HK1111351B - 包括特定的環己一、-二-或-三醇或環己基甲-或-乙-或-丙醇的化妝組合物 - Google Patents

Description

包括特定的环己一、-二-或-三醇或环己基甲-或-乙-或-丙醇的化妆组合物

技术领域

本发明涉及局部化妆组合物和方法，用于改善皮肤形态，包括减轻发红、炎症、刺激、和皮肤老化，以及与皮肤疾病有关的皮肤缺陷，以及用于保持健康的皮肤和毛发。

发明背景

皮肤日复一日的磨损导致了很多的情况，这是令人不愉快、不舒适和不雅观的，这些情况包括皮肤发红和与皮肤疾病例如炎症、刺激和皮肤老化有关的各种皮肤症状。本发明提供了化妆组合物和方法，可以用于缓解这些症状，促进吸引力和/或改善皮肤形态。此外，本发明也包括治疗性的化妆组合物和方法，其可以用于保持健康的皮肤和毛发，以及减轻毛囊刺激和毛发减少。

已经披露了有机醇、二元醇和多元醇可以局部使用来治疗各种的皮肤病学的情况。

2001年9月18日公开并被专利局从公开中撤回的Brown的U.S.6,290,937描述了一系列的药物组合物，据说其可以增强哺乳动物黑色素细胞中的黑色素含量，也可以用于治疗皮肤增殖性疾病，例如普通痤疮。所公开的组合物可以利用C₃-C₅₀二元醇作为药物活性剂；1，2-顺式-和1，2-反式-环己二醇是特别公开的活性成分。此外，1，2-顺式-环戊二醇是优选的活性化合物。因为该专利已经从公开中撤回，其不能构成优先权。

2001年2月6日公开的Barbier等人的U.S.6,184,422披露了一组环己二醇的不饱和长链(例如C₁₂)衍生物。据教导，这些物质可以局部用于过度增殖性疾病和皮脂腺疾病，例如痤疮的治疗。也可见相关的U.S.5,969,190。

1999年3月23日公开的Steinmeyer等人的U.S.5,886,233描述了用于合成维生素D化合物的环己酮衍生物。这些化合物据说在治疗皮肤，例如治疗痤疮中是有用的。

2001年8月21日公开的DeLuca，Jr等人的U.S.6,277,837描述了一组与维生素D有关的包括环己二醇部分的化合物，据教导，该组合物可以用于治疗细胞增殖性疾病，例如牛皮癣。也可见相关的U.S.6,127,559；5,945,410；5,936,133；  和5,843,928。

1997年6月24日公开的Hagen等人的U.S.5,641,809描述了一种皮肤治疗组合物，包括羊毛脂和羊毛脂酸的酯。该专利教导了羊毛脂包括C₉-C₂₂的二元醇作为一种组分。

2004年4月20日公开的Chomczynski的U.S.6,723,755涉及环己醇-衍生的物质在治疗酒渣鼻、普通痤疮和炎性症状中的用途。该公开专利的美国和PCT同族作为专利申请在2003年12月公开。

其他的环己烷衍生物，肌醇，包含6个羟基，已经在药物和化妆应用中使用。该具体化合物与皮肤的保养有关(见Daniel BMowrey，The Scientific Validation of Herbal Medicine，pp.247-251，1986)。例如，在1989年2月7日公开的Kekesi的U.S.4,803,069中，肌醇作为添加的组分，与植物提取物和红霉素一起在治疗痤疮中使用。在该专利中，教导了当与其他组分一起使用时，肌醇为皮肤提供了常态效应。

1992年3月26日公开的Alt的U.S.5,116,605描述了肌醇作为增溶剂和/或分散剂在缓和男性型恶化的组合物中的应用。

1999年10月5日公开的Murad的U.S.5,962,517描述了肌醇作为给予口服的添加组分在使用锌化合物和维生素A的痤疮的治疗法中的应用。

2003年11月11日公开的Coury等人的U.S.6,645,510描述了基于乳剂的皮肤产品，可以包括肌醇作为愈合剂。

发明简述

本发明涉及一种通过在人中治疗皮肤发红和与皮肤疾病包括炎症、刺激和皮肤老化有关的各种皮肤症状来改善皮肤形态的方法，包括在所述情况的位点上，给需要治疗的人局部应用安全和有效量(例如从约0.001到约10mg/cm²)的具有下列通式的化合物，

其中R¹选自-OH和C₁-C₃烷基OH(烷醇)，和R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶分别独立地选自-H，-OH，C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；其中在该化合物中-OH基的总数不超过5个。

特别优选的化合物是环己醇，环己二醇(包括1，2-环己二醇、1，3-环己二醇、和1，4-环己二醇)，环己三醇(包括1，2，3-环己三醇和1，3，5-环己三醇)，和这些物质的混合物。该活性物质可以与化妆用载体一起施用。

本发明也包括在人中保持健康的毛发和减少毛发损失的方法，包括给需要治疗的患者的头皮上使用安全和有效量的上述定义的活性化合物。

最后，本发明包括局部应用的化妆组合物，其包括约0.001％到约10％的上述定义的活性化合物，和化妆可接受的局部用载体。该化妆组合物可以例如，是凝胶、乳膏、糊剂、固体、补剂、肥皂、身体卫生液、面部包裹的胶状物或洗发剂。

除非另有特定说明，本文给出的所有百分比和比例都是指重量。

在本申请中引用的所有专利和其他出版物都通过参考引入本文。

发明详述

本文使用的术语“安全和有效量”是来定义活性物质或包含所述活性物质的化妆组合物的量，其中该活性物质或化妆组合物用于为要治疗的情况例如皮肤发红、皮肤炎症、皮肤刺激和皮肤老化提供有效的治疗，或用于保持皮肤和毛发的目的，而不会为使用者提供使用任意的活性物质伴随的副作用的重大危险。

本发明提供了一种通过减少皮肤发红和与皮肤炎症、刺激和皮肤老化有关的症状来改善皮肤形态的组合物和方法。实现该目的，包括利用局部应用的具有下式的活性物质：

在该式中，R¹选自-OH和C₁-C₃烷基OH(C₁-C₃烷醇)，和R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶分别独立地选自-H，-OH，C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基。在该化合物中-OH基的总数不应超过5个。在该式中，优选R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶选自-H和-OH，进一步地，在整体上该分子包含不超过3个羟基。在本发明中使用的优选化合物选自环己醇，2-环己基乙醇、环己基甲醇、3-环己基-1-丙醇、1，4-环己二醇、1，3-环己二醇、1，2-环己二醇、4-环己基环-己醇、4-甲基环己醇、1，2，3-环己三醇、1，3，5-环己三醇、和1，4，5-环己三醇。也可以使用这些物质的混合物。在本文中也可以使用这些活性物质的顺式和反式异构体(或混合物)。这些活性化合物的异构体(结构和立体化学)、磷酸(phospho)-和磷脂酰(phosphatidylo)-衍生物和代谢产物也包括在化合物的定义内。

经过试验并发现不能用于本发明的相关物质包括，环己烷、环己烯、乙酸环己酯、环己基氯、4-环己基-1-丁醇、环己基羧酸、1-甲基环己醇、和薄荷醇。实际上，薄荷醇不仅不会为在本发明中使用提供益处，而且会刺激其所应用的皮肤(并因此使其变红)。不能加入到本发明中的其他物质包括1，2-环戊二醇(顺式和反式异构体)、5-降冰片烯-2，2-二甲醇、和(1R，2R，3S，5S-(-))-蒎烷二醇。

在本发明中使用的特别优选的化合物包括1，2-环己二醇、1，3-环己二醇、1，4-环己二醇、1，3，5-环己三醇和1，2，3-环己三醇，和这些物质的混合物。这些物质的顺式和反式异构体，以及这些物质的旋光异构体在本发明中也是有活性的。

将活性物质局部应用于皮肤的要治疗的位点(例如，该位点试皮肤发红或与皮肤疾病有关的症状的位点)。将活性物质局部应用于皮肤上，其量为约0.001到约10mg/cm²，优选约0.1到约1mg/cm²，更优选约0.1到约0.5mg/cm²，但是这可以根据制剂、人和要治疗的特定皮肤情况的性质而不同。本发明可以为使用者提供一种方法来改善皮肤形态，通过减少皮肤斑点和污点，缓解和改善刺激和炎症的皮肤，减少发红、膨胀和皮肤伤痕，保持皮肤构造，除去阻塞和炎症孔，保持健康的皮肤外观，和维持健康的毛发和减少毛发损失。

活性物质可以与化妆用局部载体联合应用。局部化妆用载体是本领域公知的，在2004年2月24日公开的Harichian等人的U S6,696,069，2004年2月17日公开的Makimoto等人的U S 6,692,754，2003年12月9日公开的Breton等人的U S 6,660,283，和2003年9月23日公开的Harichian等人的U S 6,623,778中进行了描述，在此将它们全部通过参考引入本文。

当与局部化妆用载体使用时，活性物质和局部化妆用载体一起包含在局部化妆组合物中。在该局部化妆组合物中，活性物质一般占该组合物的约0.001％到约10％，优选占该组合物的约0.1％到约10％，更优选占该组合物的约1％到约5％，最优选占该组合物的约1％，组合物的平衡物质一般包含局部化妆用载体来达到。其他适合的化妆或治疗活性物质，例如，皮肤和/或毛发保养剂、防腐剂、抗炎剂、脱色剂、变态反应抑制剂、止痒剂、抗皱纹剂、抗毛发损失剂、草药提取物、天然产物试剂、毛发生长剂、遮光剂、或化妆制剂可以包括在本发明的组合物中。局部化妆用载体是与活性物质(和补充的活性物质，如果包括的话)相容的一种物质或物质的混合物，当应用于皮肤时其是非刺激性的，提供了化妆益处，可以有助于活性物质渗透进入皮肤中。

载体可以包含单个成分或两种或多种成分的组合。优选的化妆用载体包含一种或多种成分，选自水、醇、芦荟真性凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、丙酸聚丙二醇-2-肉豆蔻酯、二甲基异山梨醇酯，和其组合。特别优选的载体包括甘油、丙二醇、二甲基异山梨醇酯、水和这些物质的混合物。

局部化妆用载体可以包含一种或多种成分，选自软化剂、抛射剂、溶剂、保湿剂、增稠剂、粉末、和芳香剂，除此以外，或者可替代的，上述所列的优选的局部化妆用载体成分。本领域技术人员不需要过多实验即能够选择和优化载体成分以用于本发明中使用的局部化妆组合物。

如果，在载体中包含软化剂，它典型的是总载体的约5％到约95％的水平。适当的软化剂包括，硬脂醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己醇酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、十六酸鲸蜡酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、凡士林、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、聚二甲基硅氧烷、和这些物质的混合物。优选的软化剂包括硬脂醇和聚二甲基硅氧烷。

如果使用溶剂，它典型的占总载体的约5％到约95％。适当的抛射剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、氧化亚氮、氮气，和这些物质的混合物。

如果使用溶剂，它典型的占总载体的约5％到约95％。适当的溶剂包括，例如水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二元醇，包括丙二醇，和这些物质的混合物。优选的溶剂包括乙醇、水、二元醇、和它们的混合物。

如果使用保湿剂，它典型的占载体的约5％到约95％。适当的保湿剂包括，例如，甘油、山梨糖醇、2-吡咯酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶、泛醇、和这些物质的混合物。优选的保湿剂是甘油。

如果在局部用载体中使用增稠剂，它典型的占载体组合物的约0.1％到约95％。这种物质的一个例子是卡波姆系的物质，包括交联的丙烯酸聚合物，其在化妆组合物中作为乳化的稳定剂和粘度调节剂，可以从商业上购自Spectrum Quality Products，Gardena，California。该载体组合物也可以包括粉末，以实现为最终组合物提供不同的需要的流变性质的目的。典型地，以相对较低的水平使用这些粉末物质，一般占局部用载体的约0％到约25％。示例性的粉末包括白垩、滑石、硅藻土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵蒙脱石、三烷基芳基蒙脱石、化学改性的硅酸镁铝、有机-改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯、和这些物质的混合物。如果在局部用载体中包括芳香剂，它典型的占载体的约0.001％到约0.5％。如果要配制的化妆组合物是有颜色的化妆品时，也可以包括本领域确定水平的着色剂(染料、色素)。

在局部用载体中也可以包括蜡类，主要是利用它们为载体提供需要的流变性质，例如粘度的能力，适当的蜡类的例子包括动物蜡、植物蜡、石蜡、天然蜡的不同部分、合成蜡、石油蜡、乙烯聚合物、烃型例如Fischer-Tropsch蜡，硅酮蜡和这些熔点在约40℃到100℃之间的物质的混合物。

可以在本发明中使用的局部载体的配制技术，和包括这些载体的组分，在下列的参考文献中进行了描述：ModernPharmaceutics，第9和10章，Banker & Rhodes，eds(1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976)；International Cosmetic Ingredient Dictionary，第10版，(2004)，Cosmetic，Toiletry和Fragrance Association出版，在此通过参考将它们全部引入本文。可以局部应用于皮肤的局部用化妆组合物可以是任何的形式，包括溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、洗剂、喷雾剂、皮肤贴片等等。

在本发明中使用的活性物质可以用本领域已知的化妆和/或药物活性物质和草药提取物来补充，以便为使用者提供进一步的益处。这些化妆和药物化合物可以包括例如，维生素类、类固醇、非甾体类抗炎化合物、类维生素A类、抗生素和其他抗菌剂、抗真菌剂、抗氧化剂、草药提取物和天然产物提取物。特定物质的例子包括维生素C、维生素K、维生素B、过氧苯甲酰、番茄红素、肌醇、红霉素、米诺地尔、氧化锌、视黄醇、泛醇、维甲酸、角蛋白、水解的小麦蛋白、绿茶提取物、大蒜提取物，及其混合物。这些化合物对皮肤和/或毛发有不同的效应。但是，它们都不用于完全取代本发明的活性化合物。口服或作为本发明的组合物的一部分的物质可以以单个组合物的一部分或作为本发明的组合物/方法的补充口服，为本发明的活性化合物提供增强或补充作用。在本发明中口服补充剂可以每日一次或每2-3天1次服用。在本发明中特别安全和有用的口服补充剂是已处理的番茄产物，选自番茄汁、匀浆、冷凝物、糊剂、提取物、提取产物、和其混合物。例如，本发明的局部应用的补充剂可以包含每日一次口服剂量200ml的番茄汁。可以用维生素或其他在本发明的治疗中有益处的化妆或药物补充剂来进一步增强番茄产物的作用。用水提取的番茄产物在本发明中保持了它们的活性。这表明，它们的活性成分是水不溶性的。

本发明也涉及在人中保持健康的毛发和减少毛发损失的方法，包括给需要治疗的患者的头皮上局部应用安全和有效量的选自具有上述通式的活性物质的化合物。一般地，所应用的活性物质的量是约0.001到约10mg/cm²，优选约0.1到约0.5 mg/cm²。该活性物质可以与局部的化妆用载体例如上述的那些联合使用；洗发剂、毛发调节剂、喷发剂和毛发泡沫剂是特别适合的运载体。可以使用活性物质的立体异构体和旋光异构体。

本发明也涉及局部用化妆组合物，其可以在本申请定义的治疗方法中使用。这些组合物包含：约0.001％到约10％，优选约0.5％到约10％，更优选约1％到约5％，最优选约1％的具有下式的活性物质：

其中R¹选自-OH和C₁-C₃烷基OH(烷醇)，和R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶分别独立地选自-H，-OH，C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；条件是该活性物质中-OH基的总数不超过5个；如上述定义，组合物的平衡物质是局部化妆用载体。

优选活性物质包括环己醇、2-环己基乙醇、环己基甲醇、3-环己基-1-丙醇、1，4-环己二醇、1，3-环己二醇、1，2-环己二醇、4-环己基环己醇、4-甲基环己醇、1，2，3-环己三醇、1，3，5-环己三醇、和1，4，5-环己三醇，和其混合物。可以使用这些物质的顺式和反式异构体和旋光异构体。特别优选的物质包括1，2-环己二醇、1，3-环己二醇、1，4-环己二醇、1，2，3-环己三醇、1，3，5-环己三醇，和其混合物。

本发明的组合物可以配制成任何常规的方式，例如包括凝胶、乳膏、糊剂、固体、补剂、肥皂、身体卫生液、面部包裹的胶状物或洗发剂。

实施例1

具有下表所列组成的本发明的化妆组合物的制备如下：卡波姆940，5g；1，4-环己二醇，10g；和甘油，3g与982g水混合。用氢氧化钠调节所得到的凝胶至pH＝7.0，以进一步使凝胶增稠。每日2-3次在每1cm²的面部皮肤上应用约0.01ml的该组合物的等分部分，为皮肤形态提供了改善作用，减轻了皮肤刺激和皮肤炎症症状。

组分                                      ％重量

卡波姆940(Spectrum Quality Products，Inc)    0.5

甘油                                         0.3

1，4-环己二醇(顺式/反式)                     1.0

氢氧化钠                               足以调节组合物

                                       至pH＝7.0

水                                           平衡

可以用卡波泊尔940(Noveon，Inc.，Cleveland，Ohio)全部或部分取代卡波姆。

实施例2

本发明的化妆组合物的制备，包括将下列成分与981g水混合：

卡波姆940                          5g

1，2，3-环己三醇(顺式/反式)        10g

甘油                               1g

肌醇                               2g

羟苯甲酸甲酯(methylparabenzene)    1g

用氢氧化钠调节所得到的凝胶至pH＝7.0，以进一步使凝胶增稠。每日2-3次在面部和颈部皮肤上手工应用该制剂的等分部分，提供了如本文所述的益处。

实施例3

本发明的化妆组合物的制备，包括将下列成分与984g水混合：

卡波姆940            5g

1，4-环己二醇(反式)  10g

丙二醇200            1g

用氢氧化钠调节所得到的凝胶至pH＝7.0，以进一步使凝胶增稠。每日 2-3次在面部皮肤上手工应用该凝胶的等分部分，提供了如本文所述的益处。

实施例4

本发明的化妆组合物的制备，包括将下列成分与985.2g水混合：

卡波姆940                                        5g

1，3-环己二醇(顺式/反式)                         4g

1，4-环己二醇(顺式/反式)                         4g

甘油                                             1g

芦荟提取物(粉末，Spectrum Quality Products)      0.5g

大蒜提取物(粉末，Spectrum Quality Products)      0.3g

用氢氧化钠调节所得到的凝胶至pH＝7.0，以进一步使凝胶增稠。每日1-3次在面部和前臂皮肤上手工应用该凝胶的等分部分，提供了如本文所述的益处。

实施例5

本发明的化妆组合物的制备，包括将下列成分溶解于998g水中：

1，4-环己二醇(顺式/反式)    0.5g

1，2，3-环己三醇(顺式/反式)    0.5g

甘油                           1g

将10ml的溶液等分部分倾倒入15ml滴瓶中，每日1次将该溶液应用于患者的头皮上。减少了毛囊刺激和毛发损失。

Claims (14)

1.选自环己醇，2-环己基乙醇、环己基甲醇、3-环己基-1-丙醇、1，4-环己二醇、1，3-环己二醇、1，2-环己二醇、4-环己基环-己醇、4-甲基环己醇、1，2，3-环己三醇、1，3，5-环己三醇、1，4，5-环己三醇，和其混合物的外消旋形式化合物用于制备减缓人皮肤老化症状的化妆品的用途。

2.根据权利要求1的用途，其中所述化合物用于制备缓解和改善刺激和炎症的皮肤来改善皮肤形态的化妆品。

3.根据权利要求1的用途，其中以0.001到约10mg/cm²的量将所述化合物应用于皮肤上。

4.根据权利要求3的用途，其中所述化合物在局部的化妆用载体中应用于皮肤上。

5.根据权利要求1的用途，其中所述化合物用于制备维持健康的毛发和减少毛发损失来改善皮肤形态的化妆品。

6.根据权利要求3的用途，其中所述化合物选自1，2-环己二醇、1，3-环己二醇、1，4-环己二醇、1，2，3-环己三醇、1，3，5-环己三醇，和其混合物。

7.根据权利要求3的用途，其中所述化合物选自1，2-环己二醇，1，3-环己二醇和其混合物。

8.根据权利要求4的用途，其中化妆用载体包含选自丙二醇、甘油、水、二甲基异山梨醇酯，和其混合物的物质。

9.根据权利要求6的用途，其中化妆用载体包含选自丙二醇、甘油、水、二甲基异山梨醇酯，和其混合物的物质。

10.根据权利要求4的用途，其中所述载体配制在选自溶液、混悬液、凝胶、糊剂、固体和肥皂的组合物中。

11.根据权利要求4的用途，其中通过医学活性口服补充剂为局部应用的所述化合物提供补充。

12.根据权利要求11的用途，其中口服补充剂是番茄产物，选自汁、匀浆、冷凝物、糊剂、提取物、提取产物、和其混合物。

13.根据权利要求15的用途，其中所述化合物在局部的化妆用载体中应用于头皮上。

14.根据权利要求5的用途，其中所述化合物配制在选自洗剂、洗发剂、毛发调节剂、喷发剂和毛发泡沫剂的组合物中。