HK1172325B - Novel fxr (nr1h4) binding and activity modulating compounds - Google Patents

Claims (15)

1. Verbindung gemäß der folgenden Formel (I), ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon wobei

   R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus COOR₆, CONR₇R₈, Tetrazolyl oder H, mit R₆ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H oder C_1-6-Alkyl, und R₇ und R₈ unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Haloalkyl, C_1-6-Alkylen-R₉, SO₂-C_1-6-Alkyl, wobei R₉ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus COOH, OH oder SO₃H;

   A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Indolyl, Thienyl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzofuranyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Benzothiazolyl, Thiazolyl, jedes optional substituiert mit einer oder zwei Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Halogen;

   Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Pyrimidyl, jedes optional substituiert mit einer oder zwei Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen oder CF₃; wobei

   X=CH, N, NO;

   R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₃-C₆-Cylcoalkyl, C₄-C₅-Alkylcycloalkyl, wobei C_1-3-Alkyl optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy;

   R₂ und R₃ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Haloalkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Haloalkoxy und Halogen.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 wobei R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus COOR₆, CONR₇R₈, Tetrazolyl oder H, mit R₆, R₇ und R₆ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H and C_1-6-Alkyl; A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Indolyl, Thienyl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzofuranyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Benzothiazolyl, Thiazolyl, jedes optional substituiert mit einer oder zwei Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, C_1-6-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl; Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Pyrimidyl, jedes optional substituiert mit einer oder zwei Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen oder CF₃; wobei

   X=CH, N, NO;

   R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Haloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl und C₄-C₅-Alkylcycloalkyl;

   R₂ und R₃ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Haloalkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Haloalkoxy und Halogen.
3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, mit der folgenden Struktur wobei

   X₁ CH oder N ist;

   R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, Halogen und CF₃;

   R-A ausgewählt ist aus

   R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl, t-Butyl und Cyclopropyl;

   R₂ und R₃ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C₁-C₃-Alkyl, Methoxy und Trifluormethoxy.
4. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A Phenyl ist; Q optional substituiertes Phenyl ist, bevorzugt substituiert mit einem Substituenten, bevorzugt Halogen; X CH ist; R₁ Cycloalkyl ist; und R₂ und R₃ jeweils Halogen sind.
5. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 ausgewählt unter:

   3-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   (-)-3-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   (+)-3-(2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   3-((2-(2-Chlor-4-((3-(2,6-dichlorphenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   3-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   4-((4-((4-(2-(3-Carboxyphenyl)cyclopropyl)-3-chlorphenoxy)methyl)-5-cyclopropylisoxazol-3-yl)-3,5-dichlorpyridin-1-oxid

   3-((2-(2-Chlor-4-((1-(2,6-dichlorphenyl)-4-isopropyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   4-(((4-(2-(6-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)-3-chlorphenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol

   5-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)picolinsäure.
6. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 ausgewählt unter:

   3-((2-(6-((5-Cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)-2-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)benzoesäure

   4-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   1,3-Dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-aminium-4-(2-(2-chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoat

   (+)-4-(2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   (-)-4-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   6-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-methyl-1 H-indazol-3-carbonsäure

   (+)-6-(2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-methyl-1H-indazole-3-carbonsäure

   (-)-6-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-methyl-1 H-indazole-3-carbonsäure

   4-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)-N-(methylsulfonyl)benzamid

   2-((4-(2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzamido)ethansulfonsäure

   4-(((4-(2-(4-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl)cyclopropyl)-3-chlorphenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol

   4-((2-(2-Chlor-4-((3-(2,6-dichlorphenyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   5-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-isopropyl-1 H-pyrazol-3-carbonsäure

   6-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-isopropyl-1 H-indazol-3-carbonsäure

   4-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)-2,6-dimethylbenzoesäure

   4-((2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2-(trifluormethoxy)phenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure

   (+)-2-(4-(2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2, 6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzamido)ethansulfonsäure

   (-)-2-((4-(2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzamido)ethansulfonsäure

   2-((4-(2-(2-Chlor-4-((5-cyclopropyl-3-(2, 6-dichlorphenyl)isoxazol-4-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzamido)essigsäure

   4-((2-(2-Chlor-4-((4-(2,6-dichlorphenyl)-1-isopropyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl) methoxy)phenyl)cyclopropyl)benzoesäure.
7. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten, die durch FXR vermittelt werden.
8. Die Verbindung gemäß Anspruch 7 zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von chronischen intrahepatischen oder einigen Formen von extrahepatischen cholestatischen Zuständen, oder Leberfibrose resultierend aus chronischen cholestatischen Zuständen oder akuten intrahepatischen cholestatischen Zuständen; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von obstruktiven oder chronischen entzündlichen Störungen der Leber; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Leberzirrhose; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Fettleber und verknüpften Syndromen, cholestatischen oder fibrotischen Auswirkungen, die mit Alkohol-induzierter Zirrhose oder mit von Viren hervorgerufenen Formen der Hepatitis verknüpft sind; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Leberversagen oder Leberischämie nach größerer Leberresektion; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Chemotherapie-verknüpfter Steatohepatitis (CASH); und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von akutem Leberversagen; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
9. Die Verbindung gemäß Anspruch 7 zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Störungen bei den Lipiden und Lipoproteinen; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Typ II Diabetes und klinischen Komplikationen bei Typ I und Typ II Diabetes, beinhaltend diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie und weitere beobachtete Auswirkungen von klinisch manifestiertem Langzeitdiabetes; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Zuständen und Krankheiten, welche aus chronischer Verfettung und fibrotischer Degeneration von Organen aufgrund von verstärkter Lipid- und insbesondere Triglycerid-Akkumulation und nachfolgender Aktivierung von profibrotischen Pfaden resultieren, wie beispielsweise nicht-alkoholische Fettleber-Krankheit (NAFLD) oder nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH); und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Fettleibigkeit oder metabolischen Syndrom (kombinierte Bedingungen für Dyslipidämie, Diabetes oder abnorm hohem Body-Mass-Index); und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von akutem Myocard-Infarkt, akutem Schlaganfall oder Thrombose, welche als ein Endpunkt einer chronisch obstruktiven Atherosklerose auftritt.
10. Die Verbindung gemäß Anspruch 7 zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von nicht-malignen hyperproliferativen Störungen und malignen hyperproliferativen Störungen, insbesondere des hepatocellulären Karzinoms, Darmadenoms und Polyposis, des Darmadenokarzinoms, Brustkrebs, Adenokarzinoms des Magens, Barrett-Ösophagus und weiteren Formen von neoplastischen Krankheiten des Magen-DarmTraktes und der Leber.
11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikaments für die Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten, die durch FXR vermittelt werden.
12. Die Verbindung gemäß Anspruch 11 zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von chronischen intrahepatischen oder einigen Formen von extrahepatischen cholestatischen Zuständen, oder Leberfibrose resultierend aus chronischen cholestatischen Zuständen oder akuten intrahepatischen cholestatischen Zuständen; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von obstruktiven oder chronischen entzündlichen Störungen der Leber; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Leberzirrhose; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Fettleber und verknüpften Syndromen, cholestatischen oder fibrotischen Auswirkungen, die mit Alkohol-induzierter Zirrhose oder mit von Viren hervorgerufenen Formen der Hepatitis verknüpft sind; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Leberversagen oder Leberischämie nach größerer Leberresektion; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Chemotherapie-verknüpfter Steatohepatitis (CASH); und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von akutem Leberversagen; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
13. Die Verbindung gemäß Anspruch 11 zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Störungen bei den Lipiden und Lipoproteinen; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Typ II Diabetes und klinischen Komplikationen bei Typ I und Typ II Diabetes, beinhaltend diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie und weitere beobachtete Auswirkungen von klinisch manifestiertem Langzeitdiabetes; und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Zuständen und Krankheiten, welche aus chronischer Verfettung und fibrotischer Degeneration von Organen aufgrund von verstärkter Lipid- und insbesondere Triglycerid-Akkumulation und nachfolgender Aktivierung von profibrotischen Pfaden resultieren, wie beispielsweise nicht-alkoholische Fettleber-Krankheit (NAFLD) oder nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH); und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Fettleibigkeit oder metabolischen Syndrom (kombinierte Bedingungen für Dyslipidämie, Diabetes oder abnorm hohem Body-Mass-Index); und/oder zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von akutem Myocard-Infarkt, akutem Schlaganfall oder Thrombose, welche als ein Endpunkt einer chronisch obstruktiven Atherosklerose auftritt.
14. Die Verbindung gemäß Anspruch 11 zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von nicht-malignen hyperproliferativen Störungen und malignen hyperproliferativen Störungen, insbesondere des hepatocellulären Karzinoms, Darmadenoms und Polyposis, dems Darmadenokarzinoms, Brustkrebs, Adenokarzinoms des Magens, Barrett-Ösophagus und weiteren Formen von neoplastischen Krankheiten des Magen-DarmTraktes und der Leber.
15. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als ein Arzneimittel.