HK1262955B

HK1262955B - Antisense oligomers for treatment of dravet syndrome

Info

Publication number: HK1262955B
Application number: HK19122867.5A
Authority: HK
Inventors: Isabel AZNAREZ; Huw M. Nash; Adrian Krainer
Original assignee: Cold Spring Harbor Laboratory; Stoke Therapeutics, Inc.
Priority date: 2015-12-14
Filing date: 2016-12-14
Publication date: 2022-02-04

Claims

Composition pharmaceutique comprenant un oligomère antisens (ASO), dans laquelle l'ASO est complémentaire d'une partie ciblée d'un pré-ARNm contenant un intron retenu (pré-ARNm RIC) qui code la protéine SCN1A, dans laquelle le pré-ARNm RIC comprend un intron retenu, un site d'épissage 5' flanquant l'exon de l'intron retenu, et un site d'épissage 3' flanquant l'exon de l'intron retenu et dans laquelle la liaison de l'ASO au pré-ARNm RIC provoquera l'épissage constitutif d'un intron retenu à partir du pré-ARNm RIC dans les cellules qui expriment le pré-ARNm RIC, ce qui permet, d'augmenter le niveau d'ARN fonctionnel codant la protéine SCN1A dans les cellules.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1, destinée à être utilisée comme un médicament.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 destinée à être utilisée dans le traitement du syndrome de Dravet (DS) chez un sujet.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 2 ou 3, dans laquelle l'intron retenu est l'intron 21 et la partie ciblée du pré-ARNm RIC est à l'intérieur de la région +6 par rapport au site d'épissage 5' de l'intron retenu 21 à -16 par rapport au site d'épissage 3' de l'intron retenu 21.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 4 ou composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans laquelle le pré-ARNm RIC comprend une séquence comportant au moins 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % ou 100 % d'identité de séquence avec une séquence choisie parmi SEQ ID. n° : 4-7.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1, la revendication 4 ou la revendication 5 ou composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans laquelle la partie ciblée du pré-ARNm RIC comprend une séquence comportant au moins une identité de séquence d'au moins 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % ou 100 % avec une région comprenant au moins 8 acides nucléiques contigus de la SEQ ID n° : 2593.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 4 à 6, ou composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, dans laquelle l'ASO comprend une séquence comportant au moins 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % ou 100 % d'identité à une séquence parmi SEQ ID. n° : 246, 255, 10-245, 247-254, 256-266 ou 524-1037, préférentiellement SEQ ID. n° : 246 ou 255.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 4 à 7, ou composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, dans laquelle soit :
i) la protéine SCN1A est produite sous une forme présentant une fonction réduite par comparaison à une protéine équivalente de type sauvage ; ou

ii) la protéine SCN1A est produite sous une forme qui est pleinement fonctionnelle par comparaison à une protéine équivalente de type sauvage.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 4 à 8, ou composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, dans laquelle l'ASO comprend une modification de la colonne vertébrale comprenant une liaison phosphorothioate ou une liaison phosphorodiamidate ; ou un groupe sucre modifié ou un analogue de sucre, comprenant éventuellement un morpholino phosphorodiamidate, un acide nucléique verrouillé, un acide nucléique peptidique, un groupe méthyle 2'-O, un groupe fluoro 2 ou un groupe méthoxyéthyle 2'-O.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 4 à 9, ou composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 9, dans laquelle l'ASO est constituée de 8 à 50 nucléobases.
Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 10, dans laquelle la protéine SCN1A est déficiente en quantité ou en activité chez le sujet à traiter.
Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 11, dans laquelle la protéine SCN1A est déficiente en quantité ou en activité chez le sujet à traiter et la quantité déficiente de la protéine SCN1A est causée par une haploinsuffisance de la protéine SCN1A, dans laquelle le sujet présente un premier allèle codant pour une protéine SCN1A fonctionnelle et un second allèle à partir duquel la protéine SCN1A n'est pas produite, ou un second allèle codant pour une protéine SCN1A non fonctionnelle et dans laquelle l'ASO se lie à une partie ciblée d'un pré-ARNm RIC transcrit à partir du premier allèle.
Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 11, dans laquelle la protéine SCN1A est déficiente en quantité ou en activité chez le sujet à traiter, le sujet présentant
a. un premier allèle mutant à partir duquel
i. la protéine SCN1A est produite à un niveau réduit par comparaison à la production à partir d'un allèle de type sauvage,

ii. la protéine SCN1A est produite sous une forme présentant une fonction réduite par comparaison à une protéine SCN1A équivalente de type sauvage, ou

iii. la protéine SCN1A n'est pas produite, et

b. un second allèle mutant à partir duquel
i. la protéine SCN1A est produite à un niveau réduit par comparaison à la production à partir d'un allèle de type sauvage,

ii. la protéine SCN1A est produite sous une forme présentant une fonction réduite par comparaison à une protéine SCN1A équivalente de type sauvage, ou

iii. la protéine SCN1A n'est pas produite, et
dans laquelle, lorsque le sujet présente le premier allèle mutant a.iii., le second allèle mutant est b.i. ou b.ii., dans laquelle, lorsque le sujet présente le second allèle mutant b.iii., le premier allèle mutant est a.i. ou a.ii. et dans laquelle le pré-ARNm RIC est transcrit à partir du premier allèle mutant qui est a.i. ou a.ii. ou du second allèle qui est b.i. ou b.ii.
Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 13, dans laquelle l'ASO est administré par injection intrathécale, injection intracérébroventriculaire, injection intrapéritonéale, injection intramusculaire, injection sous-cutanée ou injection intraveineuse du sujet.
Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 4 à 8, ou composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 2 à 14, dans laquelle l'ASO n'augmente pas la quantité de protéine SCN1A ou d'ARN fonctionnel codant pour la protéine SCN1A dans les cellules en modulant l'épissage alternatif du pré-ARNm transcrit à partir d'un gène codant pour l'ARN fonctionnel ou la protéine SCN1A.