HK1138194A - 吡呤、中氮茚和喹嗪的衍生物、它们的制备和它们的治疗用途 - Google Patents
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Description
本发明的目的是吡呤(pyrrolizine)、中氮茚和喹嗪衍生物，它们的制备和它们的治疗应用。
本发明的化合物对应于通式(I)：
其中
m和n各自彼此独立地表示数字1或2，
Ar表示选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基和噁唑-2-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个选自卤素原子和(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、(C3-C7)环烷基硫代基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基硫代基、单-或多氟代(C1-C6)烷基和单-或多氟代(C1-C6)烷氧基的取代基取代，
R或者表示氢原子，或者一个或多个彼此相同或不同的选自以下的取代基：卤素原子和单-或多氟代(C1-C6)烷基和单-或多氟代(C1-C6)烷氧基、直链(C1-C6)烷基、支链或环状(C3-C7)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、氰基、氨基、苯基、乙酰基、苯甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基和五氟代硫烷基(pentafluorosulfanyle)。
通式(I)的化合物具有三个不对称中心；它们可以以对映异构物或具有双环的取代基的顺式或反式立体化学的苏型(thréo)或赤型(érythro)非对映异构物形式存在，或以这样的异构体的混合物形式存在。它们还可以以游离碱、与酸的加成盐和/或溶剂化物或水合物(即，呈与一个或多个水分子或与溶剂结合或缔合的形式)的形式存在。这些水合物和溶剂化物也构成为本发明的一部分。
在本发明的化合物中，第一组化合物由这样的化合物组成，对于所述化合物而言：
Ar表示选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个选自卤素原子和(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、(C3-C7)环烷基硫代基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基硫代基、单-或多氟代(C1-C6)烷基和单-或多氟代(C1-C6)烷氧基的取代基取代，
m，n和R如上所定义。
在本发明的化合物中，第二组化合物由这样的化合物组成，对于所述化合物而言：
Ar表示选自苯基、吡啶-3-基和噻吩-3-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的选自卤素原子的取代基取代，
m，n和R如上所定义。
在本发明的化合物中，第三组化合物由这样的化合物组成，对于所述化合物而言：
R或者表示氢原子，或者一个或多个彼此相同或不同的选自以下的取代基：卤素原子和单-或多氟代(C1-C6)烷基、单-或多氟代(C1-C6)烷氧基、直链(C1-C6)烷基和五氟代硫烷基，
m，n和Ar如上所定义。
在本发明的化合物中，第四组化合物由这样的化合物组成，对于所述化合物而言：
-m和n各自彼此独立地表示数字1或2，
-Ar表示选自苯基、吡啶-3-基和噻吩-3-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个卤素原子取代，
-R或者表示氢原子，或者一个或多个彼此相同或不同的选自以下的取代基：氯和甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和五氟代硫烷基。
在本发明的化合物中，第五组化合物由以下化合物组成：
反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2，6-二氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式赤型2，6-二氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3S，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-甲基-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
顺式赤型2-甲基-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3S，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3S，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)(苯硫-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
顺式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3R，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)(苯硫-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3R，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-5-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2，6-二氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式赤型2，6-二氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式赤型2-甲基-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2，6-二氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-5-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-甲基-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)(苯硫-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-氯代-3-甲基-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型2-氯代-3-甲氧基-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲氧基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
反式苏型N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-(五氟代硫烷基)苯甲酰胺1∶1盐酸盐
2-氯代-N-[(六氢吡呤-3-基)苯基甲基]苯甲酰胺1∶1盐酸盐(chlorhydrate de 2-Chloro-N-[(hexahydropyrrolizin-3-yl)phenylmethyl]benzamide1∶1)。
通式(I)的化合物可以通过以下方案1说明的方法进行制备。
方案1
使通式(II)的腈，其中m和n如上面所定义，与通式(III)的锂衍生物，其中Ar如上面所定义，在醚溶剂(如二乙醚)或四氢呋喃中，在-90℃至-30℃的温度进行反应；获得通式(IV)的中间体亚胺，其通过还原剂(如氢硼化钠)在质子溶剂(如甲醇)中在0℃和环境温度之间的温度被还原成通式(V)的伯胺。随后，使用本领域的技术人员已知的方法，在通式(V)的二胺与活化酸或通式(VI)的酰基氯之间进行酰胺偶合以得到通式(I)的酰胺，其中Y表示活化OH基团或氯原子，和R如上面所定义。
通式(II)的化合物，其中n＝1和m＝2，具有顺式和反式相对立体化学，它们分别得到顺式-赤型和反式-苏型立体化学的通式(I)的化合物。
通式(II)的化合物，其中n＝2和m＝1或n和m＝2，具有反式相对立体化学，并且它们得到反式赤型和反式苏型立体化学的通式(I)的化合物。
最后，通式(II)的化合物，其中n和m＝1，具有反式和顺式相对立体化学，并且它产生通过液相色谱可分离的异构体混合物形式的通式(I)的化合物。
而且，通式(I)的手性化合物可以由通过使用手性柱的高效液相色谱法(HPLC)分离外消旋化合物或通过利用手性酸(如酒石酸、樟脑磺酸(acide camphorsulfonique)、二苯甲酰酒石酸或N-乙酰基亮氨酸)拆分通式(V)的外消旋胺，通过非对映异构盐在醇类型的溶剂中的分级(fractionnée)和优先重结晶，或通过使用通式(II)的手性腈的对映选择合成(synthèse énantiosélective)而获得。
当n和m代表1，具有顺式和反式立体化学时，通式(II)的腈描述在Synlett，(1995)，519-522中，当n表示2和m代表1，具有反式立体化学时，通式(II)的腈描述在J.O.C.，55，(1990)，4688-4693和J.O.C.，56，(1991)，4868-4874中，和当n代表1和m代表2，具有反式和顺式立体化学时，通式(II)的腈描述在Org.Letters，2，(2000)，2085-2088中，最后，当n和m代表2，具有外消旋或手性系列的反式立体化学时，它们可以根据与上面描述的方法相似的方法进行制备。通式(III)的锂衍生物可商业获得或它们可以根据本领域技术人员已知的方法和类似于描述在J.O.C.，62，(1997)，5484-5496和Tetrahedron Letters，35，(1994)，3673-3674中的方法进行制备。
某些酸和通式(VI)的酰基氯可商业获得或可以根据类似于描述在专利EP-0556672、US-3801636和在J.Chem.Soc.，(1927)，25，Chem.Pharm.Bull.，(1992)，1789-1792，Aust.J.Chem.，(1984)，1938-1950和J.O.C.，(1980)，527中的方法的方法获得。
根据本发明另一方面，其目的还是通式(V)的化合物：
其中
m和n各自彼此独立地表示数1或2，
Ar表示选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基和噁唑-2-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个选自卤素原子和(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、(C3-C7)环烷基硫代基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基硫代基、单-或多氟代(C1-C6)烷基和单-或多氟代(C1-C6)烷氧基的取代基取代。
这些化合物用作式(I)的化合物的合成中间体。
在为本发明目的的通式(V)的化合物中，第一组化合物由这样化合物组成，对于所述化合物而言：
m和n各自彼此独立地表示数1或2，
Ar表示选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个选自卤素原子和(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、(C3-C7)环烷基硫代基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基硫代基、单-或多氟代(C1-C6)烷基和单-或多氟代(C1-C6)烷氧基的取代基取代。
在为本发明目的的通式(V)的化合物中，第二组化合物由这样化合物组成，对于所述化合物而言：
Ar表示选自苯基、吡啶-3-基和噻吩-3-基的基团，该基团Ar可任选地被一个或多个选自卤素原子的取代基取代。
m和n如上所定义。
在为本发明目的的通式(V)的化合物中，第三组化合物由这样化合物组成，对于所述化合物而言：
-m和n各自彼此独立地表示数1或2，
Ar表示选自苯基、吡啶-3-基和噻吩-3-基的基团，该基团Ar可任选地被一个或多个卤素原子取代。
在通式(V)的化合物中，特别地可以提到以下化合物：
反式苏型/赤型1-(八氢中氮茚-5-基)-1-苯基甲胺；
反式苏型1-(八氢中氮茚-3-基)-1-苯基甲胺；
顺式赤型1-(八氢中氮茚-3-基)-1-苯基甲胺；
反式苏型/赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-苯基甲胺；
反式苏型/赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-(4-氟苯基)甲胺；
反式苏型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-吡啶-3-基甲胺；
反式苏型/顺式赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-噻吩-3-基甲胺。
下面的实施例举例说明本发明的一些化合物的制备。
元素微量分析，I.R.和N.M.R.谱和手性柱HPLC证实获得的化合物的结构和对映异构体纯度。
在实施例标题中的括号中提到的数字对应于随后给出的表的第1栏中的数字。
实施例1(化合物No.1和2)
反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐和
反式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
1.1反式苏型/赤型-1-(八氢中氮茚-5-基)-1-苯基甲胺
在氩气氛下，在配有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中引入在5ml无水四氢呋喃中的溶液形式的0.62g(4毫摩尔)的溴苯，然后将该介质冷却至-75℃。加入1.6ml(4毫摩尔)在四氢呋喃中的2.5M丁基锂溶液，并且搅拌该混合物40分钟。在-75℃时加入在5ml四氢呋喃中的溶液形式的0.3g(2毫摩尔)反式八氢中氮茚-5-腈，使其返回至环境温度达3h。加入水和乙酸乙酯，分离水相并使用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机相使用硫酸钠进行干燥、过滤、在减压下进行浓缩该亚胺，使用10ml甲醇将其溶于50ml圆底烧瓶中。将该混合物冷却至-5℃，慢慢地加入0.38g(10毫摩尔)氢硼化钠。继续搅拌，同时使该混合物的温度返回至环境温度达12h。在减压下浓缩该混合物，并使用水和乙酸乙酯将其溶解。分离相，水相使用乙酸乙酯进行萃取。在洗涤该合并的有机相，使用硫酸钠干燥、过滤和蒸发后，获得了0.5g呈黄色油形式的产物，其原样用于后面步骤。
1.2.反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基 苯甲酰胺1∶1盐酸盐和反式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲 基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
在50ml圆底烧瓶中，先后将0.5g(2.17毫摩尔)1-(八氢中氮茚-5-基)-1-苯基甲胺，0.36ml(2.6毫摩尔)三乙基胺和0.63g(2.6毫摩尔)2-氯代-3-三氟甲基苯甲酰氯引入到10ml二氯甲烷中，在环境温度搅拌该混合物1h。
用水处理该混合物，使用二氯甲烷萃取多次。有机相在使用水然后使用1N氢氧化钠水溶液洗涤，使用硫酸镁干燥、过滤和在减压下蒸发溶剂后，残留物通过色谱法在硅胶柱上使用二氯甲烷和甲醇的混合物的洗脱进行纯化。
获得了呈无色油形式的0.06g和0.130g对应于反式苏型和反式赤型异构体的产物。
这些产物随后使用在丙-2-醇中的0.1N盐酸溶液被转化为盐酸盐。
最后，分离出0.039g对应于反式苏型异构体。
熔点：132-134℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：0.75-2.00(m，12H)，2.6-2.9(m，2H)，5.00(d，1H)，7.1-7.5(m，7H)，7.8(t，2H)。
和分离出0.017g对应于反式赤型异构体，
熔点：132-134℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：0.70-2.00(m，11H)，2.1-2.45(m，2H)，3.15-3.35(m，1H)，5.20(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1-7.4(m，6H)，7.6-7.75(m，2H)。
实施例2(化合物No.5)
反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1.1盐酸盐
2.1.反式苏型1-(八氢中氮茚-3-基)-1-苯基甲胺.
在氩气氛下，在配有磁搅拌的100ml圆底烧瓶中引入在25ml无水四氢呋喃中的溶液形式的0.61g(4.12毫摩尔)反式-八氢中氮茚-3-腈。该介质被冷却至-75℃，加入6.22ml(12.24毫摩尔)在二丁醚中的2M苯基锂溶液，并在搅拌下使其返回环境温度达5h。加入3ml甲醇，然后加入水和乙酸乙酯，分离出水相并且使用乙酸乙酯进行萃取。使用硫酸钠进行干燥合并的有机相并过滤，在减压下浓缩该亚胺并使用25ml甲醇将其溶于50ml圆底烧瓶中。将该混合物冷却至-5℃，并且慢慢地加入0.78g(20.6毫摩尔)氢硼化钠。继续搅拌，同时使该混合物返回至环境温度达12h。在减压下浓缩该混合物，使用水和乙酸乙酯将其溶解，进行相分离并且水相使用乙酸乙酯进行萃取。洗涤合并的有机相，使用硫酸钠干燥、过滤和蒸发后，获得了0.8g呈黄色油形式的产物，其原样用于后面步骤。
2.2.反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基- 苯甲酰胺1∶1盐酸盐
在50ml圆底烧瓶中，将0.4g(1.77毫摩尔)反式苏型1-(八氢中氮茚-3-基)-1-苯基甲胺，0.3ml(2.1毫摩尔)三乙基胺和0.57g(2.35毫摩尔)2-氯代-3-三氟甲基苯甲酰氯先后引入到15ml二氯甲烷中，在环境温度搅拌该混合物12h。
对其用水进行处理，使用二氯甲烷萃取多次。在使用水然后使用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相后，使用硫酸镁进行干燥、过滤和在减压下蒸发溶剂，残留物通过色谱法在硅胶柱上通过使用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱来进行纯化。
获得了0.35g呈无色油形式的对应于反式苏型异构体的产物。
随后使用在丙-2-醇中的0.1N盐酸溶液将其转化为盐酸盐。
最后，分离出0.28g呈白色固体形式的产物。
熔点：138-139℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.0-1.9(m，10H)，2.9(t，1H)，3.05-3.25(m，2H)，3.5-3.6(m，1H)，5.20(d，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.8(t，2H)。
实施例3(化合物No.11)
顺式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
3.1.顺式赤型1-(八氢中氮茚-3-基)-1-苯基甲胺
根据在实施例1.1中描述的方案，使用0.61g(4毫摩尔)顺式-八氢中氮茚-3-腈，获得0.9g呈黄色油形式的产物，其原样用于后面步骤。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.00-2.00(m，12H)，2.35-2.50(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，4.15(d，1H)，7.1-7.4(m，5H)。
3.2.顺式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基- 苯甲酰胺1∶1盐酸盐
根据在实施例2.2中描述的方案，使用0.47g(2毫摩尔)顺式赤型1-(八氢中氮茚-3-基)-1-苯基甲胺和0.58g(2.4毫摩尔)2-氯代-3-三氟甲基苯甲酰氯，获得0.44g呈无色油形式的对应于顺式赤型异构体的产物。
该产物随后使用在丙-2-醇中的0.1N盐酸溶液被转化为盐酸盐。
最后，分离出0.28g呈白色固体形式的产物。
熔点：138-139℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：0.09-1.0(m，1H)，1.1-1.35(m，5H)，1.4-1.55(m，2H)，1.65-1.9(m，3H)，2.00-2.15(m，1H)，2.7-2.80(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，5.25(t，1H)，7.3-7.6(m，6H)，7.8-7.9(m，2H)。
实施例4(化合物No.14和21)
反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐和
反式赤型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
4.1.反式苏型/赤型-1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-苯基甲胺
在氩气氛下，在配有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中，引入在10ml无水四氢呋喃中的溶液形式的0.29g(1.77毫摩尔)反式-八氢喹嗪-4-腈。将该介质冷却至-75℃，加入2ml(4毫摩尔)在环己烷/乙醚(70/30)中的2M苯基锂溶液并且在搅拌下使该混合物返回至-50℃达3h。加入1ml甲醇，然后在25℃加入水和乙酸乙酯，分离出水相并且使用乙酸乙酯进行萃取。使用硫酸钠干燥合并的有机相，并过滤，在减压下浓缩该亚胺，并且使用10ml甲醇将其溶于50ml圆底烧瓶中。将该混合物冷却至-5℃并且慢慢地加入0.33g(8.85毫摩尔)氢硼化钠。继续搅拌，同时使该混合物返回至环境温度达12h。在减压下浓缩该混合物，并使用水和乙酸乙酯将其溶解。进行相分离，水相使用乙酸乙酯进行萃取。在洗涤该合并的有机相、使用硫酸钠干燥、过滤和蒸发后，获得0.18g呈黄色油形式的产物，其原样用于后面的步骤。
4.2.反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯 甲酰胺1∶1盐酸盐和反式赤型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三 氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐
在50ml圆底烧瓶中，将0.18g(0.74毫摩尔)反式苏型/赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-苯基甲胺，0.20g(0.89毫摩尔)2-氯代-3-三氟甲基苯甲酸，0.17g(0.9毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和0.045g(0.37毫摩尔)二甲基氨基吡啶依次引入到10ml二氯甲烷中，在环境温度下搅拌该混合物12h。
用水对其进行处理，使用二氯甲烷萃取多次。在使用水然后使用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相、使用硫酸镁干燥、过滤和在减压下蒸发溶剂后，残留物通过色谱法在硅胶柱上通过使用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱来进行纯化。
获得了呈无色油形式的0.13g对应于反式苏型异构体的化合物和0.024g对应于反式赤型异构体的化合物。
使用在丙-2-醇中的0.1N盐酸溶液将它们转化为盐酸盐。
最后，分离出0.13g呈白色固态形式的反式苏型异构体：
熔点：161-163℃。
1H NMR(200MHz，C5D5N)：1.2-2.0(m，10H)，2.15-2.35(m，2H)，3.2(t，1H)，3.65-3.8(m，1H)，3.85-4.0(m，2H)，6.30(d，1H)，7.3-7.6(m，6H)，7.8(d，2H)。
和分离出0.014g呈白色固体形式的反式赤型异构体：
熔点：245-247℃。
1H NMR(200MHz，C5D5N)：1.0-2.1(m，12H)，2.3-2.6(m，2H)，3.00(d，1H)，4.0(d，1H)，6.30(d，1H)，7.2-7.8(m，7H)，8.3(d，1H)。
实施例5(化合物No.26和27)
反式苏型2-氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐和
反式赤型2-氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
5.1.反式苏型/赤型-1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-(4-氟苯基)甲胺.
在氩气氛下，在配有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中引入在10ml无水乙醚中的溶液形式的1.33g(7.61毫摩尔)的1-溴代-4-氟苯，然后将该介质冷却至-75℃。随后加入3.35ml(8.37毫摩尔)在己烷中的2.5M丁基锂溶液，并且在搅拌下使该混合物返回至-40℃达90分钟。随后在-75℃加入在10ml乙醚中的溶液形式的0.5g(3毫摩尔)的反式-八氢喹嗪-4-腈并且维持该温度90分钟。使其返回至0℃，并加入2ml甲醇，然后在25℃加入水和乙酸乙酯，分离出水相并使用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机相使用硫酸钠进行干燥、过滤和在减压下浓缩该亚胺，以便使用20ml甲醇将其溶于50ml圆底烧瓶中。将该混合物冷却至-5℃，慢慢地加入0.57g(15.2毫摩尔)氢硼化钠。继续搅拌，同时使该混合物返回至环境温度达12h。在减压下浓缩该混合物，并使用水和乙酸乙酯将其溶解。进行相分离，水相使用乙酸乙酯进行萃取。在洗涤该合并的有机相、使用硫酸钠干燥、过滤和蒸发后，获得0.97g呈黄色油形式的产物，其原样用于后面的步骤。
5.2.反式苏型2-氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲 基苯甲酰胺1∶1盐酸盐和反式赤型2-氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基) 甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
在50ml圆底烧瓶中，将0.4g(1.52毫摩尔)反式苏型/赤型反式苏型/赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-(4-氟苯基)甲胺，0.23ml(1.8毫摩尔)三乙基胺和0.4g(1.67毫摩尔)2-氯代-3-三氟甲基苯甲酰氯依次引入到10ml二氯甲烷中，在环境温度下搅拌该混合物12h。
该混合物用水进行处理，使用二氯甲烷萃取多次。在使用水然后使用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相、使用硫酸镁干燥、过滤和在减压下蒸发溶剂后，残留物通过色谱法在硅胶柱上通过使用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱来进行纯化。
获得了呈无色油形式的0.11g对应于反式苏型异构体的化合物和0.15g对应于反式赤型异构体的化合物。
所述产物随后使用在丙-2-醇中的0.1N盐酸溶液被转化为盐酸盐。
最后，分离出0.082g呈白色固体形式的反式苏型异构体：
熔点：176-178℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.3-2.3(m，12H)，2.6-2.85(m，1H)，3.2(t，1H)，3.55-3.8(m，2H)，5.65(t，1H)，7.15(t，2H)，7.35(t，2H)，7.5(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)，8.75(d，1H，NH)。
和0.095g呈白色固体形式的反式赤型异构体：
熔点：188-189℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.1-2.6(m，12H)，2.7-3.2(m，3H)，3.95(d，1H)，5.80(t，1H)，7.15(t，2H)，7.35(t，2H)，7.5(t，1H)，7.8(d，1H)，7.95(d，1H)，9.3(d，1H，NH)。
实施例6(化合物No.20)
反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
6.1.反式苏型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-吡啶-3-基甲胺.
根据描述在实施例5.1中的方案，使用0.8g(5.32毫摩尔)3-溴吡啶和0.35g(2.13毫摩尔)反式-八氢喹嗪-4-腈，获得了0.57g呈棕色油形式的产物，其原样用于后面步骤。
6.2.反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲 基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
根据在实施例5.2中描述的方案，使用0.57g(2.32毫摩尔)反式苏型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-吡啶-3-基甲胺和0.62g(2.55毫摩尔)2-氯代-3-三氟甲基苯甲酰氯，获得0.21g对应于反式苏型异构体的化合物。
该产物随后使用在丙-2-醇中的0.1N盐酸溶液被转化为盐酸盐。
最后，分离出0.042g呈白色固体形式的反式苏型异构体：
熔点：236-238℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.3-2.4(m，12H)，2.6-2.9(m，1H)，3.2(t，1H)，3.65-3.90(m，2H)，5.75(t，1H)，7.3-7.55(m，2H)，7.8(t，2H)，8.05(d，1H)，8.65(d，1H)，8.8(s，1H)，9.1(d，1H，NH)。
实施例7(化合物No.10和12)
反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)噻吩-3-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺1∶1盐酸盐和
顺式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)噻吩-3-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
7.1.反式苏型/顺式赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-噻吩-3-基甲胺.
根据在实施例5.1中描述的方案，使用1.1g(6.9毫摩尔)3-溴噻吩和0.41g(2.76毫摩尔)八氢中氮茚-5-腈的反式/顺式手性混合物，获得0.51g呈棕色油形式的产物，其原样用于后面步骤。
7.2.反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)噻吩-3-基甲基]-3-三氟 甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐和顺式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)噻吩 -3-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1盐酸盐。
根据在实施例5.2中描述的方案，使用0.51g(2.15毫摩尔)反式苏型/顺式赤型反式苏型/顺式赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-噻吩-3-基甲胺和0.57g(2.37毫摩尔)2-氯代-3-三氟甲基苯甲酰氯，获得0.25g对应于反式-苏型异构体的化合物和0.14g对应于顺式-赤型异构体的化合物。
这些产物随后使用在丙-2-醇中的0.1N盐酸溶液被转化为盐酸盐。
最后，由其分离出0.22g呈白色固体形式的反式苏型异构体(RSS立体化学)：
熔点：159-161℃。
[α]D＝-55.2°(c＝1.01，MeOH)
1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.1-2.2(m，10H)，2.85(t，1H)，3.0-3.2(m，2H)，3.55-3.70(m，1H)，5.4(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，2H)，7.5(t，1H)，7.8(t，2H)。
和分离出呈白色固体形式的0.16g顺式-赤型异构体(RSS立体化学)：
熔点：170-172℃。
[α]D＝+46.8°(c＝1.02，MeOH)
1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.1-1.9(m，10H)，2.0-2.2(m，2H)，2.75-2.9(m，1H)，3.25(d，1H)，5.4(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.35(d，1H)，7.5(t，1H)，7.8(t，2H)。
上述化合物的立体化学在以下内容中进行说明。
在下面表中举例说明了本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
在“Ar”栏中，C6H5表示苯基，z-X-C6H4表示在z位置上被X取代的苯基，C5H4N-3表示吡啶-3-基和C4H3S-3表示噻吩-3-基。
在“盐”栏中，“-”表示碱形式的化合物和“HCl”表示盐酸盐。
在“熔点(℃)”栏中，(d)表示具有分解的熔点。
在“立体化学”栏中，t-t表示反式苏型构型，t-é表示反式赤型构型，c-é表示顺式-赤型构型和rac.表示消旋物。
表
| No. | m | n | Ar | R | 盐 | 熔点(℃) | 立体化学 |
| 1 | 1 | 2 | HCl | 132-134 | t-t(rac.) | ||
| 2 | 1 | 2 | HCl | 132-134 | t-é(rac.) | ||
| 3 | 1 | 2 | HCl | 206-208 | t-t(rac.) | ||
| 4 | 1 | 2 | HCl | 254-256 | t-é(rac.) | ||
| 5 | 2 | 1 | HCl | 138-139 | t-t(rac.) | ||
| 6 | 2 | 1 | HCl | 240(d) | t-t(RSS) | ||
| 7 | 2 | 1 | HCl | 140-141 | t-t(rac.) | ||
| 8 | 2 | 1 | HCl | 247-248 | c-é(rac.) | ||
| 9 | 2 | 1 | HCl | 145-147 | t-t(RSS) | ||
| 10 | 2 | 1 | HCl | 159-161 | t-t(RSS) | ||
| 11 | 2 | 1 | HCl | 138-139 | c-é(rac.) | ||
| 12 | 2 | 1 | HCl | 170-172 | c-é(RRS) | ||
| 13 | 2 | 1 | HCl | 131-133 | c-é(RRS) | ||
| 14 | 2 | 2 | HCl | 161-163 | t-t(rac.) | ||
| 15 | 2 | 2 | HCl | 142-144 | t-é(rac.) | ||
| 16 | 2 | 2 | HCl | 286-288 | t-t(rac.) | ||
| 17 | 2 | 2 | HCl | 205(d) | t-é(rac.) | ||
| 18 | 2 | 2 | HCl | 166-167 | t-é(rac.) | ||
| 19 | 2 | 2 | HCl | 289-291 | t-t(rac.) | ||
| 20 | 2 | 2 | HCl | 236-238 | t-t(rac.) | ||
| 21 | 2 | 2 | HCl | 245-247 | t-é(rac.) | ||
| 22 | 2 | 2 | HCl | 255-257 | t-t(rac.) | ||
| 23 | 2 | 2 | HCl | 141-143 | t-t(rac.) | ||
| 24 | 2 | 2 | HCl | 157-159 | t-é(rac.) | ||
| 25 | 2 | 2 | HCl | 171-173 | t-t(rac.) | ||
| 26 | 2 | 2 | HCl | 176-178 | t-t(rac.) | ||
| 27 | 2 | 2 | HCl | 188-189 | t-é(rac.) | ||
| 28 | 2 | 2 | HCl | 224-226 | t-t(rac.) | ||
| 29 | 2 | 2 | HCl | 258-260 | t-t(rac.) | ||
| 30 | 2 | 2 | HCl | 248-250 | t-t(rac.) | ||
| 31 | 1 | 1 | - | - |
使本发明的化合物经受了一系列药理学试验，其证明它们作为具有治疗活性物质的优点。
对将甘氨酸转运到表达天然人类转运蛋白GlyT1的SK-N-MC细胞
中的研究
在存在或没有测试化合物时，[14C]甘氨酸的摄取(capture)在表达天然人类转运蛋白GlyT1的SK-N-MC细胞(人类神经上皮细胞)中通过测量加入的放射性进行研究。细胞在使用0.02％纤连蛋白预处理的平板中单层培养48小时。在实验当天，除去培养基质并且用pH 7.4的Krebs-HEPES缓冲液(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸)进行洗涤。在37℃时在或者缓冲液(对照批(lot témoin))或者具有不同浓度的测试化合物存在下，或者10mM甘氨酸(测定非特异性摄取(capture non spécifque))预培育10分钟后，随后加入10μM[14C]甘氨酸(比活性112mCi/毫摩尔)。在37℃时继续培育10分钟并且该反应通过用pH 7.4的Krebs-HEPES缓冲液洗涤两次而被停止。然后在加入100μl液体闪烁体和搅拌1h后评价通过细胞而被加入的放射性。在Microbeta Tri-LuxTM计数器上进行计数。该化合物的有效性通过IC50(减少50％甘氨酸的特异性摄取的化合物的浓度)进行确定，其通过由对照批和由接收10mM甘氨酸的批(lot)引入的放射性的差值进行定义。
本发明的化合物在该测试中具有大约0.001-0.20μM的IC50。
| 化合物1 | |
| 化合物2 | |
| 化合物5 |
如这些结果所示，本发明的化合物具有作为甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂的特定活性。
根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地是甘氨酸转运蛋白Gly T1的抑制药物。
这些结果表明本发明的化合物可以用于治疗与痴呆有关的行为障碍、精神病，特别地精神分裂症(缺陷型(forme déficitaire)和产生型(formeproductive))和由精神安定药导致的急性或慢性锥体束外系症状(extrapyramidaux)，用于治疗各种形式的忧虑、恐慌发作、恐怖症、强迫观念强迫行为症(troubles obsessionnels compulsifs)，用于治疗各种形式的抑郁症(包含精神病性抑郁症)，用于治疗由于酒精滥用或戒除(sevrage)引起的病症，性行为障碍、进食障碍，用于治疗偏头痛或用于治疗原发性和继发性(sécondaire)全身性癫痫、具有简单或复合症状学的部分性癫痫、混合形式的癫痫及其它癫痫综合征中，补充其它抗癫痫治疗中或在单一治疗(monothérapie)中。
这是为什么本发明的另一目的是药物组合物，其包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，所述化合物呈碱或可药用的盐或溶剂化物的形式，必要时，为与适当的赋形剂的混合物形式。
所述赋形剂根据药物形式和期望的给药方法进行选择。
根据本发明的药物组合物因此可以用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠或眼内给药。
单位给药形式可以是例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、口服或可注射溶液或悬浮体、经皮贴片(“贴剂”)或栓剂。对于局部给药，可以设想药膏、洗液和洗眼剂(collyre)。
根据盖伦制剂形式(forme galénique)，对所述单位形式进行定量以使得每kg体重每天给药0.01-20mg活性成分。
为了制备片剂，将药物载体加入到微粉化或未微粉化活性成分中，所述药物载体可以包括稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素或淀粉)和配制佐剂，如粘结剂(聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等等)、流动剂(如二氧化硅)或润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、或三山嵛酸甘油酯或硬脂基富马酸钠)。还可以加入湿润剂或表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。
制备技术可以是直接压片、干法成粒、湿法成粒或热熔化。
片剂可以是裸露的、用糖包衣的，例如使用蔗糖，或用各种的聚合物或其它合适材料进行包衣。可以对它们进行设计以使得可以由于在包衣中使用的聚合物基质或特定聚合物而产生的快速、延缓或持续释放活性成分。
为了制备胶囊，将活性成分与干的(简单混合、干法或湿法成粒或热熔解)或液体的或半固体的药物载体混合。
胶囊可以是硬的或软的，使用薄膜包封或未包封的，以使具有快速、持续或延缓(例如用于肠的形式)的活性。
呈糖浆或酏剂形式的组合物或用于滴剂形式给药的组合物可以包含与甜味剂组合的活性成分，优选地无卡路里甜味剂，羟苯甲酸甲酯或羟苯甲酸丙酯，作为防腐剂、调味剂和着色剂。
在水中可分散的粉末和颗粒可以包含与分散剂或润湿剂，或弥散剂(如聚乙烯吡咯烷酮)以及与甜味剂和味道校正剂(agents correcteurs de)的混合物形式的活性成分。
对于直肠给药，借助于栓剂，其使用在直肠温度温度下熔化的粘结剂(例如可可脂或聚乙二醇)进行制备。
对于肠胃外给药，使用包含药理学适用的分散剂和/或润湿剂(例如丙二醇或丁二醇)的含水悬浮液、等渗压盐溶液或可注射无菌溶液。
活性成分还可以任选地使用一种或多种载体或添加剂或使用聚合物基质或使用环糊精被配制成微胶囊形式(经皮贴片或持续释放形式)。
根据本发明的局部组合物包含与皮肤相容的介质。它们可以特别地以含水溶液、乙醇溶液或水醇溶液、凝胶、具有膏或凝胶、微乳状液或气溶胶外观的油包水或水包油乳化液的形式，或以包含离子和/或非离子脂类的泡状分散体形式存在。这些盖伦制剂形式根据所讨论领域中通常方法进行制备。
最后，根据本发明的药物组合物可以包含，除了通式(I)的化合物，其它可以用于治疗上述的病症和疾病的活性成分。
Claims (12)
1.化合物，呈纯的对映异构体形式或赤型或苏型非对映异构体形式或这样的异构体的混合物的形式，其对应于通式(I)：
其中
m和n各自彼此独立地表示数字1或2，
Ar表示选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基和噁唑-2-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个选自卤素原子和(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、(C3-C7)环烷基硫代基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基硫代基、单-或多氟代(C1-C6)烷基和单-或多氟代(C1-C6)烷氧基的取代基取代，
R或者表示氢原子，或者一个或多个彼此相同或不同的选自以下的取代基：卤素原子和单-或多氟代(C1-C6)烷基和单-或多氟代(C1-C6)烷氧基、直链(C1-C6)烷基、支链或环状(C3-C7)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、氰基、氨基、苯基、乙酰基、苯甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基和五氟代硫烷基；
呈碱、与酸的加成盐和/或溶剂化物或水合物的形式。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于：
Ar表示选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素原子和(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、(C3-C7)环烷基硫代基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基硫代基、单-或多氟代(C1-C6)烷基和单-或多氟代-(C1-C6)烷氧基，
呈碱、与酸的加成盐和/或溶剂化物或水合物的形式。
3.根据权利要求1或2的化合物，特征在于：
Ar表示选自苯基、吡啶-3-基、噻吩-3-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的选自卤素原子的取代基取代，
呈碱、与酸的加成盐和/或溶剂化物或水合物的形式。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，特征在于：
R或者表示氢原子，或者一个或多个彼此相同或不同的选自以下的取代基：卤素原子和单-或多氟代(C1-C6)烷基、单-或多氟代(C1-C6)烷氧基、直链(C1-C6)烷基和五氟代硫烷基，
呈碱、与酸的加成盐和/或溶剂化物或水合物的形式。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，特征在于：
-m和n各自彼此独立地表示数字1或2，
-Ar表示选自苯基、吡啶-3-基和噻吩-3-基的基团，该基团Ar可以任选地被一个或多个卤素原子取代，
-R或者表示氢原子，或者一个或多个彼此相同或不同的选自以下的取代基：氯和甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和五氟代硫烷基，
呈碱、与酸的加成盐和/或溶剂化物或水合物的形式。
6.根据权利要求1的化合物，特征在于它选自以下化合物：
反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2，6-二氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式赤型2，6-二氯代-N-[(八氢中氮茚-5-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3S，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-甲基-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
顺式赤型2-甲基-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3S，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3S，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)(苯硫-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
顺式赤型2-氯代-N-[(八氢中氮茚-3-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3R，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)(苯硫-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
2-氯代-N-[(S)-(3R，8aR)-(八氢中氮茚-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-5-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2，6-二氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式赤型2，6-二氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式赤型2-甲基-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2，6-二氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)(吡啶-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-5-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-甲基-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(八氢喹嗪-4-基)(苯硫-3-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-氯代-3-甲基-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式赤型2-氯代-N-[(4-氟苯基)(八氢喹嗪-4-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型2-氯代-3-甲氧基-N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-三氟甲氧基苯甲酰胺盐酸盐
反式苏型N-[(八氢喹嗪-4-基)苯基甲基]-3-(五氟代硫烷基)苯甲酰胺盐酸盐
2-氯代-N-[(六氢吡呤-3-基)苯基甲基]苯甲酰胺盐酸盐。
7.制备根据权利要求1的化合物的方法，特征在于使通式(II)的腈
其中m和n如在权利要求1中所定义，与通式Ar-Li的锂衍生物，其中Ar如上面所定义，在醚溶剂中，在-90℃至-30℃之间进行反应，以获得通式(IV)的中间体亚胺，
该中间体亚胺通过还原剂在质子溶剂中，在0℃和环境温度之间的温度被还原成通式(V)的伯胺，
随后，在通式(V)的二胺和活化酸或通式(VI)的酰基氯之间进行酰胺偶合，
其中Y表示活化OH基团或氯原子，和R如在权利要求1中所定义。
8.通式(V)的化合物
特征在于m、n和Ar如根据权利要求1-5任一项所定义。
9.根据权利要求8的化合物，特征在于它选自以下化合物：
反式苏型/赤型1-(八氢中氮茚-5-基)-1-苯基甲胺；
反式苏型1-(八氢中氮茚-3-基)-1-苯基甲胺；
顺式赤型1-(八氢中氮茚-3-基)-1-苯基甲胺；
反式苏型/赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-苯基甲胺；
反式苏型/赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-(4-氟苯基)甲胺；
反式苏型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-吡啶-3-基甲胺；
反式苏型/顺式赤型1-(八氢-2H-喹嗪-4-基)-1-噻吩-3-基甲胺。
10.药物组合物，特征在于它包含与赋形剂组合的根据权利要求1的化合物。
11.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制药物。
12.根据权利要求1的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痴呆有关的行为障碍、精神病，特别地精神分裂症(缺陷型和产生型)和由精神安定药导致的急性或慢性锥体束外系症状，用于治疗各种形式的忧虑、恐慌发作、恐怖症、强迫观念强迫行为病症，用于治疗各种形式的抑郁症，包含精神病性抑郁症，用于治疗由于酒精滥用或戒除引起的病症，性行为障碍、进食障碍，用于治疗偏头痛或用于治疗原发性和继发性全身性癫痫、具有简单或复合症状学的部分性癫痫、混合形式的癫痫及其它癫痫综合征，用于补充其它抗癫痫治疗中或单一治疗中。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0608348 | 2006-09-22 |
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| HK1138194A true HK1138194A (zh) | 2010-08-20 |
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