HK1172325B - Novel fxr (nr1h4) binding and activity modulating compounds - Google Patents

Claims (15)

1. Un composé selon la formule suivante (1), un énantiomère, un diastéréoisomère, un tautomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers dans lequel

   R est sélectionné parmi le groupe consistant en COOR₆, CONR₇R₈, un tétrazolyle ou H, avec R₆ indépendamment sélectionné parmi le groupe consistant en H, ou un groupe alkyle en C₁ à C₆, et R₇ et R₈ indépendamment l'un de l'autre sélectionnés parmi le groupe consistant en H, un groupe alkyle en C₁ à C₆, un groupe haloalkyle en C₁ à C₆, un groupe (alkylène en C₁ à C₆)-R₉, un groupe SO₂-(alkyle en C₁ à C₆) dans lequel R₉ est sélectionné parmi le groupe consistant en COOH, OH, ou SO₃H;

   A est sélectionné parmi le groupe consistant en un phényle, un pyridyle, un pyrazolyle, un indolyle, un thiényle, un benzothiényle, un indazolyle, un benzisoxazolyle, un benzofuranyle, un benzotriazolyle, un furanyle, un benzothiazolyle, un thiazolyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux groupes indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en OH, un groupe alkyle en C₁ à C₆, un cycloalkyle en C₃ à C₆, ou un halogène;

   Q est sélectionné parmi le groupe consistant en un phényle, un pyridyle, un thiazolyle, un thiophényle, un pyrimidyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux groupes indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en un groupe alkyle en C₁ à C₆, un halogène ou CF₃; dans lequel

   X=CH, N, NO;

   R₁ est sélectionné parmi le groupe consistant en un hydrogène, un groupe alkyle en C₁ à C₃, un cylcoalkyle en C₃ à C₆, un groupe (alkyle en C₄ à C₅)cycloalkyle, dans lequel le groupe alkyle en C₁ à C₃ est éventuellement substitué par 1 à 3 substituants indépendamment sélectionnés parmi un halogène, un groupe hydroxy, ou un groupe alcoxy en C₁ à C₆;

   R₂ et R₃ sont indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène, un groupe alkyle en C₁ à C₃, un groupe haloalkyle en C₁ à C₃, un groupe alcoxy en C₁ à C₃, un groupe haloalcoxy en C₁ à C₃ et un halogène.
2. Un compose selon la revendication 1 dans lequel R est sélectionné parmi le groupe consistant en COOR₆, CONR₇R₈, un tétrazolyle ou H, avec R₆, R₇ et R₈ indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en H et un groupe alkyle en C à C₆; A est sélectionné parmi le groupe consistant en un phényle, un pyridyle, un indolyle, un thiényle, un benzothiényle, un indazolyle, un benzisoxazolyle, un benzofuranyle, un benzotriazolyle, un furanyle, un benzothiazolyle, un thiazolyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux groupes indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en OH, un groupe alkyle en C₁ à C₆ et un cycloalkyl en C₃ à C₆; Q est sélectionné parmi le groupe consistant en un phényle, un pyridyle, un thiazolyle, un thiophényle, un pyrimidyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux groupes indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en un groupe alkyle en C₁ à C₆, un halogène ou CF₃; dans lequel

   X=CH, N, NO;

   R₁ est sélectionné parmi le groupe consistant en un hydrogène, un groupe alkyle en C₁ à C₃, un groupe haloalkyle en C₁ à C₃, un cycloalkyle en C₃ à C₆ et un groupe (alkyle en C₄ à C₅) cycloalkyle;

   R₂ et R₃ sont indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène, un groupe alkyle en C₁ à C₃, un groupe haloalkyle en C₁ à C₃, un groupe alcoxy en C₁ à C₃, un groupe haloalcoxy en C₁ à C₃ et un halogène.
3. Le composé selon la revendication 1 ou 2, ayant la structure suivante dans lequel

   X₁ représente CH ou N;

   R₄ et R₅ sont indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en H, un groupe alkyle en C₁ à C₆, un halogène et CF₃;

   R-A est sélectionné parmi ou

   R₁ est sélectionné parmi le groupe consistant en un isopropyle, un t-butyle et un cyclopropyle;

   R₂ et R₃ sont indépendamment sélectionnés parmi le groupe consistant en un halogène, un groupe alkyle en C₁ à C₃, un groupe méthoxy et un groupe trifluorométhoxy.
4. Le composé selon une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel A représente un phényle; Q est éventuellement substitué par un phényle, de préférence substitué par un substituent, de préférence un halogène; X représente CH; R₁ représente un cycloalkyle; et R₂ et R₃ représentent chacun un halogène.
5. Le composé selon une quelconque des revendications 1 à 4 sélectionné parmi:

   acide 3-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl)méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   acide (-)-3-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl)méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   acide (+)-3-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoique

   acide 3-(2-(2-chloro-4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   acide 3-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(3,5-dichloropyridin-4-yl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   4-((4-((4-(2-(3-carboxyphényl)cyclopropyl)-3-chlorophénoxy)méthyl)-5-cyclopropylisoxazol-3-yl)-3,5-dichloropyridine-1-oxide

   acide 3-(2-(2-chloro-4-((1-(2,6-dichlorophényl)-4-isopropyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   4-(((4-(2-(6-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)-3-chlorophénoxy)méthyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazole

   acide 5-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)picolinique
6. Le composé selon une quelconque des revendications 1 à 4 sélectionné parmi un

   acide 3-(2-(6-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl)méthoxy)-2-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)benzoique

   acide 4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   1,3-dihydroxy-2-(hydroxyméthyl)propan-2-aminium 4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoate

   acide (+)-4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   acide (-)-4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   acide 6-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-méthyl-1 H-indazole-3-carboxylique

   acide (+)-6-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)-1-méthyl-1H-indazole-3-carboxylique

   acide (-)-6-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)-1-méthyl-1H-indazole-3-carboxylique

   4-((2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)-N-(méthylsulfonyl)benzamide

   acide 2-(4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl)méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzamido)éthanesulfonique

   4-(((4-(2-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phényl)cyclopropyl)-3-chlorophénoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazole

   acide 4-(2-(2-chloro-4-((3-(2,6-dichlorophényl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   acide 5-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)-1-isopropyl-1 H-pyrazole-3-carboxylique

   acide 6-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)-1-isopropyl-1H-indazole-3-carboxylique

   acide 4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)-2,6-diméthylbenzoique

   acide 4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2-(trifluorométhoxy)phényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique

   acide (+)-2-(4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl) méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzamido)éthanesulfonique

   acide (-)-2-(4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl)méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzamido)éthanesulfonique

   acide 2-(4-(2-(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophényl)isoxazol-4-yl)méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzamido)acétique

   acide 4-(2-(2-chloro-4-((4-(2,6-dichlorophényl)-1-isopropyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)méthoxy)phényl)cyclopropyl)benzoique.
7. Le composé selon une quelconque des revendications 1 à 6 pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de maladies régulées par FXR.
8. Le composé selon la revendication 7 pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement d'une intrahépatique chronique ou certaines formes de conditions extra-hépatiques cholestatiques, ou une fibrose du foie résultant de conditions cholestatiques chroniques ou de conditions intra-hépatiques cholestatiques aiguës; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement des troubles inflammatoires obstructives ou chroniques du foie; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de la cirrhose du foie; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de la stéatose hépatique et des syndromes associés, les effets cholestatiques ou fibreux qui sont associés à une cirrhose alcoolique ou à des formes virales à transmission de l'hépatite ; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement l'insuffisance hépatique ou une ischémie hépatique après une résection hépatique majeure; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement d'une stéatohépatite associée à une chimiothérapie (CASH); et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement d'une insuffisance hépatique aiguë ; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin.
9. Le composé selon la revendication 7 pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de troubles lipidiques et lipoprotéiniques ; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement du diabète de type II et des complications cliniques du diabète de type I et de type II, comprenant la néphropathie diabétique, la neuropathie diabétique, la rétinopathie diabétique et d'autres effets observés cliniquement se manifestant à long terme du diabète; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de conditions et de maladies qui résultent d'une dégénérescence chronique graisseuse et fibreuses des organes du à l'accumulation lipidique forcée et de préférence des triglycérides et l'activation ultérieure des voies profibrotiques, telle que la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA), ou la stéatohépatite non alcoolique (SHNA); et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de syndromes de l'obésité ou métaboliques (états associés de dyslipidémie, de diabète ou d'un indice de masse corporelle anormalement haut); et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement d'un infarctus aigu du myocarde, un accident vasculaire cérébral aigu, une thrombose qui se produit comme critère final de l'athérosclérose obstructive chronique.
10. Le composé selon la revendication 7 pour la prophylaxie et/ou le traitement de troubles hyperprolifératifs non malins et de troubles hyperprolifératifs malins, en particulier du carcinome hépatocellulaire, de l'adénome du côlon et la polypose, de l'adénocarcinome du côlon, du cancer du sein, de l'adénocarcinome du pancréas, du syndrome de Barrett et d'autres formes de maladies néoplasiques du tractus gastro-intestinal et du foie.
11. Utilisation d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament pour la prophylaxie et/ou le traitement de maladies régulées par FXR.
12. L'utilisation selon la revendication 11 pour la prophylaxie et/ou le traitement d'une intrahépatique chronique ou certaines formes de conditions extra-hépatiques cholestatiques, ou une fibrose du foie résultant de conditions cholestatiques chroniques ou de conditions intrahépatiques cholestatiques aiguës; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement des troubles inflammatoires obstructives ou chroniques du foie; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de la cirrhose du foie; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de la stéatose hépatique et des syndromes associés, les effets cholestatiques ou fibreux qui sont associés à une cirrhose alcoolique ou à des formes virales à transmission de l'hépatite ; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement l'insuffisance hépatique ou une ischémie hépatique après une résection hépatique majeure; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement d'une stéatohépatite associée à une chimiothérapie (CASH); et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement d'une insuffisance hépatique aiguë ; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin.
13. L'utilisation selon la revendication 11 pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de troubles lipidiques et lipoprotéiniques ; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement du diabète de type II et des complications cliniques du diabète de type I et de type II, comprenant la néphropathie diabétique, la neuropathie diabétique, la rétinopathie diabétique et d'autres effets observés cliniquement se manifestant à long terme du diabète; et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de conditions et de maladies qui résultent d'une dégénérescence chronique graisseuse et fibreuses des organes du à l'accumulation lipidique forcée et de préférence des triglycérides et l'activation ultérieure des voies profibrotiques, telle que la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA), ou la stéatohépatite non alcoolique (SHNA); et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement de syndromes de l'obésité ou métaboliques (états associés de dyslipidémie, de diabète ou d'un indice de masse corporelle anormalement haut); et/ou pour utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement d'un infarctus aigu du myocarde, un accident vasculaire cérébral aigu, une thrombose qui se produit comme critère final de l'athérosclérose obstructive chronique.
14. L'utilisation selon la revendication 11 pour la prophylaxie et/ou le traitement de troubles hyperprolifératifs non malins et de troubles hyperprolifératifs malins, en particulier du carcinome hépatocellulaire, de l'adénome du côlon et la polypose, de l'adénocarcinome du côlon, du cancer du sein, de l'adénocarcinome du pancréas, du syndrome de Barrett et d'autres formes de maladies néoplasiques du tractus gastro-intestinal et du foie.
15. L'utilisation selon une quelconque des revendications 1 à 6 pour utiliser en tant que médicament.