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HK1200371B - Oxalic acid amides as neprilysin inhibitors, pharmaceutical composition thereof and preparation thereof - Google Patents

Oxalic acid amides as neprilysin inhibitors, pharmaceutical composition thereof and preparation thereof Download PDF

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Publication number
HK1200371B
HK1200371B HK15101114.2A HK15101114A HK1200371B HK 1200371 B HK1200371 B HK 1200371B HK 15101114 A HK15101114 A HK 15101114A HK 1200371 B HK1200371 B HK 1200371B
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HK
Hong Kong
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compound
alkyl
alkylene
chloro
mmol
Prior art date
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HK15101114.2A
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German (de)
English (en)
Chinese (zh)
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HK1200371A1 (en
Inventor
Adam Hughes
Erik FENSTER
Melissa Fleury
Roland Gendron
Edmund J. Moran
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip, Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip, Llc
Priority claimed from PCT/US2012/063036 external-priority patent/WO2013067163A1/fr
Publication of HK1200371A1 publication Critical patent/HK1200371A1/en
Publication of HK1200371B publication Critical patent/HK1200371B/en

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Claims (35)

  1. Composé de formule I : où :
    R1 est choisi dans le groupe constitué par H et les groupements - (alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3)-(aryle en C6-10), -(alkylène en C1-3)-(hétéroaryle en C1-9),-(cycloalkyle en C3-7), -[(CH2)2O]1-3CH3, -(alkylène en C1-6)-OC(O)R10, -(alkylène en C1-6)-NR11R12, -(alkylène en C1-6)-C(O)R13, -(alkylène en C0-6)-morpholinyle, -(alkylène en C1-6)-SO2-(alkyle en C1-6),
    R10 est choisi dans le groupe constitué par les groupements -(alkyle en C1-6) , -O-(alkyle en C1-6),-(cycloalkyle en C3-7), -O-(cycloalkyle en C3-7), phényle, -O-phényle, -NR11R12, -CH(R15)-NH2, -CH (R15)-NHC(O)O-(alkyle en C1-6), et -CH(NH2)CH2COOCH3; et chacun des radicaux R11 et R12 est indépendamment choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-6) et benzyle ; ou R11 et R12 forment ensemble un groupement -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- ou -(CH2)2O(CH2)2- ; R13 est choisi parmi les groupements -O-(alkyle en C1-6), -O-benzyle et -NR11R12; et R14 représente un groupement -(alkyle en C1-6) ou-(alkylène en C0-6)-(aryle en C6-10) ; R15 représente H ou un groupement -CH3, -CH(CH3)2, phényle ou benzyle ;
    R2 représente un groupement -OR21 ou -CH2OR21, et R3 représente H ou un groupement -CH3; où R21 représente H ou un groupement -C(O)-(alkyle en C1-6), -C(O)-CH(R22)-NH2, -C(O)-CH(R22)-NHC(O)O-(alkyle en C1-6), ou-P(O)(OR23)2 ; R22 représente H ou un groupement -CH3,-CH(CH3)2, phényle ou benzyle ; R23 représente H ou un groupement -(alkyle en C1-6) ou phényle ; ou
    R2 forme avec R1 un groupement -OCR15R16- ou -CH20-CR15R16-, et R3 est choisi parmi H et le groupement -CH3, où chacun des radicaux R15 et R16 est indépendamment choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-6) et -0-(cycloalkyle en C3-7), ou R15 et R16 forment ensemble =0 ; ou
    R2 forme avec R3 un groupement -CH2-O-CH2- ou -CH2-CH2- ; ou
    R2 et R3 représentent tous deux -CH3 ;
    Z est choisi parmi -CH- et -N- ;
    R4 est choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3) -O-(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3)-(aryle en C6-10), -(alkylène en C1-3)-O-(aryle en C6-10), -(alkylène en C1-3)-(hétéroaryle en C1-9), - (cycloalkyle en C3-7), -[(CH2)2O]1-3CH3, -(alkylène en C1-6)-OC(O)R40, -(alkylène en C1-6)-NR41R42, - (alkylène en C1-6) -C(O)R43, -(alkylène en C0-6)-morpholinyle, -(alkylène en C1-6) -SO2- (alkyle en C1-6),
    R40 est choisi dans le groupe constitué par les groupements -(alkyle en C1-6), -O-(alkyle en C1-6), - (cycloalkyle en C3-7), -O-(cycloalkyle en C3-7), phényle, -O-phényle, -NR41R42, -CH(R45)-NH2, -CH(R45) -NHC (0) 0-(alkyle en C1-6), et -CH(NH2)CH2COOCH3 ; et chacun des radicaux R41 et R42 est indépendamment choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-6) et benzyle ; ou R41 et R42 forment ensemble un groupement -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- ou -(CH2)2O(CH2)2- ; R43 est choisi parmi les groupements -O-(alkyle en C1-6) , -O-benzyle et -NR41R42 ; et R44 représente un groupement -(alkyle en C1-6) ou-(alkylène en C0-6)-(aryle en C6-10) ; R45 représente H ou un groupement -CH3, -CH(CH3)2, phényle ou benzyle ;
    a est égal à 0 ou 1 ; R5 est choisi parmi les groupements halogéno, -CH3, -CF3 et -CN ;
    b est égal à 0 ou à un entier compris entre 1 et 3 ; chacun des radicaux R6 est choisi parmi les groupements halogéno, -OH, -CH3, -OCH3, -CN et -CF3 ;
    où chacun des groupements alkyle dans R1 et R4 est éventuellement substitué par 1 à 8 atomes de fluor ; et
    où le pont méthylène sur le groupement biphényle est éventuellement substitué par un ou deux groupements-(alkyle en C1-6) ou cyclopropyle ;
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  2. Composé selon la Revendication 1, où R1 représente H.
  3. Composé selon la Revendication 1, où R1 est choisi parmi les groupements -(alkyle en C1-8),-(alkylène en C1-3)-(aryle en C6-10), -(alkylène en C1-3)-(hétéroaryle en C1-9), -(cycloalkyle en C3-7), -[(CH2)2O]1-3CH3, -(alkylène en C1-6)-OC(O)R10, -(alkylène en C1-6)-NR11R12, -(alkylène en C1-6)-C(O)R13, - (alkylène en C0-6)-morpholinyle, -(alkylène en C1-6)-SO2- (alkyle en C1-6), ou R1 forme avec R2 pour former -OCR15R16- ou -CH2O-CR15R16- .
  4. Composé selon la Revendication 1, où R1 est choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-8), (alkylène en C1-6)-OC(O)R10, et où R10 représente un groupement -(alkyle en C1-6), -O-(alkyle en C1-6) ou -CH[R15]-NHC(O)O-(alkyle en C1-6) ; R14 représente un groupement -(alkyle en C1-6) ; R15 représente un groupement -CH(CH3)2; et chacun des groupements alkyle dans R1 est éventuellement substitué par 1 à 8 atomes de fluor.
  5. Composé selon la Revendication 4, où R1 est choisi parmi H et les groupements -CH2CH3, -CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3,-CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3,-CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3, et où R14 représente -CH3.
  6. Composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, où R2 représente -OR21, R3 représente H, et R21 représente H ; ou R2 représente-OR21, R3 représente -CH3, et R21 représente H ; ou R2 représente -CH2OR21, R3 représente H, et R21 représente H ; ou R2 représente -CH2OR21, R3 représente -CH3, et R21 représente H.
  7. Composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 6, où R4 représente H.
  8. Composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 6, où R4 est choisi parmi les groupements -(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3)-O-(alkyle en C1-8),-(alkylène en C1-3)-(aryle en C6-10), -(alkylène en C1-3)-O-(aryle en C6-10), -(alkylène en C1-3)-(hétéroaryle en C1-9), -(cycloalkyle en C3-7), -[(CH2)2O]1-3CH3, -(alkylène en C1-6)-OC(O)R40, -(alkylène en C1-6)-NR41R42, -(alkylène en C1-6) -C (0) R43, - (alkylène en C0-6)-morpholinyle, - (alkylène en C1-6) -SO2- (alkyle en C1-6),
  9. Composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 6, où R4 est choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3)-O-(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3)-O-(aryle en C6-10),-[(CH2)2O]1-3CH3, et où R44 représente un groupement - (alkyle en C1-6) ; et chacun des groupements alkyle de R4 est éventuellement substitué par 1 à 8 atomes de fluor.
  10. Composé selon la Revendication 9, où R4 est choisi parmi H et les groupements -CH2CH3, -CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3,-(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-phényle, -(CH2)2OCH3, et où R44 représente -CH3.
  11. Composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 10, où a est égal à 0, ou a est égal à 1 et R5 représente un groupement halogéno.
  12. Composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 11, où b est égal à 0, ou b est égal à 1 et R6 représente un groupement halogéno, ou b est égal à 2 et chacun des radicaux R6 est indépendamment choisi parmi les groupements halogéno et -CH3.
  13. Composé selon la Revendication 1, où :
    a est égal à 0 et b est égal à 0 ; ou
    a est égal à 0, b est égal à 1, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 3'-fluoro, 3'-chloro ou 4'-fluoro ; ou
    a est égal à 0, b est égal à 2, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 5'-chloro ou 2'-méthyle, 5'-chloro ou 2',5'-dichloro ; ou
    a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, et b est égal à 0 ; ou
    a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, b est égal à 1, et R6 représente un groupement 3'-chloro ; ou
    a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, b est égal à 2, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 5'-chloro.
  14. Composé selon la Revendication 6, où R2 représente un groupement -OR21, R3 représente H, et R21 représente H ; R1 est choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-6)-OC(O)R10, et
    où R10 représente un groupement -(alkyle en C1-6), -0-(alkyle en C1-6) ou -CH[R15]-NHC(O)O-(alkyle en C1-6) ; R14 représente un groupement -(alkyle en C1-6) ;
    R15 représente -CH(CH3)2; et chacun des groupements alkyle de R1 est éventuellement substitué par 1 à 8 atomes de fluor ;
    Z est choisi parmi -CH- et -N- ;
    R4 est choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3)-O-(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3) -0- (aryle en C6-10), -[(CH2)2O]1-3CH3, et
    où R44 représente un groupement - (alkyle en C1-6) ; et chacun des groupements alkyle de R4 est éventuellement substitué par 1 à 8 atomes de fluor ;
    a est égal à 0 et b est égal à 0 ; ou a est égal à 0, b est égal à 1, et R6 représente un groupement halogéno ; ou a est égal à 0, b est égal à 2, et l'un des radicaux R6 représente un groupement halogéno et l'autre radical R6 représente un groupement halogéno ou -CH3 ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement halogéno, et b est égal à 0 ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement halogéno, b est égal à 1, et R6 représente un groupement halogéno ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement halogéno, b est égal à 2, et chacun des radicaux R6 représente un groupement halogéno ; et
    où le pont méthylène sur le groupement biphényle est éventuellement substitué par deux groupements -CH3.
  15. Composé selon la Revendication 14, où R1 est choisi parmi H et les groupements -CH2CH3, -CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3,-CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3,-CH2OC(O) (CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3, et
    où R14 représente -CH3;
    R4 est choisi parmi H et les groupements -CH2CH3,-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3,-CH2CF2CH3, - (CH2)3-O-CH2CH3, - (CH2)2-O-phényle,-(CH2)2OCH3, et
    où R44 représente -CH3 ; et
    a est égal à 0 et b est égal à 0 ; ou a est égal à 0, b est égal à 1, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 3'-fluoro, 3'-chloro ou 4'-fluoro ; ou a est égal à 0, b est égal à 2, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 5'-chloro ou 2'-méthyle, 5'-chloro ou 2',5'-dichloro ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, et b est égal à 0 ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, b est égal à 1, et R6 représente un groupement 3'-chloro ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, b est égal à 2, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 5'-chloro.
  16. Composé selon la Revendication 6, où R2 représente -OR21, R3 représente -CH3, et R21 représente H ; R1 représente H ou un groupement -(alkyle en C1-8) ; Z représente à -N- ; R4 représente H ou un groupement - (alkyle en C1-8) ; et a et b sont égaux à 0.
  17. Composé selon la Revendication 16, où R1 et R4 représentent H.
  18. Composé selon la Revendication 6, où R2 représente -CH2OR21 R3 représente H, et R21 représente H ; R1 représente H ou un groupement -(alkyle en C1-8) Z représente -CH- ; R4 représente H ou un groupement-(alkyle en C1-8) ; a est égal à 0 ou a est égal à 1 et R5 représente un groupement halogéno ; b est égal à 0 ou b est égal à 1 ou 2 et R6 représente un groupement halogéno ; et où le pont méthylène sur le groupement biphényle est éventuellement substitué par deux groupements -CH3.
  19. Composé selon la Revendication 18, où R1 représente H, -CH2CH3 ou -(CH2)3CH3 ; R4 représente H ; a est égal à 0 ou a est égal à 1 et R5 représente un groupement 3-chloro ; b est égal à 0 ou b est égal à 1 et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 3'-fluoro, 3'-chloro, ou 4'-fluoro.
  20. Composé selon la Revendication 6, où R2 représente -CH2OR21, R3 représente -CH3, et R21 représente H ; R1 représente H ou un groupement - (alkyle en C1-8) Z représente -CH- ; R4 représente H ou un groupement-(alkyle en C1-8) ; a est égal à 0 ; et b est égal à 0, ou b est égal à 1 et R6 représente un groupement halogéno.
  21. Composé selon la Revendication 20, où R1 représente H ou -CH2CH3 ; R4 représente H ou un groupement -CH2CH(CH3)2 ; et b est égal à 0, ou b est égal à 1 et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 3'-fluoro, 3'-chloro ou 4'-fluoro.
  22. Composé selon la Revendication 1, où R1 est choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-8),-(alkylène en C1-6)-OC(O)R10, et
    où R10 représente un groupement -(alkyle en C1-6), -0-(alkyle en C1-6) ou -CH[R15]-NHC(O)O-(alkyle en C1-6) ; R14 représente un groupement -(alkyle en C1-6); R15 représente un groupement -CH(CH3)2 ; et chacun des groupements alkyle dans R1 est éventuellement substitué par 1 à 8 atomes de fluor ;
    R4 est choisi parmi H et les groupements -(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3)-O-(alkyle en C1-8), -(alkylène en C1-3)-O-(aryle en C6-10), -[(CH2)2O]1-3CH3, et
    où R44 représente un groupement - (alkyle en C1-6) ; et chacun des groupements alkyle de R4 est éventuellement substitué par 1 à 8 atomes de fluor ;
    a est égal à 0 et b est égal à 0 ; ou a est égal à 0, b est égal à 1, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 3'-fluoro, 3'-chloro ou 4'-fluoro ; ou a est égal à 0, b est égal à 2, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 5'-chloro ou 2'-méthyle, 5'-chloro ou 2',5'-dichloro ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, et b est égal à 0 ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, b est égal à 1, et R6 représente un groupement 3'-chloro ; ou a est égal à 1, R5 représente un groupement 3-chloro, b est égal à 2, et R6 représente un groupement 2'-fluoro, 5'-chloro ; et
    où le pont méthylène sur le groupement biphényle est éventuellement substitué par deux groupements -CH3.
  23. Composé selon la Revendication 22, où R2 représente -OR21 ou -CH2OR21 ; et R3 représente H ou-CH3 ; où R21 représente H.
  24. Procédé de synthèse d'un composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 23, comprenant l'étape de couplage d'un composé selon la formule 1 avec un composé de formule 2 : pour produire un composé de formule I ; où R1 à R6, a et b sont tels que définis dans la Revendication 1, et P est choisi parmi H et un groupement protecteur de fonction amino choisi parmi t-butoxycarbonyle, trityle, benzyloxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle, formyle, triméthylsilyle et t-butyldiméthylsilyle ; et où le procédé comprend en outre la déprotection du composé de formule 1 lorsque P représente un groupement protecteur de fonction amino.
  25. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 23 et un vecteur pharmaceutiquement acceptable ; et éventuellement comprenant en outre un agent thérapeutique choisi parmi les suivants : antagonistes de récepteur d'adénosine, antagonistes de récepteur α-adrénergique, antagonistes de récepteur β1-adrénergique, agonistes de récepteur β2-adrénergique, antagonistes à double action de récepteur β-adrénergique/récepteur α1, agents clivant les produits finaux de glycation avancée, antagonistes d'aldostérone, inhibiteurs d'aldostérone synthase, inhibiteurs d'aminopeptidase N, androgènes, inhibiteurs d'enzyme de conversion d'angiotensine et inhibiteurs à double action d'enzyme de conversion d'angiotensine/néprilysine, activateurs et stimulateurs d'enzyme de conversion d'angiotensine 2, vaccins d'angiotensine-II, anticoagulants, agents antidiabétiques, agents antidiarrhéiques, agents antiglaucome, agents antilipidiques, agents antinociceptifs, agents antithrombotiques, antagonistes de récepteur AT1 et agents à double action antagoniste de récepteur AT1/inhibitrice de néprilysine et agents bloquants multifunctionels de récepteur d'angiotensine, antagonistes de récepteur de bradykinine, agents bloquants de canaux calciques, inhibiteurs de chymase, digoxine, diurétiques, agonistes de dopamine, inhibiteurs d'enzyme de conversion d'endothéline, antagonistes de récepteur d'endothéline, inhibiteurs de HMG-CoA réductase, oestrogènes, agonistes de récepteur d'oestrogène et/ou antagonistes, inhibiteurs de recapture de monoamine, relaxants musculaires, peptides natriurétiques et leurs analogues, antagonistes de récepteur de clairance de peptide natriurétique, inhibiteurs de néprilysine, donneurs d'oxyde nitrique, agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens, antagonistes de récepteur de d-aspartate de N-méthyle, agonistes de récepteur opioïde, inhibiteurs de phosphodiestérase, analogues de prostaglandine, agonistes de récepteur de prostaglandine, inhibiteurs de rénine, inhibiteurs de recapture sélective de sérotonine, agent bloquant les canaux sodiques, stimulateurs et activateurs de guanylate cyclase soluble, antidépresseurs tricycliques, antagonistes de récepteur de vasopressine, et leurs combinaisons.
  26. Composition pharmaceutique selon la Revendication 25, où l'agent thérapeutique est un antagoniste de récepteur AT1.
  27. Composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 23, pour utilisation en thérapie.
  28. Composé selon la Revendication 27, pour utilisation dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque ou des maladies rénales.
  29. Composé selon la Revendication 1, où le composé répond à la formule : ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  30. Composé selon la Revendication 29, où R1 représente H.
  31. Composé selon la Revendication 29, où R4 représente un groupement -(alkyle en C1-8).
  32. Composé selon la Revendication 29, où R21 représente H.
  33. Composé selon la Revendication 29, où Z représente -CH-.
  34. Composé selon la Revendication 29, où a est égal à 0.
  35. Composé selon la Revendication 1, où le composé est l'acide (2S,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphényl-4-yl)-2-hydroxyméthyl-2-méthyl-4-(oxalylamino)pentanoïque ou l'un des sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.
HK15101114.2A 2011-11-02 2012-11-01 Oxalic acid amides as neprilysin inhibitors, pharmaceutical composition thereof and preparation thereof HK1200371B (en)

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