HRP20050567A2 - Perindopril - Google Patents
PerindoprilInfo
- Publication number
- HRP20050567A2 HRP20050567A2 HR20050567A HRP20050567A HRP20050567A2 HR P20050567 A2 HRP20050567 A2 HR P20050567A2 HR 20050567 A HR20050567 A HR 20050567A HR P20050567 A HRP20050567 A HR P20050567A HR P20050567 A2 HRP20050567 A2 HR P20050567A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- perindopril
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- butylamine
- deprotection
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na postupak pripreme farmaceutski prihvatljive soli perindoprila i njegovog novog polimorfnog oblika.
Perindopril je međunarodno nezaštićeno ime za (2S,3aS,7aS)-1-{2-[1-(etoksikarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil}-oktahidroindol-karboksilnu kiselinu. Poznato je da perindopril ima terapeutsku primjenu kao inhibitor enzima (ACE) za konverziju angiotestina. ACE je peptidil dipeptidaza koja katalizira konverziju angiotestina I u angiotestin II, i uzrokuje degradaciju bradikinina. Angiotestin II je vazokonstriktor koji također stimulira izlučivanje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde. Inhibicija ACE-a je, zbog toga, pokazivala terapeutsko sredstvo kod pacijenata koji boluju od bolesti kao što su hipertenzija i kongestivno zatajenje srca. Nadalje, otkriveno je da su ihibitori ACE-a korisni u liječenju kognitivnih poremećaja.
Perindopril ima slijedeću strukturnu formulu (I)
[image]
Perindopril je opisan u US patentu broj 4508729. Postupak priprave koji je opisan u ovom US patentu je izveden u alkoholnom mediju, i u prisutnosti neutralnog dehidratacijskog sredstva i organskog ili anorganskog cijanoborohidrida. Ukoliko je potrebno, može se izvesti postupak deprotekcije, na primjer, u vezi sa hidrolizom i/ili hidrogenolizom.
US patent broj 4914214 opisuje postupak priprave perindoprila i njegove butilaminske soli. Postupak se sastoji od kondenzacije zaštićenog estera iz (2S,3aS,7aS)-2-karboksiperhidroindola sa (S,S) dijastereoizomerom N-[(S)-1-karbetoksibutil]-(S)-alanina, nakon čega slijedi deprotekcija (skidanje zaštitnih skupina) s ugljenom koji sadrži 5% paladija i vodu. Tercijarni-butilamin se tada dodaje da se dobije t-butilaminska sol perindoprila.
PCT patentna prijava WO 01/87835 opisuje novi kristalni oblik, posebice α kristalni oblik t-butilaminske soli perindoprila, postupke priprave istih i farmaceutske formulacije koje ih sadrže.
PCT patentna prijava WO 01/87836 opisuje novi kristalni oblik, posebice β kristalni oblik t-butilaminske soli perindoprila, postupke priprave istih te farmaceutske formulacije koje ih sadrže.
PCT patentna prijava WO 01/87835 opisuje novi kristalni oblik, posebice γ kristalni oblik t-butilaminske soli perindoprila, postupke priprave istih te farmaceutske formulacije koje ih sadrže.
PCT patentna prijava WO 01/58868 opisuje postupak priprave perindoprila ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji daje perindopril ili njegovu sol sa poboljšanom čistoćom. Posebno, opisano je da je količina nečistoća za koje je poznato da se vežu za perindopril i njegove soli, koji su pripravljenih prema PCT patentnoj prijavi WO 01/58868, manja od 0.2 ili 01% težine. Prijelazni koraci postupka su izvedeni u prisutnosti 1-hidroksibenzotriazola, dicikloheksilkarbodiimida i opcionalno trietilamina, na temperaturi od 20 do 77oC, nakon čega slijedi deprotekcija i, ukoliko je potrebno, konverzija.
Postupci za pripravu perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji su u stanju tehnike, uglavnom su namijenjeni za dugoročno trajanje i obično su rezultirali sa nepoželjnim pratećim nečistoćama, kao što su analozi diketopiperazina. Zbog toga, postoji potreba za poboljšanim postupkom priprave perindoprila, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji ublažava gore navedene probleme.
Sada smo razvili postupak za pripravu farmaceutski prihvatljive soli perindoprila, koji je u prednosti u smislu brže reakcije u usporedbi sa poznatim postupcima za pripravu farmaceutski prihvatljive soli perindoprila, i također u izbjegavanju proizvodnje nepoželjnih nečistoća tako da se postigne visoko čisti proizvod.
U skladu sa jednim od aspekata predmetnog izuma, dan je postupak za pripravu farmaceutski prihvatljive soli perindoprila formule (I) iz zaštićenog prekursora spoja formule (II)
[image]
gdje R predstavlja zaštitnu karboksilnu skupinu, pri čemu postupak sadrži podvrgavanje spoja formule (II) deprotekciji karboksilne skupine COOR vezane za heterociklički prsten, tako da se dobije odgovarajuća slobodna kiselina, gdje je deprotekcija izvedena u prisutnosti lužine koja formira farmaceutski prihvatljivu sol sa spomenutom slobodnom kiselinom koja je dobivena spomenutom deprotekcijom.
Tipično, R predstavlja bilo koju prikladnu zaštitnu karboksilnu skupinu koja može biti selektivno uklonjena postupkom prema predmetnom izumu. Poželjno, R može biti opcionalno supstituiran aralkil, pogotovu opcionalno supstituiran benzil. Prema tome, R može tipično biti nesupstituirani benzil; alternativno, može biti primijenjen supstituirani benzil, kao što je 4-halo supstituiran, ili 4-C1-4alkoksi supstituiran benzil, pogotovu 4-Cl benzil, ili 4-metoksi benzil.
Prikladno, deprotekcija kao što je korištena u postupku prema predmetnom izumu može sadržavati hidrogenolizu u prisutnosti plemenitog metala kao katalizatora, poželjno paladij na ugljenu.
Postupak predmetnog izuma je u prednosti u dobivanju visoko čistog proizvoda. Farmaceutski prihvatljiva sol perindoprila dobivena postupkom prema predmetnom izumu je poželjno više od 99% težinskog udjela čista, i još poželjnije više od 99,5% težinskog udjela čista. Čistoća farmaceutski prihvatljive soli perindoprila pripravljene postupkom prema predmetnom izumu, može se dalje povećati s opcionalnim korakom kristalizacije u odgovarajućem otapalu, kao što je etil acetat, izopropanol ili slično, tako da dobije farmaceutski prihvatljiva sol perindoprila koja je poželjno 99.8% čista.
Poželjno je da je lužina koja se koristi u postupku predmetnog izuma odabrana tako da formira farmaceutski prihvatljivu sol perindoprila sa slobodnom kiselinom koja je dobivena deprotekcijom kao što je gore naznačeno, gdje je moguće dobiti farmaceutski prihvatljivu sol perindoprila direktno iz takve reakcijske obrade. U posebno poželjnom uobličenju prema predmetnom izumu, lužina sadrži t-butilamin i kao takva poželjni postupak prema predmetnom izumu može dati visoko poželjnu t-butilaminsku sol perindoprila direktno iz reakcije postupka.
Prema gore navedenom poželjnom uobličenju predmetnog izuma, dan je postupak za pripravu perindopril t-butilamina (koji je poznat stručnoj osobi u predmetnoj znanosti kao perindopril erbumin) iz zaštićenog prekursora spoja formule (II) posebno kao što je ovdje ranije opisan (poželjno benzil zaštićeni prekursor spoja formule (II) gdje R predstavlja benzil), gdje postupak sadrži podvrgavanje spoja formule (II) deprotekciji (poželjno hidrogenoliza u prisutnosti katalizatora plemenitog metala kao što je paladij na ugljenu) karboksilne skupine COOR vezane za heterociklički prsten tako da proizvede odgovarajuću slobodnu kiselinu, čija se deprotekcija održala u prisutnosti t-butilamina tako da formira t-butilaminsku sol perindoprila.
Prikladno prekursor spoja formule (II) je inicijalno otopljen u alkanolnom otapalu, kao što je izopropanol i slični, nakon čega slijedi dodatak lužine. To je, nadalje, praćeno deprotekcijom karboksilne skupine COOR, prikladno dodatkom paladija na ugljenu i hidrogenacijom u trajanju od par sati. Alkanolno otapalo je prikladno koncentrirano u vakuumu i zamijenjeno sa otapalom koje se ne miješa s vodom, kao što je etil acetat ili slično. Krajnji proizvod u krutom stanju može biti ohlađen i filtriran da se dobije farmaceutski prihvatljiva sol perindoprila.
Postupak prema predmetnom izumu, posebno kako je ovdje opisan, može dalje sadržavati hidrataciju farmaceutski prihvatljive soli perindoprila na takav način da se dobije farmaceutski prihvatljiva sol hidratiranog perindoprila formule (Ia)
[image]
gdje je n cijeli broj od 1 do 5, ili recipročna vrijednost cijelih brojeva od 2 do 5. Hidratacija može biti provedena dodatkom vode ili sušenjem na zraku.
Poželjno je da n je 1, gdje je farmaceutski prihvatljiva sol perindoprila dobivena postupkom prema predmetnom izumu.
Predmetni izum također daje postupak za pripravu monohidrata farmaceutski prihvatljive soli perindoprila, koji sadrži hidrataciju farmaceutski prihvatljive soli perindoprila tako da se dobije navedeni monohidrat. Hidratacija može biti provedena dodatkom vode ili sušenjem zraka, i poželjno je da se perindopril t-bultilamin hidratira da se dobije perindopril t-butilamin monohidrat.
Predmetni izum nadalje daje farmaceutski prihvatljivu sol perindoprila opcionalno u hidratiranom obliku, pripravljenu posebice postupkom koji je gore opisan. Osobito, dana je farmaceutski prihvatljiva sol hidratiranog perindoprila formule (Ia)
[image]
gdje je n cijeli broj od 1 do 5, ili recipročna vrijednost cijelog broja od 2 do 5. Poželjno je da n je 1. Poželjna farmaceutski prihvatljiva sol hidratiranog perindoprila formule (Ia) je t-butilaminska sol. U posebno poželjnom uobličenju, predmetni izum daje perindopril t-butilamin (ili erbumin) monohidrat.
Predmetni izum također daje perindopril t-butilamin monohidrat koji ima difraktogram X-zraka, ili posebno isti difraktogram X-zraka, kao što je prikazano na Slici 1. Posebno, perindopril t-butilamin monohidrat prema predmetnom izumu može biti karakteriziran da ima liniju difrakcije X-zraka u prašku sa karakterističnim vrhovima (2θ): 9.5504, 14.8600, 15.7486, 16.5400, 20.0400, 21.0499, 22.0600, 24.1744, 26.3300 i 27.1600.
Daljnji karakteristični podaci za perindopril t-butilamin monohidrat prema predmetnom izumu prema dobivenoj difrakciji X-zraka su prikazani u slijedećoj Tablici 1.
Tablica 1
[image]
Perindopril dobiven predmetnim izumom ima terapeutsku korist ako ACE inhibitor.
Nadalje, predmetni izum dalje daje metodu inhibicije ACE-a kod pacijenta kojem je to potrebno, koja se sastoji od primjene učinkovite količine perindoprila (poželjno perindopril t-butilamina monohidrata) dobivenog prema predmetnom, izumu za inhibiciju ACE-a.
Predmetni izum također daje uporabu perindoprila dobivenog prema predmetnom izumu (poželjno perindopril t-butilamina monohidrata) u proizvodnji lijeka za inhibiciju ACE-a.
Moguće je da će pacijentu biti potrebno liječenje kako bi se inhibirao ACE, na primjer kada pacijent pati od hipertenzije, kroničnog kongestivnog zatajenja srca, ili sličnog. Inhibicija ACE-a snižava razinu angiotestina II i tako inhibira vazopresor, hipertenzitivne i hiperaldosteronemične efekte koji su nastali. Inhibicija ACE-a će također omogućiti endogene razine bradikinina. Učinkovita količina perindoprila za inhibiciju ACE-a, dobivenog prema predmetnom izumu, je količina koja je učinkovita u inhibiciji ACE-a kod pacijenata kojima to treba, što rezultira, na primjer, hipotenzitivnim efektom.
U učinkovitom liječenju pacijenta, perindopril dobiven prema predmetnom izumu može biti primijenjen u bilo kojem obliku ili načinu koji čini spoj biodostupnim u učinkovitim količinama, uključujući oralne i parenteralne načine. Na primjer, perindopril dobiven prema predmetnom izumu može biti primijenjen oralno, pod kožu, u mišić, intravenozno, preko kože, kroz nos, kroz rektum i slično. Oralna primjena je uobičajeno poželjna. Osoba stručna u znanosti priprave formulacija može odmah odabrati odgovarajući oblik i način primjene ovisno o obliku bolesti koju treba liječiti i fazi bolesti.
Perindopril dobiven prema predmetnom izumu može biti primijenjen u obliku farmaceutskih sastava ili lijekova koji se pripravljaju kombiniranjem perindoprila dobivenog prema predmetnom izumu sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razrjeđivačima ili ekscipijensima, čija su proporcija i priroda određeni odabranim putem primjene i standardnom farmaceutskom praksom.
U drugom uobličenju, predmetni izum daje farmaceutske sastave koji sadrže učinkovitu količinu perindoprila, dobivenu prema predmetnom izumu, za inhibiciju ACE-a (poželjno perindopril t-butilamina monohidrata), zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razrjeđivača i ekscipijensa.
Farmaceutski sastavi ili lijekovi su pripravljeni na način koji je poznat u farmaceutskoj znanosti. Nosač, razrjeđivač ili ekscipijent može biti kruti, polu-kruti ili tekući materijal, koji može služiti kao razrjeđivač (vehicle) ili medij za aktivni sastojak. Odgovarajući nosači, razrjeđivači ili ekscipijensi su poznati u znanosti. Farmaceutski sastavi prema predmetnom izumu mogu biti prilagođeni za oralnu ili parenteralnu uporabu i mogu biti primijenjeni na pacijentu u obliku tableta, kapsula, čepića, otopina, suspenzija i sličnog.
Farmaceutski sastavi mogu biti primijenjeni oralno, na primjer, s inertnim razrjeđivačem ili s jestivim nosačem. Mogu biti okruženi želatinskom kapsulom ili stlačeni u tablete. Za uporabu kod liječenja oralnom primjenom, monohidrat u skladu sa predmetnim izumom može biti inkorporiran sa ekscipijensima i uporabljen u obliku tableta, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa i slično.
Tablete, pilule, kapsule, i slični mogu također sadržavati jedan ili više slijedećih adjuvansa: vezivne tvari, kao što je mikrokristalna celuloza, guma tragakant ili želatina; ekscipijensi, kao što su škrob ili laktoza, sredstva za odjeljivanje kao što su alginska kiselina, kukuruzni škrob i slično; lubrikanti, kao što je magnezijev stearat; glidanti, kao što je koloidni silikon dioksid; i zaslađivači, kao što su saharoza ili saharin. Kada je oblik doziranja u kapsuli, može sadržavati, uz tipove gore navedenih tvari, tekući nosač kao što je polietilen glikol ili masno ulje. Ostala doziranja mogu sadržavati druge različite materijale kojih mijenjaju fizikalni oblik doziranja, na primjer, premaze. Tako tablete ili pilule mogu biti obložene sa šećerom, smolom ili drugim sredstvima za EC tablete (engl. enteric coating). Sirup može sadržavati, uz aktivno sredstvo, saharozu kao zaslađivač i određene konzervanse. Materijali upotrijebljeni u pripravi ovih različitih sastava moraju biti farmaceutski čisti i netoksični u količinama koje se upotrebljavaju.
Za potrebe parenternalne primjene, perindopril u skladu s predmetnim izumom, može biti inkorporiran u otopinu ili suspenziju. Otopine ili suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više slijedećih adjuvansa: sterilne razrjeđivače kao što su voda za injekciju, otopina soli, kruta ulja, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili druge sintetska otapala; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil paraben; antioksidanti kako što su askorbinska kiselina ili natrij bisufit; kelatno sredstvo kao što je etilen diamintetraacetatna kiselina; i puferi kao što su acetati, citrati il fosfati. Parenteralni pripravak može biti u obliku ampula, slobodne štrcaljke ili bočice za lijekove za višekratne doze napravljenih od stakla ili plastike.
Predmetni izum će nadalje biti opisan u slijedećim Slikama i Primjerima, koji ne ograničuju opseg izuma ni u kojem slučaju.
Slika 1: oblik difrakcije X-zrake perindopril erbumin monohidrata, u skladu sa predmetnim izumom. Uzorak je analiziran u Shimadzu-6000 defraktometru X-zraka. Upotrijebljeni izvor je bio Kα monokromatska radijacija Cu (bakra) koji ima valnu duljinu 1.5406 Ǻ. Korišteni varijabilni prorez (divergence slit) je bio 1o. Primajući prorez (receiving slit) je bio 0.30 mm. Upotrijebljen je scintilacijski brojač kao detektor, sa rangom od 3o do 40o (2θ) sa brzinom skeniranja od 2o po minuti.
Primjer 1
Benzil ester (2S,3aS,7aS)-1-{2-[1-(etoksikarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil}-oktahidroindol-2-karboksilne kiseline, naime benzil perindopril, (10gms) je otopljen u izopropanolu (100 ml). Dodana je čista otopina t-butilamina (2.5gms) i 10% težinskog udjela paladija na ugljenu (2gms). Reakcijska smjesa je hidrogenirana na tlaku od 1kg/cm2 na 2 sata.
Reakcijska masa je filtrirana kako bi se uklonio katalizator. Otapalo se koncentrira pod vakuumom i izoprpanol se zamjenjuje sa usporednim dodatkom etil acetata. Krutine se hlade na 0oC i filtriraju da bi se dobio perindopril erbumin (7.8gms).
Primjer 2
Perindopril erbumin (10gms) su suspendira u acetonu (80ml). U to se dodaje voda (0.4 ml) i sadržaj se grije kako bi se otopile krutine i zatim hladi na sobnu temperaturu. Nastala kaša se zatim filtrira kako bi se dobio perindopril erbumin monohidrat (9.4gms).
Primjer 3
Perindopril erbumin (20gms) se suspendira u etil acetatu (300 ml). U to je dodana voda (1.5ml) i sadržaj se grije kako bi se krutine rastopile i zatim hladi na 10oC. Nastala kaša se zatim filtrira kako bi se dobio perindopril erbumin monohidrat (17gms).
Primjer 4
Perindopril erbumin (5gms) se suspendira u acetonitrilu (75ml). U to je dodana voda (0.4ml) i sadržaj se grije kako bi se krutine rastopile i zatim hladi na 0oC. Nastala kaša se zatim filtrira kako bi se dobio perindopril erbumin monohidrat (2.9gms).
Primjer 5
Perindopril erbumin (20gms) se suspendira u etil acetatu (300ml). Sadržaj se grije kako bi se krutine rastopile i zatim hladi na 10oC. Nastala kaša se filtrira i suši na zraku relativne vlažnosti najmanje 75% kako bi se dobio perindopril erbumin monohidrat (17gms).
Primjer 6
Priprava perindopril erbumin monohidrata
Sirovi sastojci:
1. Bezvodni perindopril erbumin = 10 mg.
2. Izopropil alkohol = 70 ml.
3. Voda = 2 ml.
4. Etil acetat = 85 ml.
Postupak:
1. Staviti 10 mg perindopril erbumina (bezvodnog) u bocu sa okruglim dnom. Dodati 70 ml izopropil alkohola. Miješati pola sata (oko 95% proizvoda se rastopi).
2. Dodati 2 ml vode. Miješati 15 minuta (dobiva se čista otopina).
3. Reakcijsku smjesu miješati na 38-40oC dva sata.
4. Potpuno izdestilirati izopropil alkohol pod vakuumom (ispod 600 mm) ispod 40oC. (uočava se materijal tipa gela)
5. Usuti 30 ml etil acetata. Miješati 15 minuta ispod 40oC (uočava se čista otopina).
6. Usuti 40ml etil acetata na 36-38oC. miješati 15 minuta ( uočava se slobodna krutina).
7. Miješati jedan sat na sobnoj temperaturi (25-30oC). (uočava se slobodna kristalična krutina).
8. Ohladiti na 10oC. miješati 2 sata.
9. Filtrirati krutinu i isprati sa 15 ml etil acetata. Izvlačiti vlagu 2 sata.
10. Sušiti pod vakuumom ispod 40oC 12 sati.
Sadržaj vode = 3.2-3.8%
M.P. = 145-150oC
Primjer 7
Pripravljene su slijedeće tablete:
(a) Formulacija I:
[image]
Postupak: prosijati gore navedene sastojke kroz odgovarajuća sita. Pomiješati sastojke u odgovarajućem mikseru. Stlačiti tablete u odgovarajućim strojevima.
(b) Formulacija II:
[image]
Postupak:
1) Rastopiti perindopril erbumin monohidrat u etanolu.
2) Granulirati gore navedene sastojke, osim hidrogeniziranog ricinusovog ulja, sa gore spomenutom otopinom. Osušiti granule i posložiti po veličini.
3) Podmazati ih sa hidrogeniranim ricinusovim uljem u odgovarajućem mikseru. Stlačiti granule u odgovarajućim strojevima.
Claims (25)
1. Postupak priprave farmaceutski prihvatljive soli perindoprila formule (I) iz zaštićenog prekursora spoja formule (II)
[image]
naznačen time, da R predstavlja zaštićenu karboksilnu skupinu, da se postupak sastoji od podvrgavanja spoja formule (II) deprotekciji karboksilne skupine COOR koja je vezana za heterociklički prsten, tako da se dobije odgovarajuća slobodna kiselina, da se deprotekcija izvodi u prisutnosti lužine koja formira farmaceutski prihvatljivu sol sa gore navedenom slobodnom kiselinom dobivenom navedenom deprotekcijom.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da R predstavlja opcionalno supstituirani aralkil.
3. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, da R predstavlja nesupstituirani benzil.
4. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, da R predstavlja 4-halo supstituiran, ili 4-C1-4alkoksi supstituirani benzil.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da R predstavlja 4-Cl benzil, ili 4-metoksi benzil.
6. Postupak prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačen time, da deprotekcija sadrži hidrogenolizu u prisutnosti katalizatora od plemenitog metala.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, da katalizator od plemenitog metala sadrži paladij na ugljenu.
8. Postupak prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7, naznačen time, da navedena lužina sadrži t-butilamin.
9. Postupak priprave perindopril t-butilamina iz zaštićenog prekursora spoja formule (II)
[image]
naznačen time, da R predstavlja zaštićenu karboksilnu skupinu, da se postupak sastoji od podvrgavanja spoja formule (II) deprotekciji karboksilne skupine COOR koja je vezana za heterociklički prsten, tako da se dobije odgovarajuća slobodna kiselina, da se deprotekcija izvodi u prisutnosti t-butilamina kako bi se dobila t-butilaminska sol perindoprila.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, da R predstavlja nesupstituirani benzil.
11. Postupak prema zahtjevima 9 ili 10, naznačen time, da deprotekcija sadrži hidrogenolizu u prisutnosti paladija na ugljenu.
12. Postupak prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11, naznačen time, da nadalje sadrži hidrataciju farmaceutski prihvatljive soli perindoprila dobivene gore navedenim postupkom, tako da se dobije farmaceutski prihvatljiva sol hidratiranog perindoprila formule (Ia)
[image]
gdje n je cijeli broj od 1 do 5, ili recipročna vrijednost cijelog broja od 2 do 5.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da n je 1.
14. Postupak priprave monohidrata farmaceutski prihvatljive soli perindoprila, naznačen time, da postupak sadrži hidrataciju farmaceutski prihvatljive soli perindoprila tako da se dobije navedeni monohidrat.
15. Postupak prema bilo koje zahtjevu od 12 do 14, naznačen time, da perindopril t-butilamin je hidratiran kako bi se dobio perindopril t-buitlamin monohidrat.
16. Farmaceutski prihvatljiva sol perindoprila opcionalno u hidratiranom obliku, naznačena time,da je pripravljena postupkom prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 15.
17. Farmaceutski prihvatljiva sol hidratiranog perindoprila formule (Ia)
[image]
naznačena time, da je n cijeli broj od 1 do 5, ili recipročna vrijednost cijelog broja od 2 do 5.
18. Farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevu 17, naznačena time, da n je 1.
19. Farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevima 17 i 18, naznačena time, da je t-butilaminska sol.
20. Perindopril t-butilamin monohidrat.
21. Perindopril t-butilamin monohidrat, naznačen time, da ima difraktogram X-zraka, ili u osnovi isti difraktogram X-zraka, kao što je prikazan na Slici 1.
22. Perindopril t-butilamin monohidrat, naznačen time, da ima uzorak difrakcije X-zraka pudera, sa karakterističnim vrhovima (2θ): 9.5504, 14.8600, 15.7486, 16.5400, 20.0400, 21.0499, 22.0600, 24.1744, 26.3300 i 27.1600.
23. Farmaceutski spoj, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu farmaceutski prihvatljive soli perindoprila, prema bilo kojem zahtjevu od 16 do 22, za inhibiciju ACE-a, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razrjeđivača, ili ekscipijensa za tu svrhu.
24. Uporaba farmaceutski prihvatljive soli perindoprila prema bilo kojem zahtjevu od 16 do 22, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za inhibiciju ACE-a.
25. Metoda inhibicije ACE-a kod pacijenata kojima je to potrebno, naznačena time, da sadrži primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljive soli perindoprila, prema bilo kojem od zahtjevu od 16 do 22, za inhibiciju ACE-a kod navedenog pacijenta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0226885A GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2002-11-18 | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| PCT/GB2003/004981 WO2004046172A1 (en) | 2002-11-18 | 2003-11-18 | Perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050567A2 true HRP20050567A2 (hr) | 2005-12-31 |
| HRPK20050567B3 HRPK20050567B3 (hr) | 2007-08-31 |
Family
ID=9948057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050567A HRPK20050567B3 (hr) | 2002-11-18 | 2003-11-18 | Perindopril |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7351840B2 (hr) |
| EP (2) | EP1565485B1 (hr) |
| JP (2) | JP5110770B2 (hr) |
| KR (1) | KR20050075429A (hr) |
| CN (2) | CN100371345C (hr) |
| AT (2) | ATE445632T1 (hr) |
| AU (2) | AU2003283588B2 (hr) |
| BR (1) | BR0315703A (hr) |
| CA (1) | CA2506587A1 (hr) |
| DE (2) | DE60329722D1 (hr) |
| DK (1) | DK1565485T3 (hr) |
| EC (1) | ECSP055865A (hr) |
| ES (2) | ES2279188T3 (hr) |
| GB (1) | GB2395195A (hr) |
| GE (1) | GEP20105036B (hr) |
| HR (1) | HRPK20050567B3 (hr) |
| IL (1) | IL168660A (hr) |
| IS (1) | IS7893A (hr) |
| MA (1) | MA27567A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA05005333A (hr) |
| NZ (1) | NZ540360A (hr) |
| PL (1) | PL376931A1 (hr) |
| PT (2) | PT1688427E (hr) |
| RU (1) | RU2339645C2 (hr) |
| SI (1) | SI1565485T1 (hr) |
| TN (1) | TNSN05140A1 (hr) |
| WO (1) | WO2004046172A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200503979B (hr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2395195A (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| CN100395235C (zh) | 2003-06-24 | 2008-06-18 | 瑟维尔实验室 | 培哚普利特丁胺的新晶形 |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| WO2007017893A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | Preparation of novel crystalline form of perindopril erbumine monohydrate |
| CA2615691C (en) * | 2005-07-25 | 2015-11-10 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of crystalline perindopril |
| UA92613C2 (ru) * | 2005-08-12 | 2010-11-25 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Способ получения кристаллической формы d эрбумина периндоприла |
| MX2008002066A (es) * | 2005-08-12 | 2008-04-16 | Sandoz Ag | Neuva forma cristalina de perindopril-erbumina. |
| DE102005058166A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Amin-Salzen der ACE-Hemmer-Dicarbonsäuren |
| SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| CN101332191B (zh) * | 2008-07-10 | 2013-01-09 | 沈阳药科大学 | 一种稳定的培哚普利叔丁胺盐片剂及其制备方法 |
| SI23149A (sl) | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| RU2433998C1 (ru) * | 2010-03-16 | 2011-11-20 | Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" | Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей |
| EP2560493B1 (en) | 2010-04-20 | 2018-06-06 | Chiral Quest, Inc. | An enantioselective process for cycloalkenyl b-substituted alanines |
| CN103110929A (zh) * | 2012-12-10 | 2013-05-22 | 江苏开元医药化工有限公司 | 米屈肼和赖诺普利的药物组合物及其制备方法 |
| CN105693817B (zh) | 2014-11-27 | 2020-06-05 | 西北大学 | 一类三肽化合物及其制备方法与应用 |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| CN111116709B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-24 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种培哚普利制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| JP4018854B2 (ja) * | 1999-10-28 | 2007-12-05 | 第一三共株式会社 | 抗悪性腫瘍薬 |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2811319B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811320B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2838648B1 (fr) * | 2002-04-18 | 2004-05-21 | Servier Lab | Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| GB2395195A (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
-
2002
- 2002-11-18 GB GB0226885A patent/GB2395195A/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-11-18 NZ NZ540360A patent/NZ540360A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 ZA ZA200503979A patent/ZA200503979B/en unknown
- 2003-11-18 JP JP2004552875A patent/JP5110770B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-18 EP EP03775565A patent/EP1565485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 PT PT06076083T patent/PT1688427E/pt unknown
- 2003-11-18 PL PL376931A patent/PL376931A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 CN CNB2003801087002A patent/CN100371345C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-18 CN CNA2006101686038A patent/CN1966519A/zh active Pending
- 2003-11-18 RU RU2005119162/04A patent/RU2339645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 US US10/535,187 patent/US7351840B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-18 MX MXPA05005333A patent/MXPA05005333A/es active IP Right Grant
- 2003-11-18 WO PCT/GB2003/004981 patent/WO2004046172A1/en not_active Ceased
- 2003-11-18 AT AT06076083T patent/ATE445632T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 ES ES03775565T patent/ES2279188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 DE DE60329722T patent/DE60329722D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 CA CA002506587A patent/CA2506587A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-18 EP EP06076083A patent/EP1688427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 AU AU2003283588A patent/AU2003283588B2/en not_active Ceased
- 2003-11-18 AT AT03775565T patent/ATE352555T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 DK DK03775565T patent/DK1565485T3/da active
- 2003-11-18 PT PT03775565T patent/PT1565485E/pt unknown
- 2003-11-18 HR HR20050567A patent/HRPK20050567B3/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 ES ES06076083T patent/ES2333153T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 SI SI200330676T patent/SI1565485T1/sl unknown
- 2003-11-18 DE DE60311516T patent/DE60311516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 BR BR0315703-2A patent/BR0315703A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 KR KR1020057008910A patent/KR20050075429A/ko not_active Ceased
-
2005
- 2005-05-18 TN TNP2005000140A patent/TNSN05140A1/en unknown
- 2005-05-18 IL IL168660A patent/IL168660A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-14 IS IS7893A patent/IS7893A/is unknown
- 2005-06-16 MA MA28344A patent/MA27567A1/fr unknown
- 2005-06-17 EC EC2005005865A patent/ECSP055865A/es unknown
-
2009
- 2009-06-15 AU AU2009202389A patent/AU2009202389B2/en not_active Ceased
- 2009-12-08 GE GEAP200911591A patent/GEP20105036B/en unknown
-
2012
- 2012-07-27 JP JP2012167158A patent/JP2013006839A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009202389B2 (en) | Perindopril | |
| DK165455B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater og farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| HU195520B (en) | Process for producing sulfamoyl-group-containing /carboxy-alkyl/-dipeptides and pharmaceuticals comprising the same | |
| ME01805B (me) | β-KRISTALNI OBLIK ARGININSKE SOLI PERINDOPRILA, POSTUPAK ZA NJEGOVU PROIZVODNJU I FARMACEUTSKE SMJEŠE KOJE GA SADRŽE | |
| US4559340A (en) | Antihypertensive agents | |
| JPS63295597A (ja) | トリペプタイド誘導体及びそれを有効成分とする心血管系疾患治療剤 | |
| CA2562843C (en) | Process for the preparation of perindopril | |
| JPH0247480B2 (hr) | ||
| EP0192393A2 (en) | Alkylaminofuranone derivatives | |
| EP0351017B1 (en) | Pharmaceutical composition useful for the treatment of cardiovascular diseases | |
| WO2004099138A2 (en) | Process for the preparation of perindopril | |
| US20100016614A1 (en) | Process for the preparation of perindopril erbumine | |
| JPS584770A (ja) | 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体 | |
| JP3406334B2 (ja) | チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 | |
| SU1148560A3 (ru) | Способ получени замещенного ацилового производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей | |
| AU581929B2 (en) | Antihypertensive agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of the agents and compositions | |
| JPH0547557B2 (hr) | ||
| WO1987001707A1 (en) | Antihypertensive agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of the agents and compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AKOB | Publication of a request for the grant of a patent not including a substantive examination of a patent application (a consensual patent) | ||
| PKB1 | Consensual patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20081117 Year of fee payment: 6 |
|
| PBKO | Lapse due to non-payment of renewal fee for consensual patent |
Effective date: 20091119 |