HRP20000732A2

HRP20000732A2 - Homogeneous pharmaceutical compositions comprising abacavir, lamivudine and zidovudine

Info

Publication number: HRP20000732A2
Application number: HR20000732A
Authority: HR
Inventors: Robin Currie; Sunil Jain; Allen Wayne Wood
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2001-02-28
Also published as: CN1411380A; IS5675A; GB9809213D0; AU4135599A; WO1999055372A1; HUP0101622A2; HUP0101622A3; BR9910071A; IL139181A0; SK16212000A3; JP2002512979A; ZA200005922B; EP1083932A1; PL343710A1; NZ507745A; CA2330391A1; NO20005418L; EE200000646A; ID26955A; KR20010043128A

Description

Ovaj se izum odnosi na nove farmaceutske pripravke koji kombiniraju abacavir, lamivudin i zidovudin u obliku jedne homogene doze korisne u tretmanu bolesti u sisavaca, uključujući i ljude.

Abacavir (također poznat kao (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol, 1592U89) i njegova upotreba kao antivirusna tvar, a naročito pri HIV infekcijama, opisani su u European Patent Specification Number 0434450. Sukcinatna sol (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola opisana je u WO96/06844. Hemisulfatna sol (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola opisana je u WO98/52949. Trenutno se abacavir klinički istražuje kao anti-HIV farmaceutska tvar.

Lamivudin (također poznat kao EPIVIR™, 3TC™, (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroksimetil-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on, (-)-cis-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il]citozin) pokazuje dokazanu antivirusnu aktivnost na virus humane imunodeficijencije (HIV) i na druge viruse kao što je virus hepatitisa B. Lamivudin i njegova upotreba protiv HIVa opisani su u EP 0382526 i WO91/17159. Lamivudin u svom kristalnom obliku opisan je u WO92/21676. Kombinacije lamivudina s drugim inhibitorima reverzne transkriptaze, a naročito sa zidovudinom, opisane su u WO92/20344.

Zidovudin (također poznat kao 3ʹ-azido-3ʹ-deoksitimidin, RETROVIR™) za tretman HIVa i drugih virusa. Zidovudin je nadalje opisan u United States Patent Nos. 4,818,538, 4,828,838, 4,724,232, 4,833,130 i 4,837,208 koji su svi ovdje dani u obliku literaturnog navoda.

Sinergistički učinak kombinacije abacavira, lamivudina i zidovudina opisan je u WO96/30025. Ipak, u ovom dokumentu nije bilo naznačeno kako postići homogenost triju aktivnih sastojaka kada se oni priređuju u obliku pojedinačne tablete.

Uspjeh modernih HIV tretmana kombiniranja većeg broja lijekova često zahtijeva točno pridržavanje složenog režima tretmana, za koji može biti potrebno dnevno uzimanje različitih lijekova u točno određenim vremenskim periodima uz brižljivu dijetu. Pacijentovo nepridržavanje složenog režima tretmana dobro je poznati problem koji prati ovakve tretmane. Vidjeti Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., str. 1704-1705 (1996). Pacijentovo nepridržavanje je kritičan problem u tretmanu HIV jer se, kao njegova posljedica, može javiti rezistencija HIV na kombinirane lijekove.

Ovaj izum problemu nepridržavanja prilazi na način priprave pojedinačne tablete koja sadrži više aktivnih sastojaka. Ipak, obično kombiniranje triju lijekova u jednu tabletu, dovelo bi do stvaranja tablete prevelike za gutanje bez napora. Nadalje, što je veća količina lijeka u pripravku, potrebna je i veća količina dodatnih tvari da bi se smjesa komprimirala u tabletu. Povećanje količine ponekih dodatnih tvari može imati i suprotan učinak na svojstva tableta i može dovesti do problema povezanih s na primjer otapanjem, uniformnošću sadržaja, čvrstoćom i razdvajanjem.

Razdvajanje je glavni problem prilikom pokušaja da se priredi pojedinačna, homogena tableta koja sadrži više aktivnih sastojaka koji su različitih gustoća i veličina čestica. Razdvajanje aktivnih sastojaka u farmaceutskim prašcima i granulatima je opće poznati problem koji može dovesti do nehomogenih disperzija aktivnih sastojaka u konačnim oblicima doza. Jedni od glavnih čimbenika razdvajanja su veličina čestica, njihov oblik i gustoća. Prethodni pokušaji pripreme tableta koje sadrže više lijekova bili su onemogućeni upravo zbog problema razdvajanja. Iako su izmiješane smjese na početku bile homogene, aktivni su se sastojci razdvojili tijekom daljnje pripreme i to prije komprimiranja u tabletu.

Klizna sredstva su tvari koje se uobičajeno koriste za unapređenje karakteristika tečenja granulata i prašaka jer smanjuju trenje među česticama. Vidjeti Lieberman, Lachman, & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1. Str. 177-178 (1989), ovdje dano kao literaturni navod. Klizna sredstva se uobičajeno dodaju u farmaceutski pripravak neposredno prije komprimiranja u tabletu radi omogućavanja tečenja granularnog materijala u otvore u strojevima za tabletiranje. Klizna sredstva uključuju koloidni silicijev dioksid, talk bez azbesta, natrijev alumosilikat, kalcijev silikat, praškastu celulozu, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni škrob, natrijev benzoat, kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, stearate metala, kalcijev stearat, magnezijev stearat, cinkov stearat, stearowet C, škrob, škrob 1500, magnezijev lauril sulfat i magnezijev oksid.

Istraživanja problema razdvajanja u farmaceutskim pripravcima neočekivano su pokazala da se klizna sredstva mogu upotrijebiti za povećanje homogenosti izmiješane smjese. Novi pripravci prema ovom izumu koriste klizna sredstva zbog njihovog učinka na homogenost aktivnih sastojaka i za održavanje homogenosti sastojaka tijekom pripreme koja prethodi komprimiranju u tabletu.

Prema tome, objekt ovog izuma je omogućiti farmaceutski pripravak koji sadrži aktivne sastojke abacavir, lamivudin i zidovudin ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate u dovoljno homogenom obliku, i omogućiti metodu za upotrebu takvih farmaceutskih pripravaka.

Slijedeći objekt ovog izuma je omogućiti farmaceutski pripravak u obliku tablete s visokim sadržajem lijeka, a da pri tome poželjna svojstva tableta i njihova pogodna veličina ostanu sačuvana.

Slijedeći objekt ovog izuma je omogućiti korisnu upotrebu kliznih sredstava u smanjenju razdvajanja aktivnih sastojaka farmaceutskih pripravaka tijekom pripreme koja prethodi komprimiranju.

Nadalje, slijedeći objekt ovog izuma je omogućiti farmaceutske pripravake koji kombiniraju aktivne sastojke abacavir, lamivudin i zidovudin ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate s farmaceutski prihvatljivim kliznim sredstvom čime se dobiva smjesa s farmaceutski prihvatljivom mjerom homogenosti.

Drugi objekt ovog izuma je omogućiti farmaceutski pripravak koji sadrži abacavir ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat, lamivudin ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat i zidovudin ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačem i opcijski, drugim terapijskim i/ili profilaktičkim tvarima. U druge terapijske tvari mogu se uključiti tvari koje su učinkovite u tretmanu virusnih infekcija ili s njima povezanih stanja kao što su (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bi(hidroksimetil)ciklobutil]gvanin [(-)BHCG, SQ-34514], oksetanocin-G (3,4-bis-(hidroksimetil)-2-oksetanozil]gvanin), aciklički nukleozidi (npr. aciklovir, valaciklovir, famciklovir, ganciklovir, penciklovir, aciklički nukleozidni fosfonati (npr. (S)-1-(3-hidroksi-2-fosfonil-metoksipropil)citozin (HPMPC) ili PMEA, inhibitori ribonukleotidne reduktaze kao što je 2-acetilpiridin 5-[(2-kloranilino)tiokarbonil] tiokarbonohidrazon, 3ʹazido-3ʹ-deoksitimidin, drugi 2ʹ,3ʹ-dideoksinukleozidi kao što je 2ʹ,3ʹ-dideoksicitidin, 2ʹ,3ʹ-dideoksiadenozin, 2ʹ,3ʹ-dideoksiinozin, 2ʹ,3ʹ-didehidrotimidin, inhibitori proteaze kao što je indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanil ester (141W94), analozi oksatiolan nukleozida kao što je cis-1-(2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-5-fluorocitozin (FTC), 3ʹ-deoksi-3ʹ-fluorotimidin, 5-kloro-2ʹ,3ʹ-dideoksi-3ʹ-fluorouridin, ribavirin, 9-[4-hidroksi-2-(hidroksimetil)but-1-il]-gvanin (H2G), tat inhibitori, kao što je 7-kloro-5-(2-piril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-kloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), interferoni kao što je α-interferon, inhibitori renalnog lučenja kao što je probenecid, inhibitori transporta nukleozida kao što je dipiridamol, pentoksifilin, N-acetilcistein (NAC), procistein, α-trihosantin, fosfonomravlja kiselina, kao i imunomodulatori kao što je interleukin II ili timozin, faktori stimulacije kolonije granulocitnih makrofaga, eritropoetin, topljivi CD4 i njegovi genetski manipulirani derivati, ili inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) kao što je nevirapin (BI-RG-587), lovirid (α-APA) i delavuridin (BHAP), i fosfonomravlja kiselina, i 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on NNRTI kao što je (-)-6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on (L-743,726 ili DMP-266) i kinoksalinski NNRTI kao što je izopropil (2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3okso-1(2H)-kinoksalinkarboksilat (HBY1293), hidroksiurea ili inhibitori inozin monofosfat dehidrogenaze kao što je mikofenolna kiselina ili njezini esteri.

Nosač(i) mora biti farmaceutski prihvatljiv u smislu njegove kompatibilnosti s drugim sastojcima pripravka i ne smije biti štetan svojim primaocima.

Još jedan objekt ovog izuma je pojednostavljenje režima tretmana HIV i drugih virusa s ciljem da se poveća pacijentovo pridržavanje režima, tako što se omogućuje jednostavniji oblik doze koja sadrži farmaceutski prihvatljive količine abacavira, lamivudina i zidovudina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata.

U svom prvom aspektu ovaj izum uobličuje farmaceutski pripravak koji sadrži:

sigurnu i terapijski učinkovitu količinu abacavira ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata;

sigurnu i terapijski učinkovitu količinu lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata;

sigurnu i terapijski učinkovitu količinu zidovudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata;

farmaceutski prihvatljiv nosač koji je karakteriziran homogenošću aktivnih sastojaka.

U slijedećem aspektu ovaj izum uobličuje farmaceutski pripravak koji sadrži abacavir ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat, lamivudin ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat i zidovudin ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat u količini od oko 30 % do oko 70 % ukupne mase pripravka. Pogodno je da je pripravak oblika tablete, gdje rečena tableta sadrži 30 % do 60 % količine lijeka, a pogodno je da to bude 40 % do 60 % količine lijeka.

Kako je ovdje korišten, izričaj "sigurna i terapijski učinkovita količina" označuje dovoljnu količinu lijeka, spoja, pripravka, produkta ili farmaceutske tvari za umanjenje, poništenje ili liječenje bolesti u ljudi ili drugih sisavaca, a da pri tome ne dolazi do težeg oštećenja tkiva sisavca kojem je lijek ili farmaceutska tvar dana.

Kako je ovdje korišten, izričaj "farmaceutski prihvatljivi derivat" označuje bilo koju farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, ester, ili sol takvog estera, ili bilo koju tvar koja je, po davanju primaocu, sposobna dati (neposredno ili posredno) željeni aktivni sastojak ili bilo koji njegov aktivni metabolit ili ostatak.

Kako je ovdje korišten, izričaj "farmaceutski prihvatljivi derivat abacavira" označuje bilo koju farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, ester, ili sol takvog estera abacavira ili bilo koju tvar koja je, po davanju primaocu, sposobna dati (neposredno ili posredno) abacavir ili bilo koji njegov antivirusno aktivni metabolit ili ostatak.

Kako je ovdje korišten, izričaj "farmaceutski prihvatljivi derivat lamivudina" označuje bilo koju farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, ester, ili sol takvog estera lamivudina ili bilo koju tvar koja je, po davanju primaocu, sposobna dati (neposredno ili posredno) lamivudin ili bilo koji njegov antivirusno aktivni metabolit ili ostatak.

Kako je ovdje korišten, izričaj "farmaceutski prihvatljivi derivat zidovudina" označuje bilo koju farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, ester, ili sol takvog estera zidovudina ili bilo koju tvar koja je, po davanju primaocu, sposobna dati (neposredno ili posredno) zidovudin ili bilo koji njegov antivirusno aktivni metabolit ili ostatak.

Kako je ovdje korišten, izraz "homogeno" znači da su aktivni sastojci pouzdano jednako dispergirani unutar onog dijela gotove tablete u kojem se nalaze (na primjer, u slučaju da je tableta obložena filmom aktivni su sastojci jednako dispergirani u jezgri tablete). Homogenost aktivnih sastojaka u tableti može se odrediti mjerenjem uniformnosti lijeka.

Kako je ovdje korišten, izričaj "sigurna i učinkovita količina" označuje da je količinu tvari koja je potrebna za postizanje učinka odredio istraživač ili liječnik, a da pri tome ne dolazi do težeg oštećenja tkiva sisavca kojem je tvar dana.

Kako je ovdje korišten, izričaj "količina lijeka" označuje omjer mase lijeka prema ukupnoj masi tablete.

Poželjno je da lamivudin bude značajno očišćen od svog (+)-enantiomera. Kako je ovdje korišten, izričaj "značajno očišćen" znači da je maseni omjer (m/m) (+)-enantiomera prema lamivudinu manji od oko 10 %. Poželjno je da je taj omjer manji od oko 5 %.

U slijedećem aspektu, ovaj izum omogućava metodu za tretman, poništenje, ublažavanje ili inhibiciju infekcije retrovirusom, a posebno HIV infekcije, u sisavaca, a posebno u ljudi. Ova metoda uključuje davanje, rečenim sisavcima, sigurne i učinkovite količine pripravka prema ovom izumu.

U svom slijedećem aspektu ovaj izum omogućuje kombiniranu upotrebu abacavira ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata i zidovudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata i farmaceutski prihvatljivog kliznog sredstva u proizvodnji medikamenata za tretman infekcije retrovirusom, a posebno HIV infekcije. Stručnjaci na području cijenit će da se pod ovdje korištenim izrazom "tretman" podrazumijeva i profilaksa i tretman već utvrđenih bolesti, infekcija ili njihovih simptoma.

Pripravci prema ovom izumu koriste sigurnu i terapijski učinkovitu količinu (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola (abacavir) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata, 3ʹ-azido-3ʹ-deoksitimidina (zidovudin) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata i (-)-cis-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il]citozina (lamivudin) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata zajedno sa sigurnom i učinkovitom količinom farmaceutski prihvatljivog kliznog sredstva, da bi se očuvala homogenost pripravka prije komprimiranja u tabletu. Uobičajeno je da će veličina i oblik čestica triju aktivnih sastojaka biti različita. Farmaceutski pripravak je homogen u smislu da su aktivni sastojci, a u koje uključujemo abacavir, lamivudin, zidovudin i klizno sredstvo, pouzdano jednako dispergirani unutar onog dijela gotove tablete u kojem se nalaze. Na primjer, u slučaju da je tableta obložena filmom aktivni su sastojci jednako dispergirani u jezgri tablete.

Abacavir se može prirediti na načine opisane u European Patent Specification Number 0434450 ili u WO95/21161, ovdje dani kao literaturni navod. Sukcinatna sol spoja 1592U89 može se prirediti na način opisan u WO96/06844, ovdje dan kao literaturni navod. Hemisulfatna sol spoja 1592U89 može se prirediti na način opisan u WO98/52949, ovdje dan kao literaturni navod. U poželjne soli abacavira uključuju se sukcinatne i hemisulfatne soli.

Lanivudin se može prirediti na načine opisane, inter alia,u WO92/20669 ili u WO95/29174, ovdje dani kao literaturni navod.

Zidovudin se može prirediti na načine opisane u United States Patent No. 5,011,829, ovdje dan kao literaturni navod.

Pripravci prema ovom izumu, opcijski mogu koristiti sigurnu i učinkovitu količinu razrjeđivača, sigurnu i učinkovitu količinu sredstva za raspadanje, sigurnu i učinkovitu količinu lubrikansa ili sigurnu i učinkovitu količinu bilo koje druge dodatne tvari koja se upotrebljava na području.

Pripravci prema ovom izumu mogu sadržavati od 0 do oko 2 % magnezijeva stearata; od oko 0,05 do oko 5 % kliznog sredstva, od 0 do oko 5 % škroba natrijeva glikolata i oko 20 do oko 50 % mikrokristalne celuloze.

Klizna sredstva su tvari koje se uobičajeno koriste za unapređenje karakteristika tečenja granulata i prašaka jer smanjuju trenje među česticama. Vidjeti Remington, The Science & Practice of Pharmacy, str. 1619, 19th ed. (1995) i Lieberman, Lachman, & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1. Str. 177-178 (1989), ovdje dani kao literaturni navodi. Unapređenje karakteristika tečenja pomaže u smanjenju začepljenja stroja za tabletiranje i smanjenju ne funkcionalnosti tableta, te minimizira varijaciju u masi tableta. KliznA sredstva se uobičajeno dodaju u farmaceutske pripravake neposredno prije komprimiranja u tabletu radi omogućavanja tečenja granularnog materijala u otvore stroja ta tabletiranje. Silicijev dioksid (SiO2), poznat također i kao koloidna silika, pirogeni silicijev dioksid, pirogeni silika, laki anhidrid silicijeve kiseline ili silicijev anhidrid mogu se koristiti za pripravke prema ovom izumu. Silicijev dioksid se prodaje pod trgovačkim nazivom AEROSIL™ i CAB-O-SIL™. U ostala klizna sredstva koja se mogu koristiti u pripravcima prema ovom izumu uključuju se talk bez azbesta, natrijev alumosilikat, kalcijev silikat, praškasta celulozu, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, natrijev benzoat, kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, stearati metala, kalcijev stearat, magnezijev stearat, cinkov stearat, stearowet C, škrob, škrob 1500, magnezijev lauril sulfat, magnezijev oksid, koloidni silicijev dioksid u kombinaciji s mikrokristalnom celulozom ili ProSolve™.

Sposobnost kliznih sredstava da poboljšaju karakteristike toka ovise o:

njihovim kemijskim svojstvima u odnosu na kemijska svojstva drugih sastojaka pripravka i:

fizikalnim svojstvima kao što su veličina, oblik i raspodjela kliznog sredstva i ostalih sastojaka granulata i prašaka, kao i o sadržaju tvari za ovlaživanje i temperaturi pripravka.

Istraživanje problema razdvajanja aktivnih sastojaka u farmaceutskim pripravcima, prašcima i granulatima dovelo je istraživače na ovom izumu do neočekivanog otkrića da se klizna sredstva mogu upotrijebiti za smanjenje razdvajanja aktivnih sastojaka, te tako poboljšati homogenost farmaceutskih pripravaka, prašaka i granulata. U ovom se izumu koristi od oko 0,05 % do oko 5 % kliznog sredstva. Ispod vrijednosti od oko 0,05 % homogenost može biti nedovoljna, dok se pri vrijednostima većim od oko 5 % ne dobiva više na homogenosti.

Silicijev dioksid može biti poželjno klizno sredstvo jer je relativno inertan. Poželjan oblik silicijeva dioksida može biti pirogeni koloidni silicijev dioksid koji je submikroskopski pirogena silika. To je lagani, fini amorfni prašak. Naročito se koristi od oko 0,05 % do oko 1 % silicijeva dioksida jer ispod vrijednosti od oko 0,05 % homogenost može biti nedovoljna, dok se pri vrijednostima većim od oko 1 % ne dobiva više na homogenosti. Magnezijev stearat može biti poželjano klizno sredstvo.

Uobičajeno je da se klizna sredstva, kada se koriste za poboljšanje karakteristika tečenja, dodaju u pripravak tijekom faze dodatka lubrikansa neposredno prije komprimiranja. Vidjeti Remington, The Science & Practice of Pharmacy, str. 1619, 19th ed. (1995), ovdje dan kao literaturni navod. Ipak, ovaj izum koristi klizna sredstva u početnoj smjesi da bi se poboljšala i održala homogenost tijekom priprave, a prije komprimiranja. Slijedeće klizno sredstvo može se dodati tijekom faze dodavanja lubrikansa neposredno prije komprimiranja da bi se, prema znanju na području farmaceutske priprave, poboljšala svojstva pripravka.

Poželjno je da farmaceutski pripravak prema ovom izumu bude priređen u obliku pogodnom za oralnu upotrebu. Uobičajeno se ovakvi pripravci priređuju u obliku pojedinačnih jedinica, kao što su to tablete, kapleti, kapsule ili bilo koji drugi oblik pogodan za oralnu upotrebu i kompatibilan s pripravcima prema ovom izumu, koje sadrže prethodno određenu količinu aktivnih sastojaka. Naročito pogodni su oni pripravci koji se mogu prirediti postupkom direktnog tabletiranja ili procesom granulacije. Ovakvi pripravci mogu sadržavati sigurnu i učinkovitu količinu uobičajenih dodatnih tvari kao što su vezivne tvari, punila, lubrikansi ili razrjeđivači. Tablete se mogu obložiti pomoću bilo kojeg postupka, poznatog stručnjaku na području, koji ne utječe na svojstva oslobađanja ili na druga fizikalna ili kemijska svojstva tableta prema ovom izumu. Oblaganje tableta je opisano i prikazano u Remington, The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed. (1995), ovdje dan kao literaturni navod. Ukoliko je to potrebno, gore opisani pripravci se mogu modificirati bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku na području, da bi se postiglo produženo oslobađanje aktivnih sastojaka. Pripravci mogu također sadržavati i sigurnu i učinkovitu količinu drugih aktivnih sastojaka kao što su to antimikrobne tvari ili konzervansi.

Pripravci prema ovom izumu naročito su pogodni za davanje ljudima ili drugim sisavcima oralnim putem. Ipak, niti drugi načini uzimanja koje mogu odrediti medicinari ili druge osobe stručne na području davanja farmaceutskih doza, kao što su to farmaceuti ili medicinske sestre, nisu isključeni. Jedan od takvih postupaka bio bi mrvljenje krute doze i miješanje s pogodnim vehiklom i rektalno uzimanje u obliku enema. Ostali načini uzimanja mogu uključivati topikalno uzimanje i inhalaciju.

Stručnjaci na području će cijeniti da će količina aktivnih sastojaka potrebna za upotrebu u tretmanu varirati u ovisnosti o brojnim faktorima, u koje uključujemo prirodu stanja koje se tretira, te dob i stanje pacijenta, te da će biti u potpunoj nadležnosti odgovornog liječnika, veterinara ili drugog zdravstvenog djelatnika.

Ipak, općenito govoreći, pogodna doza abacavira za davanje ljudima u tretmanu HIV infekcije može biti u rasponu od 0,1 do 120 mg po kilogramu tjelesne mase primaoca po danu, poželjno je da bude u rasponu od 3 do 90 mg po kilogramu tjelesne mase po danu, a najpoželjnije u rasponu od 5 do 60 mg po kilogramu tjelesne mase po danu.

Trenutno, preporučena oralna doza lamivudina za odrasle i adolescentne osobe iznosi po 150 mg dva puta dnevno, uzeto u kombinaciji sa zidovudinom. Za odrasle osobe s niskom tjelesnom masom (manjom od 50 kg ili 110 Ib) trenutno preporučena oralna doza lamivudina iznosi po 2 mg/kg dva puta dnevno, uzeto u kombinaciji sa zidovudinom. Preporučena oralna doza lamivudina za pedijatrijske pacijente u dobi od 3 mjeseca do 12 godina iznosi po 4 mg/kg dva puta dnevno, pa sve do maksimalno po 150 mg uzeto dva puta dnevno u kombinaciji sa zidovudinom.

Općenito, trenutno preporučena oralna doza zidovudina je 600 mg po danu uzeto u odvojenim dozama u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim tvarima. Preporučena oralna doza za pedijatrijske pacijente u dobi od 3 mjeseca do 12 godina iznosi 180 mg/m2 svakih 6 sati ili 720 mg/m2 po danu, ali da ne prelazi 200 mg tijekom svakih 6 sati.

Pripravci prema ovom izumu daju pacijentima veću slobodu prilikom medicinskih režima s većim brojem lijekova i olakšava pamćenje složenih dnevnih rasporeda i vremena uzimanja. Kombiniranjem abacavira, lamivudina i zidovudina u pojedinačnu dozu, poželjna dnevna doza može biti dana u obliku pojedinačne doze ili u obliku višestruke doze, a posebno u obliku višestruke doze, koja se uzima u pogodnim intervalima, na primjer dva, tri, četiri ili više manjih doza po danu, a naročito ako se uzima u obliku dvije manje doze dnevno.

Pripravci prema ovom izumu omogućuju uzimanje triju odvojenih spojeva u obliku pojedinačne doze koja sadrži, na primjer od oko 15 do oko 1200 mg abacavira, a naročito od oko 100 do oko 600 mg abacavira, a najpoželjnije oko 350 mg abacavira, od oko 15 do oko 1000 mg lamivudina, a naročito od oko 100 do oko 500 mg lamivudina, a najpoželjnije 150 mg lamivudina i od oko 30 do 1000 mg zidovudina, a naročito od oko 200 mg do oko 500 mg zidovudina, a naročito 300 mg zidovudina po jediničnoj dozi.

Pripravak prema ovom izumu može se koristiti u kombinaciji s drugim farmaceutskim pripravcima kao jedna komponenta u režimu tretmana pomoću više lijekova.

Pripravci prema ovom izumu mogu se pakirati u obliku produkta proizvodnje koji sadrži sigurnu i terapijski učinkovitu količinu abacavira ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, sigurnu i terapijski učinkovitu količinu lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata i sigurnu i terapijski učinkovitu količinu zidovudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata i sigurnu i učinkovitu količinu farmaceutski prihvatljivog kliznog sredstva.

Bilo koji postupak, poznat stručnjaku na području pakiranja tableta, kapleta ili drugih krutih oblika doza pogodnih za oralnu upotrebu, koji ne umanjuje učinak spojeva prema ovom izumu može se koristiti prilikom pakiranja. Tablete, kapleti ili drugi kruti oblici doza pogodni za oralnu upotrebu mogu se pakirati ili nalaziti u različitim materijalima za pakiranje, a naročito u staklenim ili plastičnim bocama, a također i u blister pakiranju pojedinačne doze. Na materijalu za pakiranje mogu biti otisnute oznake i informacije koje se odnose na farmaceutski pripravak. Dodatno, produkt proizvodnje može sadržavati i brošuru, izvještaj, obavijest, propagandni materijal ili letke koji sadrže informacije o produktu. Ovi oblici farmaceutskih obavijesti u farmaceutskoj se industriji nazivaju "pakirni umetci". Pakirni umetak može biti pričvršćen na ili se nalaziti u farmaceutskom produktu proizvodnje. Pakirni umetci i bilo koji drugi produkti industrijskog označavanja pružaju podatke o farmaceutskom pripravku. Podaci i oznake pružaju različite oblike informacije koje koriste zdravstveni djelatnici ili pacijenti, a opisuju sastav, doziranje i različite druge parametre koje je potrebno navesti slijedom zahtijeva odgovornih ustanova kao što je to United States Food and Drug Agencies.

Pripravci prema ovom izumu mogu se prirediti pomoću postupaka i tehnika pogodnih spram fizikalnih i kemijskih svojstava pripravka, a koje uobičajeno koriste stručnjaci na području pripreme oralnih oblika doza uz upotrebu procesa direktnog tabletiranja ili procesa granulacije. Remington, The Science & Practice of Pharmacy, str. 1615-1623, 1625-1648 i drugi upotrebljivi dijelovi, 19th ed. (1995).

Pripravci prema ovom izumu, u svom metodološkom aspektu, daju se ljudima ili drugim sisavcima u sigurnoj i učinkovitoj količini kao što je to ovdje opisano. Sigurna i učinkovita količina mijenjat će se u ovisnosti o vrsti i veličini tretiranog sisavca i o željenim rezultatima tretmana.

PRIMJERI

Slijedeći primjeri nadalje opisuju i prikazuju posebna uobličenja unutar okvira ovog izuma. Primjeri su dani samo kao ilustracija i iz njih se ne mogu napraviti nikakva ograničenja jer su moguće mnogobrojne varijacije koje ne izlaze van duha i okvira ovog izuma.

Primjer 1

Priprema hemisulfatne soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola

Smjesa vode (25 ml) i izopropanola (IPA) (100 ml) miješana je i zagrijana 45 do 55° C, te je dodana sukcinatna sol (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola (WO 96/06844) (50 g) i isprano s IPA (12,5 ml). Smjesa je grijana pod refluksom tijekom oko 0,5 sati, a dobivena prozirna otopina ohlađena je na 65 do 75° C, te je dodana otopina koncentrirane sulfatne kiseline (6,07 g) i vode (12,5 ml). U otopinu je dodana smjesa IPA (37,5 ml) i vode (12,5 ml), a otopina je ohlađena na 45 do 55° C, te je potom u otopinu dodana klica originalne hemisulfatne soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola. Tijekom 1 sata otopina je miješana u navedenom temperaturnom rasponu da bi došlo do kristalizacije, te je dodan IPA (300 ml) uz održavanje temperature smjese u rasponu od 45 do 55° C. Suspenzija je ohlađena na 0 do 5° C tijekom 2 sata, a produkt je filtriran, ispran s IPA (2 x 75 ml) i osušen in vacuo pri 40 do 45° C, te je dobiven naslovni spoj u obliku svijetlo žućkastosmeđeg pudera (34,3 g, 90 %); m.p. 224-225° C (dekomp.);

1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10,76(br m, 1, purin NH), 8,53(vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purin CH), 6,67(br m, 1, NH2), 6,13(m, 1, = CH), 5,87(m, 1, = CH), 5,40(m, 1, NCH), 3,45(d, J = 5,8Hz,2, OCH2), 2,96(br, m, 1 CH iz ciklopropila), 2,87(m, 1, CH), 2,67-2,57(m, 1, CH), 1,65-1,55(m, 1, CH), 0,84-0,64(m, 4, 2 x CH2 iz ciklopropila).

Primjer 2

Priprema tablete koja sadrži kombinaciju abacavira, lamivudina i zidovudina procesom direktnog tabletiranja

[image] *Ekvivalentno s 300 mg abacavir slobodnom bazom

Postupak pripreme na veliko

Količine u ovom primjeru proizvodnje temeljile su se na uobičajenoj veličini šarže od 400 kg i mogu se mijenjati ovisno o veličini proizvodne šarže.

Sastojci su prvo odvagani iz svojih spremnika u slijedećim količinama:

[image]

Sastojci su potom prosijani pomoću Russell-SIV sita opremljenog s 14 mesh (okca 1,4 mm) ili pomoću ekvivalentnog sita i spremljeni u spremnik mješača od nehrđajućeg čelika.

Abacavir, zidovudin, lamivudin, mikrokristalna celuloza NF, škrob natrijeva glikolata NF i koloidni silicijev dioksid NF miješani su tijekom 20 minuta pomoću pogodnog mješača kao što je Matcon-Buls bin-tip mješač, V-mješač ili sličan. Potom je dodan magnezijev stearat, te je nastavljeno miješanje tijekom približno 2 minute.

Potom je smjesa kojoj je dodan lubrikans komprimirana pomoću pogodne rotacijske tabletirke, uobičajeno se koristi Courtoy R-190, R-200 ili slična. U odgovarajućim intervalima tijekom procesa komprimiranja primijenjene su kontrole za masu i čvrstoću tableta, a također su vršene i korekcije pritiska kad je to bilo potrebno.

Primjer 3

Priprema tablete koja sadrži kombinaciju abacavira, lamivudina i zidovudina postupkom vlažnog granuliranja

[image] *Ekvivalentno s 300 mg slobodne baze abacavira

Postupak pripreme

Sastojci su izvagani i prosijani pomoću Russell-SIV sita opremljenog s 30 mesh ili pomoću ekvivalentnog sita i spremljeni u spremnik mješača od nehrđajućeg čelika.

Abacavir, zidovudin, mikrokristalna celuloza, škrob natrijeva glikolata i koloidni silicijev dioksid miješani su tijekom 1-5 minuta pomoću pogodnog granulator/mješača, kao što je Spectrum SP ili Fielder PMA ili sličan. Priređena je vodena otopina providona masenog omjera 10-20 % m/m i dodana da bi se prašak granulirao. Ukoliko je to potrebno, tijekom granuliranja može se dodati i još vode. Potom je granulat sušen pomoću mikrovalnog sušenja u granulatoru kao što je Spectrum SP ili sličan, ili je osušen pomoću uređaja za fluidizaciju kao što je UniGlatt ili Aeromatic MP ili Aeromatic Stea-1 ili sličan. Osušeni granulat je smljeven pomoću Comill ili Fitzmill ili sl. Lamivudin je dodan samljevenim granulama, te miješan tijekom 15 minuta pomoću pogodnog mješača kao što je Matcon-Buls bin-tip mješač ili V-mješač ili sličan. Potom je u smjesu dodan magnezijev stearat, te je nastavljeno s miješanjem tijekom približno 2 minute.

Potom je smjesa u koju je dodan lubrikans komprimirana pomoću pogodne rotacijske tabletirke, uobičajeno se koristi Manesty Beta ili Fette ili Courtoy ili slična. U odgovarajućim intervalima tijekom procesa kompresije primijenjene su kontrole za masu i čvrstoću tableta, a također su vršene i korekcije pritiska kad je to bilo potrebno.

Primjer 4

Spojevi i pripravci u tabletama koje sadrže abacavir, lamivudin i zidovudin

[image] Uočiti:

1Ekvivalentno s 300 mg abacavira po tableti temeljem faktora 1,17.

2Uklonjena tijekom postupka.

Postupak pripreme

Sastojci su prvo izvađeni iz spremnika i prosijani pomoću Russell-SIV sita opremljenog s 14 mesh (okca 1,4 mm) ili pomoću ekvivalentnog sita i spremljeni u spremnik mješača od nehrđajućeg čelika.

Abacavir, zidovudin, lamivudin, mikrokristalna celuloza NF i škrob natrijeva glikolata NF miješani su tijekom 20 minuta pomoću pogodnog mješača kao što je Matcon-Buls bin-tip mješač, V-mješač ili sličan. Potom je dodan magnezijev stearat, te je nastavljeno miješanje tijekom približno 2 minute.

Potom je smjesa u koju je dodan lubrikans komprimirana pomoću pogodne rotacijske tabletirke, uobičajeno se koristi Courtoy R-190, R-200 ili slična. U odgovarajućim intervalima tijekom procesa kompresije primijenjene su kontrole za masu i čvrstoću tableta, a također su vršene i korekcije pritiska kad je to bilo potrebno.

Aplikacija za koju ovi opisi i zahtjevi čine njezin dio, može se upotrijebiti kao osnova prioriteta u smislu svake slijedeće aplikacije. Zahtjevi takvih slijedećih aplikacija mogu se odnositi na bilo koje, ovdje opisano obilježje ili na njihovu kombinaciju. One mogu poprimiti oblik zahtjeva za produkt, pripravak, postupak ili upotrebu i mogu uključiti, kao primjer i bez ograničenja, jedan ili više slijedećih zahtjeva.

Claims

1. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži: i) sigurnu i terapijski učinkovitu količinu abacavira ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata; ii) sigurnu i terapijski učinkovitu količinu lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata; iii) sigurnu i terapijski učinkovitu količinu zidovudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata; i iv) farmaceutski prihvatljivo klizno sredstvo koje jest magnezijev stearat; gdje su rečeni abacavir, lamivudin i zidovudin prisutni u količini od 30 % do 70 % ukupne mase pripravka i rečeno klizno sredstvo jest prisutno u količini od 0,05 % do 5,0 % ukupne mase pripravka.

2. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da su rečeni abacavir, lamivudin i zidovudin prisutni u količini od 40 % do 60 % ukupne mase pripravka i rečeni magnezijev stearat jest prisutan u količini od 1,5 % ukupne mase pripravka.

3. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da količina abacavira iznosi od oko 15 do oko 1200 mg po jediničnom obliku doze.

4. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da količina abacavira iznosi od oko 100 do oko 600 mg po jediničnom obliku doze.

5. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da količina abacavira iznosi 300 mg po jediničnom obliku doze.

6. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačen time, da farmaceutski prihvatljivi derivat abacavira jest hemisulfatna sol.

7. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da količina lamivudina iznosi od oko 15 do oko 1000 mg po jediničnom obliku doze.

8. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 7, naznačen time, da količina lamivudina iznosi od oko 100 do oko 500 mg po jediničnom obliku doze.

9. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time, da količina lamivudina iznosi 150 mg po jediničnom obliku doze.

10. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da količina zidovudina iznosi od oko 30 do oko 1000 mg po jediničnom obliku doze.

11. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 10, naznačen time, da količina zidovudina iznosi od oko 200 do oko 500 mg po jediničnom obliku doze.

12. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 11, naznačen time, da količina zidovudina iznosi 300 mg po jediničnom obliku doze.

13. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 12, naznačen time, da je osiguran lamivudin značajno čist od odgovarajućeg (+)-enantiomera.

14. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 12, naznačen time, da je lamivudin osiguran tako da je odgovarajući (+)-enantiomer prisutan u količini ne većoj od oko 5 % m/m količine lamivudina.

15. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 14, naznačen time, da sadrži: Abacavir sulfat 26 % m/m; Lamivudin 11,1 % m/m; Zidovudin 22,2 % m/m; Mikrokristalnu celulozu 34,4 % m/m; Škrob natrijeva glikolata 4,8 % m/m; i Magnezijev stearat 1,5 % m/m.

16. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da sadrži: Abacavir sulfat 351,00 mg; Lamivudin 150,00 mg; Zidovudin 300,00 mg; Mikrokristalnu celulozu 464,25 mg; Škrob natrijeva glikolata 64,50 mg; i Magnezijev stearat 20,25 mg.

17. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 16, naznačen time, da je pripravak obložen s farmaceutski prihvatljivom ovojnicom.

18. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 17, naznačen time, da dodatno sadrži inhibitor proteaze.

19. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time, da je rečeni inhibitor proteaze odabran iz grupe koju čine indinavir, ritonavir, nelfinavir i [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanil ester.

20. Postupak za tretiranje, poništavanje, smanjenje ili inhibiciju retrovirusnih infekcija, naznačen time, da isti sadrži davanje sigurne i učinkovite količine pripravka prema bilo kojem zahtjevu 1 do 19.

21. Postupak za tretiranje, poništavanje, smanjenje ili inhibiciju retrovirusnih infekcija prema zahtjevu 20, naznačen time, da retrovirus jest virus imunodeficijencije uključujući HIV.

22. Upotreba abacavira ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, zidovudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata i farmaceutski prihvatljivog kliznog sredstva koje jest magnezijev stearat, naznačena time, da se isti koriste u proizvodnji medikamenata za tretman retrovirusnih infekcija.

23. Produkt proizvodnje, naznačen time, da sadrži: i) materijal za pakiranje; i ii) farmaceutski pripravak, smješten u materijalu za pakiranje, koji sadrži: a) sigurnu i terapijski učinkovitu količinu abacavira ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata; b) sigurnu i terapijski učinkovitu količinu lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata; c) sigurnu i terapijski učinkovitu količinu zidovudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata; i d) farmaceutski prihvatljivo klizno sredstvo koje jest magnezijev stearat; gdje su rečeni abacavir, lamivudin i zidovudin prisutni u količini od 30 % do 70 % ukupne mase pripravka i rečeno klizno sredstvo jest prisutno u količini od 0,05 % do 5,0 % ukupne mase pripravka; i gdje su aktivni sastojci homogeno dispergirani u farmaceutskom pripravku.

24. Produkt proizvodnje prema zahtjevu 23, naznačen time, da dodatno sadrži brošuru s informacijama o produktu.

25. Produkt proizvodnje prema zahtjevu 23 ili zahtjevu 24, naznačen time, da materijal za pakiranje jest blister pakiranje jedinične doze.

26. Proces pripreme farmaceutskog pripravka prema bilo kojem zahtjevu 1-14, naznačen time, da se proces sastoji od miješanja abacavira ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, zidovudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata i farmaceutski prihvatljivog kliznog sredstva koje jest magnezijev stearat.

27. Proces prema zahtjevu 26, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivo klizno sredstvo uključeno u fazu prvog miješanja prilikom postupka pripreme.