent/BE830457A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 DE DE2527653A patent/DE2527653C3/de not_active Expired
- 1975-06-20 NL NL7507404.A patent/NL166943C/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-04-19 AR AR262927A patent/AR210118A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7507404A (nl) | 1975-12-23 |
| FR2275479A1 (fr) | 1976-01-16 |
| IL47477A0 (en) | 1975-08-31 |
| CA1072950A (en) | 1980-03-04 |
| YU157475A (en) | 1983-04-27 |
| JPS612674B2 (hu) | 1986-01-27 |
| AR210118A1 (es) | 1977-06-30 |
| HU172045B (hu) | 1978-05-28 |
| AU8217575A (en) | 1976-12-23 |
| DE2527653A1 (de) | 1976-05-06 |
| YU37348B (en) | 1984-08-31 |
| JPS511487A (hu) | 1976-01-08 |
| BE830457A (fr) | 1975-12-22 |
| SE429235B (sv) | 1983-08-22 |
| CH619235A5 (hu) | 1980-09-15 |
| US4113944A (en) | 1978-09-12 |
| IL47477A (en) | 1978-09-29 |
| NL166943B (nl) | 1981-05-15 |
| SE7507124L (sv) | 1975-12-22 |
| NL166943C (nl) | 1981-10-15 |
| DE2527653C3 (de) | 1981-01-22 |
| DE2527653B2 (de) | 1980-05-08 |
| GB1467217A (en) | 1977-03-16 |
| AR211850A1 (es) | 1978-03-31 |
| FR2275479B1 (hu) | 1979-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
| JPS6016994A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
| EP0548338B1 (en) | Process for the preparation of cephalosporins intermediates | |
| US3674784A (en) | 3-formyl cephalosporin sulfoxides | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US3956292A (en) | 7-(α-FUROYLUREIDOARYL AND CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4182863A (en) | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins | |
| CA1068260A (en) | 7-(alpha-furoylureidoaryl and cyclohexadieny-lacetamido) cephalosporin antibiotics | |
| CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
| CA1151641A (en) | Cephalosporin esters and ethers | |
| CA1102790A (en) | 3,7-disubstituted cephalosporins and preparation thereof | |
| JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
| GB1604740A (en) | 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| JPS6156238B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |