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HK11191A - Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals Download PDF

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HK11191A
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HK
Hong Kong
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alkyl
fluoro
benzyloxy
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Faizulla Gulamhusein Kathawala
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Novartis Ag
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Claims (17)

1. Verbindung der Formel worin eines von R und Ro und das andere primäres oder sekundäres C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl oder Phenyl-(CH2)m ist worin
R4 Wasserstoff, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy (ausgenommen t-Butyl), Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist,
R5 Wasserstoff, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist,
R5a Wasserstoff, C1-2Alkyl, C1-2Alkoxy, Fluor oder Chlor ist, und
m 1, 2 oder 3 ist,
mit den Massgaben, dass sowohl R5 als auch R5a Wasserstoff sein müssen wenn R4 Wasserstoff ist, R5a Wasserstoff sein muss wenn Rs Wasserstoff ist, nicht mehr als einer von R4 und R5 Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer von R4 und R5 phenoxy ist und nicht mehr als einer von R4 and R5 benzyloxy ist,
R2 Wasserstoff, C1-4Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C1-4Alkoxy, (ausgenommen t-Butoxy), Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy ist,
R3 Wasserstoff C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy,
mit den Massgaben dass R3 Wasserstoff sein muss wenn R2 Wasserstoff ist, nicht mehr als einer von R2 und R3 Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer von R2 und R3 Phenoxy ist und nicht mehr als einer von R2 und R3 Benzyloxy ist,
X―(CH2)n― oder -CH=CH- ist (n = 0, 1, 2 oder 3), und ist worin R6 Wasserstoff oder C1-3Alkyl ist,
in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch-hydrolysierbaren und akzeptablen Esters oder ein δ-Lacton davon oder in Salzform.
2. Verbndung gemäss Anspruch 1 worin eines von R und Ro und das andere C1-3Alkyl, n-Butyl oder i-Butyl ist, worinR4 Wasserstoff, C1-3Alkyl, n-Butyl, i-Butyl, C1-3Alkoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy or Benzyloxy ist, und Rs Wasserstoff, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy or Benzyloxy, mit den Massgaben, dass nicht mehr als einer von R4 und R5 Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer von R4 und R5 Phenoxy ist und nicht mehr als einer von R4 und R5 Benzyloxy ist, R2 Wasserstoff, C1-3Alkyl, n-butyl, i-butyl, C1-3Alkoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy or Benzyloxy ist, R3 Wasserstoff, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy or Benzyloxy ist, mit den Massgaben, dass nicht mehr als einer von R2 und R3 Trifluormethyl ist, nicht mehr als einer von R2 und R3 Phenoxy ist und nicht mehr als einer von R2 und R3 Benzyloxy ist, X―(CH2)n― oder , ist worin
n 0, 1, 2 oder 3 ist, und ist, worin
R6 Wasserstoff oder C1-3Alkyl ist und R7' Wasserstoff, C1-3Alkyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Benzyl oder M ist worin M ein pharmazeutisch akzeptables Kation ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 in Form der freien Säure oder in Salz- oder Esterform.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Substituenten-Bedeutungen wie folgt sind
a) Ro ist primäres oder sekondäres C1-6Alkyl das kein asymmestrisches Kohlenstoffatom beinhaltet,
R ist
R2 ist Wasserstoff, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Trifluörmethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy;
R3 ist Wasserstoff, C1-3Alkyl, C1-2Alkoxy, Fluor or Chlor;
R4 ist Wasserstoff, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Triluormethyl, Fluor, Chlor, Phenoxy oder Benzyloxy;
R5 ist Wasserstoff, C1-2Alkyl, C1-2Alkoxy, Fluor oder Chlor;
R5a ist Wasserstoff oder Methyl;
X ist (CH2)m, (worin m 1, 2 oder 3 ist) oder (E)-CH=CH; und ist worin
R6 Wasserstoff oder C1-2Alkyl ist und
R7 Wasserstoff oder C1-3alkyl ist;
b) Ro ist C1-3Alkyl;
Rist
R2 ist Wasserstoff, C1-3Alkyl, Methoxy, Fluor oder Chlor oder 4-, 5- oder 6-Benzyloxy;
R3 ist Wasserstoff oder C1-3Alkyl;
R4 und Rs sind unabhängig Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor;
Rsa ist Wasserstoff oder Methyl;
X ist (CH2)2 oder (E)-CH=CH; und worin
R6 Wasserstoff oder Methyl ist und
R7 Wasserstoff oder C1-2Alkyl ist;
c) wie b) mit der Ausnahme, dass R6 Wasserstoff ist;
d) Ro ist C1-3Alkyl,
R ist
R2 ist Wasserstoff, C1-3Alkyl oder 4- oder 6-Benzyloxy;
R3 ist Wasserstoff oder Methyl,
R4 ist Wasserstoff, Methyl oder Fluor,
R5 ist Wasserstoff oder Methyl;
R5a ist Wasserstoff,
X ist (E)-CH=CH und worin
R7 Wasserstoff oder C1-2Alkyl ist.
5. Verbindung gemäss Anspruch 4, welche wenn in Salzform in Form des Natrium, Kalium- oder Ammoniumsalzes ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 welche wenn Z in einer anderen als Lakton-Form ist in Erythro-Form ist.
7. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R p-Fluormethyl ist, Ro Isopropyl ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, X (E)-CH=CH ist, R6 Wasserstoff ist in Erythro-Form.
8. Verbindung gemäss Anspruch 7 in Form der freien Säure oder in Salz- oder Esterform.
9. Verbindung gemäss Anspruch 8 in Form der freien Säure, des Natriumsalzes oder des Methylesters.
10. Natrium erythro-(±)-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)-indol-2'-yl]hept-6-enoat.
11. Natrium erythro-(±)-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(3",5"-dimethylphenyl)-1'-(1"-methylethyl)-indol-2'-yl]hept-6-enoat.
12. Verbindung gemäss Anspruch 7 in 3R,5S-Konfiguration und in Form ihres Natriumsalzes.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Esters oder eines Laktones davon oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger.
14. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch-hydrolysierbaren und akzeptablen Esters oder eines Laktones davon oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes zur Anwendung als Pharmazeutikum.
15. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch-hydrolysierbaren und akzeptablen Esters oder eines Laktones davon oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes zur Anwendung bei der Hemmung der Cholesterin-Biosynthese oder zur Behandlung der Atherosklerose.
16. Eine Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, umfassend
a) Wenn R6 Wasserstoff bedeutet, Reduktion einer Verbindung der Formel V worin R1, ein Radikal bedeutet, das einen physiologisch-hydrolysierbaren und akzeptablen ester bildet und X, R, Ro, R2 und R3 wie oben definiert sind,
b) wenn R6 C1-3Alkyl bedeutet, Hydrolyse einer Verbindung der Formel XII worin R6a C1-3Alkyl bedeutet, R12 eine esterbildende Gruppe ist und X,R, Ro, R3 und R11 wie oben definiert sind,
c) wenn X ―CH=CH― ist Entschutzung einer Verbindung der Formel XXVIII worin Pro eine Schutzgruppe ist und R, Ro, R2 und R3 wie oben definiert sind,
d) Hydrolyse einer Verbindung der Formel in Form eines physiologisch hydrolisierbaren Esters oder eines Laktones oder
e) Veresterung oder Laktonisierung einer Verbindung der Formel in Form der freien Säure und falls eine freie Carboxylgruppe anwesend ist, Wiedergewinnung einer so erhaltene Verbindung in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes.
17. Verbindung der Formel XX worin R, Ro, R2 und R3 die in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben.
HK111/91A 1982-11-22 1991-02-06 Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals HK11191A (en)

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