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HK1200371B - Oxalic acid amides as neprilysin inhibitors, pharmaceutical composition thereof and preparation thereof - Google Patents

Oxalic acid amides as neprilysin inhibitors, pharmaceutical composition thereof and preparation thereof Download PDF

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Publication number
HK1200371B
HK1200371B HK15101114.2A HK15101114A HK1200371B HK 1200371 B HK1200371 B HK 1200371B HK 15101114 A HK15101114 A HK 15101114A HK 1200371 B HK1200371 B HK 1200371B
Authority
HK
Hong Kong
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compound
alkyl
alkylene
chloro
mmol
Prior art date
Application number
HK15101114.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1200371A1 (en
Inventor
Adam Hughes
Erik FENSTER
Melissa Fleury
Roland Gendron
Edmund J. Moran
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip, Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip, Llc
Priority claimed from PCT/US2012/063036 external-priority patent/WO2013067163A1/en
Publication of HK1200371A1 publication Critical patent/HK1200371A1/en
Publication of HK1200371B publication Critical patent/HK1200371B/en

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Claims (35)

  1. Eine Verbindung der Formel I: wobei:
    R1 ausgewählt ist aus H, -C1-8-Alkyl, -C1-3-Alkylen-C6-10-aryl, -C1-3-Alkylen-C1-9-heteroaryl, -C3-7-Cycloalkyl, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6-Alkylen-OC(O)R10, -C1-6-Alkylen-NR11R12, -C1-6-Alkylen-C(O)R13, -C0-6-Alkylenmorpholinyl, -C1-6-Alkylen-SO2-C1-6-alkyl,
    wobei R10 ausgewählt ist aus -C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, -O-Phenyl, -NR11R12, -CH(R15)-NH2, -CH(R15)-NHC(O)O-C1-6-Alkyl und -CH(NH2)CH2COOCH3, und R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus H, -C1-6-Alkyl und Benzyl, oder R11 und R12 zusammengenommen sind als -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- oder -(CH2)2O(CH2)2-, R13 ausgewählt ist aus -O-C1-6-Alkyl, -O-Benzyl und -NR11R12, und R14 -C1-6-Alkyl oder -C0-6-Alkylen-C6-10-aryl ist, R15 H, -CH3, -CH(CH3)2, Phenyl oder Benzyl ist,
    R2-OR21 oder -CH2OR21 ist und R3 H oder -CH3 ist, wobei R21 H, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-CH(R22)-NH2, -C(O)-CH(R22)-NHC(O)O-C1-6-Alkyl oder -P(O)(OR23)2 ist, R22 H, -CH3, -CH(CH3)2, Phenyl oder Benzyl ist, R23 H, -C1-6-Alkyl oder Phenyl ist, oder
    R2 mit R1 zusammengenommen ist unter Bildung von -OCR15R16- oder -CH20-CR15R16-, und R3 ausgewählt ist aus H und -CH3, wobei R15 und R16 unabhängig ausgewählt sind aus H, -C1-6-Alkyl und -O-C3-7Cycloalkyl, oder R15 und R16 zusammengenommen sind unter Bildung von =O, oder
    R2 mit R3 zusammengenommen ist unter Bildung von -CH2-O-CH2- oder -CH2-CH2-, oder
    R2 und R3 beide -CH3 sind,
    Z ausgewählt ist aus -CH- und -N-,
    R4 ausgewählt ist aus H, -C1-8-Alkyl, -C1-3-Alkylen-O-C1-8-alkyl, -C1-3-Alkylen-C6-10-aryl, -C1-3-Alkylen-O-C6-10-aryl, -C1-3-Alkylen-C1-9-heteroaryl, -C3-7-Cycloalkyl, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6-Alkylen-OC(O)R40, -C1-6-Alkylen-NR41R42, -C1-6-Alkylen-C(O)R43, -C0-6-Alkylenmorpholinyl, -C1-6-Alkylen-SO2-C1-6-alkyl,
    wobei R40 ausgewählt ist aus -C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, -O-Phenyl, -NR41R42, -CH(R45)-NH2, -CH(R45)-NHC(O)O-C1-6-Alkyl und -CH(NH2)CH2COOCH3, und R41 und R42 unabhängig ausgewählt sind aus H, -C1-6-Alkyl und Benzyl, oder R41 und R42 zusammengenommen sind als -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- oder -(CH2)2O(CH2)2-, R43 ausgewählt ist aus -O-C1-6-Alkyl, -O-Benzyl und -NR41R42, und R44 -C1-6-Alkyl oder -C0-6-Alkylen-C6-10-aryl ist, R45 H, -CH3, -CH(CH3)2, Phenyl oder Benzyl ist,
    a 0 oder 1 ist, R5 ausgewählt ist aus Halogen, -CH3, -CF3 und -CN,
    b 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -OH, -CH3, -OCH3, -CN und -CF3,
    wobei jede Alkylgruppe in R1 und R4 gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 8 Fluoratomen, und
    wobei die Methylenverknüpfung am Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei -C1-6-Alkylgruppen oder Cyclopropyl,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H ist.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus -C1-8-Alkyl, -C1-3-Alkylen-C6-10-aryl, -C1-3-Alkylen-C1-9-heteroaryl, -C3-7-Cycloalkyl, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6-Alkylen-OC(O)R10, -C1-6-Alkylen-NR11R12, -C1-6-Alkylen-C(O)R13, -C0-6-Alkylenmorpholinyl, -C1-6-Alkylen-SO2-C1-6-alkyl, oder R1 mit R2 zusammengenommen ist unter Bildung von -OCR15R16- oder -CH2O-CR15R16-.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus H, -C1-8-Alkyl, -C1-6-Alkylen-OC(O)R10 und wobei R10-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl oder -CH[R15]-NHC(O)O-C1-6-Alkyl ist, R14-C1-6-Alkyl ist, R15 -CH(CH3)2 ist und jede Alkylgruppe in R1 gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 8 Fluoratomen.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 ausgewählt ist aus H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3,-CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3 und wobei R14 -CH3 ist.
  6. Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei R2 -OR21 ist, R3 H ist und R21 H ist, oder R2 -OR21 ist, R3 -CH3 ist und R21 H ist, oder R2 -CH2OR21 ist, R3 H ist und R21 H ist, oder R2 -CH2OR21 ist, R3 -CH3 ist und R21 H ist.
  7. Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei R4 H ist.
  8. Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei R4 ausgewählt ist aus -C1-8-Alkyl, -C1-3-Alkylen-O-C1-8-alkyl, -C1-3-Alkylen-C6-10-aryl, -C1-3-Alkylen-O-C6-10-aryl, -C1-3-Alkylen-C1-9-heteroaryl, -C3-7-Cycloalkyl, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6-Alkylen-OC(O)R40, -C1-6-Alkylen-NR41R42, -C1-6-Alkylen-C(O)R43, -C0-6-Alkylenmorpholinyl, -C1-6-Alkylen-SO2-C1-6-alkyl,
  9. Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei R4 ausgewählt ist aus H, -C1-8-Alkyl, -C1-3-Alkylen-O-C1-8-alkyl, -C1-3-Alkylen-O-C6-10-aryl, -[(CH2)2O]1-3CH3 und wobei R44 -C1-6-Alkyl ist und jede Alkylgruppe in R4 gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 8 Fluoratomen.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei R4 ausgewählt ist aus H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-Phenyl, -(CH2)2OCH3 und wobei R44 -CH3 ist.
  11. Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht, wobei a 0 ist, oder a 1 ist und R5 Halogen ist.
  12. Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 beansprucht, wobei b 0 ist, oder b 1 ist und R6 Halogen ist, oder b 2 ist und jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen und -CH3.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
    a 0 ist und b 0 ist, oder
    a 0 ist, b 1 ist und R6 2'-Fluor, 3'-Fluor, 3'-Chlor oder 4'-Fluor ist, oder
    a 0 ist, b 2 ist und R6 2'-Fluor, 5'-Chlor oder 2'-Methyl, 5'-Chlor oder 2',5'-Dichlor ist, oder
    a 1 ist, R5 3-Chlor ist und b 0 ist, oder
    a 1 ist, R5 3-Chlor ist, b 1 ist und R6 3'-Chlor ist, oder
    a 1 ist, R5 3-Chlor ist, b 2 ist und R6 2'-Fluor, 5'-Chlor ist.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei R2 -OR21 ist, R3 H ist und R21 H ist, R1 ausgewählt ist aus H, -C1-8-Alkyl, -C1-6-Alkylen-OC(O)R10 und
    wobei R10-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl oder -CH[R15]-NHC(O)O-C1-6-Alkyl ist, R14-C1-6-Alkyl ist, R15 -CH(CH3)2 ist und jede Alkylgruppe in R1 gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 8 Fluoratomen,
    Z ausgewählt ist aus -CH- und -N-,
    R4 ausgewählt ist aus H, -C1-8-Alkyl, -C1-3-Alkylen-O-C1-8-alkyl, -C1-3-Alkylen-O-C6-10-aryl, -[(CH2)2O]1-3CH3 und
    wobei R44 -C1-6-Alkyl ist und jede Alkylgruppe in R4 gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 8 Fluoratomen,
    a 0 ist und b 0 ist; oder a 0 ist, b 1 ist und R6 Halogen ist; oder a 0 ist, b 2 ist und ein R6 Halogen ist und das andere R6 Halogen oder -CH3 ist; oder a 1 ist, R5 Halogen ist und b 0 ist; oder a 1 ist, R5 Halogen ist, b 1 ist und R6 Halogen ist; oder a 1 ist, R5 Halogen ist, b 2 ist und jedes R6 Halogen ist, und
    wobei die Methylenverknüpfung am Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit zwei -CH3-Gruppen.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 14, wobei R1 ausgewählt ist aus H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3 und
    wobei R14 -CH3 ist,
    R4 ausgewählt ist aus H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-Phenyl, -(CH2)2OCH3 und
    wobei R44 -CH3 ist, und
    a 0 ist und b 0 ist; oder a 0 ist, b 1 ist und R6 2'-Fluor, 3'-Fluor, 3'-Chlor oder 4'-Fluor ist; oder a 0 ist, b 2 ist und R6 2'-Fluor, 5'-Chlor oder 2'-Methyl, 5'-Chlor oder 2',5'-Dichlor ist; oder a 1 ist, R5 3-Chlor ist und b 0 ist; oder a 1 ist, R5 3-Chlor ist, b 1 ist und R6 3'-Chlor ist; oder a 1 ist, R5 3-Chlor ist, b 2 ist und R6 2'-Fluor, 5'-Chlor ist.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei R2 -OR21 ist, R3 -CH3 ist und R21 H ist; R1 H oder -C1-8-Alkyl ist; Z -N- ist; R4 H oder -C1-8-Alkyl ist; und a und b 0 sind.
  17. Die Verbindung nach Anspruch 16, wobei R1 und R4 H sind.
  18. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei R2-CH2OR21 ist, R3 H ist und R21 H ist; R1 H oder -C1-8-Alkyl ist; Z -CH- ist; R4 H oder -C1-8-Alkyl ist; a 0 ist, oder a 1 ist und R5 Halogen ist; b 0 ist, oder b 1 oder 2 ist und R6 Halogen ist; und wobei die Methylenverknüpfung am Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit zwei -CH3-Gruppen.
  19. Die Verbindung nach Anspruch 18, wobei R1 H, -CH2CH3 oder -(CH2)3CH3 ist; R4 H ist; a 0 ist, oder a 1 ist und R5 3-Chlor ist; b 0 ist, oder b 1 ist und R6 2'-Fluor, 3'-Fluor, 3'-Chlor oder 4'-Fluor ist.
  20. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei R2 -CH2OR21 ist, R3-CH3 ist und R21 H ist; R1 H oder -C1-8-Alkyl ist; Z -CH- ist; R4 H oder -C1-8-Alkyl ist; a 0 ist; und b 0 ist, oder b 1 ist und R6 Halogen ist.
  21. Die Verbindung nach Anspruch 20, wobei R1 H oder -CH2CH3 ist; R4 H oder -CH2CH(CH3)2 ist; und b 0 ist, oder b 1 ist und R6 2'-Fluor, 3'-Fluor, 3'-Chlor oder 4'-Fluor ist.
  22. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus H, -C1-8-Alkyl, -C1-6-Alkylen-OC(O)R10 und
    wobei R10-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl oder -CH[R15]-NHC(O)O-C1-6-Alkyl ist, R14-C1-6-Alkyl ist, R15 -CH(CH3)2 ist und jede Alkylgruppe in R1 gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 8 Fluoratomen,
    R4 ausgewählt ist aus H, -C1-8-Alkyl, -C1-3-Alkylen-O-C1-8-alkyl, -C1-3-Alkylen-O-C6-10-aryl, -[(CH2)2O]1-3CH3 und
    wobei R44 -C1-6-Alkyl ist und jede Alkylgruppe in R4 gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 8 Fluoratomen,
    a 0 ist und b 0 ist; oder a 0 ist, b 1 ist und R6 2'-Fluor, 3'-Fluor, 3'-Chlor oder 4'-Fluor ist; oder a 0 ist, b 2 ist und R6 2'-Fluor, 5'-Chlor oder 2'-Methyl, 5'-Chlor oder 2',5'-Dichlor ist; oder a 1 ist, R5 3-Chlor ist und b 0 ist; oder a 1 ist, R5 3-Chlor ist, b 1 ist und R6 3'-Chlor ist; oder a 1 ist, R5 3-Chlor ist, b 2 ist und R6 2'-Fluor, 5'-Chlor ist, und
    wobei die Methylenverknüpfung am Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit zwei -CH3-Gruppen.
  23. Die Verbindung nach Anspruch 22, wobei R2 -OR21 oder -CH2OR21 ist und R3 H oder -CH3 ist, wobei R21 H ist.
  24. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 23 beansprucht, umfassend den Schritt des Kuppelns einer Verbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 2: um eine Verbindung der Formel I zu erzeugen, wobei R1-R6, a und b wie in Anspruch 1 definiert sind und P ausgewählt ist aus H und einer AminoSchutzgruppe, ausgewählt aus t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, Formyl, Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl, und wobei das Verfahren ferner das Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel I umfasst, wenn P eine Amin-Schutzgruppe ist.
  25. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 23 beansprucht und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls ferner umfassend ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus Adenosinrezeptorantagonisten, α-Adrenozeptorantagonisten, β,-Adrenozeptorantagonisten, β2-Adrenozeptoragonisten, dual wirkenden β-Adrenozeptorantagonist/α1-Rezeptorantagonisten, Advanced-Glycation-Endprodukt-Spaltern, Aldosteronantagonisten, Aldosteronsynthaseinhibitoren, Aminopeptidase-N-Inhibitoren, Androgenen, Inhibitoren des Angiotensin-konvertierenden Enzyms und dual wirkenden Inhibitoren von Angiotensin-konvertierendem Enzym/Neprilysin, Aktivatoren und Stimulatoren des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2, Angiotensin-II-Vakzinen, Antikoagulationsmitteln, Antidiabetika, Mitteln gegen Diarrhö, Mitteln gegen Glaukom, Anti-Lipid-Mitteln, antinozizeptiven Mitteln, Antithrombotika, AT1-Rezeptorantagonisten und dual wirkenden AT1-Rezeptorantagonist/Neprilysin-Inhibitoren und multifunktionalen Angiotensinrezeptorblockern, Bradykininrezeptorantagonisten, Calciumkanalblockern, Chymaseinhibitoren, Digoxin, Diuretika, Dopaminagonisten, Inhibitoren des Endothelin-konvertierenden Enzyms, Endothelinrezeptorantagonisten, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Östrogenen, Östrogenrezeptoragonisten und/oder -antagonisten, Monoaminwiederaufnameinhibitoren, Muskelrelaxantien, natriuretischen Peptiden und deren Analoga, Natriuretisches-Peptid-Clearance-Rezeptor-Antagonisten, Neprilysin-Inhibitoren, Stickoxiddonoren, nichtsteroidalen Antiphlogistika, N-Methyl-d-aspartatrezeptorantagonisten, Opioidrezeptoragonisten, Phosphodiesteraseinhibitoren, Prostaglandinanaloga, Prostaglandinrezeptoragonisten, Renininhibitoren, selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren, Natriumkanalblockern, Stimulatoren und Aktivatoren löslicher Guanylatcyclase, tricyclischen Antidepressiva, Vasopressinrezeptorantagonisten und Kombinationen davon.
  26. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das therapeutische Mittel ein AT1-Rezeptorantagonist ist.
  27. Eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 23 beansprucht zur Verwendung in der Therapie.
  28. Eine Verbindung wie in Anspruch 27 beansprucht zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie, Herzversagen oder Nierenerkrankung.
  29. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel: besitzt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  30. Die Verbindung nach Anspruch 29, wobei R1 H ist.
  31. Die Verbindung nach Anspruch 29, wobei R4 -C1-8-Alkyl ist.
  32. Die Verbindung nach Anspruch 29, wobei R21 H ist.
  33. Die Verbindung nach Anspruch 29, wobei Z -CH- ist.
  34. Die Verbindung nach Anspruch 29, wobei a 0 ist.
  35. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (2S,4R)-5-(5'-Chlor-2'-fluorbiphenyl-4-yl)-2-hydroxymethyl-2-methyl-4-(oxalylamino)pentansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
HK15101114.2A 2011-11-02 2012-11-01 Oxalic acid amides as neprilysin inhibitors, pharmaceutical composition thereof and preparation thereof HK1200371B (en)

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