HK1262955B - Antisense oligomers for treatment of dravet syndrome - Google Patents

Claims (15)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Antisense-Oligomer (ASO) umfasst, wobei das ASO komplementär zu einem Zielabschnitt der prä-mRNA (RIC prä-mRNA) mit beibehaltenem Intron ist, der das SCN1A-Protein codiert, wobei das RIC prä-mRNA ein beibehaltenes Intron umfasst, eine exonflankierende 5' Spleißstelle des beibehaltenen Introns und eine exonflankierende 3' Spleißstelle des beibehaltenen Introns, und wobei die Bindung des ASO an das RIC prä-mRNA bei einem beibehaltenen Intron dazu führt, dass es konstitutiv von der RIC prä-mRNA in Zellen gespleißt wird, die das RIC prä-mRNA exprimieren, dadurch erhöht sich der Gehalt des funktionalen RNA-codierenden SCN1A-Proteins in den Zellen.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Medikament.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Verwendung bei der Behandlung eines Dravet-Syndroms (DS) bei einem Subjekt.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, wobei das beibehaltene Intron Intron 21 ist und der Zielabschnitt der RIC prä-mRNA in der Region +6 liegt, im Verhältnis zu der 5' Spleißstelle des beibehaltenen Introns 21 bei -16 im Verhältnis zu der 3' Spleißstelle des beibehaltenen Intron 21.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 4 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei das RIC prä-mRNA eine Sequenz umfasst mit mindestens 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % oder 100 % Sequenzidentität zu einer Sequenz, ausgewählt aus den SEQ ID NOs: 4-7.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, Anspruch 4 oder Anspruch 5 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei der Zielabschnitt der RIC prä-mRNA eine Sequenz umfasst mit mindestens 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % oder 100 % Sequenzidentität mit einer Region umfassend mindestens 8 benachbarte Nukleinsäuren aus der SEQ ID NO: 2593.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 4 bis 6 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das ASO eine Sequenz umfasst mit mindestens 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % oder 100 % Identität zu einer Sequenz, ausgewählt aus den SEQ ID NOs: 246, 255, 10-245, 247-254, 256-266 oder 524-1037, vorzugsweise SEQ ID NOs: 246 oder 255.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 4 bis 7 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei entweder:

   i) das SCN1A-Protein in einer Form mit reduzierter Funktion im Vergleich zu einem gleichwertigen Wildtyp-Protein erzeugt wird; oder

   ii) das SCN1A-Protein in einer Form erzeugt wird, die im Vergleich zu einem gleichwertigen Wildtyp-Protein voll funktional ist.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 4 bis 8, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei das ASO eine Rückgrat-Modifikation mit einer Phosphorothioatbindung oder einer Phosphordiamidatbindung umfasst; oder einen modifizierten Zuckerrest oder ein Zuckeranalog, optional umfassend ein Phosphordiamidat-Morpholino, eine verbrückte Nukleinsäure, eine Peptid-Nukleinsäure, einen 2'-O-Methyl-Rest, einen 2'-Fluor-Rest oder einen 2'-O-Methoxyethyl-Rest.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 4 bis 9 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei das ASO aus 8 bis 50 Nukleinbasen besteht.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei das SCN1A-Protein in der Menge oder der Aktivität bei dem zu behandelnden Subjekt defizient ist.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 11, wobei das SCN 1A-Protein in der Menge oder der Aktivität bei dem zu behandelnden Subjekt defizient ist und die defiziente Menge des SCN1A-Proteins durch eine Haploinsuffizienz des SCN 1A-Proteins verursacht wird, wobei das Subjekt ein erstes Allel hat, das ein funktionales SCN1A-Protein codiert, und ein zweites Allel, aus dem das SCN1A-Protein nicht erzeugt wird, oder ein zweites Allel, das ein nichtfunktionales SCN1A-Protein codiert, und wobei sich das ASO an einen Zielabschnitt einer RIC prä-mRNA bindet, der von dem ersten Allel transkribiert ist.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 11, wobei das SCN 1A-Protein in der Menge oder der Aktivität bei dem zu behandelnden Subjekt defizient ist, und das Subjekt

    a. ein erstes mutantes Allel hat, aus dem

    i. das SCN1A-Protein in reduziertem Maße im Vergleich zu der Produktion aus einem Wildtyp-Allel erzeugt wird,

    ii. das SCN1A-Protein in einer Form mit reduzierter Funktion im Vergleich zu einem gleichwertigen Wildtyp-SCN1A-Protein erzeugt wird, oder

    iii. das SCN1A-Protein nicht erzeugt wird, und

    b. ein zweites mutantes Allel hat, aus dem

    i. das SCN1A-Protein in reduziertem Maße im Vergleich zu der Produktion aus einem Wildtyp-Allel erzeugt wird,

    ii. das SCN1A-Protein in einer Form mit reduzierter Funktion im Vergleich zu einem gleichwertigen Wildtyp-SCN1A-Protein erzeugt wird, oder

    iii. das SCN1A-Protein nicht erzeugt wird, und

    wobei das zweite mutante Allel, wenn das Subjekt ein erstes mutantes Allel a.iii. hat, b.i. oder b.ii. ist, wobei das erste mutante Allel, wenn das Subjekt ein zweites mutantes Allel b.iii. hat, a.i. oder a.ii. ist, und wobei das RIC prä-mRNA vom ersten mutanten Allel, das a.i. oder a.ii. ist, oder dem zweiten Allel, das b.i. oder b.ii. ist, transkribiert wird.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 13, wobei das ASO dem Subjekt durch eine intrathekale Injektion, intracerebroventrikuläre Injektion, intraperitonale Injektion, intramuskuläre Injektion, subkutane Injektion oder intravenöse Injektion verabreicht wird.
15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder nach einem der Ansprüche 4 bis 8, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 14, wobei das ASO die Menge des SCN1A-Proteins oder des funktionalen RNA-codierenden SCN1A-Proteins in den Zellen nicht erhöht, durch Modulierung einer alternativen Spleißung des prä-mRNA, das von einem Gen transkribiert wird, das die funktionale RNA oder das SCN1A-Protein codiert.