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HK1141024A - 作为5-ht2c激动剂的嘧啶并[4，5-d]氮杂卓衍生物 - Google Patents

作为5-ht2c激动剂的嘧啶并[4，5-d]氮杂卓衍生物 Download PDF

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HK1141024A
HK1141024A HK10107541.7A HK10107541A HK1141024A HK 1141024 A HK1141024 A HK 1141024A HK 10107541 A HK10107541 A HK 10107541A HK 1141024 A HK1141024 A HK 1141024A
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HK
Hong Kong
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alkyl
disorder
pyrimido
tetrahydro
fluoro
Prior art date
Application number
HK10107541.7A
Other languages
English (en)
Inventor
马克‧大卫‧安德鲁斯
朱利安‧博拉格
保罗‧爱德华‧波尔南
保罗‧文森特‧菲什
李‧理查德‧罗伯茨
罗伯特‧伊恩‧斯托尔
盖文‧阿里斯戴尔‧惠特洛克
Original Assignee
辉瑞有限公司
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Description

作为5-HT2C激动剂的嘧啶并[4，5-D]氮杂卓衍生物
本发明涉及有用于医药业潜力的稠合的氮杂卓衍生物。更特别地，本发明涉及与嘧啶稠合的氮杂卓衍生物以及此类衍生物的制备工艺、用于制备此类衍生物的中间产物、含有此类衍生物的组合物以及此类衍生物的用途。
本发明的稠合的氮杂卓衍生物是5-HT受体(优选5-HT2c受体)的调节剂(优选地，激动剂)。5-HT2c受体调节剂/激动剂被认为具有多种医疗应用，特别是对性功能障碍、精神分裂症、认知缺陷(包括与精神分裂症相关的认知缺陷)、焦虑、抑郁、强迫症、癫痫、肥胖和LUTS等的治疗中。优选地，该调节剂/激动剂对于5-HT2c受体有选择性(较之其它5-HT受体而言)。
Bishop，M.J.and Nilsson，B.M.，“New 5-HT2c Receptor Agonists”ExpertOpin.Ther.Patents，2003，13(11)：1691-1705对描述了在5-HT2c受体上有激动剂活性的化合物的专利申请进行了综述。该综述还提出了有证据支持可用5-HT2c激动剂对其加以治疗的适应症，例如肥胖、精神分裂症、焦虑、抑郁、强迫症、性功能障碍、癫痫和尿失禁等。但多种5-HT受体的配体的毒性和非选择性仍是挑战所在。人们怀疑一些配体的非选择性导致了多种不利的副作用，例如，幻觉和心血管并发症。因此，人们仍需要5-HT2c选择性受体配体。
现已发现，本发明的化合物是5-HT2c受体的调节剂，优选地，激动剂，优选地，针对该受体的选择性激动剂(较之其它5-HT受体而言)。本发明的化合物因此可能有用于治疗多种病症，特别是在动物(包括人)中治疗受5-HT2c受体介导的病症。
对女性性功能障碍(FSD)的治疗是优选的用途。女性性功能障碍(FSD)的所有形式都可能可用本发明的化合物来治疗，包括女性性唤起障碍(FSAD)、女性高潮障碍(FOD)、性欲低下障碍(HSDD)或性疼痛障碍(sexual pain disorder)。对男性性功能障碍，特别是男性勃起障碍(MED)的治疗是另一优选用途。本发明的其它优选用途包括治疗饮食障碍、促进体重减轻、控制体重或治疗肥胖。可用本发明的化合物治疗的其它病况包括精神病、精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感障碍、妄想障碍、物质诱发性精神障碍、偏执型人格障碍或分裂型人格障碍。本发明的化合物还可用于治疗痴呆、阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)的认知缺陷症状、阿尔茨海默氏症的注意力缺陷症状、多发性梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑损伤相关的痴呆、与亨廷顿症(Huntington’s disease)或帕金森氏症(Parkinson’s disease)相关的痴呆、AIDS相关的痴呆、谵妄、遗忘障碍、创伤后应激障碍、智力低下、学习障碍、注意力缺陷/多动障碍、年龄相关的认知下降、精神病相关的认知缺陷或者精神分裂症相关的认知缺陷。可用本发明的化合物治疗的病况还包括良性前列腺增生、膀胱过度活动症(overactive bladder)或LUTS。
术语“治疗”及多种词性形式在本文中意欲包括预防和控制，即对适应症病况的预防性和缓解性治疗。
在WO2006044762中提到了可用于治疗与5-HT2c受体相关的疾病的多种嘧啶并氮杂卓衍生物。在US2003191143中提到了可用于治疗与白细胞活化相关的疾病的与嘧啶稠合的杂环。JP11171865中公开了可用于治疗血栓症、缺血性心脏病、脑血管病、循环障碍、偏头痛、糖尿病性周围神经病变和带状疱疹后的神经痛等疾病的含N杂环化合物。JP2005162673A提到了双环嘧啶衍生物的季铵盐，其可用于治疗炎症和变应性和自身免疫性疾病。国际专利申请公开WO2007019083提到了作为5-HT受体调节剂的与嘧啶稠合的化合物。
人们需要提供是良好候选药物的新的5-HT2c激动剂。特别地，优选的化合物应当与5-HT2c受体强有力地结合，同时对其它受体仅显示极小的亲和性，并且显示作为激动剂的功能活性。它们应当从胃肠道被良好吸收，代谢稳定并且具有有利的药代动力学性质。当靶向中枢神经系统中的受体时，它们应当自由跨越血脑屏障，并且，当选择性靶向周围神经系统时，它们不应跨越血脑屏障。它们应当是无毒性的，并且展示极少的副作用。此外，理想的候选药物将以稳定、不吸湿并且易于配制的物理形式存在。
特别地，本发明的化合物是5-HT2c受体的选择性激动剂。有利地，本发明的化合物不显示或仅显示极小的对5-HT2a和5-HT2b的亲和性。此外，本发明的优选化合物是代谢稳定的。
本发明因此提供了式(I)的化合物
或其可药用盐、溶剂化物(包括水合物)或前药，其中
R1是H、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、氟(C3-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷氧基、-NR4R5、-OR10或Het1，所述烷基、环烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代；
Het1是在连接点含有一个氮原子的5元或6元杂环，并且，其包含最多2个的选自氧、氮和硫的其它杂原子，所述的环任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代；
R2是-(CH2)p-苯基、-CH(R6)-苯基、-C(R6)2-苯基、-NR7R8或-NR9-(CH2)p-苯基，其中，在每种情况下苯基任选经最多四个选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代；
R3a、R3b、R3c和R3d独立地是H、(C1-C4)烷基或氟(C1-C4)烷基；
R4是H、(C1-C4)烷基或氟(C1-C4)烷基；
R5是(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷甲基、氟(C3-C6)环烷甲基(所述烷基和环烷基任选经一个或多个羟基取代)、苯基或-(CH2)q-Het2；
Het2是5元杂环，其含有1或2个独立选自氮和氧的杂原子，所述的环任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代；
每个R6独立地是(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、羟基或氟；当R2是-C(R6)2-苯基时，两个R6可与其结合的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或氟(C3-C6)环烷基；
R7是H、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或氟(C3-C6)环烷基；
R8是(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷甲基或氟(C3-C6)环烷基；
或者，
R7和R8与它们结合的氮原子一起形成4元至6元的杂环，所述杂环任选包含1个另外的选自氧和硫的杂原子，所述环任选与苯环稠合；
R9是H、(C1-C4)烷基或氟(C1-C4)烷基；
R10是任选经-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-CF3、-N[(C1-C4)烷基]2、任选经氰基取代的苯基或Het3；
Het3是5元或6元杂环，其中含有独立选自氮和氧的1或2个杂原子，所述的环任选经(C1-C4)烷基取代；
p是1或2；
q是0、1或2；
并且，R100是H或NH前药基元(moiety)，例如Fleischer et al，Advanced Drug Delivery Reviews，19(1996)，115-130中所述，例如，CO2R101(其中，R101是C1-10烷基)和C(O)R102(其中R102是C1-10烷基)。
在说明书和所附权利要求书中，术语“烷基”指直链或支链的、含有所指出的数量的碳原子的饱和脂肪族烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
术语“环烷基”指含有所指出的数量的碳原子的碳环。碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“氟烷基”、“氟氧基”、“氟环烷基”是可具有任何数量的氟原子作为取代基的烷基、烷氧基和环烷基。特别优选的基团包括全氟烷基、全氟烷氧基和全氟环烷基，例如，CF3。
术语“烷氧基”指基团OR，其中R是上文定义的烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“Het1”和“Het2”指上文定义的杂环。每个环是饱和的、部分不饱和的或芳香族的。当杂环含一个或多个可获得的氮原子时，N-氧化物就被包括在本发明的范围内。
Het1上饱和或部分不饱和的杂环基的例子包括吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、噻唑烷、异恶唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉。
Het2上饱和或部分不饱和的杂环基的例子包括吡咯烷、四氢呋喃、吡唑烷、咪唑烷、异恶唑烷。
Het2上芳香族杂环基的例子包括吡咯、咪唑、吡唑、恶唑、异恶唑。Het1上芳香族杂环基的例子包括Het2的那些和三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻二嗪、噻唑、异噻唑、恶二唑、噻二唑。
优选地，R3a是H或甲基。更优选地，R3a是H。
优选地，每个R3b、R3c和R3d都是H。
在一种备选实施方式中，R3c优选是H或甲基。更优选地，R3c是H。
优选地，每个R3a、R3b和R3d都是H。
在一种优选的实施方式中，R1是H、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、氟(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基、-NR4R5或Het1，所述烷基、环烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
在另一种优选的实施方式中，R1是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、-NR4R5或Het1。
R1更优选是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-NR4R5或Het1。
在一种优选的实施方式中，Het1是在连接点含有一个氮原子的5元或6元杂环，并且，其还包含(a)0、1或2个氮原子或(b)1个氧原子，所述环任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
更优选地，Het1是在连接点含有一个氮原子的5元或6元杂环，并且，其还包含(a)0或1个氮原子或(b)1个氧原子，所述环任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
还更优选地，Het1是N-连接的，其选自吡咯烷、哌啶、咪唑、吡唑、吡啶和吗啉，其中每种任选经选自羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
最优选地，Het1是N-连接的，其选自吡咯烷、咪唑、吡唑和吗啉，其中每种任选经选自羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
在另一个方面，R1优选是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。更优选地，R1是H或(C1-C4)烷氧基。最优选地，R1是H。
在另一个方面，R1优选是-NR4R5，R5是(C1-C6)烷基，所述烷基任选经羟基取代。
在另一个方面，R1优选是-NR4R5，R5是(C3-C6)环烷亚甲基，所述环烷基任选经羟基取代。
在一个备选方面，R1优选是-NR4R5，R5是-(CH2)q-Het2，并且Het2是任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代的四氢呋喃，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
更优选地，Het2是任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代的四氢呋喃-2-基，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
在另一个方面，R1优选是-NR4R5、R5是-(CH2)q-Het2，并且Het2是任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代的吡唑，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
更优选地，Het2是任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代的吡唑-1-基，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
优选地，R2是-(CH2)p-苯基、-CH(R6)-苯基、-C(R6)2-苯基或-NR9-(CH2)p-苯基，其中，在每种情况下苯基任选经最多四个选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
更优选地，R2是-NR9-CH2-苯基，其中，苯基任选经最多四个选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
在一个备选方面，R2更优选是-CH(R6)-苯基或-C(R6)2-苯基，其中，每个R6是氟或两个R6与它们所结合的碳原子一起形成环丙基，并且，其中，在每种情况下苯基任选经最多四个选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
在另一方面，R2更优选是-CH2-苯基，，其中，在每种情况下苯基任选经最多四个选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
最优选地，R2是苄基。
在一种优选的实施方式中，R5是(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷亚甲基、氟(C3-C6)环烷甲基(所述烷基和环烷基任选经一个或多个羟基取代)或-(CH2)q-Het2；
在一种优选的实施方式中，R7和R8每个独立地是(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或氟(C3-C6)环烷基。
优选地，R100是H。
本发明的特别优选的化合物包括如下这样一些，其中，式(I)中每个可变基团选自对于每个可变基团来说合适的和/或优选的基团。本发明的进一步更优选的化合物包括如下这样一些，其中，式(I)中每个可变基团选自对于每个可变基团来说更优选的和/或最优选的基团。
示例性的本发明化合物包括：
4-甲氧基-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-氯苄基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-4-胺；
2-[二氟(苯基)甲基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
N，N-二甲基-2-(1-甲基-1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-(1-苯基环丙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
N-甲基-2-(1-苯基环丙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
4-吡咯烷-1-基-2-(1-苯基环丙基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
N-苄基-N-甲基-4-吡咯烷-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺；
2-苄基-N-(环丙基甲基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-N-异丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
[1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇；
1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)哌啶-4-腈；
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺；
N-(2-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺；
2-苄基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(2-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-[2-(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-叔丁基苄基)-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-乙基苄基)-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-异丙基苄基)-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
N-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺；
2-[2-(2-甲基苯基)乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(2-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
及其可药用的盐、溶剂化物和前药。
优选地，所述化合物选自：
N-甲基-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-(1-甲基-1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
N-苄基-4-甲氧基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺；
1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)哌啶-3-醇；
2-苄基-4-哌啶-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-(3-甲基哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N-(四氢呋喃-3-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
苯基-(6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-甲醇；
2-苄基-4-(1H-吡唑-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-[二氟(苯基)甲基]-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[二氟(苯基)甲基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
4-吗啉-4-基-2-(1-苯基环丙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
N-苄基-N-甲基-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺；
N-2-苄基-N-2，N-4，N-4-三甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺；
2-苄基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]乙醇；
(2S)-2-[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]-3-甲基丁-1-醇；
2-苄基-4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]丙-1-醇；
2-苄基-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)哌啶-4-醇；
1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)哌啶-3-腈；
1-{[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]甲基}环丁醇；
[1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇；
2-苄基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-醇；
2-苄基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-9-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
N-苄基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺；
N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺；
2-苄基-4-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-咪唑-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
4-乙氧基-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(2-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-[3-(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(2-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-丁基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
及其可药用的盐、溶剂化物和前药。
更优选地，所述化合物选自：
2-苄基-4-(1H-吡唑-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-[二氟(苯基)甲基]-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[二氟(苯基)甲基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
4-吗啉-4-基-2-(1-苯基环丙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
N-苄基-N-甲基-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺；
N-2-苄基-N-2，N-4，N-4-三甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺；
2-苄基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]乙醇；
(2S)-2-[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]-3-甲基丁-1-醇；
2-苄基-4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]丙-1-醇；
2-苄基-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)哌啶-4-醇；
1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)哌啶-3-腈；
1-{[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]甲基}环丁醇；
[1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇；
2-苄基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-醇；
2-苄基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-9-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
N-苄基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺；
N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺；
2-苄基-4-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-咪唑-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
4-乙氧基-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(2-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-[3-(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(2-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-丁基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
及其可药用的盐、溶剂化物和前药。
最优选地，所述化合物选自：
2-苄基-N，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-4-(1H-吡唑-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-咪唑-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
4-乙氧基-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
(2S)-2-[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]-3-甲基丁-1-醇；
2-苄基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
1-{[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]甲基}环丁醇；
[1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇；
2-苄基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[二氟(苯基)甲基]-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[二氟(苯基)甲基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
及其可药用的盐、溶剂化物和前药。
式(I)化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐是从形成非毒性盐的酸来形成的。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、重硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己(基)氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、己氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、氢氯酸/氯化物、氢溴酸/溴化物、氢碘酸/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔美酸盐(xinofoate)。
合适的碱盐是从形成非毒性盐的碱来形成的。例子包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、甲葡胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇(tromethamine)和锌盐。
还可形成酸和碱的半盐(Hemisalts)，例如，半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002)，其通过引用并入本文。
可通过三种方法中的一种或多种来制备式I化合物的可药用盐：
(i)通过将式I化合物与目标酸或碱反应；
(ii)使用目标酸或碱，通过对合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环，或通过从式I化合物的合适前体除去酸或碱不稳定的保护基团；或
(iii)通过与合适的酸或碱反应或者经由合适的离子交换柱，来将式I化合物的一种盐转化为另一种。
所有三种反应典型地都在溶液中进行。得到的盐可被沉淀出来，并可通过过滤收集，或者可通过溶剂蒸发来回收。得到的盐中的离子化程度可在完全离子化到几乎不离子化之间变动。
式(I)化合物可以以完全无定形到完全晶体之间的盐连续状态的形式(continuum)存在。术语“无定形”指材料在分子水平上缺乏长程有序并且取决于温度展示出固体或液体的物理性质的状态。典型地，此类材料不能提供区别性的X-射线衍射图案，并且，虽然展示出固体的性质，但是更规范地被描述为液体。加热时，从固体到液体性质的改变发生，其特征在于典型是二阶的状态改变(“玻璃化转变”)。术语“晶体”指固相，其中，材料在分子水平上具有规整有序的内部结构，并提供区别性的、具有确定的峰的X-射线衍射图案。此类材料在充分加热时也将展示出液体性质，但是从固体到液体的变化特征在于典型地是一阶的相变(“熔点”)。
式(I)化合物还可以非溶剂化物和溶剂化物形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含式(I)化合物和一种或多种可药用溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
目前接受的用于有机水合物的一种分类系统定义了分离位点、通道和金属-离子协同水合物——见Polymorphism in Pharmaceutical Solids，K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)，其通过引用并入本文。分离位点水合物是这样一些，其中，水分子通过插入有机分子而没有相互直接接触从而是分离的。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，它们与其它水分子相邻。在金属-离子协同水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有被良好界定的、独立于湿度的化学计量。但是，当溶剂或水结合较弱时，如在通道溶剂化物中和吸湿性化合物的情况下，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这些情况下，通常将是非化学计量性的。
本发明的范围内还包括多组分复合物(除了盐和溶剂化物之外)，其中，药物和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。这种类型的复合物包括笼合物(药物-宿主包含体复合物)和共晶体。后者典型地被定义为：通过非共价相互作用结合到一起的中性分子组成成分的晶体复合物，但还可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂化物重结晶或通过物理上将组分碾磨到一起来制备——见ChemCommun，17，1889-1896，O.Almarsson and M.J.Zaworotko(2004)，其通过引用并入本文。关于多组分复合物的一般性综述，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(August 1975)，其通过引用并入本文。
当经历合适条件时，式(I)化合物还可以以中间型状态(中间相或液晶)存在。中间型状态是真正的晶体状态和真正的液体状态(熔融或溶液)之间的中间产物。作为温度变化的结果产生的中间型被描述为“热致的”，而通过添加第二组分(例如水或另一溶剂)产生的则被描述为“溶致的”。具有形成溶致中间相潜力的化合物被描述为“两性的”，其由具有离子(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(例如-N-N+(CH3)3)极性头部基团的分子构成。更多信息参见Crystals and the Polarizing Microscope，N.H.Hartshorne and A.Stuart，4th Edition(EdwardArnold，1970)，其通过引用并入本文。
下文中所有提到式(I)化合物的地方都包括其盐、溶剂化物、多组分复合物和液晶以及其盐的溶剂化物、多组分复合物和液晶。
本发明的组合物包括前文定义的式(I)化合物，包括其所有多形体(polymorphs)和晶体惯态(crystal habits)、其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)(如下文所定义的)以及经同位素标记的式(I)化合物。
如所指出的，式(I)化合物的所谓“前药”也在本文范围内。因此，式(I)化合物的某些本身可能并不具有或仅有极少的药理学活性的衍生物施用进体内或施用到机体上时，可转化为具有想要的活性的式(I)化合物，例如通过水解切割来转化。这些衍生物被称为“前药”。关于前药使用的其它信息可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American PharmaceuticalAssociation)中找到，它们通过引用并入本文。‘
可例如通过用本领域技术人员已知是“前-基元”(“pro-moiety”)的某些基元(moiety)替换式(I)化合物中存在的合适官能团，来生产根据本发明的前药，如例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard(Elsevier，1985)and Fleischer et al，Advanced Drug Delivery Reviews，19(1996)，115-130所述，其通过引用并入本文。
根据本发明的前药的一些例子包括：
(i)式I化合物含有醇官能团(-OH)或其醚时，例如如下这样的化合物，其中，式I化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷醇氧甲基替换；以及
(ii)式I化合物含有伯氨或仲氨官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)、其酰胺时，例如如下这样的化合物，其中，式I化合物的氨基官能团中一个或全部两个氢(根据情况而定)被(C1-C10)烷醇基或CO2(C1-C10)烷基替换。
根据前述例子和其它前药类型的例子的替换基团的其它例子可在前文所述的参考文献中找到。
此外，某些式(I)化合物本身可作为其它一些式(I)化合物的前药。
式(I)化合物可具有不对称碳原子。本文中可使用实线(——)、实楔形()或虚楔形()，来描述本发明的化合物中来自不对称碳原子的键。使用实线描述来自不对称碳原子的键表示包括该碳原子处所有可能的立体异构体。使用实或虚的楔形描述来自不对称碳原子的键表示仅包括示出的立体异构体。式(I)化合物可能含有超过一个不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线描述来自不对称碳原子的键表示包括所有可能的立体异构体。当式(I)化合物含有烯基或亚烯基时，可能有几何顺/反(或Z/E)异构体。结构异构体可通过低能屏障互相转化时，可出现互变性的异构(“互变异构”)。这可在含有例如亚氨基、酮或肟基的式(I)化合物中表现为质子互变异构的形式或者在含有芳香族基元的化合物中表现为所谓的价互变异构。这使得单种化合物可展现出超过一种类型的异构现象。
本发明范围内包括式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括展示出超过一种类型的异构现象的化合物以及其一种或多种的组合。本发明还包括酸加成盐或碱盐，其中，反离子任选有活性，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
可通过本领域技术人员公知的传统技术来分离顺/反异构体，例如通过色谱和分级分离结晶。
用于制备/分离各对映异构体的传统技术包括从合适的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)来拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。
或者，可将外消旋物(或外消旋前体)与合适的光学纯的化合物(例如醇)反应，或者，当式I化合物含有酸性或碱性基元时，将其与碱或酸(例如1-苯乙胺或酒石酸)反应。可通过色谱和/或分级分离结晶来分离得到的非立体异构混合物，通过技术人员公知的手段，将非立体异构体中之一或两者转化为相应的纯对映异构体。
可利用由烃类(典型地，庚烷或己烷)构成的移动相(含有按体积计0至50％的异丙醇，典型地，2至20％的异丙醇，也可含有按体积计0至5％的烷基胺)在不对称树脂上使用色谱(典型地，HPLC)来获得本发明的对映体富集形式的手性化合物(及其手性前体)。洗出液的浓缩提供了富集的混合物。移动相的绝对组成将取决于所选用的手性固定相(不对称树脂)。
可通过本领域技术人员已知的传统技术来分离立体异构聚集物，见，例如Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley，New York，1994)。
本发明包括所有可药用的经同位素标记的式(I)化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数但是原子量或质量数不同于在自然界中占主导的原子量或质量数的原子替换。
适于包括进本发明化合物的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13Nh15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P和硫的同位素，例如35S。
某些经同位素标记的式I化合物，例如，掺入了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物的组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于该目的，因为它们易于掺入并且容易被检测。
有多种病症(包括疾病和/或病况)已显示受5-HT2c受体配体的调节。见，例如Bishop，Michael J.，and Bjorn M.Nilsson，“New 5-HT2c receptoragonist”Expert Opin，Ther Patents，13(11)，1691-1705(2003)。特别有兴趣的是下述疾病，包括：性功能障碍，下尿路症状、饮食障碍(例如，暴食障碍、厌食症和易饥症)、体重减轻或控制(例如，热量或食物摄入得降低和/或胃口遏制)、肥胖、抑郁、非典型抑郁、双向障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、遏制赏罚相关的行为(例如，条件性位置躲避，例如，遏制可卡因和吗啡诱发的条件性位置优先)、物质滥用、成瘾性障碍、易冲动、酒精中毒(例如，酒精滥用、成瘾和依赖，包括治疗以戒酒、降低渴望以及对酒精摄入的复发预防)、烟草滥用(例如，烟瘾、戒烟和/或依赖，包括治疗以降低渴望和对抽烟的复发预防)、经期前综合征和晚黄体期综合征、偏头痛、恐慌障碍、焦虑、创伤后综合征、痴呆(包括记忆丧失、阿尔茨海默氏症、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知受损、年龄相关的认知下降和轻度神经认知障碍)、癫痫发作、癫痫、胃肠道病症(例如，胃肠运动性或肠推进功能障碍)、注意力缺陷障碍或多动障碍(ADD/ADHD)、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、临界人格障碍、强迫症、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)、孤独症、癫痫、缄默症、脊髓损伤、中枢神经系统损伤(例如，创伤、中风、神经退行性疾病或毒性或感染性CNS疾病(例如脑炎或脑膜炎))、心血管病症(例如血栓)、帕金森氏症、尿崩症和II型糖尿病。
本发明涉及可用于预防和/或治疗性功能障碍的式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药。
性功能障碍(SD)是可影响到男性和女性的显著的临床问题。SD的诱因是器质性和心理性的。SD的器质性方面典型地是潜在的血管疾病(例如与高血压或糖尿病相关的那些)、处方药和/或精神疾病(例如抑郁)导致的。心理性因素包括恐惧、表现焦虑和交往冲突。SD使得性表现不良、使得自尊减少并且破坏人际交往关系，由此使人忧虑。临床上，SD障碍已被分为女性性功能障碍(FSD)病症和男性性功能障碍(MSD)病症(Melman et al，J.Urology，1999，161，5-11)。
FSD可被定义为女性在性表现中难于满足或不能满足。FSD是若干种不同的女性性障碍的总称(Leiblum，S.R.(1998).Definition and classificationof female sexual disorders.Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106；Berman，J.R.，Berman，L.& Goldstein，I.(1999).Female sexual dysfunction：Incidence，pathophysiology，evaluations and treatment options.Urology，54，385-391)。女性可能缺乏欲望、难于唤起或高潮、性交疼痛或者有这些问题的组合。若干种类型的疾病、药物、损伤或心理问题都可能导致FSD。目前处于发展中的治疗主要针对于治疗FSD的特定亚型，主要是欲望和唤起障碍。
可通过将FSD与正常女性性应答的阶段——欲望、唤起或高潮加以对比来对FSD的种类进行最好地定义(Leiblum，S.R.(1998).Definition andclassification of female sexual disorders，Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106)。欲望或性欲是性表达的驱动。其表现形式通常包括在有感兴趣的伴侣陪伴时或受到其它色情刺激时的性念头。唤起是对性刺激的血管应答，其一个重要组成部分是生殖器充血，并且包括增加的阴道润滑、阴道伸长和增加的生殖器感觉/敏感性。高潮是唤起期间达到顶点的性张力的释放。
因此，当女性在上述任何阶段(通常是欲望、唤起或高潮)中具有不足或不满意的应答时，即存在FSD。FSD种类包括性欲低下障碍、性唤起障碍、高潮障碍和性疼痛障碍。本发明的化合物将改善生殖器对性刺激的应答(如在女性性唤起障碍中)，而这么做还可改善相关疼痛、忧虑和性交相关不适，由此能够治疗其它女性性障碍。
如果女性没有或仅有极少的性欲望并且没有或仅有极少的性念头或性幻想，就存在性欲低下障碍。这种类型的FSD是低睾丸激素水平(由于自然绝经或手术绝经)导致的。其它诱因包括疾病、药物、疲劳、抑郁和焦虑。
女性性唤起障碍(FSAD)特征在于对性刺激的生殖器应答不足。生殖器不经历正常性唤起特有的充血。阴道壁缺少润滑，使得性交疼痛。高潮可能受阻。唤起障碍可能是绝经时或生育后以及哺乳期间降低的雌激素以及涉及血管组分的疾病(例如糖尿病和动脉粥样硬化)导致的。其它诱因来自于用利尿剂、抗组胺剂、抗抑郁剂(例如SSRI)和抗高血压药的治疗。
性疼痛障碍(例如性交困难和阴道痉挛)特征在于插入导致的疼痛，其可能是降低润滑的药物、子宫内膜异位、骨盆炎性疾病、炎性肠病或尿道问题导致的。
FSD的发病率难以计量，因为该术语涵盖了多种类型的问题，其中一些难于测量，并且还因为对治疗FSD的兴趣是最近才兴起的。很多女性的性问题与女性衰老过程或与慢性疾病(例如糖尿病和高血压)直接相关。
因为FSD由在性应答周期的各阶段表现出症状的多种亚型构成，因此，没有一种单一的疗法。目前对FSD的治疗主要关注于心理或交往关系的问题。在病理生理学上，女性的性抱怨并非都是心理性的，尤其是对于有血管源性功能障碍(例如FSAD)(导致总体性的女性性抱怨)组分的那些个体来说。目前没有获得许可的用于治疗FSD的药物。经验性药物疗法包括施用雌激素(局部或作为激素替代疗法)、雄激素或情绪改善药物(例如丁螺环酮和三唑酮)。这些治疗方法由于低疗效或不可接受的副作用而通常不令人满意。
鉴于药物治疗FSD的兴趣是最近才兴起的，疗法由下述这些构成：心理咨询、非处方性润滑剂和研究用候选药物，包括批准用于其它病况的药物。这些药物由激素试剂，睾丸激素或雌激素和睾丸激素的组合以及更近来在男性勃起功能障碍中证实有效的血管药物构成。这些试剂没有哪种被证实对治疗FSD非常有效。
American Psychiatric Association的Diagnostic and Statistical Manual(DSM)IV将女性性唤起障碍(FSAD)定义为“持续或复发性地无法达到足够的性兴奋的润滑-胀大应答或无法将其保持到性活动完成。这种失调应当导致明显的忧虑和交往困难”。
唤起应答由骨盆中血管充血、阴道润滑和外生殖器的膨胀和胀大构成。这种失调导致明显的忧虑和/或交往困难。FSAD是高发性性障碍，其影响绝经前、绝经期和绝经后(±HRT)的女性。其与伴随的病症(例如抑郁、心血管疾病、糖尿病和UG病症)相关。
FSAD的主要后果是缺乏充血/胀大、缺乏润滑以及缺乏令人愉悦的生殖器敏感。FSAD的间接后果是降低的性欲望、性交期间的疼痛和难于达到高潮。
近来已假定，至少一部分有FSAD症状的患者有血管基础(Goldsteinet al.，Int.J.Impot.Res.，10，S84-S90，1998)，有动物数据支持该观点(Parket al.，Int.J.Impot.Res.，9，27-37，1997)。已针对疗效进行过研究的、用于治疗FSAD的候选药物主要是勃起功能障碍治疗药物(促进向男性生殖器的循环)。它们由两种类型的制剂构成，口服或舌下药物(阿朴吗啡、芬妥胺、5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，例如，西地那非)和注射的或在男性中经尿道施用以及在女性中局部施用至生殖器的前列腺素(PGE1)。
式(I)化合物通过提供恢复正常性唤起应答的手段从而是有利的，即，其增加了生殖器血流，导致阴道、阴蒂和阴唇充血。这将通过浆液渗出导致阴道润滑增加，增加阴道依从性以及增加生殖器敏感性。因此，本发明的化合物提供了恢复或加强正常性唤起应答的手段。
式(I)的化合物可应用于具有FSD的下述患者亚群：具有或不具有激素替代疗法的绝经后女性、绝经期女性、绝经前女性、老年女性、年轻女性。
式(I)化合物可应用于具有下述导致的FSD的患者：
i)血管源性病源，例如，心血管或动脉粥样硬化疾病、高胆固醇血、吸烟、糖尿病、高血压、放射和会阴创伤、髂腹下外阴血管系统的创伤性损伤。
ii)神经源性病源，例如，脊髓损伤或中枢神经系统的疾病，包括多发性硬化、糖尿病、帕金森病、脑血管意外、周围神经病、创伤或放射性骨盆手术。
iii)激素/内分泌病源，例如，下丘脑/垂体/性腺轴功能障碍或卵巢功能障碍、胰腺功能障碍、手术或药物去势、雄激素缺乏、催乳素的高循环水平，例如，高催乳素血、自然绝经、卵巢早衰、甲亢和甲低。
iv)心理源性病源，例如，抑郁、强迫症、焦虑症、产后抑郁/“产后忧伤(Baby Blues)”、感情和亲情问题、表现焦虑、婚姻不合、功能失调性态度、性恐惧、宗教抑制或创伤后经历。
药物导致的性功能障碍，来自于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRis)和其它抗抑郁治疗药物(三环类和主要的镇定剂)、抗高血压治疗药物、抗交感神经药物、慢性口服避孕药。
男性性功能障碍(MSD)通常与勃起功能障碍(也被称为男性勃起功能障碍(MED))和/或射精障碍(例如早泄)、无快感(不能获得高潮)或欲望障碍(例如性欲低下障碍(缺乏对性的兴趣))相关。
轻度至中度MED患者应当能从用式(I)化合物的治疗中获益，严重MED患者也有应答。但是，早期研究表明，在与PDE5抑制剂组合时，轻度、中度和严重MED患者的应答率将更高。轻度、中度和严重MED将是本领域技术人员已知的术语，但也可在The Journal of Urology，vol 151，54-61(Jan 1994)中找到指导。
式(I)化合物可应用于具有MED的下述患者亚群：精神源性、内分泌性、神经源性、动脉源性、药物诱发的性功能障碍(催乳素性)和与海绵体因素相关的性功能障碍(特别是静脉源性诱因)。在ClinicalAndrology vol 23，no.4，p773-782和I.Eardley and K.Sethia″ErectileDysfunction-Current Investigation and Management(由Mosby-Wolfe出版)的书中第3章对这些患者组进行了更详细的描述。
式(I)化合物和它们的可药用盐、溶剂化物和前药还可用于治疗良性前列腺增生(BPH)、膀胱过度活动症(OAB)和下尿路症状(LUTS)。
LUTS包含三组尿道症状，它们被定义为储尿症状(刺激性的)、排尿症状(阻碍性的)和排尿后症状。储尿症状包含尿急、尿频、夜尿、急迫性尿失禁和应激性尿失禁，它们可能与OAB和BPH相关。排尿症状包含排尿时间延长(hesitancy)、尿流细、间断、用力解尿(straining)和排尿困难。排尿后症状包含尿末滴沥、排尿后滴沥和没有完全排空的感觉。
膀胱过度活动症(OAB)被定义为尿急，有或没有急迫性失禁，通常有尿频和夜尿(Abrams et al.，Neurourology and Urodynamics 21：167-178(2002))。OAB在男性和女性中的发作类似，美国大约有16％的人罹患该病(Stewart et al.Prevalence of Overactive Bladder in the United States：Results from the NOBLE Program；Abstract Presented at the 2nd InternationalConsultation on Incontinence，July 2001，Paris，France)。
术语OAB Wet和OAB Dry分别描述具有或不具有尿失禁的OAB患者。直到近来，OAB的主要症状都被认为是尿失禁。但是，随着新术语的到来，这对于大量没有失禁的患者(即，OAB Dry患者)来说明显没有意义。因此，Liberman et al[‘Health Related Quality of Life Among Adults withSymptoms of Overactive Bladder：Results From A US Community-BasedSurvey’；Urology 57(6)，1044-1050，2001]近来的研究针对美国人群的社区样本检查了所有OAB症状对于生活质量的影响。该研究表明，没有可见尿损失的患OAB个体较之对照生活质量仍有降低。
BPH是慢性进行性疾病，其可能导致并发症，例如，急性尿潴留、反复发作性尿道感染、膀胱结石和肾功能障碍。与BPH相关的LUTS的发病率和平均严重性在男性中随年龄增加。BPH导致前列腺体积增大、制造尿道和膀胱流出阻碍，以及膀胱功能的次级改变。其影响表现为储尿(刺激性的)和排尿(阻碍性的)症状。
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药也可用于治疗精神性病症和病况，例如，精神分裂症、妄想障碍和药物诱发的精神病；焦虑症(例如恐慌)和强迫症；以及运动性障碍，包括帕金森氏症和亨廷顿症。
可根据本发明治疗的精神障碍的例子包括但不限于，精神分裂症，例如，偏执型、瓦解型、紧张症型、未分化型或其它类型的；精神分裂样障碍；分裂情感障碍，例如妄想型或抑郁型的；妄想障碍；物质诱发的精神障碍，例如，酒精、安非他明、大麻、可卡因、幻觉剂、吸入剂、鸦片或苯环己哌啶诱发的精神病；偏执型人格障碍和分裂型人格障碍。
在治疗精神分裂类型的精神障碍的用途中，式(I)化合物将可用于在精神病患者中除去或减轻焦虑、不安、过度攻击性、紧张和社会或感情退缩。此外，式(I)化合物可用于阻断支气管组织和血管、动脉以及静脉的血清素诱导的收缩。式(I)化合物还可用作为镇静、抗焦虑、抗攻击性、抗应激、肌肉保护和心血管保护试剂，因此它们将可用于在应激情形下保护温血动物，例如在转运期间或类似情形下。
可根据本发明治疗的运动性障碍包括但不限于亨廷顿症和运动障碍(与多巴胺激动剂治疗相关的)、帕金森氏症、不安腿综合征和特发性震颤。
可根据本发明治疗的其它病症是强迫症、Tourette’s症和其它痉挛病症。
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药还可用于治疗焦虑症或病况。可根据本发明治疗的焦虑症的例子包括但不限于恐慌症、广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍和广泛性焦虑症。
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药还可用于治疗药物成瘾，例如酒精、安非他明、可卡因或鸦片剂成瘾。“药物成瘾”在本文中使用时表示不正常的对药物的欲望，其通常特征在于动机失调，例如强迫性地想要获取药物以及强烈的药物渴望发作。
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药还可用于治疗包含注意力和/或认知缺陷症状的病症或病况。术语“注意力和/或认知缺陷”在本文中被用于表示相对于同样的一般性年龄群体的其它个体而言特定个体中一个或多个认知方面(例如记忆、智力或学习和逻辑能力)的功能不正常。“注意力和/或认知缺陷”还表示任何特定个体在一个或多个认知方面的功能降低(例如年龄相关的认知下降中那样)。
可根据本发明治疗的包含注意力和/或认知缺陷的症状的病症的例子是痴呆，例如，阿尔茨海默氏症，多发性梗塞性痴呆，酒精性痴呆或其它药物相关性痴呆，与颅内肿瘤或脑损伤相关的痴呆，与亨廷顿症或帕金森氏症相关的痴呆或AIDS相关的痴呆；谵妄；遗忘障碍；创伤后应激障碍；智力低下；学习障碍(例如阅读障碍、数学障碍或写作表达彰爱)；注意力缺陷/多动障碍；年龄相关的认知下降；精神病相关的认知缺陷和精神分裂症相关的认知缺陷。
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药还可用于治疗情绪障碍或情绪发作。可根据本发明治疗的情绪障碍或情绪发作的例子包括但不限于：轻度、中度或严重类型的重度抑郁发作，狂躁或混合情绪发作，轻度狂躁情绪发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁症特征的抑郁发作：具有紧张症特征的抑郁发作；具有产作发病的情绪发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍(dysthymic disorder)、轻性抑郁障碍(minor depressive disorder)；经期前烦躁不安障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；精神障碍(例如妄想症或精神分裂症)附加的重度抑郁症；双相症，例如，I型双相症、II型双相症和循环性精神障碍。
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药还可用于治疗神经退行性病症或病况。在本文中使用时，除非另有指明，“神经退行性病症或病况”指中枢神经系统神经元的功能障碍和/或死亡导致的病症或病况。可通过施用下述试剂来协助对这些病症和病况的治疗，所述试剂在有这些病症或病况风险时能预防神经元功能障碍或死亡，和/或能以补偿有风险神经元功能障碍或死亡导致的功能损失的方式增强受损或健康神经元的功能。术语“神经营养试剂”在本文中使用时指具有这些性质中某些或全部的试剂或物质。
可根据本发明治疗的神经退行性病症和病况的例子包括但不限于帕金森氏症；亨廷顿症；痴呆，例如阿尔茨海默氏症，多发性梗塞性痴呆，AIDS相关的痴呆和Fronto气质性痴呆(temperal Dementia)；脑创伤相关的神经退行性改变；中风相关的神经退行性改变，脑梗塞相关的神经退行性改变；低血糖诱发的神经退行性改变；癫痫发作相关的神经退行性改变；神经毒素中毒相关的神经退行性改变；以及多系统萎缩。
在本发明的一个方面，神经退行性病症或病况包含哺乳动物(包括人)中纹状体棘状神经元的神经退行性改变。在本发明的另一方面，神经退行性病症或病况是亨廷顿症。
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药还可用于治疗焦虑症或病况。可根据本发明治疗的焦虑症的例子包括但不限于恐慌症、广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍和广泛性焦虑症。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了用作为药剂的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药。
在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其中包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药以及可药用或可兽医用的赋形剂。在一个方面，组合物包含治疗有效量的式(I)化合物。在另一个方面，组合物还可包含一种或多种另外的药物试剂(例如下文所描述的那些)。
作为本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药用于生产下述药剂的用途，所述药剂用于治疗受5-HT2c受体介导的病症、病况或疾病。
作为本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药用于生产下述药剂的用途，所述药剂用于治疗上文提到的疾病、病况或病症，特别是用于治疗性欲低下障碍、性唤起障碍、高潮障碍或性疼痛障碍，更特别地，用于治疗性唤起障碍、高潮障碍或性疼痛障碍，最特别地，用于治疗性唤起障碍。
作为一个备选方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药用于治疗受5-HT2c受体介导的病症、病况或疾病的用途。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药用于治疗上文提到的疾病、病况或病症的用途，特别是用于治疗性欲低下障碍、性唤起障碍、高潮障碍或性疼痛障碍，更特别地，用于治疗性唤起障碍、高潮障碍或性疼痛障碍，最特别地，用于治疗性唤起障碍。
在本发明的另一方面，提供了治疗受5-HT2c受体介导的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、前药或组合物。所述方法特别适用于治疗受5-HT2c受体介导的病症。
在另一个方面，本发明提供了治疗上文提到的疾病、病况或病症的方法，特别是用于治疗性欲低下障碍、性唤起障碍、高潮障碍或性疼痛障碍，更特别地，用于治疗性唤起障碍、高潮障碍或性疼痛障碍，最特别地，用于治疗性唤起障碍，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、前药或组合物。所述方法还包括施用用于治疗上文提到的疾病的一种或多种另外的药物试剂(例如下文描述的那些)。
在本发明申请文件和所附权利要求书中，术语“受试者”指哺乳动物，尤其是人(女性或男性)，伴侣动物(例如，狗、猫和马)，食用动物，动物园动物，海洋动物，鸟和其它类似的动物物种。“食用动物”指食物来源的动物，例如，母牛、猪、绵羊和家禽。
“治疗有效量”这种表达表示(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)削弱、减轻或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状发作的式(I)化合物的量。
式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药可作为晶体或无定形产品施用。它们可通过沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法例如作为固体栓剂、粉末或膜剂形式获得。微波或高频干燥也可用于该目的。
式(I)化合物可单独施用或与一种或多种其它式(I)化合物组合施用或与一种或多种其它药物(或者作为其任何组合)施用。通常，它们将作为与一种或多种可药用赋形剂组合的制剂来施用。术语“赋形剂”在本文中使用时用于描述式(I)化合物之外的任何成分。对赋形剂的选择在很大程度上取决于特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型性质等多种因素。
适于递送式(I)化合物的药物组合物及其制备方法是本领域技术人员容易显而易见的。此类组合物及其制备方法可在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中找到，其通过引用并入本文。
口服施用
式(I)化合物可口服施用。口服施用可包括吞咽以使得化合物进入胃肠道，和/或经颊、经舌或舌下施用，由此使得化合物直接从嘴进入血流。
适于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；软或硬胶囊(含有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末)；锭剂(包括填充的液体)；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂型；膜剂；囊剂；喷雾和/或颊/粘膜粘附贴片。
液体制剂包括悬浮液、溶液、浆剂和酏剂。此类制剂可用作为软或硬胶囊(例如从明胶或羟丙甲基纤维素制造的)中的填料，其典型地包含载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可通过对固体的重构来制备液体制剂，例如，从小袋(sachet)来制备。
式(I)化合物还可用于快速溶解的、快速崩解的剂型，例如ExpertOpinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang and Chen(2001)(其通过引用并入本文)中描述的那些。
对于片剂剂型而言，取决于剂量，药物可占到剂型的1重量％至80重量％，更典型地，剂型的5重量％至60重量％。除了药物之外，片剂通常含有崩解剂(disintegrant)。崩解剂的例子包括乙醇酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂通常被用来向片剂制剂赋予粘着品质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水的等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选包含表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石)。如果存在的话，表面活性剂可包含片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰延胡索酸钠以及硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道掩盖剂。
示例性的片剂含有最多大约80％的药物，大约10重量％至大约90重量％的粘合剂，大约0重量％至大约85重量％的稀释剂，大约2重量％至大约10重量％的崩解剂以及大约0.25重量％至大约10重量％的润滑剂。
可直接或用滚筒压制片剂掺合物，以形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的一部分可在压片之前被湿-、干-或熔融制粒、熔融冻结或挤出。最终的制剂可包含一层或多层，并可被包覆或不被包覆；其甚至可被装入胶囊。
在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中有对片剂配制的讨论，其通过引用并入本文。
用于人或兽用的可消耗的口服膜剂典型地是易水溶的或水可膨胀的薄膜剂型，其可迅速溶解或是口腔粘附性的，典型地包含式(I)化合物、膜形成聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘性改良剂和溶剂。制剂的一些组分可执行超过一种功能。
式(I)化合物可以是水溶性的或水不溶的。水溶性的化合物典型包含溶质的1重量％至80重量％，更典型地，20重量％至50重量％。较不溶的化合物可占到组合物的更高比例，典型地，最多溶质的88重量％。或者，式(I)化合物可以是微颗粒珠粒的形式。
膜形成聚合物可选自天然多糖、蛋白或合成水胶体，其典型以0.01至99重量％的范围内存在，更典型地，30至80重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增香剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂和味道掩盖剂。
根据本发明的膜剂典型地是通过对涂覆到可去皮的(peelable)衬背支持物或纸上的薄的水性膜进行蒸发干燥来制备的。这可在干燥炉或风洞里进行，典型地，在组合式包衣干燥机中进行，或者，通过冷冻干燥或真空来进行。
用于口服施用的固体制剂还可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
用于本发明目的的合适的改良释放制剂在美国专利No.6,106,864中有描述，其通过引用并入本文。其它合适的释放技术，例如，高能分散剂和渗透和包衣颗粒的细节可在Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，Verma et al(2001)中找到，其通过引用并入本文。使用咀嚼胶以实现受控释放在WO 00/35298中有描述，其通过引用并入本文。
非肠道施用
本发明的化合物还可直接施用进血流、肌肉或者内部器官。用于非肠道施用的合适手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑液内和皮下。用于非肠道施用的合适设备包括针头(包括微型针头)注射器、无针头注射器和输注技术。
非肠道制剂典型地是水性溶液，其可含有赋形剂，例如，盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至3至9的pH)，但是，对于一些应用而言，它们可更合适地被配制为灭菌非水性溶液，或者配制为待与合适的介载体(例如灭菌无热原水)组合使用的干燥形式。
可使用本领域技术人员公知的标准制药技术，容易地在灭菌条件下制备非肠道制剂，例如通过冻干来进行。
可使用合适的配制技术，例如，掺入溶解度增强试剂，来增加用于制备非肠道溶液的式(I)化合物的溶解度。
用于非肠道施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。式(I)化合物可被配制为悬浮液或配制为固体、半固体或触变液体，用于作为施用，提供活性化合物的改良释放。此类制剂的例子包括经药物包覆的支架和包含经药物包覆的聚(dl-乳酸-共-羟基乙酸)(PGLA)微球的悬浮液和半固体。
局部施用
式(I)化合物还可局部、皮(内)或透皮施用至皮肤或粘膜。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、油膏、涂粉、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴片、薄片、植入体、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡油、白石蜡油、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可包括进穿透增强剂，见，例如，JPharm Sci，88(10)，955-958，Finnin and Morgan(October 1999)，其通过引用并入本文。
局部施用的其它手段包括通过电穿孔、电离子透入、超声透入(phonophoresis)、超声导入(sonophoresis)和微型针头或无针头(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。
用于局部施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
吸入/鼻内施用
式(I)化合物还可鼻内施用或通过吸入施用，典型地，以干粉形式(单独或作为混合物，例如，在与乳糖的干燥掺合物中，或作为混合的组分颗粒，例如，与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)从干粉吸入器施用或者作为气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷雾、雾化器(优选地，使用电气流体力学的雾化器，以产生细雾)或喷雾器施用，可以使用或不使用合适的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，或者，可作为滴鼻液施用。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘附剂，例如，壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器含有式(I)化合物的溶液或悬浮液，其中包含例如，乙醇、水性乙醇或合适的用于活性物质的分散、溶解或延长释放的其它试剂，作为溶剂的推进剂以及任选的表面活性剂，例如，山梨聚糖三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在以干粉或悬浮液制剂使用之前，对药物产品进行微粉化，至适于通过吸入递送的尺寸(典型地，小于5微米)。这可通过任何合适的粉碎方法，例如，螺旋喷射研磨、流床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压匀化或喷雾干燥来实现。
用于吸入器或吹药器(insufflator)的胶囊(例如从明胶或羟丙甲基纤维素制造的)、泡罩(blisters)或药筒(cartridges)可被配制为含有式(I)化合物、合适的粉末基底(例如，乳糖或淀粉)和性能改良剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或者是单水合物的形式，后者是优选的。其它合适的赋形剂包括：右旋糖苷、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电气流体力学以产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂可含有每次喷出(actuation)1μg至20mg的式(I)化合物，喷出体积可在1μl至100μl之间变动。典型的制剂可包含式(I)化合物、丙二醇、灭菌水、乙醇和氯化钠。可用来代替丙二醇的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可向本发明意欲用于吸入/鼻内施用的那些制剂中加入合适的香料，例如薄荷醇和左薄荷醇(levomenthol)，或者加甜剂，例如糖精或糖精钠。
用于吸入/鼻内施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的(使用例如PGLA)。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，通过递送计量的量的阀，来确定剂量单位。根据本发明的剂量典型地被安排为施用含有1μg至10mg式(I)化合物的“喷烟”或计量的量。总体每日剂量典型地在1μg至200mg范围内，其可以单剂量施用，或者更通常地，作为一天内分开的剂量施用。
直肠/阴道内施用
式(I)化合物可直肠或阴道施用，例如，以栓剂、子宫环或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基底，但是也可根据情况适当使用多种备选物。
用于直肠/阴道施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
经眼/经耳施用
式(I)化合物还可直接施用至眼或耳，典型地，以处于等渗透压的、pH经调节的灭菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的液滴的形式。适于经眼/经耳施用的其它制剂包括油膏、凝胶、可生物降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)以及不可生物降解(例如硅酮)的植入体、薄片、隐形眼镜和颗粒或囊泡系统，例如，类脂囊泡(niosomes)或脂质体。聚合物，例如，经交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结冷胶)可与防腐剂(例如苯扎氯铵)掺到一起。此类制剂还可通过电离子透入来递送。
用于经眼/经耳施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
其它技术
式(I)化合物可与可溶的大分子物质(例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合，以改进它们的溶解度、溶解速率、味道掩盖性、生物可利用性和/或稳定性，以用于上文提到的任何施用模式。
例如，已发现药物-环糊精复合物对于大多数剂型和施用途径来说都是有用的。可使用包含体复合物和非包含体复合物。作为与药物直接复合的备选，可使用环糊精作为辅助添加剂，即，作为载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，其例子可在国际专利申请Nos.WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到，它们通过引用并入本文。
试剂盒
因为想要将式(I)化合物与另外的治疗剂一起施用，例如，用于治疗特定疾病或病况的目的，因此，两种或多种药物组合物(其中至少一种含有式(I)化合物)可方便地组合成适于共施用组合物的试剂盒形式，这也在本发明的范围内。
因此，本发明的试剂盒包含两种或多种分别的药物组合物，其中至少一种含有式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药或衍生物以及装纳所述组合物的设备，例如，容器、分开的瓶子或者分开的锡纸包装(foilpacket)。此类试剂盒的一个例子是用于包装片剂、胶囊等的人所熟知的泡罩包装。
本发明的试剂盒特别适于施用不同的剂型(例如口服和非肠道的)，以不同剂量间隔施用分别的组合物或者用于分别的组合物相互针对的滴定(titrating)。为协助依从性，试剂盒典型地包含施用说明书，并且还可提供所谓的记忆辅助。
剂量
本发明的化合物可以以每天大约0.1mg至大约1000mg的范围内的剂量水平施用给患者(优选地，每天大约1mg至大约500mg，更优选地，每天大约25mg至大约250mg，最优选地，每天大约5mg至大约100mg)。对于具有大约70kg的体重的正常成年人来说，典型地，每千克体重大约0.01mg至大约20mg的剂量是足够的，当然，这取决于使用模式、患者年龄、病况和体重，并且在任何情况下，都由医师做最终判断。总的每日剂量可以单剂量施用或以分开的剂量施用。
组合治疗剂
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物或前药可单独施用，或作为组合治疗剂的一部分来施用。由此本发明的范围内包括与式(I)化合物共施用下述一种或多种另外的药物试剂，还包括含有式(I)化合物与下述一种或多种另外的药物试剂的组合物。药物组合物可同时或顺序或以任何次序施用。
可与式(I)化合物组合使用用于治疗FSD的合适药物试剂包括：
a)PDE5抑制剂，特别是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；N-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]磺酰基]-1-甲基2-吡咯烷丙酰胺(udenafil)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮及其可药用的盐；
b)中性内肽酶(NEP)抑制剂，特别地其中所述NEP是EC3.4.24.11，优选地，其中所述NEP抑制剂是针对EC 3.4.24.11的选择性抑制剂；合适的NEP抑制剂化合物被描述于例如WO 02/02513、EP1097719、WO 02/079143、EP1258474、WO2004/080985中，特别是(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸和(R)-2-甲基-3-(1-{[3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)丙基]氨基甲酰}环戊基)丙酸；
c)NPY(神经肽Y)抑制剂(优选是NPY-1和/或NPY-5抑制剂)；
d)多巴胺激动剂(特别是选择性D2、选择性D3、选择性D4和选择性D2样试剂)，例如普拉克索(Pharmacia Upjohn化合物编号PNU95666)、罗匹尼罗(ropinirole)、阿朴吗啡、Surmanirole、喹洛雷(quinelorane)、PNU-142774、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲(Lisuride)；
e)黑皮质素(melanocortin)受体激动剂(例如，美拉诺坦II、PT-14、PT-141)或选择性MC3和MC4激动剂(例如THIQ)；
f)雌激素受体调节剂、雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂，优选地，雷洛昔芬、替勃龙或拉索昔芬；
g)雄激素，例如，雄甾酮、脱氢雄甾酮、睾丸激素、雄甾烯二酮和合成雄激素；
h)雌激素，例如，雌甾二醇、雌甾酮、雌甾三醇和合成雌激素，例如，雌激素苯甲酸盐/酯；
i)5-HT1a激动剂，例如，氟班色林(flibanserin)。
可与式(I)化合物组合使用以治疗MED的合适药物试剂包括：
a)PDE5抑制剂；
b)NPY(神经肽Y)抑制剂(优选是NPY-1和/或NPY-5抑制剂)；
c)多巴胺激动剂(特别是选择性D2、选择性D3、选择性D4和选择性D2样试剂)，例如普拉克索(Pharmacia Upjohn化合物编号PNU95666)、罗匹尼罗、阿朴吗啡、Surmanirole、喹洛雷、PNU-142774、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲；
d)黑皮质素受体激动剂(例如，美拉诺坦II、PT-14、PT-141)或选择性MC3和MC4激动剂(例如THIQ)；
e)α-肾上腺素受体拮抗剂(也称为α-肾上腺素受体阻断剂，α-受体阻断剂或α-阻断剂)；合适的α1-肾上腺素受体拮抗剂包括：芬妥胺、哌唑唪、甲磺酰芬妥胺、曲唑酮、阿呋唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、坦索罗辛、酚苄明、萝芙木碱、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、多沙唑嗪、WO9830560的实施例19、特拉唑嗪和阿巴诺喹；合适的α2-肾上腺素受体拮抗剂包括：Dibenarnine、妥拉唑林、三甲唑嗪、依法克生、育亨宾、咪唑克生可乐定和Dibenarnine；合适的非选择性α-肾上腺素受体拮抗剂包括达哌唑；其它α-肾上腺素受体拮抗剂被描述于PCT申请WO99/30697(公开于1988年6月14日)和美国专利：4,188,390、4,026,894、3,511,836、4,315,007、3,527,761、3,997,666、2,503,059、4,703,063、3,381,009、4,252,721和2,599,000中，每篇都通过引用并入本文；
f)中性内肽酶(NEP)抑制剂，特别地其中所述NEP是EC3.4.24.11，优选地，其中所述NEP抑制剂是针对EC 3.4.24.11的选择性抑制剂；合适的NEP抑制剂化合物被描述于例如WO 02/02513、EP1097719、WO 02/079143、EP1258474、WO2004/080985中，特别是(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸和(R)-2-甲基-3-(1-{[3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)丙基]氨基甲酰}环戊基)丙酸。
用于治疗MED的合适的PDE5抑制剂包括：公开于EP-A-0463756中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于EP-A-0526004中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于国际专利申请WO 93/06104中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于国际专利申请WO 93/07149中的异构吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；公开于国际专利申请WO 93/12095中的喹唑啉-4-酮；公开于国际专利申请WO94/05661中的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；公开于国际专利申请WO 94/00453中的嘌呤-6-酮；公开于国际专利申请WO 98/49166中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于国际专利申请WO 99/54333中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于EP-A-0995751中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公开于国际专利申请WO00/24745中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于EP-A-0995750中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公开于国际申请WO95/19978的中的化合物；公开于国际申请WO 99/24433中的化合物和公开于国际申请WO 93/07124中的化合物；公开于国际申请WO 01/27112中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于国际申请WO 01/27113中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于EP-A-1092718的化合物和公开于EP-A-1092719的化合物。
用于根据本发明使用的其它合适的PDE5抑制剂包括：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也被称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(见EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也被称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也被称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(见WO 01/27113，实施例8)；5-[2-异-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27113，实施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27113，实施例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非)，即，国际申请WO95/19978的实施例78和95的化合物以及实施例1、3、7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)，也被称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即，国际申请WO99/24433的实施例20、19、337和336的化合物以及国际申请WO93/07124的实施例11的化合物(EISAI)和Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3和14。
其它一些合适的PDE5抑制剂包括：4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，单钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋洛西林；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-羧酸盐/酯；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-羧酸盐/酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，单钠盐；Pharmaprojects No.4516(GlaxoWellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(ScheringPlough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045 & 38-9456(Bayer)和Sch-51866。
优选的PDE5抑制剂包括：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；N-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]磺酰基]-1-甲基2-吡咯烷丙酰胺(udenafil)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮及其可药用的盐。
可与式(I)化合物组合用于治疗肥胖和肥胖相关的饮食障碍的合适的药物试剂包括：抗肥胖剂，例如，阿朴脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酸酯转运蛋白(阿朴-B/MTP)抑制剂(例如肠选择性MTP抑制剂，例如Dirlotapide)，11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂，PYY3-36及其类似物，MCR-4激动剂，胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂，一元胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)，类交感神经试剂，β3肾上腺素受体激动剂，多巴胺激动剂(例如溴隐亭)，黑素细胞-刺激激素受体类似物，大麻类成分1受体拮抗剂(例如，CB-1选择性拮抗剂，见下文)，黑素浓缩激素拮抗剂，瘦素(OB蛋白)，瘦素类似物，瘦素受体激动剂，甘丙肽拮抗剂，脂肪酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀，即奥利司他)，减食欲剂(例如蛙皮素激动剂)，神经肽-Y受体拮抗剂(例如，NPY Y5受体拮抗剂，例如美国专利Nos.6,566,367、6,649,624、6,638,942、6,605,720、6,495,559、6,462,053、6,388,077、6,335,345和6,326,375；US公开文本Nos.2002/0151456和2003/036652以及国际专利申请Nos.WO 03/010175、WO 03/082190和WO 02/048152中描述的螺环化合物)，拟甲状腺素试剂，脱氢表雄甾酮或其类似物，糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂，阿立新受体拮抗剂，尿皮质素结合蛋白拮抗剂，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，睫状神经营养因子(例如AxokineTM，可从Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH获得)，人Agouti相关蛋白(AGRP)，生长激素释放肽受体拮抗剂，组胺3受体拮抗剂或反向激动剂，阿片类拮抗剂，神经介素U受体激动剂和生长激素释放肽适体(例如，Noxxon Spiegelmer)。其它抗肥胖剂，包括下文示出的优选试剂是公知的或是本领域普通技术人员根据本文公开的内容易于明白的。
尤其优选的是选自奥利司他，西布曲明，溴隐亭，麻黄素，瘦素，CB-1拮抗剂，肠选择性MTP抑制剂，伪麻黄素，PYY3-36或其类似物和2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺构成的组的抗肥胖剂。优选地，式(I)化合物和组合治疗剂与锻炼和合理膳食联合施用。
可使用本领域技术人员已知的方法来制备用于本发明的组合、药物组合物和方法的代表性抗肥胖剂，例如，可按照美国专利No.4,929,629所述来制备西布曲明；可按照美国专利Nos.3,752,814和3,752,888所述来制备溴隐亭；可按照美国专利Nos.5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874所述来制备奥利司他；可按照美国公开文本No.2002/0141985和WO 03/027637所述来制备PYY3-36(包括其类似物)；可按照美国公开文本No.2002/0151456所述来制备NPY Y5受体拮抗剂2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺。可与本发明的化合物组合使用的、国际专利申请WO 03/082190中描述的其它NPY Y5受体拮抗剂选自3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺；3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺；N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，[4′-哌啶]-1′-甲酰胺；反-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)]螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；反-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；反-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺及其可药用盐和酯构成的组。上文提到的所有美国专利和公开文本都通过引用并入本文。
CB-1受体拮抗剂优选是CB-1受体选择性的。“CB-1受体选择性”表示化合物没有或仅有很少的拮抗大麻类成分-2受体(CB-2)的活性。更优选地，CB-1拮抗剂对于CB-1受体的选择性是对CB-2受体的至少约10倍高。例如，用于拮抗CB-1受体的抑制浓度(IC50)比用于拮抗CB-2受体的IC50低大约10倍或更多倍。用于测定CB-1和CB-2结合性质以及大麻类成分受体配体药理学活性的生物检验系统由Roger G.Pertwee in“Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands”Current MedicinalChemistry，6，635-664(1999)和WO 92/02640(1990年8月8日递交的美国申请No.07/564,075，其通过引用并入本文)所描述。
合适的CB-1受体拮抗剂包括美国专利Nos.5,462,960、5,596,106、5,624,941、5,747,524、6,017,919、6,028,084、6,432,984、6,476,060、6,479,479、6,518,264和6,566,356；美国专利申请Nos.2003/0114495、2004/0077650、2004/0092520、2004/0122074、2004/0157838、2004/0157839、2004/0214837、2004/0214838、2004/0214855、2004/0214856、2004/0058820：2004/0235926、2004/0248881、2004/0259887、2005/0080087、2005/0026983和2005/0101592；国际专利申请WO 03/075660、WO 02/076949、WO 01/029007、WO 04/048317、WO 04/058145、WO 04/029204、WO 04/012671、WO 03/087037、WO03/086288、WO 03/082191、WO 03/082190、WO 03/063781、WO04/012671、WO 04/013120、WO 05/020988、WO 05/039550、WO05/044785、WO 05/044822、WO 05/049615、WO 05/061504、WO05/061505、WO 05/061506、WO 05/061507和WO 05/103052以及美国临时申请Nos 60/673535(提交于2005年4月20日)和60/673546(提交于2005年4月20日)中公开的化合物。
上述所有专利和专利申请都通过引用并入本文。
用于本发明的组合物和方法使用的优选CB-1受体拮抗剂包括：利莫那班(SR141716A，也作为AcompliaTM商品名已知)，其可从Sanofi-Synthelabo获得，或者按照美国专利No.5,624,941所述来制备；N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(AM251)可从TocrisTM，Ellisville，MO获得；[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺](SR147778)，其可按照美国专利No.6,645,985所述来制备；N-(哌啶-1-基)-4，5-二苯基-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-(哌啶-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-(哌啶-1-基)-4，5-二-(4-甲基苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-环己基-4，5-二-(4-甲基苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-(环己基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺和N-(苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，它们可按照WO 03/075660所述来制备；1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺的盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，它们可按照美国专利公开文本No.2004/0092520所述来制备；1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-3-乙基氨基-氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺和1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-3-甲基氨基-氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺，它们可按照美国专利公开文本No.2004/0157839所述来制备；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-(2，2-二氟-丙基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮，其可按照美国专利公开文本No.2004/0214855来制备；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮，其可按照美国专利公开文本No.2005/0101592所述来制备；2-(2-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，其可按照美国专利公开文本No.2004/0214838所述来制备；(S)-4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-甲基氨基-亚甲基}-苯磺酰胺(SLV-319)和(S)-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-甲基氨基-亚甲基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(SLV-326)，其可按照WO 02/076949所述来制备；N-哌啶o-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺，其可按照美国专利No.6,432,984所述来制备；1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟-苯基)-甲磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷，其可按照美国专利No.6,518,264所述来制备；2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧)-N-(4-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)丁-2-基)-2-甲基丙酰胺，其可按照WO 04/048317所述来制备；4-{[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-3-基]羰基}苯甲腈(LY-320135)，其可按照美国专利No.5,747,524所述来制备；1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氟苯基)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶，其可按照WO04/013120所述来制备；和[3-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-呋喃[2，3-b]吡啶-2-基]-苯基-甲酮，其可按照WO 04/012671所述来制备。
用于本发明的组合、药物组合物和方法的合适的肠作用MTP抑制剂包括：Dirlotapide((S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-二苯基]-2-甲酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺)和1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-二苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，它们均可使用美国专利No.6,720,351所述的方法来制备；(S)-2-[(4′-三氟甲基-二苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4′-叔丁基-二苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸{[(4-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-苯基-甲基}-酰胺和(S)-2-[(4′-叔丁基-二苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-氟-苄基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，它们均可按照提交于2004年2月4日的美国临时专利申请序列号No.60/541678所述的方法来制备；(-)-4-[4-[4-[4-[[(2S，4R)-2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫烷基]甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-(1R)-1-甲基丙基]-2，4-二氢--3H-1，2，4-三唑-3-酮(也被称为Mitratapide或R103757)，其可按照美国专利Nos.5,521,186和5,929,075所述的方法来制备；以及Implitapide(BAY 13-9952)，其可按照美国专利No.6,265,431所述的方法来制备。最优选的是Dirlotapide，Mitratapide，(S)-2-[(4′-三氟甲基-二苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4′-叔丁基-二苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸{[(4-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-苯基-甲基}-酰胺或(S)-2-[(4′-叔丁基-二苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-氟-苄基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺。
可用于与式(I)化合物组合的合适的精神病药或精神抑制剂包括齐拉西酮(例如，)、利培酮(例如，)、奥氮平(例如，)、喹硫平(例如，)、氯氮平(例如，)、氟哌啶醇(例如，)及其可药用的盐。齐拉西酮(盐酸5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)可购得，或者按照美国专利Nos.4,831,031、5,312,925和6,150,366所述的方法来制备。利培酮(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)可购得，或者按照美国专利Nos.4,804,663、5,453,425和5,616,587所述的方法来制备。奥氮平(2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓)可购得，或者按照美国专利No.5,229,382所述的方法来制备。喹硫平(11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓)可购得，或者按照美国专利No.4,879,288所述的方法来制备。
可用于与式(I)化合物组合使用用于治疗下尿路症状的合适的药物试剂包括：PDE5抑制剂(例如上文描述的那些)；5-α还原酶抑制剂(例如，非那甾胺、度他雄胺、艾宗特来；Idronoxil、爱普列特)；毒蕈碱型拮抗剂(例如，阿托品、Fluvoxate、天仙子碱、奥昔布宁、达非那新、托特罗定、(+)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯基)-3-苯基丙胺、丙胺太林、丙哌维林、曲司氯铵、索非那新、斯特罗定)；α肾上腺素受体拮抗剂，特别是α1肾上腺素受体拮抗剂(例如，多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑唪、坦索罗辛、阿呋唑嗪)或α2肾上腺素受体拮抗剂(例如，咪唑克生、依法克生、育亨宾)；针对后叶加压素受体的拮抗剂或调节剂，尤其是V1A拮抗剂，例如瑞考伐普坦(relcovaptan)(SR 49059)、考尼伐坦(conivaptan)、阿托西班(atosiban)、VPA-985、CL-385004、VasotocinTM。
可用于与本发明的化合物组合施用的其它合适的药物试剂包括：设计来治疗烟草滥用的试剂(例如，烟碱受体部分激动剂(例如伐伦克林(varenicline))，丁胺苯丙酮盐酸(还以ZybanTM商品名已知)和烟碱替代疗法)，ADD/ADHD试剂(例如，RitalinTM，StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)，抗抑郁剂(例如，盐酸氟西汀(ProzacTM))；认知改善剂(例如，盐酸多奈哌齐(AirceptTM)和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如，美金胺(memantine))和治疗酒精中毒的试剂，例如阿片类拮抗剂(例如，纳曲酮(naltrexone)(还以商品名ReViaTM已知)和纳美芬(nalmefene))，双硫仑(disulfiram)(还以商品名AntabuseTM已知)和阿坎酸(acamprosate)(还以商品名CampralTM已知))。此外，还可共施用用于降低酒精戒断症状的试剂，例如，苯并二氮杂卓，β-阻断剂，可乐定，卡马西平，普瑞巴林(pregabalin)和加巴喷丁(gabapentin)(NeurontinTM)。针对酒精中毒的治疗优选与行为治疗组合施用，包括下述组分，例如，动机增强治疗，认知行为治疗以及推荐给自助小组，包括匿名戒酒者小组(Alcohol Anonymous)(AA)。除了安非他酮(Zyban)之外，其它有用的烟碱受体部分激动剂被描述于美国专利Nos.6,235,734、6,410,550和6,462,035中，它们都通过引用并入本文。
可组合使用的其它药物试剂包括：抗炎性试剂(例如，COX-2抑制剂)；抗高血压剂；胰岛素和胰岛素类似物(例如，LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(胰岛素促生肽)和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲及其类似物：氯磺丙脲，格列喹酮，甲糖宁，安拉磺脲(tolazamide)，乙酸己脲，格列美脲(glimepiride)，瑞格列奈(repaglinide)，美格列奈；双胍类：二甲双胍(metformin)，苯乙双胍(phenformin)，丁双胍(buformin)；α2-拮抗剂和咪唑啉类：咪格列唑，伊格列哚(isaglidole)，德格列哚(deriglidole)，咪唑克生，依法克生，氟洛克生；其它胰岛素促分泌素：利诺格列(linogliride)，A-4166；格列酮类(glitazones)：环格列酮，ActosTM(pioglitazone)，恩格列酮，曲格列酮，达格列酮，AvandiaTM(罗格列酮；BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍(clomoxir)，依托莫司(etomoxir)；葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(acarbose)，米格列醇(miglitol)，乙格列酯(emiglitate)，伏格列波糖(voglibose)，MDL-25,637，卡格列波糖(camiglibose)，MDL-73,945；β-激动剂：BRL 35135，BRL 37344，RO 16-8714，ICID7114，CL 316,243；磷酸二酯酶抑制剂：L-386,398；降脂试剂：苯氟雷司(benfluorex)：芬氟拉明；钒酸盐和钒复合物(例如，NaglivanTM)和过氧钒复合物；胰淀素(amylin)拮抗剂；胰高血糖素拮抗剂；葡糖异生抑制剂；生长抑素(somatostatin)类似物；抗脂肪分解试剂：烟碱酸，阿昔莫司，WAG 994，普兰林肽(pramlintide)(SymlinTM)，AC 2993，那格列奈(nateglinide)，醛糖还原酶抑制剂(例如，唑泊司他(zopolrestat))，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨糖醇脱氢酶抑制剂，钠氢交换剂(sodium-hydrogen exchanger)1型(NHE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂或HMG-CoA合酶抑制剂或HMG-CoA还原酶或合酶基因表达抑制剂，CETP抑制剂，胆酸多价螯合剂，贝特(fibrate)(例如，非诺贝特(fenofibrate)；TricorTM)，ACAT抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，抗氧化剂或烟酸。本发明的化合物还可与作用于降低血浆胆固醇水平的天然存在的化合物组合施用。此类天然存在的化合物通常被称为营养药物，其包括，例如，大蒜提取物、Hoodia植物提取物和烟酸。
用于与式(I)化合物共施用的优选试剂是PDE5抑制剂、后叶加压素V1A拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、NEP抑制剂、多巴胺激动剂、黑素皮质素受体激动剂、抗肥胖剂和精神病药，如上文所述。
此类组合可在治疗中提供协同好处，包括协同活性。
施用活性试剂的组合时，它们可同时、分别或顺序施用，可以处于相同或不同的制剂中。
通用方法
下文的合成路线，包括实施例和制备部分提到的那些，阐述了合成式(I)化合物的方法。技术人员将理解，可通过本文特别指出的方法之外的方法来制造本发明的化合物及其中间产物，例如，通过对本文所述的方法加以改动，例如通过本领域已知的方法来进行。关于合成、官能团相互转化、保护基团的使用等的合适参考指南例如是：
“Comprehensive Organic Transformations”RC Larock，VCH PublishersInc.(1989)；Advanced Organic Chemistry”-J.March，Wiley Interscience(1985)；“Designing Organic Synthesis”-S Warren，Wiley Interscience(1978)；“Organic Synthesis-The Disconnection Approach”-S Warren，WileyInetrscience(1982)；“Guidebook to Organic Synthesis”-RK Mackie and DMSmith，Longman(1982)；“Protective Groups in Organic Synthesis”-TWGreene and PGM Wuts，John Wiley and Sons，Inc.(1999)和“ProtectingGroups”-PJ，Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)以及所述标准工作的任何修订版本。
在下述一般性方法中，除非另有指明，R1、R2、R3a、R3b、R3c和R3d如前文针对式(I)化合物所定义的那样，并且其中，R100是H。其中R100不是H的式(I)化合物可根据Design of Prodrugs，H.Bundgaard(Elsevier，1985)和Fleischer et al，Advanced Drug Delivery Reviews，19(1996)，115-130(前文提到的)例如从其中R100是H的化合物来制备。
在一种实施方式中，可按照下述流程1所述来制备式(I)化合物。
流程1
PG是合适的保护基团，优选苄基、boc、苄基氨基甲酰或乙基氨基甲酰。LG是合适的离去基团，优选是三氟甲磺酸根(triflate)、2，4，6-三甲苯基、甲磺酸根，更优选是氯。
式(IV)的化合物可商业获得，或可根据本领域技术人员已知的方法获得。例如，其中PG＝Boc并且R3a＝H或Me的通式(IV)化合物可商业获得(Acros，Fluka，Pharmabridge，Maybridge)。当PG＝苄基并且R3a＝H或Me时，通式(IV)的化合物可商业获得(Appollo，Aldrich，Fluorochem)。当PG＝苄基氨基甲酰并且R3a＝H或Me时，通式(IV)的化合物可商业获得(Aldrich，ASDI)，或者其可通过使用T.W.Greeneand P.Wutz的“Protecting Groups in Organic Synthesis”所述的标准方法，通过相应商业哌啶酮的保护来制备。典型条件包括用哌啶酮与合适的碱(例如三乙胺)和氯甲酸苄酯在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)中反应。当PG＝乙氨基甲酰并且R3a＝H或Me时，通式(IV)的化合物可商业获得(ASDI，Aldrich，Apollo)，或可按照国际专利申请WO2002085886中所述的方法来制备。
通式(II)的化合物可商业获得(Aldrich，Lancaster，ASDI)或是文献中已知的。
步骤(a)
可通过文献描述的方法(见Eur.J.Med.Chem(1981)，16，175或Tet.Lett.(1985)，36，8761)，从通式(II)的化合物来制备通式(III)的化合物。典型地，在饱和乙醇氯化氢溶液中搅拌化合物(II)，用饱和乙醇氨溶液处理得到的混合物。
或者，可在合适的溶剂(例如甲苯)中，在三甲基铝和氯化铵的存在下，于0℃然后再于升高的温度下处理18小时，从通式(II)的化合物来制备通式(III)的化合物。
步骤(b)
可使用Synth.Comm.(1992)，22(9)，1249所述的方法，从通式(IV)的化合物来制备通式(V)的化合物。典型的条件包括：向二乙醚中的哌啶酮(IV)溶液同时加入分别的下述溶液：二乙醚中的三氟化硼二乙醚和二乙醚中的重氮乙酸乙酯，这在-20℃下进行然后再于环境温度下处理18小时。
步骤(c)
可从化合物(V)和化合物(III)的反应来制备通式(VI)的化合物，例如在合适的碱(例如乙氧基钠或甲氧基钠)存在下在有机溶剂(例如乙醇或甲醇)中进行。典型地，将1.0当量的脒(III)与1.0当量的化合物(V)和1-3当量的甲醇中甲氧基钠在环境温度下反应18小时。
步骤(d)
可使用本领域技术人员已知的方法，从通式(VI)的化合物来制备通式(VII)的化合物。例如，可用POCl3、PCl3、PCl5、PBr3或POBr3处理化合物(VI)来获得其中LG是氯或溴的卤代嘧啶。典型地，将化合物(VI)与过量的氯化氧磷和合适的加成剂(例如N，N-二甲基丙氨酸或四乙基氯化铵)，在合适的溶剂(例如丙腈或乙腈)中，在升高的温度下反应4小时。
或者，可在三氟甲磺酸化试剂(例如三氟甲磺酸酐)和合适的碱(例如吡啶)存在的情况下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，从通式(VI)的化合物来制备其中LG是三氟甲磺酰基的通式(VII)的化合物。典型地，将化合物(VI)与三氟甲磺酸酐和吡啶在二氯甲烷中于0℃然后于环境温度下反应4小时。
或者，可在磺酰氯(例如甲基磺酰氯或2，4，6-三甲苯基磺酰氯)、合适的碱(例三乙胺如)存在的情况下，在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)中，从通式(VI)的化合物来制备其中LG是甲基磺酰基或2，4，6-三甲苯磺酰基的通式(VII)的化合物。典型地，将化合物(VI)与1.0当量的甲基磺酰氯、2.0当量的三乙胺在二氯甲烷中反应。
步骤(e)
可从通式(VII)的化合物来制备通式(VIII)的化合物。当R1＝H时，优选的条件包括：加入合适的金属催化剂(优选地，乙酸钯)和合适的含磷配体(优选地，1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf))。反应可在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在甲酸和合适的碱(例如，三乙胺)存在下进行。备选地，反应可在合适的金属催化剂(例如钯碳)存在下与甲酸铵在溶剂(例如甲醇)在升高的温度下进行。
或者，可在合适的金属(例如锌)和合适的碱(例如氢氧化铵)存在下来制备通式(VIII)的化合物。反应可在溶剂(例如四氢呋喃)在升高的温度下进行。
当R1含有胺基时，可通过在环境温度或升高的温度下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中加入需要的伯胺或仲胺(HNR4R5)来制备式(VIII)的化合物。可用微波炉来增加反应速率。典型地，在环境温度下，向乙腈中的通式(VII)化合物中加入过量的胺溶液。
当R1是烷氧基时，通过在合适的碱(例如碳酸铯)存在下，在溶剂(例如乙腈或甲醇)中，将化合物(VII)与相关的醇反应，来制备式(VIII)的化合物。典型地，将化合物(VII)与甲氧基钠在甲醇中在升高的温度下反应18小时。
在存在催化剂(例如乙酸钯)和合适的含磷配体(例如三环己基膦)时用式(VII)的三氟甲磺酸盐、溴化物或氯化物或卤化物对烷基硼酸或其硼酸酯的处理提供了其中R1是C-连接的烷基基元的式(VIII)的化合物。典型地，在存在乙酸钯时，将式(VII)的化合物与烷基硼酸在溶剂(例如乙腈或甲苯)中反应。
步骤(f)
可使用T.W.Greene and P.Wutz的“Protecting Groups in OrganicSynthesis”所述的标准方法，通过对化合物(VIII)去保护，来制备通式(I)的化合物。
更具体地，当PG＝Boc时，典型地，将化合物(VIII)与合适的酸(例如4M-6M盐酸或三氟乙酸)在合适的溶剂(例如二氯甲烷或二恶烷)中于环境温度下反应1-18小时。
当PG＝苄基时，除去苄基的典型条件包括：在环境温度或升高的温度下，在合适的碱(例如二异丙基乙胺或1，8-双(二甲基氨基)萘或甲酸铵)存在下，用合适的氢转移试剂(例如氯甲酸氯乙酯)，在1-甲基-1，4-环己二烯存在时在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙醇)中，用10％碳钯(或20％氢氧化钯)对化合物(VIII)进行1-18小时的处理。
当PG＝乙氨基甲酰时，典型地，用4M-6M盐酸在升高的温度下对化合物(VIII)进行18小时的处理。或者，可用氢氧化钾在溶剂(例如乙二醇)中于升高的温度下与通式(VIII)的化合物反应18-72小时。
当PG＝苄基氨甲酰基时，典型地，在氢气气氛中，将化合物(VIII)与合适的钯催化剂在溶剂(例如乙醇)中反应。还可通过在合适的金属催化剂(例如10％碳钯)在溶剂(例如乙醇)中，将通式(VIII)的化合物与合适的氢转移试剂(例如1-甲基-1，4-环己二烯)反应，来制备通式(I)的化合物。或者，可将通式(VIII)的化合物与48％的水性溴化氢在环境温度下反应3小时。
或者，可根据流程2来制备其中R1是(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的通式(I)的化合物的实施方式。
流程2
可按照与流程1所述相同的方式来制备通式(IV)的化合物，可按照与流程1所述完全相同的方式来使用保护基团，也包括其移除方法。
步骤(g)
可通过在存在碱(例如碳酸钾)时，在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中与合适的烷基卤化物(例如甲基碘)中的反应，从通式(VI)的化合物来制备其中R1是(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的通式(I)的化合物。典型的条件包括：于环境温度下，在N，N-二甲基甲酰胺中用甲基碘和碳酸钾对化合物(VI)进行18-72小时的处理。或者，在环境温度下，在二氯甲烷中，用三甲基氧鎓四氟硼酸盐进行2-18小时的处理，从化合物(VI)来制备其中R1是甲氧基的通式(I)的化合物。
步骤(h)
可使用T.W.Greene and P.Wutz的“Protecting Groups in OrganicSynthesis”所述的标准方法，通过对化合物(VII)去保护来制备通式(X)的化合物。
或者，可根据流程3来制备通式(XII)的化合物，其是通式(VI)的化合物的实施例，其中，R2是-NR7R8或-NR9-(CH2)p-苯基，其中，在每种情况下苯基任选被选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的最多4个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
流程3
可按照与流程1所述相同的方式来制备通式(V)的化合物，可按照与流程1所述完全相同的方式来使用保护基团，也包括其移除方法。通式(XI)的胍是可商业获得的(Aldrich，Fluorochem，TCI)。
可在合适的碱(例如乙氧基钠或甲氧基钠)存在下，在有机溶剂(例如乙醇或甲醇)中，通过化合物(V)和化合物(XI)的反应，来制备通式(XII)的化合物。典型的条件包括：1.0当量的胍(XI)、1.0当量的化合物(V)和1-3当量的甲氧基钠在甲醇中于环境温度下反应18小时。
或者，可按照流程4所示来制备其中R1＝H并且R2是-NR7R8或-NR9-(CH2)p-苯基的通式(I)化合物的实施方式，即，通式(XV)的化合物。
流程4
可按照与流程1所述相同的方式来制备通式(V)的化合物，可按照与流程1所述完全相同的方式来使用保护基团，也包括其移除方法。
步骤(j)
可在二甲基甲酰胺二甲缩醛存在下，在升高的温度下，对化合物(V)进行18小时的反应，来制备通式(XIII)的化合物。
步骤(k)
可在溶剂(例如乙醇)中，在合适的碱(例如碳酸钾)存在下，通过化合物(XIII)与通式(XI)的化合物的合适的盐反应，来制备通式(XIV)的化合物。典型的条件包括：在乙醇中，用碳酸钾(1.05当量)在升高的温度下对化合物(XIII)和化合物(XI)的盐酸盐(1.05当量)进行18小时的处理。
步骤(l)
可使用T.W.Greene and P.Wutz的“Protecting Groups in OrganicSynthesis”所述的标准方法，通过对化合物(XIVI)去保护来制备通式(XIV)的化合物。
或者，可按照流程5所示，来制备其中R1是-NR4R5并且R2是-NR7R8的通式(I)的化合物的实施方式，即，通式(XX)的化合物。
流程5
PG是合适的保护基团，优选是Boc。LG是合适的离去基团，优选是氯。
可按照与流程1所述相同的方式来制备通式(V)的化合物，可按照与流程1所述完全相同的方式来使用保护基团，也包括其移除方法。
步骤(m)
可通过化合物(V)与硫脲在存在合适的碱(例如乙氧基钠或甲氧基钠)在有机溶剂(例如乙醇或甲醇)中的反应，来制备通式(XVI)的化合物。典型地，将1.0当量的硫脲与1.0当量的化合物(V)与1-3当量的甲氧基钠在甲醇中于室温下反应18小时。
步骤(n)
可使用本领域技术人员已知的方法，从通式(XVI)的化合物来制备通式(XVII)的化合物。例如，可用POCl3、PCl3、PCl5、PBr3或POBr3处理化合物(XVI)来获得其中LG是氯或溴的卤代嘧啶。典型地，将化合物(XVI)与过量的氯化氧磷在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中在升高的温度下反应。
步骤(o)
可通过在碱(例如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，添加需要的胺(HNR4R5)，来制备式(XVIII)的化合物。典型的条件包括：在四氢呋喃中，升高的温度下，用过量的胺处理化合物(XVII)。
步骤(p)
可通过在存在合适的催化剂和合适的配体时，加入需要的胺(HNR7R8)，从化合物(XVIII)来制备式(XIX)的化合物。典型的条件包括：将(XVII)与过量的胺、含钯的催化剂(优选地三-(二亚苄基丙酮)二钯(0))和含磷配体(优选地，2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)反应。反应可在存在合适的碱(例如叔丁醇钠)时于升高的温度下在溶剂(例如甲苯)中。
步骤(q)
可使用流程1所述的标准方法，通过对化合物(XIX)去保护来制备通式(XX)的化合物。更具体地，典型地，化合物(XIX)与合适的酸(例如4M-6M盐酸或三氟乙酸)在合适的溶剂(例如二氯甲烷或二恶烷)中于环境温度下反应1-18小时。
本发明还包括制备式(I)化合物的那些工艺中的一种或多种以及用于其中的任何新颖的中间产物。根据另一方面，本发明提供了通式(VI)、(VII)、(VIII)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)和(XIX)的新颖的中间产物化合物，其所有盐、溶剂化物和复合物以及其盐的所有溶剂化物和复合物(如前文针对式(I)化合物所定义的)。本发明包括上述物质的所有多晶形物和其晶体惯态。
生物检验
通过使用基于荧光的Ca2+动员检验形式(与FLIPR技术相容)，通过测量在CHO K1细胞中表达的人重组5-HT2c受体上的激动剂亲和性(EC50)和效能(Emax)，来评估本发明化合物的生物活性(方法1)。此外，通过测量其针对来自Swiss 3T3细胞的人重组5-HT2c受体膜的亲和性，来测定化合物的结合活性。
方法1
通过使用表达重组人5-HT2C受体的CHO K1细胞，在FLIPR检验中测量其诱导基于荧光的Ca2+动员信号的能力，来测试化合物的激动剂亲和性。激动剂亲和性(EC50)和效能(Emax)都被测定。
细胞培养
在标准细胞培养技术下培养稳定转染有5-HT2c受体的中华仓鼠卵巢细胞(CHO K1)。具体地，在补充有10％经渗析胎牛血清(FCS)、1％非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、800μg/mL Geneticin和50μg/ml博莱霉素(zeocin)的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)中，于37℃和5％CO2下培养细胞。收获细胞用于传代，用胰蛋白酶-EDTA来贮藏、离心并重新悬浮于培养基中。细胞被培养至60-80％的汇合度，收获并在培养基/10％DMSO中调节至15-20×106个细胞/ml/小管，并于-80℃长期贮藏。
制备细胞板
使用前24小时，将细胞接种进黑壁亮底的384孔板中。在37℃水浴中解冻冷冻的细胞，并将其立即转入1mL/小管的37℃培养基，稀释至10ml，通过离心除去DMSO。将细胞重新悬浮于15ml/小管的细胞培养基中，计数并调节为500000个细胞/mL(10000个细胞/孔)。向384孔板中加入20μL/孔的悬浮液，然后在37℃孵育过夜。
制备化合物板
在100％二甲亚砜(DMSO)中制备4mM的测试化合物，将其稀释于具有0.9％DMSO和0.05％普罗尼克F-127的Dulbeccos PBS(+CaCl2，+MgCl2)中，以提供合适的测试浓度。在上述稀释液中，用5-HT在10μM的最终检验浓度处测定最大激动剂应答。用具有0.9％DMSO和0.05％普罗尼克F-127的Dulbeccos PBS(+CaCl2，+MgCl2)测定最小应答。将测试化合物、最大和最小对照加入384孔聚丙烯板中。
制备FLIPR染料
用检验缓冲液(Hank’s平衡盐溶液(HBSS))/20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(用1M氢氧化钠和DPBS(+CaCl2，+MgCl2)稀释过)来稀释FLIPR钙检验试剂。
使用FLIPR进行检验
向细胞板中加入20μL/孔的FLIPR钙检验试剂，将细胞板在37℃孵育1小时。然后将细胞板和化合物板转移到FLIPR上。使用合适的FLIPR程序(通过将15μL化合物转入细胞板的相应孔中来起始反应)来运行检验。
数据分析
从每个孔输出的统计参数是应答的最大的峰高度。所有值都减去平均最小值，然后将活性表示为10μM 5-HT的平均最大应答的百分比，绘制剂量应答曲线，以确定激动剂亲和性(EC50)和效能(Emax)。
方法2
使用闪烁接近检验(SPA)技术，针对化合物抑制与Swiss 3T3细胞上表达的人重组5-HT2C受体上的放射性配体3H-美舒麦角(meselurgine)结合的能力，来测试化合物的生物学活性。
细胞培养
在标准细胞培养技术下培养稳定转染有5-HT2c受体的Swiss 3T3。具体地，在50mL生长培养基(补充有10％经渗析胎牛血清(FCS)、2ml/青霉素/链霉素和20μg/mL Geneticin的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM))中，于37℃和5％CO2下于225cm2瓶中培养细胞。细胞被培养至60-80％的汇合度，使用胰蛋白酶-EDTA收获，通过离心获得沉淀团，用于-80℃长期贮藏。
细胞膜制备
冰上解冻细胞沉淀团，其每1mL浓缩细胞重新悬浮于3mL膜制备缓冲液(组成参见培养基和缓冲液的章节)。使用手持匀化仪，以多次5秒的间隔，在冰上匀化悬浮液。然后在4℃下以1000rpm对匀浆进行5分钟离心。
然后收集、保留上清液。随后使用上文所述的条件再次匀化和离心最初的细胞和细胞核沉淀团(P1)，收集上清液，与从第一次离心保留的那些合并。
在4℃以19500rpm对合并的上清液进行45分钟的离心，弃去上清液。然后将沉淀团(P2)以每1mL最初的浓缩细胞体积重新悬浮于3mL膜制备缓冲液中。随后测量蛋白浓度，最后将膜悬浮液以设定体积的小份试样冷冻，并在检验中使用前贮藏于-80℃。
测定各膜的最佳检验条件
针对每批使用的膜，测定多熔素Ysi SPA珠粒和膜的最佳浓度。检验游离放射性配体浓度表示为总的游离放射性配体浓度的百分比，以给出放射性配体消耗的估计值。检验中放射性配体消耗少于10％，以确保有足够的放射性配体可用于结合。
在选定的蛋白和珠粒浓度下，针对每批膜测定3H-美舒麦角对人重组5-HT2c受体的亲和性。这通过测定KD——50％的受体结合位点被占据时游离放射性配体的浓度来实现。从来自最少三次单独检验的数据来确定一批膜的3H-美舒麦角平均KD。随后，使用能使用Cheng and Prussoff(ChengYC and Prusoff WH.Relationship between the inhibition constant(Ki)and theconcentration of inhibor which causes 50％ inhibition of an enzymatic reaction.Biochem Pharmacol 1973；22：2099-3108.)确定的方法测定所研究的化合物的Ki值的膜批次，将平均KD用于所有检验。
检验方案
珠粒/受体膜复合物制备
取需要的量的膜，在冰上解冻，并加入至确定体积的珠粒悬浮液(50mM HEPES缓冲液pH 7.4中)。然后通过将相对每mg珠粒来说预先确定的蛋白量在滚筒上于4℃孵育1小时，来对珠粒进行预偶联。随后，以1000rpm离心珠粒/膜复合物5分钟。将得到的沉淀团重新悬浮于最终检验所需的特定浓度的检验缓冲液中。
配体制备
将[3H]-美舒麦角贮液的小份试样溶解于结合检验缓冲液中，提供小于平衡解离常数(KD)值的预先确定的最终检验浓度。
化合物板制备
将所有测试化合物从干样品制备为100％二甲亚砜(DMSO)中4mM的浓度。将化合物稀释于具有0.05％普罗尼克F-127的Dulbeccos PBS中的2.5％DMSO中，以在384孔板中提供合适的测试浓度，得到5μL的终体积。
将同样体积的检验缓冲液加入进板的特定孔中，以使得随后能够测量总的放射性配体结合。此外，随后向预先确定的孔中加入5μL米赛林(Mianserin)(2.5μM最终检验浓度)，以测定非特异性结合(NSB)。
为进行检验，向最终检验板的每个孔中加入20μL相应的珠粒/膜复合物，确保悬浮液良好混合。向最终检验板的每个孔(含有化合物溶液)中加入25μL3H-美舒麦角。然后对板加以密封，并在振荡下于室温孵育2小时30分中。随后在读数之前，将板在黑暗适应环境下放置10分钟。
数据分析
通过从平均总结合读数中减去平均NSB读数(每分钟的计数或cpm)，来计算每块板的检测窗口(特异性结合)。随后，将每孔的cpm读数(减去平均NSB之后)表示为板的窗口的百分比，以测定与受体-珠粒复合物结合的放射性配体的数量。
将这些值针对测试的化合物的浓度作图，使用四参数对数方程和自适应参数，向数据应用∑抑制浓度效果曲线，得到IC50值(抑制5-HT2C受体上50％的特异性结合所需的化合物浓度)
然后使用Cheng-Prusoff方程从IC50值来计算抑制解离常数(Ki)。
测试的化合物的各Ki值测定之后，以95％的置信区间和n值来计算总的几何均值，其中，n是各Ki值的总数。
缓冲液
膜制备缓冲液
50mM HEPES，pH 7.4，室温，贮藏于4℃。使用之前，每50mL缓冲液溶解一片完整的蛋白酶抑制剂。
结合检验缓冲液
50mM HEPES pH7.4
10mM CaCl2
0.1mM优降宁
0.1％抗坏血酸
0.05％普罗尼克
性功能障碍
FASD方法
用美托咪啶()0.5mL/kg(肌内)(i.m.)和氯胺酮()0.25mL/kg i.m.的组合对雌性新西兰兔(约2.5kg)进行预先药物处理，同时保持通过面罩的氧摄取。使用PortexTM无囊气管导管3ID(内直径)，对兔子进行气管切开术，将其与呼吸机相连，并保持每分钟30-40次通气速率，大约18-20mL的潮气体积以及最大10cm H2O的气道压。然后麻醉转为以2 l/分钟继续用O2通气。使用23G或24G的导管，插入右边缘耳静脉，以0.5mL/分钟输注乳酸Ringer溶液。在侵入性手术期间对兔子保持3％的之后降至2％以保持麻醉。
兔子的左腹股沟区域备皮，沿大腿以长大约5cm制造垂直切口。股静脉和动脉被暴露、分离，然后用PVC导管(17G)插管，以输注药物和化合物。对股动脉重复插管，插入导管至10cm深，以确保导管达到腹大动脉。将该动脉导管与Gould系统相连，以记录血压。还经由动脉导管采样进行血气分析。测量收缩压和舒张压，然后采用公式(舒张×2+收缩)÷3来计算平均动脉压。通过脉搏量氧计和Po-ne-mah数据获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)来测量心率。
在腹腔内制造腹正中切口。切口恰在耻骨上方，长大约5cm。将脂肪和肌肉剖开，暴露出沿着腹腔向下的下腹部神经。必须保持对耻骨壁侧曲线的关闭，以避免对耻骨上方的股静脉和动脉的损伤。坐骨神经和骨盆神经所处位置更深，它们处于兔子背侧上的进一步解剖之后。一旦鉴定出坐骨神经，就易于对骨盆神经加以定位了。这里术语“骨盆神经”不严格地适用；关于该主题的解剖学书籍没有详细地鉴定所述神经。但是，对所述神经的刺激导致阴道和阴蒂血流增加以及骨盆区域的神经兴奋。将骨盆神经与周围组织分开，在神经周围放上Harvard双极性刺激性电极。将神经轻微提起，以产生一定的张力，然后确保电极位置恰当。将大约1mL的轻石蜡油放到神经和电极周围。其作为保护性润滑剂作用于神经，并防止对电极的血污染。将电极与Grass S88刺激器相连。用下述参数刺激骨盆神经：-5V脉冲宽0.5ms，持续刺激10秒，频率范围为2至16Hz。每15-20分钟刺激神经时，获得可重复的应答。在每次实验开始时测定频率应答曲线，以确定最佳频率，用作为次最大应答，通常是4Hz。在耻骨尾端制造腹正中切口，暴露出耻骨区域。除去结缔组织，以暴露阴蒂囊，确保壁与小血管分开。通过除去一切结缔组织，使得外阴道壁也暴露出来。将一支激光多普勒流探头向阴道中插入3cm，使得探头的轴有一半仍保持可见。放置第二探头，使其恰位于外阴蒂壁上方。然后调节这些探头的位置直到获得信号。将第二探头放到外阴道壁上的血管表面的恰上方。两个探头都在恰当位置夹紧。
使用数据获取软件(Ponemah Physiology Platform，Gould InstrumentSystems Inc)直接从流量计记录作为数字的阴道和阴蒂血流，或者从Gould图表记录仪的踪迹间接记录。在实验开始时设置校正(0-125mL/分钟/100g组织)。所有数据都作为均值±均值标准差(s.e.m.)来表示。使用学生t检验来鉴定显著改变。
MED方法
抗抑郁剂曲唑酮及其非选择性5-HT2激动剂代谢物m-CPP与男性勃起活动相关。研究显示，i.v.(静脉施用)、i.p.(腹腔施用)、s.c.(皮下施用)或i.m.(肌肉施用)施用后，m-CPP——非选择性5-HT2激动剂和选择性5-HT2激动剂——Ro-60-0175在神志清醒的大鼠和猴子中增强阴茎勃起。这些应答被5-HT2B/2C拮抗剂阻断，但不被5-HT2B或5-HT2A拮抗剂阻断。来自Nortran Pharmaceuticals的进一步数据显示，中枢作用的非选择性5-HT2C激动剂(例如RSD992)在啮齿动物和灵长动物中诱发勃起并且协助雄性交配行为，没有雌性时效果极小。因此，可合理地推论，式(I)化合物将可用于治疗雄性勃起功能障碍。
按照下文所述的方法，在神志清醒的大鼠中，针对阴茎海绵体内压力(ICP)来筛选式(I)化合物。
ICP方案：可通过遥测记录来测量神志清醒的大鼠的海绵体内压力(ICP)。将导管手术植入海绵体(corpus cavernosum)。导管末端与从动物内以数字方式感知、加工和传输的设备相连。接收器将来自植入体的无线频率信号转化为可被数据收集系统读取的数字脉冲流。基于PC的系统收集来自动物的遥测数据。
手术：0.5升/分钟氧和1升/分钟一氧化二氮的载气中，使用5％以诱导麻醉，降低至2％Isoflurane，以保持麻醉，这样来诱导和保持一般性麻醉。在手术日最后以及术后第一天的早上，麻醉诱导时皮下施用(s.c.)5mg/kg卡洛芬(Large Animal Injection，50mg/mL，Pfizer Animal Health)，以使疼痛和不适最小化。
植入海绵体探头：腹部皮肤备皮，延伸至包括阴茎和阴囊的区域。对备皮区域清洁消毒。将大鼠放到背靠板(dorsal recumbency)上。从阴茎的外底部制造正中切口，在尾部延伸大约2cm。定位并暴露阴茎的内部结构，找到海绵体。正中剖腹，长度大约4cm，以进入腹腔。用合适的套针和套管经由尾部切口刺穿腹壁，小心不要损伤内部器官。用尾部定位的导管，将植入体放进腹腔，经由预先放置的套管将导管尖端穿过身体。可使用具有经改良的3mm尖端的TA11PA-C40型的8mm导管植入体(DataSciences International Inc.)。使用不可吸收性的缝合确保植入体到腹壁，部分关闭腹部切口。从头部(cranially)折回阴茎尖端，缩回尾部切口，以使得手术场域最佳。从周围组织小心分离出大约10mm的阴茎内部结构。小心地将阴茎海绵体(corpus spongiosum)折回到一侧，以使用经改良的针上(over-the-needle)导管进入海绵体，穿透被膜。经由预先放置的导管引入导管尖端，进入到直到完全插入。小心地移除进入导管，向插入位点应用合适的组织粘合剂。观察渗漏情况。在用合适的可吸收缝合关闭之前，关闭尾部切口的皮下脂肪层。经过腹部切口逐渐注入大约5mL温热的盐水，并完全关闭正中切口。用合适的可吸收缝合关闭皮肤切口。
术后护理：测量食物和水的摄取，每天监测体重，这在术后至少进行7天，之后每周2-3次。术后三天在饮用水中给予(Pfizer AnimalHealth)。单独放置大鼠，并在术后5天转移到颠倒的(reverse)光照/黑暗条件下。术后2天指定的兽医(或代理人)签发健康证明。术后7天开始用大鼠进行实验。
实验流程：在具有颠倒的光照/黑暗条件的房间里进行实验。实验当天，将大鼠放到受试垫(receiver pad)上的驻笼(home cage)Model RPC-1，Data Sciences International Inc.)里，令其适应大约1小时。确保大鼠可自由获取食物和水。读取海绵体内压(ICP)的基线读数，进行大约5分钟。将数据从软盘转到Excel程序表上。皮下或经由颈静脉导管(JVC)向大鼠注射化合物。如果使用JVC的话，在给剂量后注入灭菌盐水，并用盐水/葡萄糖锁溶液(lock solution)封闭。化合物施用和ICP测量之间的间隔根据待测化合物而变动。s.c.注射后30-60分钟的间隔是比较好的。将测试化合物溶解于盐水中的50％β-环糊精中。它们以5-10mg/kg的剂量皮下(s.c.)施用。60μg/kg s.c.的阿朴吗啡盐酸半水合物(SigmaTM A-4393)被用作为阳性对照，因为其具有促勃起性质。在15分钟的时期内记录ICP，这从注射后30分钟开始，即，在30至35分钟，并且从注射后60分钟和注射后120分钟分别开始两次再15分钟的时期。记录ICP 15分钟。将来自受试垫的信号输入进Data Exchange然后输入到软件(Dataquest获取系统，Data SciencesInternational Inc.)。经由软盘将数据转到Excel程序表中用于分析。
与PDE5i组合用于治疗MED
可根据下述方案来测量同时施用式(I)化合物组合PDE5抑制剂在经麻醉兔子的勃起模型中对阴茎海绵体内压(ICP)的影响。
实验方案
用美托咪啶()0.5mL/kg(肌内)(i.m.)和氯胺酮()0.25mL/kg i.m.的组合对雄性新西兰兔(～2.5kg)进行预先药物处理，同时保持通过面罩的氧摄取。使用PortexTM无囊气管导管3ID(内直径)，对兔子进行气管切开术，将其与呼吸机相连，并保持每分钟30-40次通气速率，大约18-20mL的潮气体积以及最大10cm H2O的气道压。然后麻醉转为以2 l/分钟继续用O2通气。使用23G或24G的导管，插入右边缘耳静脉，以0.5mL/分钟输注乳酸Ringer溶液。在侵入性手术期间对兔子保持3％的之后降至2％以保持麻醉。暴露左侧颈静脉，分离，并用PVC导管(17号/17G)插管，用于输注药物和测试化合物。
兔子的左腹股沟区域备皮，沿大腿以长大约5cm制造垂直切口。股静脉和动脉被暴露、分离，然后用PVC导管(17G)插管，以输注药物和化合物。对股动脉重复插管，插入导管至10cm深，以确保导管达到腹大动脉。将该动脉导管与Gould系统相连，以记录血压。还经由动脉导管采样进行血气分析。测量收缩压和舒张压，然后采用公式(舒张×2+收缩)÷3来计算平均动脉压。通过脉搏量氧计和Po-ne-mah数据获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)来测量心率。
在腹腔内制造腹正中切口。切口恰在耻骨上方，长大约5cm。将脂肪和肌肉剖开，暴露出沿着腹腔向下的下腹部神经。必须保持对耻骨壁侧曲线的关闭，以避免对耻骨上方的股静脉和动脉的损伤。坐骨神经和骨盆神经所处位置更深，它们处于兔子背侧上的进一步解剖之后。一旦鉴定出坐骨神经，就易于对骨盆神经加以定位了。这里术语“骨盆神经”不严格地适用；关于该主题的解剖学书籍没有详细地鉴定所述神经。但是，对所述神经的刺激导致海绵体内压和海绵体血流增加以及骨盆区域的神经兴奋。将骨盆神经与周围组织分开，在神经周围放上Harvard双极性刺激性电极。将神经轻微提起，以产生一定的张力，然后确保电极位置恰当。将大约1mL的轻石蜡油放到神经和电极周围。其作为保护性润滑剂作用于神经，并防止对电极的血污染。将电极与Grass S88刺激器相连。用下述参数刺激骨盆神经：-5V脉冲宽0.5ms，持续刺激10秒，频率范围为2至16Hz。每15-20分钟刺激神经时，获得可重复的应答。使用上述参数进行若干次次级，以建立平均对照应答。使用Harvard 22输注泵，经由颈静脉注入待测化合物，令其进行连续的15分钟的刺激循环。除去阴茎周围的皮肤和结缔组织，暴露出阴茎。经由tunica albica将导管组(Insyte-W，Becton-Dickinson 20 Gauge 1.1x48mm)插入左侧海绵体(corpuscavernosal)空间，除去针头，留下弹性导管。该导管经由压力传导器(Ohmeda 5299-04)与Gould系统相连，以记录海绵体内压(ICP)。一旦建立起海绵体内压，即使用Vetbond(组织粘合剂，3M)在合适的位置密封导管。通过脉搏量氧计和Po-ne-mah数据获取软件系统(PonemahPhysiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)来测量心率。
使用数据获取软件(Ponemah Physiology Platform，Gould InstrumentSystems Inc)直接从流量计记录作为数字的海绵体内血流，或者从Gould图表记录仪的踪迹间接记录。在实验开始时设置校正(0-125mL/分钟/100g组织)。
所有数据都作为均值±均值标准差(s.e.m.)来表示。使用学生t检验来鉴定显著改变。将测试化合物溶解于盐水中的50％β-环糊精中。它们以5-10mg/kg的剂量皮下(s.c.)施用。
肥胖和相关病症
可通过下文所述方案之一或两者，来证实本发明用于治疗肥胖或相关饮食紊乱(包括促进体重减轻或降低体重增长)的实践。
自发食物摄取
从Charles River Laboratories，Inc.(Wilmington，MA)获得雄性Sprague-Dawley大鼠。它们被保持12小时光照/黑暗循环，并且可自由获取食物和水。在测试进行前一周的期间，令动物适应场地。研究前30小时，将大鼠转到各自的测试笼中。在黑暗循环开始前15-30分钟，向大鼠施用测试化合物或仅介载体(没有化合物)。测试化合物的剂量范围在0.1至100mg/kg之间，这取决于化合物。标准介载体是0.5％(w/v)甲基纤维素或30％β-环糊精(水中)，标准施用途径是口服。但是如果需要的话，使用不同的介载体和施用途径以适应各种化合物。
使用自动Columbus设备系统(Columbus，Ohio)来监测食物摄取。从给剂量开始，以10分钟的间隔记录各大鼠的食物摄取，持续至少12小时的时期。通过比较受化合物和介载体处理的大鼠的食物摄取模式来测定化合物的效果。
氧消耗
使用间接热量计(Oxymax，来自Columbus Instruments，Columbus，OH)，在雄性Sprague Dawley大鼠中(如果使用其它大鼠品系或雌性大鼠的话，将特别指出)测量整体氧消耗。将大鼠(300-380g体重)放进热量计腔中，将腔放进活动监测仪中。这些研究都在光照循环下进行。在测量氧消耗之前，向大鼠自由喂饲标准饲料。在氧消耗的测量期间，不可获得食物。每10分钟测量一次基础给剂量前消耗和走动性(ambulatory)活动，持续2.5-3小时。在基础给剂量前的期间末尾，开放腔，通过口服填喂(或指出的其它施用途径，即s.c.、i.p.、i.v.)向动物施用单剂量化合物(通常剂量范围是0.001至10mg/kg)。药物制备于甲基纤维素、水或其它指出的介载体(例如，包括PEG400、30％β-环糊精和丙二醇)中。每10分钟测量一次氧消耗和走动性活动，这在给剂量后再进行1-6小时。
基于通过腔的空气流速以及进口和出口端的氧含量差别，Oxymax热量计软件计算出氧消耗(mL/kg/h)。活动监测仪具有15个红外光束，它们在每个轴上以1英寸的间隔防止，当两个连续的光束被破坏时，记录下走动性活动，结果作为计数表示。
通过对10分钟的O2消耗值加以平均来计算给剂量前和给剂量后的氧消耗结果，其中排除高走动性活动期间(移动性活动计数＞100)并且排除给剂量期间的前5个值以及给剂量后期间的第一个值。氧消耗的改变被报道为百分比的形式，其是通过用给剂量后的静止氧消耗除以给剂量前的氧消耗再x 100来计算的。典型地，用n＝4-6只大鼠来进行实验，结果被报道为均值+/-SEM。
氧消耗增加＞10％被认为是阳性结果。历史上，介载体处理的大鼠的氧消耗与给剂量前的基础值相比没有改变。
精神分裂症和相关病症
可通过下文所述的方案中的活动来证实本发明用于治疗精神分裂症和相关病症的实践。例如，可在用于预测抗精神病活性的多种标准行为测试中对式(I)化合物加以评估。例如，小鼠中阿朴吗啡诱发的攀爬行为和体温过低(见例如，Moore，N.A.et al.Psychopharmacology 94(2)，263-266(1988)，and 96，539(1988))。条件性躲避应答(抑制CAR)已成为用于检测具有潜在抗精神病活性的药物的经典有效测试，其主要被开发来测试经由多巴胺受体阻断发挥活性的精神抑制药物。类似地，可使用d-安非他明移动剂(locomotor)(拮抗d-安非他明产生的增加的活性，显示多巴胺受体阻断)和PCP移动剂(通过非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸盐/酯(NMDA)受体拮抗剂拮抗活化多巴胺神经功能产生的增加的活性；苯环己哌啶(PCP))检验来预测抗精神病作用。
移动剂活性
移动剂活性盒由48个单独的树脂玻璃行为腔(30cmX30cm)(封闭在消音橱中)构成。每个橱中单个的10瓦灯泡通过24小时计时器来控制，这允许将行为保持在任何想要的光照/黑暗循环下。向树脂玻璃腔中装入格板，其被分为四象限，在腔的四壁上距板7cm处放置金属触摸板。水平移动剂活性作为动物从一个象限穿越到其腔内另一象限的数量。当动物站起来(后腿站立)并且接触到金属触摸板时，计算机将其记录为垂直移动剂活性。实验前，将受试者在腔中放置过夜(大约15小时)。第二天对每只动物称重，并用测试化合物处理，然后立即放回到测试腔中。在设定的预处理时间，从测试腔中移出动物，用盐酸苯环己哌啶(3.2mg/kg，s.c.)或d-安非他明硫酸盐(1mg/kg，s.c.)处理，再立即放回到测试腔中。通过计算机在三小时的测试期间记录水平移动(穿越)。
为测量自发的移动剂活性，在放进活性盒之前1小时，对每种动物称重并用测试化合物加以处理。测试一直是在黑暗循环(4pm)之后尽可能快地开始，从而可在动物最活跃的时间期间观察化合物的效果。对装置编程，以在12小时期间过夜收集数据。
对计算机编程，以以给定间隔进行统计学分析。用单因素ANOVA来测定是否由于存在处理导致差异，接着通过Dunnett’s多重范围检验来测定对照和实验组之间的差异。针对实验持续，分别及累积性地分析数据(穿越)的时间间隔。
条件性躲避应答
所有实验中都使用雄性CF大鼠(Charles River，Fisher-344品系)。在测试时重量为大约350-400g。将动物按照每笼2只放到环境受控的动物舱(光照/黑暗-4am/4am)中。条件性躲避穿梭腔由8个单独的树脂玻璃行为腔(Coulbourn InstrumentsTM)构成，每个被闸门分为两侧，封闭在消音橱中。向树脂玻璃腔中装入金属格板，其装备有上升/恒定电流刺激计。
对大鼠加以训练，以通过移动到腔的反向侧来躲避足部刺激的启动(1.5mA，进行5秒，通过住所光照、que光照和闸门开启的活化来进行)。每日阶段完成三十次试验，通过计算机程序记录躲避(最大30)、逃避(最大30)、逃避失败(最大30)、躲避反应时间(最大5秒)、逃避反应时间(最大10秒)和适应穿越(试验启动前5分钟期间穿越的次数，黑暗腔)。闸门关闭时，试验间间隔是15秒。当大鼠在阶段内达到80％躲避标准时，开始药物处理(阶段前30分钟，s.c.)。在光照/黑暗循环期间商，光照期间进行测试，典型地，在8am至10am期间。
介载体处理每周进行一天，将各天每次药物处理与该周的介载体处理相比较，进行统计学分析。在光照/黑暗循环期间的光照期间进行测试，典型地，在8am至10am期间。使用t-检验，输入程序表后进行数据分析。
焦虑和相关病症
可使用已良好建立的流程，来证实本发明的化合物用于治疗焦虑和相关病症的活性。例如，可使用下述模型。
急性应激相关小脑cGMP检验
急性应激流程：测试前一周订购重19-22g的CF-1小鼠(CharlesRiver Laboratories)，在实验前两天对其加以操作，以降低基础cGMP水平的应激相关改变。将动物放到温度和湿度受控的房间中，12小时光照：黑暗安排(6a-6p)，可自由获取食物和水。
给剂量后(典型地，30-60分钟，取决于药物)，将待应激的动物放进具有钢格板的Coulbourn腔，以1mA刺激10秒。应激后立即将小鼠放进塑料约束管，并使用Gerling-Moore Metabostat，通过聚焦于头部的微波照射束(2.0kW，0.9秒)处死小鼠。然后快速移出小脑，液氮中急冻，在cGMP检验之前贮藏于-80C。非应激小鼠直接从其驻笼中抓取，通过微波照射处死并进行同样的加工。
cGMP检验：对整个小脑称重，然后使用Brinkman Polytron，在处于1ml dd水中的1％高氯酸中以15,000rpm对整个小脑进行每次大约15秒的匀化，放到冰上，直到所有样品都被匀化。
然后将样品放到85C水浴中5分钟，在4C以2500Xg离心15分钟，收集0.5ml上清液用于分析。
将上清液以1∶5稀释于0.05M乙酸钠缓冲液(pH 5.8)中。所有其它检验步骤都按照cGMP EIA试剂盒的厂商(Amersham Biosciences)说明书来进行。在经处理的96孔板中对经稀释的样品孵育过夜，第二天进行加工。在450nm光波长处读取样品，并使用在相同实验下产生的标准曲线将其转化为pmol cGMP/mg组织。
下尿路症状
已知的5-HT2c激动剂(例如，m-CPP、Ro 60-0175、YM348)已显示了在膀胱容量和尿道EMG活性方面的剂量相关增加(麻醉的豚鼠膀胱内压和尿道EMG模型中)。这些作用被选择性5-HT2c拮抗剂剂量依赖性地消除。在经麻醉的狗尿道压力模型(已用度洛西汀验证了应激尿失禁(SUI))中，5-HT2c激动剂Ro60-0175以剂量依赖性方式增加了尿道压力，其具有与度洛西汀(duloxetine)至少相似的效果。因此，可合理相信，式(I)化合物将可用于治疗涉及下尿路功能障碍的病况。
可利用本领域技术人员已知并且在文献(Morrison，J.，et al.，Neurophysiology and Neuropharmacology.In：Incontinence，Ed.Abrams，P.，Cardozo，C.，Khoury，S.and Wein，A.Report of the World Health OrganisationConsensus Conference.Paris，France：Health Publications Ltd.，2002：83-163；Brune ME et al.Comparison of α1-adrenoceptor agonists in canine urethralpressure profilometry and abdominal leak point pressure models.J Urol.2001，166：1555-9)中频繁描述过的多种标准体内模型，来研究和评估式(I)化合物对于下尿路功能的活性以及由此产生的其对于治疗涉及下尿路功能障碍的病况的潜在有用性。举例而言，可在下文所述的模型中针对此类作用对式(I)化合物加以测试。
在豚鼠中研究膀胱容量和外尿道括约肌(EUS)功能
在重约500g的成年雌性豚鼠中进行实验。所有动物最初都用氟烷(4％)(载于氧气中，3-4L min-1)麻醉，并用尿烷(25％w/v；0.5mL100g-1体重)保持于合适的手术台上。气管、颈静脉和颈动脉被插管，分别用于呼吸通气、注射测试化合物和监测血压。进行正中剖腹术，暴露出尿膀胱，将膀胱内压管经小切口插入膀胱顶部，并将其固定于合适的位置。然后在外部膀胱内压管周围紧密关闭腹部伤口，进而将该管与输注泵和压力传导器相连，分别用于向膀胱中输注以及记录活体内压。将肌电图(EMG)引线插入与耻骨联合的背侧相反的EUS纹状肌肉层中。EMG引线与合适的放大和电波过滤系统相连，EUS电活性的改变被展示于示波器上，并通过合适的计算机软件对其加以记录。
术后30分钟稳定期之后，以150μl min-1的速率向膀胱中填灌生理盐水(室温)，直到观察到排尿反射。排尿后，通过外部膀胱内压管排空膀胱。然后重复至少3次膀胱填灌(或者直到达到可重复的填灌循环)，以建立针对排尿初始化的平均膀胱阈值容量。通过膀胱填灌来记录EUSEMG活性和膀胱内(膀胱)压。随后，利用单次剂量或持续输注来静脉内注射测试化合物或介载体，再次启动膀胱填灌(150μl min-1)，直到开始排尿，然后按照前文所述排空膀胱，通过添加剂量增加的测试化合物来重复该过程(在每种化合物浓度处测量2次排尿应答)。启动排尿的阈值膀胱容量和/或EUS EMG活性的改变指示化合物对于下尿路功能的活性。
在豚鼠中研究腹部漏尿压力
在重约500g的成年雌性豚鼠中进行实验。所有动物最初都用氟烷(4％)(载于氧气中，3-4L min-1)麻醉，并用尿烷(25％w/v；0.5mL100g-1体重)保持于合适的手术台上。气管、颈静脉和颈动脉被插管，分别用于呼吸通气、注射测试化合物和监测血压。进行正中剖腹术，暴露出尿膀胱，将膀胱内压管经小切口插入膀胱顶部，并确保其处于合适的位置。然后在外部膀胱内压管周围紧密关闭腹部伤口，进而将该管与输注泵和压力传导器相连，分别用于向膀胱中输注以及记录活体内压。将肌电图(EMG)引线插入与耻骨联合的背侧相反的EUS纹状肌肉层中。EMG引线与合适的放大和电波过滤系统相连，EUS电活性的改变被展示于示波器上，并通过合适的计算机软件对其加以记录。
术后30分钟稳定期之后，以150μl min-1的速率向膀胱中填灌生理盐水(室温)，直到观察到排尿反射。排尿后，通过外部膀胱内压管排空膀胱。然后重复至少3次膀胱填灌(或者直到达到可重复的填灌循环)，以建立针对排尿初始化的平均膀胱阈值容量。通过膀胱填灌来记录EUSEMG活性和膀胱内(膀胱)压。随后，通过使用特别构建的构造，用生理盐水将膀胱填灌(150μl min-1)至该阈值体积的75％，向动物腹部的腹侧表面(恰在膀胱位置喙处)应用增加的重量，直到在尿道口处观察到液体漏出。重复该过程至少3次，以建立对照应答；整个期间记录EUSEMG活性和膀胱内压。随后，利用单次剂量或持续输注来静脉内注射浓度增加的测试化合物或介载体，在每种浓度处再次研究重量诱发的漏尿应答。诱发漏尿所需的腹部重量和/或恰在漏尿之前记录的最大EUS EMG活性的改变指示化合物对于下尿路功能的活性。
研究豚鼠尿道压情况
在重约500g的成年雌性豚鼠中进行实验。所有动物最初都用氟烷(4％)(载于氧气中，3-4L min-1)麻醉，并用尿烷(25％w/v；0.5mL100g-1体重)保持于合适的手术台上。气管、颈静脉和颈动脉被插管，分别用于呼吸通气、注射测试化合物和监测血压。进行正中剖腹术，暴露出尿膀胱，将膀胱内压管经小切口插入膀胱顶部，并确保其处于合适的位置。然后在外部膀胱内压管周围紧密关闭腹部伤口，进而将该管与输注泵和压力传导器相连，分别用于向膀胱中输注以及记录活体内压。将肌电图(EMG)引线插入与耻骨联合的背侧相反的EUS纹状肌肉层中。EMG引线与合适的放大和电波过滤系统相连，EUS电活性的改变被展示于示波器上，并通过合适的计算机软件对其加以记录。
术后30分钟稳定期之后，以150μl min-1的速率向膀胱中填灌生理盐水(室温)，直到观察到排尿反射。排尿后，通过外部膀胱内压管排空膀胱。然后重复至少3次膀胱填灌(或者直到达到可重复的填灌循环)，以建立针对排尿初始化的平均膀胱阈值容量。随后，用生理盐水将膀胱填灌(150μl min-1)至该阈值体积的75％，并在通过外部导管插入膀胱的3FMillar压力传导器(Millar Instruments，Texas，US)的协助下，评估尿道状况(尿道压峰值(PUP)、功能性尿道长度(FUL)和关闭压(CP))。然后将尿道Millar压力传导器沿着尿道长度方向以1cm/分钟的速率撤回(沿着尿道拉)，使得能够测定PUP、FUL和CP。每2分钟重复一次沿着尿道的拉动，直到观察到4次可重复产生的尿道情况。随后，利用单次剂量或持续输注来静脉内注射浓度增加的测试化合物或介载体，在研究的每种浓度处进行再4次沿着尿道的拉动。PUP、FUL、CP或EUS EMG活性的变化指示化合物对下尿路功能的作用。
研究狗尿道压情况
通过右侧头静脉，以0.5mL/kg静脉内(IV)施用巴比妥钠(60mg/mL溶液)来麻醉雌性比格狗(10-15kg)。诱导麻醉后立即对狗行插管，通过人工通氧来支持呼吸。使用Datex CO2/O2监测仪连续监测呼气末CO2，其被保持为4.5至4.8％之间，体温保持为37℃至38℃之间。在右侧大腿中央制造切口，将聚乙烯导管(6F)插入右侧股静脉，用于施用化合物和流体保持；立即实现静脉进入，以35mg/kg施用α-氯醛糖(1％w/v)的单次IV剂量。向右侧股动脉插入聚乙烯导管(4F)，用于采血样。在右前肢制造切口，分离臂静脉和动脉，经由插入右侧臂静脉的聚乙烯导管(6F)以10mg/kg/h的速率IV施用α-氯醛糖/硼砂来实现麻醉的保持。经由正中，从肚脐到耻骨联合行剖腹术，暴露出腹膜，以暴露膀胱。两侧尿道均被朝向肾插管(聚乙烯导管(6F))，外部收集尿液；经由顶部用聚乙烯导管(6F)对膀胱插管，进而将其与压力传导器相连。为保持10-15mmHg的恒定膀胱压，排出尿液，并向膀胱中输注环境温度的盐水。完成手术流程之后，立即以35mg/kg IV施用再一次的α-氯醛糖/硼砂溶液的单次剂量，令动物稳定一段时间，ca.1小时，在此期间监测血液动力学和泌尿参数。
在通过外部导管插入膀胱的8F Millar压力传导器(Millar Instruments，Texas，US)的协助下，评估尿道状况(尿道压峰值(PUP)、功能性尿道长度(FUL)和关闭压(CP))。然后将尿道Millar压力传导器沿着尿道长度方向以1cm/分钟的速率撤回(沿着尿道拉)，使得能够测定PUP、FUL和CP。每6分钟重复一次沿着尿道的拉动，直到观察到4次可重复产生的尿道情况。随后，利用单次剂量或持续输注来静脉内注射浓度增加的测试化合物或介载体，在研究的每种浓度处进行再4次沿着尿道的拉动。PUP、FUL、CP或EUS EMG活性的变化指示化合物对下尿路功能的作用。
在自发高血压大鼠中研究膀胱容量和外尿道括约肌(EUS)功能
在重约250-300g的成年雌性自发高血压大鼠中进行实验。所有动物最初都用氟烷(4％)(载于氧气中，3-4L min-1)麻醉，并用尿烷(25％w/v；0.5mL 100g-1体重)保持于合适的手术台上。气管、颈静脉和颈动脉被插管，分别用于呼吸通气、注射测试化合物和监测血压。进行正中剖腹术，暴露出尿膀胱和将膀胱内压管经小切口插入膀胱顶部，并确保其处于合适的位置。然后在外部膀胱内压管周围紧密关闭腹部伤口，进而将该管与输注泵和压力传导器相连，分别用于向膀胱中输注以及记录活体内压。将肌电图(EMG)引线插入与耻骨联合的背侧相反的EUS纹状肌肉层中。EMG引线与合适的放大和电波过滤系统相连，EUS电活性的改变被展示于示波器上，并通过合适的计算机软件对其加以记录。
术后30分钟稳定期之后，以45至100μl min-1的速率向膀胱中填灌生理盐水(室温)，直到观察到排尿反射。排尿后，通过外部膀胱内压管排空膀胱。然后重复至少3次膀胱填灌(或者直到达到可重复的填灌循环)，以建立针对排尿初始化的平均膀胱阈值容量。通过膀胱填灌来记录EUS EMG活性和膀胱内(膀胱)压。随后，利用单次剂量或持续输注来静脉内注射测试化合物或介载体，再次启动膀胱填灌，直到开始排尿，然后按照前文所述排空膀胱，通过添加剂量增加的测试化合物来重复该过程(在每种化合物浓度处测量2次排尿应答)。启动排尿的阈值膀胱容量和/或EUS EMG活性的改变指示化合物对于下尿路功能的活性。
在神志清醒的经卵巢切除的小鼠中研究排尿的体积
对经卵巢切除的成年雌性小鼠施予介载体或浓度增加的化合物(口服或皮下)，并将其放到各自的Metabole中，自由获取水，3小时。每只小鼠排的尿被捕获到每个Metabole下放置容器中的锥形海绵上，该海绵还使得粪粒转向。通过直接放到收集容器下方的天平来测量3小时期间排出的尿的总体积和每次排尿的体积。在经介载体和化合物处理的组(每组最多n＝16)之间对每次排尿的平均体积和排尿事件的频率加以比较，在总的尿输出不改变的情况下，这些参数的改变指示化合物对于下尿路功能的活性。
在神志清醒的经卵巢切除的自发高血压大鼠中研究排尿的体积和膀胱活性
对自发高血压的成年雌性大鼠施予介载体或浓度增加的化合物(口服或皮下)，并将其放到各自的Metaboles中，自由获取水，3小时。每只大鼠排的尿被捕获到每个Metabole下放置容器中的锥形海绵上，该海绵还使得粪粒转向。通过直接放到收集容器下方的天平来测量3小时期间排出的尿的总体积和每次排尿的体积。在经介载体和化合物处理的组(每组最多n＝16)之间对每次排尿的平均体积和排尿事件的频率加以比较，在总的尿输出不改变的情况下，这些参数的改变指示化合物对于下尿路功能的活性。
本发明的其它方面在权利要求书中列举。
生物学数据
本发明的化合物的生物活性被总结于下表中。本发明的优选的化合物展示出高于30％的效能(Emax)和小于1μM的激动剂活性(EC50)。本发明的特别优选的化合物展示出高于30％的效能(Emax)和小于500nM的激动剂活性(EC50)。
实施例
将通过下述非限制性实施例来阐述本发明，其中使用了下述缩写和定义：
过滤试剂
APCI+   大气压化学电离(正离子扫描)
BINAP   2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘
CDCl3   氯仿-d1
d       双重峰
DCM     二氯甲烷
dd      双二重峰
dt      双三重峰
DMA     N，N-二甲基乙酰胺
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
ES+     电喷雾电离正离子扫描
eq       当量
h        小时
1H NMR   质子核磁共振谱
HRMS     高分辨率质谱
LCMS     液相色谱-质谱
LRMS     低分辨率质谱
MS       (低分辨率)质谱
m        多重峰
MeOH     甲醇
min      分钟
mp       熔点
m/z      质谱峰
NMP      1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd2dba3  三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PXRD     粉末X-射线衍射
q        四重峰
s        单峰
t        三重峰
Tf       (三氟甲基)磺酰基
THF      四氢呋喃
δ       化学位移
0.880NH3 浓缩氨水(sp.gr.0.880)
使用Gallenkamp MPD350装置来测量熔点。
在以下所有实验中，实验所得的1H核磁共振(NMR)谱都与给出的结构保持一致。使用用于命名主要峰的传统缩写：例如：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰，以相对于四甲基硅烷低场的百万分比(ppm)的形式给出特征性化学位移(δ)。使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)来记录质谱(m/z)。使用下述缩写来表示常用溶剂：CDCl3，氘代氯仿；D6-DMSO，氘代二甲亚砜；CD3OD，氘代甲醇；THF，四氢呋喃。“氨”表示比重为0.88的氨水浓缩溶液。使用薄层色谱(TLC)时，其表示使用硅胶60F254板的硅胶TLC，Rf是化合物迁移距离除以溶剂前沿在TLC板上迁移的距离。术语“催化剂1”表示下述机构的催化剂(可从ASDI获得)：
除非另有说明，HPLC按照下文所述来进行：
方法A：柱：Sunfire C184.6x50mm id；移动相A：水中0.05％甲酸；移动相B：乙腈中0.05％甲酸。
方法B：柱：Xterra 4.6x50mm id；移动相A：水中0.05％氨；移动相B：乙腈中0.05％氨。
方法C：柱：Luna C84.6x50mm id；移动相A：水中10mM乙酸铵；移动相B：乙腈中10mM乙酸铵。
方法D：柱：C184.6x50mm id；移动相A：水中0.1％甲酸；移动相B：乙腈中0.1％甲酸。
实施例1
2-苄基-4-(1H-吡唑-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓和2-苄基-4-(1H-吡唑-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓盐酸盐
室温下，搅拌下，向MeCN(5.0mL)中的“制备1”步骤B的三氟甲磺酸盐(686mg，1.40mmol)溶液中加入吡唑(192mg，2.80mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌2小时。将反应冷却至室温，加入二恶烷中的HCl溶液(2.0mL，4M，8.0mmol)，在室温下对得到的溶液搅拌1小时。通过加入饱和碳酸氢钠来淬灭反应，萃取进CH2Cl2。在硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤，并真空下浓缩，得到棕色胶状粗产物。通过快速柱色谱(用乙酸乙酯∶MeOH∶NH3(85∶15∶2)洗脱)，产生黄色胶状标题化合物(353mg，82％产率)。将其放进甲醇，加入HCl的二乙醚溶液，以将产物转化为HCl盐。浓缩得到的溶液，产生黄色固体。从MeOH重结晶，提供了作为白色固体的HCl盐。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)游离碱δ：2.99-3.08(m，4H)；3.19-3.25(m，2H)；3.39-3.42(m，2H)；4.20(s，2H)；6.42(dd，1H)；7.19-7.33(m，3H)；7.39(d，2H)；7.75(dd，1H)；8.34(d，1H)。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)HCl盐δ：3.42-3.48(m，6H)；3.69-3.73(m，2H)；4.23(s，2H)；6.58(dd，1H)；7.19-7.24，(m，1H)；7.26-7.32(m，2H)；7.35-7.39.LCMS Rt＝2.04min；ES+AP+m/z 306[MH]+。
实施例2
2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
室温下，搅拌下，向CH2Cl2(2.0mL)中的“制备2”步骤D的2-(1-苯乙基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯(150mg，0.40mmol)溶液中加入处于二恶烷中的HCl溶液(1.0mL，4M，4.0mmol)。在室温下对混合物搅拌2小时。通过加入饱和碳酸氢钠来淬灭反应，萃取进CH2Cl2。在硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤，并真空下浓缩，得到棕色胶状粗产物(45mg)。通过反相HPLC来纯化标题化合物。
LCMS Rt＝1.70min；ES+AP+m/z 254[MH]+。
实施例3
N-甲基-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺
从“制备3”的4-(甲基氨基)-2-(1-苯乙基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，按照与实施例2相似的方法，提供了作为棕色胶的粗产物(45mg)，通过反相HPLC对其加以纯化。
LCMS Rt＝0.57min；ES+AP+m/z 283[MH]+。
实施例4
(R，S)-2-苄基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓二盐酸盐
从“制备4”步骤B的(R，S)-2-苄基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，采用与实施例2相似的方法，接着按照实施例1所述转化为盐酸盐，以68％的产率提供了53mg的标题化合物：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，3H)，1.56(m，1H)，1.70(m，1H)，1.98(m，1H)，2.09(m，1H)，3.04(m，1H)3.18(m，1H)，3.27(m，2H)，3.34(m，2H)，3.39(m，2H)，3.59(m，1H)，3.81(m，1H)，4.16(m，2H)，4.25(m，1H)，7.27(m，1H)，7.35(m，2H)，7.42(m，2H)，9.47(m，2H)；LRMS ESI m/z 323[MH]+。
实施例5
2-(4-氟苄基)-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-4-胺
从“制备5”步骤D的产物开始，采用与实施例2相似的方法，提供了54mg作为棕色油的标题化合物。
LCMS Rt＝3.05min；ES+m/z 287[MH]+。
实施例6
2-(4-氟苄基)-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-4-胺
从“制备6”的4-(二甲基氨基)-2-(4-氟苄基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，按照与实施例2相同的手段，制备标题化合物，产生了作为棕色油的标题化合物(70mg)。
LCMS Rt＝3.36min；ES+AP+m/z 301[MH]+。
实施例7
2-(4-氟苄基)-4-吡咯烷-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-4-胺
从“制备7”的2-(4-氟苄基)-4-吡咯烷-1-基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，通过与实施例2相似的方法，制备标题化合物。
LCMS Rt＝3.60min；ES+AP+m/z 327[MH]+。
实施例8
2-[二氟(苯基)甲基]-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺
从“制备8”步骤D的2-[二氟(苯基)甲基]-4-(甲基氨基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，采用与实施例6相似的方法，提供了作为棕色胶的粗产物(40mg)，通过反相HPLC对其加以纯化。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：2.90-3.15(m，8H)；2.98(s，3H)；7.38-7.42(m，3H)；7.68-7.78(m，2H).LCMS Rt＝1.95min；ES+AP+m/z 305[MH]+。
实施例9
2-(1-甲基-1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备10”的产物开始，采用与实施例2相似的方法，提供了作为棕色胶的粗产物(30mg)，通过反相HPLC对其加以纯化。
LCMS Rt＝2.09min；ES+AP+m/z 268[MH]+。
实施例10
N-甲基-2-(1-甲基-1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺
从“制备11”的产物开始，采用与实施例2相似的方法，提供了作为棕色胶的粗产物(25mg)，通过反相HPLC对其加以纯化。
LCMS Rt＝1.41min；AP+m/z 295[MH]+。
实施例11
2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备12”的产物开始，采用与实施例2相似的方法，提供了作为棕色胶的粗产物(34mg)，通过反相HPLC对其加以纯化。
LCMS Rt＝1.81min；ES+AP+m/z 353[MH]+。
实施例12
2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-吡咯烷-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂直
从“制备13”的产物开始，采用与实施例2相似的方法，提供了作为棕色胶的粗产物(35mg)，通过反相HPLC对其加以纯化。
LCMS Rt＝1.75min；ES+AP+m/z 337[MH]+。
实施例13
4-吗啉-4-基-2-(1-苯基环丙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备15”的产物开始，采用与实施例2相似的方法，提供了作为棕色胶的粗产物(60mg)，通过反相HPLC对其加以纯化。
LCMS Rt＝1.76min；ES+AP+m/z 351[MH]+。
实施例14
N-2-苄基-N-2，N-4，N-4-三甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺
从“制备16”步骤C的产物开始，采用与实施例2相似的方法，提供了作为黄色油的粗产物(43mg)，通过反相HPLC对其加以纯化。
LCMS Rt＝5.39min；ES+AP+m/z 312[MH]+。
实施例15
N-苄基-N-甲基-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺
从“制备17”的产物开始，采用与实施例2相似的方法，制备了标题化合物。
LCMS Rt＝0.53min；ES+AP+m/z 354[MH]+。
实施例16
N-苄基-4-甲氧基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-2-胺
从“制备18”的产物开始，采用与实施例2相似的方法，提供了作为物色油的标题化合物(15mg，65％)。
1HNMR 400MHz CDCl3δ：2.76-2.80(m，2H)，2.86-2.95(m，4H)，2.96-3.02(m，2H)，3.11(s，3H)，3.85(s，3H)，4.87(s，2H)，7.22-7.33(m，5H).LRMSES+and AP+m/z 299[MH]+。
实施例17至46
使用下述方法来制备通式化合物
向溶解于DMA(15ml)中的“制备1”步骤B的2-苄基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯溶液(1mmol)中加入所需的胺(6mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下除去溶剂，不进行进一步纯化即对粗产物进行去保护。将粗产物加入到二恶烷(2ml)中，并加入于二恶烷中的4N HCl(2eq)。在室温下对反应混合物搅拌2小时。真空下浓缩反应混合物。用醚研磨得到的固体，产生作为HCl盐的产物。
实施例47
2-苄基-9-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备19”步骤D的产物开始，采用与实施例2相似的方法，产生了作为两种对映异构体的标题化合物，随后通过手性纯化对其加以分离。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.40(d，3H)，3.05(m，2H)，3.36(m，1H)，3.51(m，4H)，4.19(2H，s)，7.18(1H，m)，7.24(2H，m)，7.32(2H，m)，8.43(1H，s)。
LRMS APCI m/z 254[MH]+.。
实施例48
2-苄基-N，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺
从“制备19”步骤C的三氟甲磺酸盐开始，通过与实施例17至46相似的方法，制备标题化合物。庚烷/IPA/DEA(85/15/0.1)进行洗脱，在Chiracel OD-H柱上进行手性纯化，提供了两种对映异构体(峰1，Rt＝9.95min)和(峰2，Rt＝11.81min)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.50(d，3H)，3.06(m，2H)，3.08(s，3H)，3.35(m，1H)，3.50(m，4H)，4.18(s，2H)，7.26(m，1H)，7.27(m，2H)，7.41(m，2H)。
LRMS APCI m/z 283[MH]+。
实施例49
N-苄基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺盐酸盐
向二恶烷(3ml)中“制备21”的产物的溶液(2mmol)中加入二恶烷中的4N HCl。在室温下对反应混合物搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物。用二乙醚研磨得到的固体，以12％的产率产生了纯的产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.73(m，2H)，2.88(m，2H)，2.95(m，4H)，3.07(s，3H)，4.86(s，2H)，7.21-7.35(m，5H)，7.99(s，2H).LRMS APCI m/z269[MH]。
实施例50
N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-胺盐酸盐
使用与实施例49相似的方法，从“制备22”的产物，以18％的产率制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.96(m，4H)，3.11(m，4H)，3.15(s，6H)，7.98(s，1H).LRMS APCI m/z 193[MH]+。
实施例51
(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺
将“制备23”的乙基酯(55mg，0.14mmol)溶解于乙二醇(0.5ml)中，用10M KOH(2.5ml)处理，回流下加热18小时。将反应混合物倒进水(50ml)中，将产物萃取进CH2Cl2，在MgSO4上干燥，浓缩，进行AP3纯化。LRMS APCI m/z 349[MH]+。
实施例52
2-苄基-4-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓和2-苄基-4-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓盐酸盐
对“制备24”的乙基酯(96.0mg，0.28mmol)在4M盐酸(2.0mL)中的悬浮液进行回流下加热，伴随搅拌过夜。加入浓缩的盐酸(12M，0.84mL)和水(0.16mL)，使得反应混合物的浓度达到6M HCl，在回流下对混合物加热过夜。令反应混合物冷却至室温，用1M氢氧化钠(20mL)小心碱化，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。在硫酸镁上干燥合并的萃取液，真空下蒸发，产生黄色胶。使用ISCO自动纯化系统，采用二氯甲烷至95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氨的洗脱梯度，在硅土(12g)上通过快速柱色谱进行纯化，以65％的产率产生来作为无色油的2-苄基-4-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓，49.0mg。将游离碱溶解于二氯甲烷(2.0mL)中，加入二乙醚(2.0mL)中的2M氯化氢。得到的悬浮液在真空下蒸发，干燥，得到作为白色固体的单盐酸盐，产率100％，57mg。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.32(t，3H)，3.09(q，2H)，3.36(m，2H)，3.47(m，6H)，4.39(s，2H)，7.27(m，1H)，7.34(t，2H)，7.39(d，2H)；LRMSAPCI m/z 268[MH]+。
实施例53
2-苄基-4-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓和2-苄基-4-环丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓单盐酸盐
从“制备25”的产物(94.0mg，0.27mmol)开始，按照实施例52的方法，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.92(m，2H)，1.35(m，2H)，2.55(m，1H)，3.51(m，8H)，4.33(s，2H)，7.29(m，5H)；LRMS APCI m/z 280[MH]+。
实施例54A
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
将“制备26”步骤B的2-苄基-4-氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸苄基酯(5.00g，12.26mmol)和Pd-C(250mg)加入乙醇(40mL)中。在氢气氛围(50℃，50psi)下对溶液搅拌4小时。然后将溶液滤经Arborcel，移除溶剂，产生粗HCl盐。将产物在1M HCl(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配，弃去乙酸乙酯层。用2M NaOH对水层碱化，然后用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗，在Na2SO4上干燥。真空下移除溶剂，以66％的产率产生了1.945g的2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：2.95-2.90(m，2H)，3.05-2.95(m，4H)，3.10-3.05(m，2H)，4.20(s，2H)6.50(1.5H，s)，7.20-7.15(m，1H)，7.30-7.10(m，4H)，8.40(s，1H)；APCI m/z 240[MH]+。
还可按照实施例54B所述来制备标题化合物。
实施例54B
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
步骤A
2-苄基-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸苄基酯
-25℃下，在10分钟内，向叔丁基甲基醚(700ml)中的N-(苄基氧羰基)-4-哌啶酮(100.0g，0.429mol)搅拌浆体中逐滴加入三氟化硼二乙醚(67.0g，58.3ml，0.472mol，1.1eq)，保持反应温度低于-20℃。加完后，在-20℃对混合物搅拌15分钟。在60分钟内向其中逐滴加入叔丁基甲基醚(70ml)中的重氮乙酸乙酯(63.6g，0.557mol，1.3eq)溶液，保持反应温度低于-20℃。加完后，在-20℃对混合物搅拌60分钟。令反应混合物在45分钟内回暖至0℃，此时在30分钟内加入碳酸钾(1M，1070ml，2.5mol)的水性溶液，保持反应温度在0℃和10℃之间。分离有机层，通过在大气压下蒸馏除去溶剂(400ml)。加入甲醇(400ml)，再次通过在大气压下蒸馏除去溶剂，重复该步骤，以留下甲醇性溶液，再将其在25℃加入甲醇(550ml)中甲氧基钠(69.5g，1.287mol，3.0eq)溶液。在室温下对混合物搅拌15分钟，然后加入苯基乙酰胺盐酸盐(80.5g，0.472mol，1.1eq)。搅拌反应混合物60分钟。将溶液加热至回流，在大气压下蒸馏400ml溶剂。在回流下向溶液中加入乙酸乙酯(400ml)。将溶液加热回回流，在大气压下蒸馏400ml溶剂。重复该步骤。将反应混合物冷却至60℃，加水(685ml)，对反应混合物搅拌过夜。过滤得到的浆体，用冷的乙酸乙酯(3x100ml)洗滤渣。在50℃过夜干燥固体，产生想要的产物(136g，82％)。
步骤B
2-苄基-4-氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸酯
向乙腈(500ml)中的来自前一步骤的化合物(25.0g，0.064mol)的浆体中加入N，N-二异丙基乙胺(12.3ml，0.07mol，1.1eq)。在30分钟内向其中加入磷酰氯(47ml，0.524mol，8.0eq)。将得到的黑色溶液加热至70℃，搅拌60分钟。将反应混合物冷却至20℃，在旋转式蒸发器上浓缩至约250ml。向其中加入乙腈(250ml)，再在旋转式蒸发器上浓缩至约250ml(重复两次)。然后将该混合物逐滴加入搅拌的1M HCl(375ml)和乙腈(125ml)溶液中，保持反应混合物温度低于5℃。在室温下对得到的浆体搅拌过夜，然后5℃搅拌2小时，之后过滤。用冷的预先混合的水/乙腈溶液(2x100ml)洗滤渣，然后在50℃干燥过夜，得到想要的产品(21.2g，81％)。
步骤C
向来自前一步骤的化合物(19.8gm，48.5mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中加入三乙胺(13.5ml，97.1mmol，2.0eq)，接着加入Pd/C(10％w/w，2.0gm)。在50psi/50℃对反应混合物加氢过夜。在Arbocel上过滤混合物，用乙醇(2x50ml)洗滤渣。然后在50℃对固体过夜干燥，产生定量产率的标题化合物(11.6gm，100％)。
实施例54C
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓，延胡索酸盐
通过将实施例54A的化合物的甲醇溶液与1当量的延胡索酸一起温热来制备延胡索酸盐。过滤热的溶液，然后令其冷却至室温，缓慢形成0.75x(通过1HNMR谱中峰的积分来确定的)延胡索酸盐的晶体。还可按照实施例54D所述来制备延胡索酸盐。
实施例54D
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓，延胡索酸盐
将热乙酸乙酯(35ml)中的2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(792mg，3.30mmol)加入热甲醇(12ml)中的延胡索酸(1.0eq，384mgs，3.30mmol)溶液中。对得到的溶液搅拌过夜。收集固体，从乙酸乙酯/甲醇(30ml/10ml)重结晶。通过过滤收集由此形成的固体，然后真空下干燥，产生作为无色固体的标题化合物(982mg，91％)。
mp 205℃
1HNMR 400MHz，DMSOd6，δppm：2.86-2.92(m，2H)，2.94-3.04(m，4H)，3.10-3.15(m，2H)，4.11(s，2H)，6.49(s，2H)，7.14-7.21(m，1H)，7.23-7.33(m，4H)，8.44(s，1H)。
实施例54E
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓盐酸盐
将实施例54的2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(415mg，1.73mmol)溶解于二恶烷(5ml)中，用二恶烷(1ml)中的4M HCl进行处理，并搅拌过夜。倾析去除二恶烷，用醚洗残余物，然后真空下干燥，产生作为无色固体的纯产物(430mgs，74.7％)。
1HNMR 400MHz，DMSOd6，δppm：2.95-3.04(m，2H)，3.04-3.21(m，6H)，4.12(s，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.23-7.37(m，4H)，8.46(s，1H)。
实施例54F(实施例54E的结晶)
单晶X-射线衍射实验
在室温和环境相对湿度下，使用Bruker SMART APEX单晶X-射线衍射计和Mo Kα辐射，通过单晶X-射线衍射来确定晶体结构。从若干系列的暴露来积分强度(SMART v5.622(对照)和SAINT v6.02(积分)软件，Bruker AXS Inc.，Madison，WI 1994)，其中每次暴露覆盖0.3°(以ω计)，暴露时间60秒，总的数据集合超过一个球。使用多重扫描方法针对吸收来校正数据(SADABS，Program for scaling and correction of areadetector data，G.M.Sheldrick，University of1997(基于R.H.Blessing，Acta Cryst.1995，A51，33-38的方法))。
使用P21/c空间群中SHELXS-97(SHELXS-97，Program for crystalstructure solution.G.M.Sheldrick，University ofGermany，1997，release 97-2)的直接方法成功解决了晶体结构，并使用SHELXL-97(SHELXL-97，Program for crystal structure refinement.G.M.Sheldrick，University ofGermany，1997，release 97-2)，通过最小二乘法进行了精确修正，达到了最终7.30％的精确R-Factor(I＞3σI)。
从晶体结构计算粉末X-射线衍射模式
使用Accelrys MS ModellingTM的“Reflex Powder Diffraction”模型[版本3.0]，从实施例72的单晶结构计算2θ角和相对强度(见下表)。相关模拟参数是：
(Cu Kα)
偏振因子＝0.5
Pseudo-Voigt情况(U＝0.01，V＝-0.001，W＝0.002)
计算出的模式代表实施例72的纯相，因为其源于单晶结构。
实施例55
2-苄基-4-咪唑-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
将“制备27”的产物(130μmol)悬浮于乙酸乙(6ml)中，然后加入10％Pd/C(13μmol)和1-甲基-1，4-环己二烯。反应混合物在回流下加热2小时，滤经Arbocel垫。用甲醇洗滤渣。滤液被真空下浓缩，以65％的产率产生54mg，之后对其进行AP3纯化。
LRMS APCI m/z 306[MH]+
实施例56
2-(3-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
向“制备28”步骤C的7-苄基-2-(3-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(135mg，0.37mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1，8-双-(二甲基氨基)萘(80mg，0.37mmol)。然后加入氯甲酸氯乙酯(80.9μl，0.74mmol)，在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷(10ml)稀释反应混合物，然后用5％的水性柠檬酸(15ml)来洗。在硫酸镁上干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物溶解于甲醇(5ml)中，然后加热至回流(在氮气下)1.5小时。在真空下浓缩反应混合物，然后在二氯甲烷(10ml)和1N NaOH(10ml)之间分配残余物。在硫酸镁上干燥有机相，并在真空下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残余物，其中用DCM∶MeOH∶0.880NH3来洗脱(100∶0∶0至90∶10∶1)，以18％的产率产生18mg作为黄色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：3.11(m，2H)，3.28(m，6H)，4.19(s，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.32(m，1H)，8.50(s，1H)。
LRMS APCI m/z 274[MH]+
实施例57
2-(4-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备29”步骤B的7-苄基-2-(4-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，按照类似于实施例56的方法，以26％的产率获得了13mg作为黄色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.96(m，6H)，3.13(m，2H)，4.15(s，2H)，7.26(m，4H)，8.39(s，1H)；LRMS APCIm/z 274[MH]+
实施例58
2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
向“制备30”步骤B的7-苄基-4-氯-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(368mg，0.97mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入钯(10％，碳上)，在50℃，60psi氢化41小时。将反应混合物滤经Arbocel，然后在真空下浓缩滤液。通过HPLC(Phenomenex柱，乙腈∶水∶甲酸梯度)纯化残余物，以2％的产率产生了5mg作为油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.68(d，3H)，2.90(m，6H)，3.11(m，2H)，4.31(q，1H)，7.15(m，1H)，7.22(m，2H)，7.32(m，2H)，8.37(s，1H)；LRMSESCIm/z 254[MH]+
实施例59
4-乙氧基-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
在氮气下，向“制备30”步骤B的7-苄基-4-氯-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(1.15g，3.04mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化钯(20％，碳上)(43mg，0.3mmol)和1-甲基-1，4-环己二烯(3.42ml，30.5mmol)，回流16小时。将反应混合物滤经Arbocel，然后在真空下浓缩滤液。在Biotage 40S管上进行柱色谱来纯化残余物，用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)洗脱，以69％的产率产生了629mg作为固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.38(t，3H)，1.68(d，3H)，3.15(m，2H)，3.32(m，4H)，4.01(m，2H)，4.27(q，1H)，4.54(q，2H)，7.18(m，1H)，7.26(m，2H)，7.39(m，2H)；LRMS ESCI m/z 298[MH]+
实施例60
2-(2-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
向“制备31”步骤B的7-苄基-4-氯-2-(2-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(136mg，0.36mmol)的甲醇(12ml)溶液中加入甲酸铵(112mg，1.78mmol)和10％钯碳(27mg，0.27mmol)，加热至回流5小时。将反应混合物滤经Arbocel，然后在真空下浓缩滤液，通过HPLC(Phenomenex柱，乙腈∶水∶甲酸梯度)纯化残余物，以11.5％的产率产生了10.5mg作为无色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：3.13(m，2H)，3.31(m，6H)，4.26(s，2H)，7.07(m，2H)，7.26(m，2H)，8.49(s，1H)。
LRMS APCI m/z 258[MH]+
实施例61
2-(3-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备32”步骤B的7-苄基-4-氯-2-(3-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，采用与实施例60相似的方法，制备标题化合物，不同之处在于加热至回流48小时。以7.8％的产率获得了8.2mg作为无色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：3.12(m，2H)，3.31(m，6H)，4.21(s，2H)，7.06(m，2H)，7.25(m，2H)，8.52(s，1H)。
LRMS APCI m/z 258[MH]+
实施例62
2-(4-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备33”步骤B的7-苄基-4-氯-2-(4-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，采用与实施例60相似的方法，以27％的产率获得了38mg作为无色油的标题化合物，不同之处在于加热至回流48小时并且是在2g硅土管上用DCM∶MeOH∶0.880NH3(100∶0∶0至90∶10∶1)来洗脱的。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：3.02(m，2H)，3.23(m，6H)，4.16(s，2H)，6.97(m，2H)，7.30(m，2H)，8.45(s，1H)。
LRMS APCI m/z 258[MH]+
实施例63
2-[3-(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备34”步骤B的7-苄基-4-氯-2-[3-(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，采用与实施例60相似的方法，获得了标题化合物，不同之处在于加热至回流17小时，并且是在5g硅土管上用DCM∶MeOH∶NH3(100∶0∶0至90∶10∶1)来洗脱的，以17％的产率获得了26mg无色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.93(m，6H)，3.14(m，2H)，4.25(s，2H)，7.45-7.62(m，4H)，8.40(s，1H)。
LRMS APCI m/z 308[MH]+
实施例64
2-(4-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
在氮气下，将“制备35”步骤B的7-苄基-4-氯-2-(4-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(150mg，0.40mmol)、甲酸铵(250mg，4.0mmol)和20％碳钯(15mg)(在乙醇(5ml)中)的混合物于75℃加热1小时。回到室温后，将混合物滤经Arbocel垫，用乙醇洗涤。在真空下浓缩合并的洗脱液，通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物，其中用二氯甲烷∶甲醇∶0.880NH3，95∶5∶0.5然后90∶10∶1进行洗脱，以85％的产率产生了85mg作为油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.27(s，3H)，2.90(m，4H)，2.95(m，2H)，3.12(m，2H)，4.11(s，2H)，7.07(d，2H)，7.15(d，2H)，8.38(s，1H)；LRMS m/z254[MH]+
实施例65
2-(3-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备36”步骤B的7-苄基-4-氯-2-(3-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，通过与实施例64相似的方法，以24％的产率获得了作为白色油的标题化合物56mg。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.28(s，3H)，2.90(m，4H)，2.94(m，2H)，3.12(m，2H)，4.12(s，2H)，6.99-7.15(m，4H)，8.38(s，1H)；LRMS m/z 254[MH]+
实施例66
2-(2-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备37”步骤B的7-苄基-4-氯-2-(2-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，通过与实施例64相似的方法，获得了标题化合物。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物，其中用乙酸乙酯∶甲醇∶0.880NH3，90∶10∶1至80∶20∶2进行洗脱，以87％的产率产生了85mg作为油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.31(s，3H)，2.91(m，4H)，2.94(m，2H)，3.10(m，2H)，4.20(s，2H)，7.05-7.14(m，4H)，8.36(s，1H)；LRMS m/z 254[MH]+
实施例67
2-苄基-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
将“制备38”步骤C的2，7-二苄基-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(75mg，0.2mmol)溶解于10ml甲醇中，并加入甲酸铵(66mg，1.04mmol)和10％钯碳(20mg)。反应在氮气下回流2小时。将反应混合物滤经Arbocel，并在真空下浓缩。在Biotage 40S管上进行柱色谱来纯化残余物，用DCM∶MeOH∶0.880NH3(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脱，以100％的产率产生了56mg作为无色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.90(m，6H)，3.04(t，2H)，3.94(s，3H)，4.05(s，2H)，7.17(t，1H)，7.25(t，2H)，7.32(d，2H)；LRMS APCI m/z 270[MH]+
实施例68
2-苄基-4-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备39”的2，7-二苄基-4-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，根据与实施例64相似的方法，以90％的产率获得了作为浅黄色固体的标题化合物(44mg)，不同之处在于使用10％钯碳。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.50(s，3H)，2.94(m，6H)，3.09(t，2H)，4.11(s，2H)，7.15-7.28(m，5H)；LRMS ESI m/z 254[MH]+
实施例69
2-苄基-4-丁基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备40”的2，7-二苄基-4-丁基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，根据与实施例68相似的方法，制备并以99％的产率获得了作为黄色油的标题化合物(94mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.94(t，3H)，1.39(m，2H)，1.59(m，2H)，2.8o(t，2H)，2.92(m，4H)，2.97(m，2H)，3.08(m，2H)，4.13(s，2H)，7.16(t，1H)，7.26(m，4H)；LRMS ESI m/z 296[MH]+
实施例70
苯基-(6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-甲醇二盐酸盐(立体异构体1)
从“制备41”的立体异构体1，2-(羟基-苯基-甲基)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，采用与实施例4相似的方法，以99％的产率产生了22mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.3.04(m，2H)，3.22(m，2H)，3.48(m，4H)，5.71(s，1H)，7.20(m，1H)，7.28(m，2H)，7.43(m，2H)，8.54(s，1H)，9.22(s，2H)；LRMS ESI m/z 256[MH]+。
实施例71
苯基-(6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-甲醇二盐酸盐(立体异构体2)
从“制备41”的立体异构体2，2-(羟基-苯基-甲基)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，采用与实施例4相似的方法，以80％的产率产生了2mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.3.04(m，2H)，3.22(m，2H)，3.48(m，4H)，5.71(s，1H)，7.20(m，1H)，7.28(m，2H)，7.43(m，2H)，8.54(s，1H)，9.22(s，2H)；LRMS ESI m/z 256[MH]+。
实施例72
2-(二氟-苯基-甲基)-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
向“制备8”步骤A的2-[二氟(苯基)甲基]-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯(535mg，1.37mmol)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3eq，606mgs，4.10mmol)，在室温下对反应混合物搅拌过夜，之后沉淀出橙色固体。用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应混合物，迅速搅拌，直到获得完全的溶液。收集有机层，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空下干燥，产生棕色油。在硅土上对该材料进行层析，用乙酸乙酯/10％甲醇然后用二氯甲烷/甲醇/氨95/5/0.5洗脱。合并相关级分，真空下蒸发，产生有色的油(定量产率)。
1HNMR 400MHz，CDCl3，δppm：2.85-3.01(m，6H)，3.10-3.16(m，2H)，3.95(s，3H)，7.38-7.41(m，3H)，7.66-7.73(m，2H)。
LCMS Rt＝2.07min；ES+m/z 306[MH]+。
实施例72A
2-(二氟-苯基-甲基)-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓盐酸盐
将实施例73的产物溶解于二乙醚中，加入二乙醚中的1N HCl，导致无色固体沉淀。收集起来，在真空下干燥，产生了标题化合物(162mg，34％)。
1HNMR 400MHz，DMSOd6，δppm：3.04-3.09(m，2H)，3.18-3.27(m，6H)，3.93(s，3H)，7.44-7.52(m，3H)，7.57-7.63(m，2H)，9.18(bs，2H)。
LCMS Rt＝2.07min；ES+m/z 306[MH]+。
实施例73至86
使用下述方法之一来制备通式化合物：
方法1
向“制备26”步骤B的氯化物(0.1mmol)的二恶烷(1.5ml)溶液中加入ROH(0.1mmol，1.0eq)。然后向其中加入KOH(0.2mmol，2.0eq)，在100℃对反应搅拌过夜。过滤反应混合物，通过Speedvac除去溶剂。不进行进一步纯化即取粗产物进行去保护步骤。
方法2
向8ml小管中装入ROH(0.1mmol)。向单独的瓶中加入“制备26”步骤B的氯化物(0.1mmol)在THF中的溶液，加入NaH(1.2eq，0.12mmol)。在加入到小管中之前，对它们一起搅拌10分钟。然后在60℃对反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，加入水(2ml)。用乙酸乙酯(2x1ml)对混合物加以萃取，浓缩，不进行进一步纯化即对粗产物进行去保护步骤。
去保护
向根据方法1或方法2获得的每种产物中加入乙酸乙酯(2ml)。加入1-甲基-1，4-环己二烯(0.11ml，1mmol，10eq)，向溶液中鼓入氮气泡，进行10分钟。加入Pd/C(3mg)，在回流下对反应混合物加热4小时。溶液被冷却至室温，将其滤经硅藻土(celite)，用乙酸乙酯(2x1ml)洗。通过Speedvac除去溶剂，通过制备性HPLC来纯化最终的化合物。对所有实施例都使用下述条件：移动相A-水中0.075％TFA(v/v)，移动相B-乙腈中0.075％TFA(v/v)。HPLC柱为A：Ymc ODS-AQ75x30mm(实施例74-81和83-86)或B：Ymc ODS-AQ 250x21.2mm(实施例82)。
实施例87至113
使用下文所述的方法来制备通式化合物
a)向“制备42”步骤B的产物(1.0g)在THF(10ml)中的溶液中加入R4R5NH(1.2eq)。向其中再加入碳酸钾(1.1gm，3.0eq)。在80℃振荡下反应16小时。通过Speedvac浓缩粗产物，通过柱色谱来纯化，其中使用DCM∶甲醇(30/1)洗脱，产生下式的纯产物：
b)向步骤a的产物(75μmol)在甲苯(1ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(20.1mg，90μmol，1.2eq)。向其中再顺序加入R7R8NH(90μmol，1.2eq)、Pd2dba3(12.9mg，15μmol，0.2eq)和BINAP(8.1mg，15μmol，0.2eq)。在100℃振荡下反应16小时。过滤经冷却得反应体系，通过Speedvac进行浓缩。通过制备性HPLC来纯化残余物，产生想要的下式化合物：
HPLC条件：移动相A-水中0.075％TFA(v/v)，移动相B-乙腈中0.075％TFA(v/v)。HPLC柱为A：Ymc ODS-AQ 75x30mm(实施例87-88、90-91、94-96、98、100-102、107-108、110-112)或B：Ymc ODS-AQ 250x21.2mm(实施例89、92-93、97、99、103-104、106、109)或C：Fuji C18 300x25mm(实施例105)。
c)将来自步骤b)的产物溶解于DCM(1.0ml)中，向其中加入TFA/DCM(1∶7v/v，1.5ml)的混合物，对反应混合物搅拌3小时。不进行进一步的纯化，通过Speedvac浓缩后即获得最终产物。
制备
下述制备例描述了用于前述实施例的制备中的某些中间产物的合成。
制备1
步骤A：
2-苄基-4-氧代-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
0℃下，将5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(见WO2006029154，实施例1a，p 34)(1.32g，4.6mmol)和2-苯基-乙脒(750mg，4.4mmol)加入到NaOMe(3.8M，3.5mL，13.2mmol)在MeOH(15.0mL)的溶液中，在0℃至室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯分配，对各相加以分离。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，提供了作为橙色胶的粗产物。通过快速柱色谱来纯化残余物，其中使用CH2Cl2∶乙酸乙酯(90∶10至70∶30)进行洗脱，产生了作为白色固体的标题化合物(1.30g，83％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，9H)；2.83-2.92(m，2H)；2.92-3.01(m，2H)；3.48-3.65(m，4H)；3.95(s，2H)；7.25-7.39(m，5H).LCMS Rt＝2.76min；ES+m/z 355[MH]+。
步骤B：
2-苄基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
0℃下将三氟甲磺酸酐(516mg，0.30mL，1.83mmol)逐滴加入步骤A的产物(500mg，1.41mmol)和吡啶(167mg，0.17mL，2.11mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中。令得到的溶液温热至室温，搅拌1小时。通过加水淬灭反应，然后再5％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。用碳酸氢钠(饱和)洗有机层，在硫酸镁上干燥，真空下浓缩，产生作为黄色胶的粗产物(670mg)。该材料不经进一步纯化即使用。
LCMS Rt＝3.86min；ES+AP+m/z 432[MH-tBu]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，2.89(m，2H)，3.18(m，2H)，3.62(m，4H)，4.19(s，2H)，6.97(d，2H)，7.28(t，1H)，7.39(d，2H).LRMS APCIm/z 432[M-tBuH]+
制备2
步骤A：
2-苯基丙脒
在氮气下，将氯化铵(535mg，10.0mmol)悬浮于甲苯(3ml)中，冷却至0℃，然后逐滴加入三甲基铝(5ml，2M，在甲苯中)。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。然后加入甲苯(2ml)中的2-苯基丙腈(1.33ml，10.0mmol)，加热至80℃，17小时。将反应混合物倒进硅土(20g)在二氯甲烷(20ml)中的浆体中，搅拌5分钟。对其加以过滤，在真空下浓缩滤液。用二乙醚研磨残余物，以95％的产率产生了1.75g作为固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.64(t，3H)，4.00(q，1H)，7.33(m，5H)
步骤B：
4-氧代-2-(1-苯乙基)-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤A的2-苯基丙脒开始，通过与“制备1”步骤A相似的方法来制备标题化合物。获得了作为白色固体的标题化合物(780mg，91％的产率)。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.46(s，9H)；1.65(d，3H)；2.80-3.05(m，4H)；3.45-3.75(m，4H)；4.05(q，1H)；7.21-7.40(m，5H).LCMS Rt＝3.11min；ES+m/z 370[MH]+。
步骤C：
2-(1-苯乙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
使用“制备1”步骤B的相似方法，产生了作为黄色胶的粗产物(410mg)。不进行进一步纯化即用该材料进行随后的反应。
LCMS Rt＝4.04min；ES+m/z 446[MH-tBu]+
步骤D：
2-(1-苯乙基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
将乙酸钯(2.7mg，0.012mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)(13mg，0.024mmol)、三乙胺(182mg，0.25mL，1.80mmol)和甲酸(55mg，0.05mL，1.20mmol)加入DMF(4.0mL)中步骤B的三氟甲磺酸盐(300mg，0.60mmol)的溶液中，将反应混合物温热至50℃，伴随搅拌2小时，产生相应的嘧啶酮∶标题化合物的约70∶30混合物。加入水，用二乙醚(2x10mL)萃取产物。用盐水洗合并的有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，在真空下蒸发溶剂，提供了作为黄色胶的粗产物残余物(165mg)。通过快速柱色谱来纯化粗材料，其中用CH2Cl2∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)洗脱，提供了作为白色固体的标题化合物(137mg，65％产率)。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.48(s，9H)；1.73(d，3H)；2.80(bs，2H)；3.10(bs，2H)；3.59(bs，4H)；4.39(q，1H)；7.16-7.22(m，1H)；7.23-7.32(m，2H)；7.37-7.44(m，2H).LCMS Rt＝3.41min；ES+m/z 354[MH]+。
制备3
4-(甲基氨基)-2-(1-苯乙基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
室温搅拌下，将甲胺溶液(2.0M，0.65mL，1.30mmol)加入到“制备2”步骤B的2-(1-苯乙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯(130mg，0.26mmol)在MeCN(4.0mL)中的溶液中。在室温下对混合物搅拌20小时。真空下蒸发溶剂，提供了作为黄色胶的粗标题化合物。通过快速柱色谱来纯化粗材料，其中用CH2Cl2∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)洗脱，提供了作为结晶固体的标题化合物(89mg，90％产率)。
制备4
步骤A：
2-苄基-4-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氧)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
用三乙胺(1.56ml，11.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(34mg，0.28mmol)处理“制备1”步骤A的嘧啶酮(1.00g，2.81mmol)和2，4，6-三甲基苯磺酰氯(0.677g，3.09mmol)在二氯甲烷(18ml)中的溶液，在室温下搅拌2小时。将溶液倒进50ml二氯甲烷中，用5％柠檬酸水溶液洗两次，在固体MgSO4上干燥，过滤，在真空下浓缩，产生粗产物。将得到的固体溶于热乙酸乙酯(25ml)中，冷却至室温，用正庚烷(25ml)处理，导致白色固体形成。通过过滤收集固体，干燥，产生标题化合物(1.02g，67％的产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.48(s，9H)2.36(s，3H)2.65(s，6H)2.99(m，2H)3.10(m，2H)3.59(m，4H)3.92(s，2H)6.99(m，4H)7.15(m，3H)；LRMS APCI m/z 482[M-tBu]+。
步骤B：
(R，S)-2-苄基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
将来自步骤A的产物(100mg，0.186mmol)和(R，S)-2-甲基吡咯烷(90μl，0.93mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2.6ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。在真空下移除溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(25ml)中，用饱和NH4Cl水溶液洗两次，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，产生粗产物，通过硅胶柱色谱对粗产物加以纯化，其中用20至100％的乙酸乙酯/CyH进行洗脱，产生了标题化合物(77mg，98％的产率)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：1.14(d，3H)，1.37(s，9H)1.57(m，1H)，1.68(m，1H)，1.95(m，1H)，2.12(m，1H)，2.80(ddd，1H)，2.94(ddd，1H)，2.97(m，2H)，3.33(m，1H)，3.45(m，1H)，3.61(m，2H)，3.68(m，1H)，3.74(dt，1H)，3.95(dd，2H)，4.32(m，1H)，7.15(m，1H)，7.23(t，2H)，7.30(m，2H)；LRMSAPCI m/z 423[MH]+。
制备5
步骤A：
2-(4-氟苯基)乙虫脒
通过与2-苯基丙脒的方法相似的方法制备标题化合物，获得了作为无色油的标题化合物(552mg，98％)。
1HNMR 400MHz CDCl3δ3.72(s，2H)，7.08(t，2H)，7.31(dd，2H)
步骤B：
2-(4-氟苄基)-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从来自步骤A的2-(4-氟苯基)乙虫脒(373mg，2.45mmol)开始，通过与“制备1”步骤A相似的方法，制备标题化合物。在ISCO Combiflash12gm管上对残余物过柱，其中使用DCM/2％MeOH来洗脱。合并相关级分，真空下浓缩，剩下米色固体(597mg，65％)。
1HNMR 400MHz CDCl3δ：1.49(s，9H)，2.91(bd，4H)，3.57(bd，4H)，3.90(s，2H)，6.98(t，2H)，7.36(dd，2H).LRMS ES+and AP+m/z 374[MH]+。
步骤C：
2-(4-氟苄基)-4-[(三氟甲基磺酰基)氧]-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤B的2-(4-氟苄基)-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，通过与“制备1”步骤B相似的方法来制备标题化合物，不同之处在于用二甲基吡啶代替吡啶。之后，对有机层进行浓缩之后获得了白色固体(270mg，99％)。
1HNMR 400MHz CDCl3δ：1.48(s，9H)，2.92(dd，2H)，3.17(dd，2H)，3.56-3.66(m，4H)，4.14(s，2H)，6.98(t，2H)，7.33(dd，2H).LRMS ES+and AP+m/z506[MH]+。
步骤D：
2-(4-氟苄基)-4-(甲基氨基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
向DMA(2mL)中来自步骤C的三氟甲磺酸盐(90.0mg，0.18mmol)的溶液中加入THF中的甲胺溶液(0.45mL，2.0M，0.89mmol)，对反应体系搅拌48小时。真空下浓缩反应混合物，该材料不经进一步纯化即使用。假定是定量产率。LRMS ES+and AP+m/z 387[MH]+。
制备6
4-(二甲基氨基)-2-(4-氟苄基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备5”步骤C的产物和二甲基胺开始，通过与“制备5”步骤D相似的方法来制备标题化合物。假定是定量产率。
LRMS ES+and AP+m/z 401[MH]+。
制备7
2-(4-氟苄基)-4-吡咯烷-1-基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
向“制备5”步骤C的产物(90.0mg，0.18mmol)在DMA(2mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.074mL，0.89mmol)，对反应体系搅拌48小时。真空下浓缩反应混合物，不经进一步纯化即使用该材料。假定是100％产率。LRMS ES+and AP+m/z 427[MH]+。
制备8
步骤A
2-[二氟(苯基)甲基]-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从2，2-二氟-2-苯基乙虫脒开始，通过与“制备1”步骤A相似的方法来制备标题化合物。获得了作为白色固体的标题化合物(226mg，20％的产率)。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.42(s，9H)；2.83-2.92(m，2H)；2.92-2.99(m，2H)；3.48-3.61(m，4H)；7.22-7.51(m，3H)；7.61(d，2H).LCMS Rt＝3.06min；ES-m/z 391[M]-；ES+m/z 336[MH-tBu]+。
步骤B：
2-[二氟(苯基)甲基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤A的产物开始，用与“制备1”步骤B相似的方法，产生了作为黄色胶的粗产物(67mg)。该材料不经进一步纯化即使用。
LCMS Rt＝3.86min；ES+AP+m/z 468[MH-tBu]+。
步骤C
2-[二氟(苯基)甲基]-4-(甲基氨基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤B的产物开始，用“制备5”步骤D的方法，产生了作为粽色胶的粗产物(50mg)。该材料不经进一步纯化即使用。
LCMS Rt＝3.19min；ES+AP+m/z 405[MH]+。
制备9
步骤A
2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从2-甲基-2-苯基丙脒开始，通过与“制备1”步骤A相似的方法，来制备标题化合物，获得了作为白色固体的标题化合物(280mg，64％的产率)
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.48(s，9H)；1.67(s，6H)；2.80-2.86(m，2H)；2.98-3.07(m，2H)；3.53-3.60(m，2H)；3.61-3.66(m，2H).LRMS ES+andAP+m/z 384[MH]+.LCMS Rt＝3.25min；ES+m/z 383[MH]+。
步骤B
2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤A的产物开始，通过与“制备5”步骤D相似的方法来制备标题化合物。获得了作为黄色胶的粗产物(270mg，约100％产率)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.79(s，6H)，2.90-2.96(m，2H)，3.13-3.21(m，2H)，3.58-3.65(m.4H)，7.15-7.36(m，5H).LRMS ES+andAP+m/z 516[MH]+.LCMS Rt＝4.18min；AP+m/z 516[MH]+。
制备10
2-(1-甲基-1-苯乙基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备9”步骤B的2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，按照与“制备2”步骤D相似的方法，来制备标题化合物。获得了作为无色固体的标题化合物(12mg，34％的产率)。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.79(s，6H)，2.75-2.85(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.55-3.65(m，4H)，7.15-7.35(m，5H)，8.37(s，1H).LCMS Rt＝3.69min；ES+AP+m/z 368[MH]+。
制备11
4-(甲基氨基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备9”步骤B的2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，用与“制备5”步骤D相似的方法，产生了作为棕色胶的粗标题化合物(40mg)。该材料不经进一步纯化即用于随后的反应中。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.42(s，9H)；1.79(s，6H)；2.58-2.65(m，2H)；2.95-2.16(m，2H)；3.55-3.75(m，4H)；7.16-7.21(m，5H).LCMS Rt＝2.33min；ES+AP+m/z 397[MH]+。
制备12
2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-吗啉-4-基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备9”步骤B的2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，用与“制备5”步骤D相似的方法，产生了作为棕色胶的粗标题化合物(45mg)。该材料不经进一步纯化即用于随后的反应中。
LCMS Rt＝2.70min；ES+m/z 453[MH]+。
制备13
2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-吡咯烷-1-基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备9”步骤B的2-(1-甲基-1-苯乙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，采用与“制备5”步骤D相似的方法，产生了作为棕色胶的粗标题化合物(45mg)。该材料不经进一步纯化即用于随后的反应中。
LCMS Rt＝2.53min；ES+AP+m/z 438[MH]+。
制备14
2-(1-苯基环丙基)-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从1-苯基环丙烷甲脒开始，用与“制备1”步骤A相似的方法，产生了作为白色固体的标题化合物(291mg，57％的产率)。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.32-1.38(m，2H)；1.48(s，9H)；1.77-1.81(m，2H)；2.78-2.92(m，4H)；3.46-3.68(m，4H)；7.37-7.45(m，5H).LCMS Rt＝3.16min；ES+m/z 382[MH]+。
步骤B
2-(1-苯基环丙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤A的2-(1-苯基环丙基)-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，通过与“制备1”步骤B相似的方法来制备标题化合物。获得了作为黄色胶的粗产物(86mg)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.38-1.43(m，2H)，1.45(s，9H)，1.71(m，2H)，2.80-2.96(m，2H)，3.03-3.11(m，2H)，3.45-3.65(m，4H)，7.22-7.40(m，5H).LCMS Rt＝2.00min；AP+m/z 514[MH]+。
制备15
4-吗啉-4-基-2-(1-苯基环丙基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备14”步骤B的2-(1-苯基环丙基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，使用与“制备5”步骤D相似的方法，产生了作为棕色胶的粗产物(80mg)，其不经进一步纯化即用于随后的反应中。
LRMS ES+AP+m/z 451[MH]+.LCMS Rt＝2.57min；ES+AP+m/z 451[MH]+。
制备16
步骤A
2-[苄基(甲基)氨基]-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从1-苄基-1-甲基胍开始，通过与“制备1”步骤A相似的方法来制备标题化合物。获得了作为米白色固体的标题化合物(544mg，92％)。
步骤B
2-[苄基(甲基)氨基]-4-([{三氟甲基}磺酰基]氧]-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤A的产物开始，使用与“制备1”步骤B相似的方法，来制备标题化合物，不同之处在于没有使用吡啶。对有机层的浓缩产生了微红色的油，其不经进一步纯化即使用(假定100％的产率)。
LRMS AP+m/z 517[MH]+。
步骤C
2-[苄基(甲基)氨基]-4-(二甲基氨基)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备16”步骤B的2-[苄基(甲基)氨基]-4-([{三氟甲基}磺酰基]氧)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，用与“制备5”步骤D相似的方法，产生了作为米白色固体的粗标题化合物(64mg，假定100％的产率)。该材料不经进一步纯化即用于随后的反应。
LRMS ES+and AP+m/z 412[MH]+
制备17
2-[苄基(甲基)氨基]-4-吗啉-4-基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备16”步骤B的2-[苄基(甲基)氨基]-4-([{三氟甲基}磺酰基]氧)-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯开始，用与“制备5”步骤D相似的方法，产生了作为米白色固体的粗标题化合物(78mg，假定100％的产率)。该材料不经进一步纯化即用于随后的反应。
LRMS ES+and AP+m/z 454[MH]+
制备18
2-[苄基(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
向“制备16”步骤A的2-[苄基(甲基)氨基]-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5，d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯(70mg，0.19mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3eq.，84.1mg，0.57mmol)，混合物被搅拌2小时。合并合并的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并真空下浓缩。通过柱色谱来纯化残余物，其中用乙酸乙酯/戊烷(1∶3至1∶1)洗脱。相关级分被合并，在真空下浓缩，产生了作为无色油的标题化合物(31mg，41％的产率)。
1HNMR 400MHz CDCl3δ：1.49(s，9H)，2.75(dd，2H)，2.90(dd，2H)，3.10(s，3H)，3.46-3.62(m，4H)，3.85(s，3H)，4.86(s，2H)，7.21-7.32(m，5H).LRMSES+m/z 399[MH]+
制备19
步骤A
6-甲基-5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯
从3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯开始，通过与5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(见WO2006029154，实施例1a，p 34)相似的方法，制备标题化合物，以100％的产率产生了标题化合物，其不经过进一步纯化即用于嘧啶酮的形成。
LRMS APCI m/z 244[M-tBuH]+
步骤B
2-苄基-9-甲基-4-氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从6-甲基-5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯和2-苯基-乙脒开始，通过与“制备1”步骤A相似的方法来制备标题化合物，以70％的产率产生了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26(d，3H)，1.43(s，9H)，2.79(m，1H)，3.15(m，2H)，3.40(m，1H)3.63(m，3H)，3.93(s，2H)，7.38(m，5H).LRMSAPCI m/z 370[MH]+
步骤C
2-苄基-9-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤B的嘧啶酮开始，通过与“制备1“步骤B相似的方法，来制备标题化合物，以100％的产率产生了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30(d，3H)，1.47(s，9H)，2.93(m，2H)，3.38(m，1H)，3.61(m，4H)，4.19(s，2H)，7.39(m，5H).LRMS APCI m/z 446[M-tBuH]+
步骤D
2-苄基-9-甲基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从步骤C的三氟甲磺酸盐开始，通过与“制备2“步骤D相似的方法来制备标题化合物，以55％的产率产生了标题化合物。
1HNMR(CDCl3，44MHz)δ：1.31(d，3H)，1.43(s，9H)，2.76(m，1H)，2.91(m，1H)，3.22(m，1H)，3.40-3.60(m，4H)，4.22(s，2H)，7.20(m，1H)，7.31(m，2H)，7.39(m，2H)，8.31(s，1H).LRMS APCI m/z 354[MH]+
制备20
步骤A
(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
将5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(1g，5mmol)溶解于二甲基甲酰胺二甲缩醛(15ml)中，在回流下对混合物搅拌16小时。真空下浓缩反应混合物，产生了1.1g粗酰胺，其不经进一步纯化即用于嘧啶形成。
步骤B
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
向来自步骤A的粗酰胺(100mg，0.38mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入盐酸N-2-(2-氯苯基)乙基-胍(0.41mmol)和碳酸钾(0.41mmol)。反应混合物在回流下被加热16小时。在真空下浓缩反应混合物，将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，在硫酸镁上干燥，并在真空下浓缩。然后通过柱色谱来纯化残余物，其中用0至10％MeOH∶DCM.60％洗脱。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.40(s，9H)，2.69(m，2H)，2.90(m，2H)，3.05(m，2H)，3.51(m，2H)，3.63(m，5H)，7.18(m，2H)，7.26(m，1H)，7.37(m，1H)，7.96(s，1H).LRMS APCI m/z 403[MH]+
制备21
N-甲基，N-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从来自“制备20”步骤A的(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯和1-苄基-1-甲基胍开始，通过与“制备20”步骤B相似的方法，以58％的产率制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.40(s，9H)，2.71(m，2H)，2.97(m，2H)，3.05(s，3H)，3.56(m，2H)，3.69(m，2H)，4.26(s，2H)，7.21-7.35(m，5H)，8.03(s，2H).LRMS APCI m/z 369[MH]+
制备22
N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
从“制备20”步骤A的(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯和N，N-二甲基胍开始，通过与“制备20”步骤B相似的方法，以47％的产率制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.40(s，9H)，2.68(m，2H)，2.98(m，2H)，3.17(s，6H)，3.51(m，2H)，3.69(m，2H)，8.03(s，1H).LRMS APCI m/z 293[MH]+
制备23
步骤A
2-苄基-4-氧代-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸乙酯
通过与“制备1”步骤A相似的方法来制备标题化合物，不同之处在于用5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸二乙酯(见J Het.Chem.，1992，29(4)，779-86)代替5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-苄基4-乙基酯。
82％；1H NMR 400MHz，CDCl3δ：1.14(t，3H)，2.64(m，2H)，2.80(m，2H)，3.42(m，2H)，3.52(m，2H)，3.79(s，2H)，4.04(q，2H)，7.26(m，5H).LRMSAPCI m/z 328[MH]+
步骤B
2-苄基-4-氯-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸乙酯
用磷酰氯(12.6mL)和四丁基氯化铵(4.46g，26.9mmol)处理丙腈(75mL)中来自步骤A的化合物(2.94g，8.98mmol)的悬浮液，混合物在100℃被加热1.5小时。将反应混合物蒸发至干，将棕色残余物在二氯甲烷(50mL)和水(30mL)之间分配。在硫酸镁上干燥有机相，真空下蒸发，以100％的产率产生了3.29g作为橙色胶的标题化合物。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：1.25(t，J 7Hz，3H)，3.10(m，2H)，3.18(m，2H)，3.70(m，4H)，4.15(m，4H)，7.25(m，3H)，7.40(m，2H)；LRMS APCI m/z346[MH]+
步骤C
2-苄基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸乙酯
60℃下对步骤B的2-苄基-4-氯-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸乙酯(50mg，0.14mmol)、三乙胺(0.10ml，0.72mmol)和C-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲胺(50mg，0.45mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)中的溶液搅拌18小时。真空下移除溶剂，不进行进一步纯化即对粗产物去保护。LRMS APCI m/z 421[MH]+。
制备24
2-苄基-4-乙基-，5，6，8，9-四氢7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸乙酯
室温下，向“制备23”步骤B的2-苄基-4-氯-5，6，8，9-四氢7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓7-羧酸乙酯在甲苯/水(1∶1，5.0mL)的悬浮液中加入乙基硼酸(64.1mg，0.867mmol)。然后通过三次真空/氮气顺序对混合物脱气。加入磷酸钾(215.0mg，1.01mmol)和三环己基膦(9.73mg，0.0347mmol)，再次对混合物脱气。加入乙酸钯(5.19mg，0.0231mmol)，对混合物在100℃加热30分钟。令混合物冷却至室温，然后倒到水(10mL)上。用乙酸乙酯(3x15mL)萃取混合物，在硫酸镁上干燥合并的萃取液，过滤(在Arbocel垫上)，真空浓缩，以98％的产率产生了96.0mg作为浅黄色胶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(m，6H)，2.81(m，2H)，2.90(m，2H)，3.09(m，2H)，3.63(m，4H)，4.19(m，4H)，7.20(m，1H)，7.28(m，2H)，7.40(m，2H)；LRMS APCI m/z 340[MH]+
制备25
2-苄基-4-环丙基-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸乙酯
从“制备23”步骤B的产物和环丙基硼酸开始，根据“制备24”的方法，来制备标题化合物。以113％的产率获得了115mg作为浅黄色胶的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.00(m，2H)，1.15(m，2H)，1.27(t，3H)，2.07(m，1H)，3.08(m，4H)，3.66(m，4H)，4.16(m，4H)，7.19(m，1H)，7.27(m，2H)，7.37(m，2H)；LRMS APCI m/z 352[MH]+
制备26
步骤A
2-苄基-4-氧代-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸苄基酯
向5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-苄基4-乙基酯(4.5g，14mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入苄基脒盐酸盐(3.1g，18mmol)和NaOMe(2.3g，42mmol)。在室温下搅拌得到的溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物，将残余物在饱和NH4Cl(水溶液)和酸乙酯之间分配。合并合并的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱来纯化残余物，其中用乙酸乙酯/戊烷(1∶3至1∶1)洗脱。合并相关级分，在真空下浓缩，产生作为无色油的标题化合物(31mgs，41％的产率)。
在硫酸镁上干燥有机层，在真空下浓缩，产生粗哌啶酮，通过用二乙醚(x 2)研磨来对其进行进一步纯化，89％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.86(m，2H)，2.95(m，2H)，3.62(m，2H)，3.67(m，2H)，3.91(s，2H)，5.19(s，2H)，7.25-7.40(m，10H).LRMS APCI m/z390[MH]+
步骤B
2-苄基-4-氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸苄基酯
向来自步骤A的产物(4g，10mmol)在乙腈(100ml)中的悬浮液中加入N，N-二甲基苯胺(1.4ml，11.3mmol)，接着小心地加入POCl3(9.6ml，100mmol)。在80℃对得到的棕色溶液加热4小时。在真空下浓缩反应混合物，与PhMe(x 2)和DCM共沸。在2N HCl和乙酸乙酯之间分配残余物。在硫酸镁上干燥有机层，在真空下浓缩，产生了3.5g(84％)作为棕色油的标题化合物，其静置时固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.09(m，4H)，3.66(m，4H)，4.13(s，2H)，5.15(s，2H)，7.18-7.37(m，10H).LRMS APCI m/z 408[MH]+
制备27
2-苄基-4-咪唑-1-基-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸苄基酯
120℃下，对“制备26”步骤B的2-苄基-4-氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸苄基酯(0.100g，0.245mmol)和咪唑(0.167g，2.45mmol)在1-甲基吡咯烷酮(5ml)中的溶液进行18小时的搅拌。将反应溶液冷却至室温，倒进乙酸乙酯(50ml)和环己烷(50ml)中，用水洗三次，在MgSO4上干燥，过滤，并真空下浓缩，产生了粗产物，其不经进一步纯化即使用。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.88(m，2H)，3.19(m，2H)，3.62(m，4H)，4.13(s，2H)，5.05(s，2H)，7.10(s，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，9H)，7.50(s，1H)，8.00(s，1H)；LRMS ESI m/z 440[MH]+。
制备28
步骤A
7-苄基-2-(3-氯苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
在冰浴中冷却乙醇(30ml)，然后加入钠(160mg，6.70mmol)，同时猛烈搅拌。一旦钠溶解后，加入2-(3-氯苯基)乙虫脒(474mg，2.81mmol)和1-苄基-5-氧代氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯(876mg，2.81mmol)。在氮气下反应混合物被回流17小时。加水(2ml)淬灭反应，然后在真空下浓缩反应混合物。在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配残余物。在硫酸镁上干燥有机相，并在真空下浓缩。用二乙醚研磨残余物，以33％的产率产生了361mg作为固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(m，2H)，2.65(m，2H)，2.88(m，2H)，2.94(m，2H)，3.65(s，2H)，3.89(s，2H)，7.24-7.34(m，9H)。
LRMS APCI m/z 380[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(3-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
将磷酰氯(1.33ml，14.3mmol)和四乙基氯化铵(472mg，2.85mmol)加入丙腈(10ml)中步骤A的产物(361mg，0.95mmol)的溶液中，加热至100℃，17小时。在真空下冷却反应混合物，然后将其与甲苯继而与二氯甲烷共沸。在二氯甲烷(30ml)和水(20ml)之间分配残余物，搅拌30分钟，然后分离有机层，在硫酸镁上干燥，并在真空下浓缩，以87.7％的产率产生了332mg作为泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.74(m，2H)，3.17(m，1H)，3.44(m，1H)，3.73(m，2H)，3.88(m，1H)，4.12(s，2H)，4.20(m，1H)，4.24(s，2H)，7.21-7.26(m，4H)，7.47(m，3H)，7.59(m，2H)。
LRMS APCI m/z 398[MH]+
步骤C
7-苄基-2-(3-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
向来自步骤B的产物(221mg，0.56mmol)和0.880氨(20ml)在四氢呋喃(5ml)中的混合物中加入锌粉(943mg，14.4mmol)。其被加热至回流5小时。过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯(15ml)萃取滤液。在硫酸镁上干燥有机相，并在真空下浓缩，通过柱色谱在硅土管上纯化残余物，其中用DCM∶MeOH(100∶0至95∶5)洗脱，以66.9％的产率产生了135mg作为浅橙色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.91(m，4H)，3.04(m，2H)，3.33(m，2H)，3.89(s，2H)，4.41(s，2H)，7.41-7.57(m，9H)，8.53(s，1H)；LRMS APCI m/z 364[MH]+
制备29
步骤A
7-苄基-2-(4-氯苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
从2-(4-氯苯基)乙虫脒开始，根据与“制备28”步骤A相似的方法，获得了标题化合物。用DCM∶MeOH(100∶0至95∶5)洗脱，通过在Biotage 40S管上进行柱色谱来纯化，以16％的产率产生了200mg作为浅棕色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(m，4H)，2.87(m，4H)，3.62(s，2H)，3.86(s，2H)，7.22-7.32(m，9H)；LRMS APCI m/z 380[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(4-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤A的7-苄基-2-(4-氯苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮开始，根据与“制备28”步骤B相似的方法，以100％的产率获得了247mg作为泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.74(m，4H)，3.21(m，1H)，3.37(m，1H)，3.75(m，1H)，3.93(m，1H)，4.12(s，2H)，4.25(s，2H)，7.26(m，5H)，7.49(m，4H)；LRMS APCI m/z 398[MH]+
步骤C
7-苄基-2-(4-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤B的7-苄基-4-氯-2-(4-氯苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓开始，根据与“制备28”步骤C相似的方法，以100％的产率获得了247mg作为泡沫的标题化合物。用DCM∶MeOH(100∶0至95∶5)洗脱，通过在硅土管上进行柱色谱来纯化，以34％的产率产生了66mg作为浅橙色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.70(m，4H)，2.83(m，2H)，3.11(m，2H)，3.72(s，2H)，4.17(s，2H)，7.23-7.36(m，9H)，8.30(s，1H)；LRMS APCI m/z 364[MH]+
制备30
步骤A
7-苄基-2-(1-苯乙基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
从“制备2”的2-苯基丙脒开始，根据与“制备28”步骤A相似的方法，获得了标题化合物。用DCM∶MeOH(100∶0至95∶5)洗脱，通过在Biotage 40S管上进行柱色谱来纯化，以24％的产率产生了909mg作为橙色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62(d，3H)，2.59(m，4H)，2.82(m，2H)，2.94(m，2H)，3.63(s，2H)，3.97(q，1H)，7.25-7.33(m，10H)；LRMS APCI m/z360[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤A的产物开始，用与“制备28”步骤B相似的方法，以100％的产率产生了1.15g作为泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68(d，3H)，2.79(m，2H)，3.32(m，2H)，3.57(m，2H)，3.75(m，1H)，3.91(m，1H)，4.26(s，2H)，4.34(q，1H)，7.19-7.30(m，4H)，7.37(m，2H)，7.51(m，4H)；LRMS APCI m/z 378[MH]+
制备31
步骤A
7-苄基-2-(2-氟苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
从2-(2-氟苯基)乙虫脒开始，根据与“制备28”步骤A相似的方法，获得了标题化合物。用DCM∶MeOH(94∶6)洗脱，通过在硅土管上进行柱色谱来纯化，以11％的产率产生了136mg作为棕色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(m，4H)，2.85(m，4H)，3.63(s，2H)，3.97(s，2H)，7.13-7.34(m，9H)；LRMS APCI m/z 364[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(2-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤A的产物开始，根据与“制备28”步骤B相似的方法，以95％的产率获得了136mg作为棕色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.72(m，2H)，3.19(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(m，3H)，3.90(m，1H)，4.22(s，2H)，4.27(s，2H)，7.08(m，2H)，7.24(m，2H)，7.52(m，5H)；LRMS APCI m/z 382[MH]+
制备32
步骤A
7-苄基-2-(3-氟苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
从2-(3-氟苯基)乙虫脒开始，根据与“制备28”步骤A相似的方法，以19％的产率获得了135mg作为棕色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(m，4H)，2.87(m，4H)，3.64(s，2H)，3.91(s，2H)，7.00-7.34(m，9H)；LRMS APCI m/z 364[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(3-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤A的产物开始，用与“制备28”步骤B相似的方法，以67％的产率产生了157mg作为棕色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.70(m，2H)，3.24(m，1H)，3.51(m，1H)，3.74(m，3H)，3.91(m，1H)，4.23(s，2H)，4.30(s，2H)，6.83-6.45(m，9H)；LRMSAPCI m/z 382[MH]+
制备33
步骤A
7-苄基-2-(4-氟苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
使用2-(4-氟苯基)乙虫脒，通过与“制备28”步骤A相似的方法，以19％的产率产生了253mg淡棕色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.59(m，4H)，2.91(m，4H)，3.64(s，2H)，3.91(s，2H)，7.05(m，2H)，7.25-7.38(m，7H)；LRMS APCI m/z 364[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(4-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤A的产物开始，采用与“制备28”步骤B相似的方法，以77％的产率产生了206mg作为棕色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.72(m，2H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.72(m，3H)，3.85(m，1H)，4.11(s，2H)，4.24(s，2H)，6.97(m，2H)，7.07-7.30(m，3H)，7.46(m，2H)，7.58(m，2H)；LRMS APCI m/z 382[MH]+
制备34
步骤A
7-苄基-2-[3-(三氟甲基)苄基]-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
使用2-[3-(三氟甲基)苯基]乙虫脒，通过与“制备28”步骤A相似的方法，以13％的产率产生了126mg作为淡棕色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.60(m，4H)，2.83(m，4H)，3.65(s，2H)，3.97(s，2H)，7.25-7.36(m，5H)，7.49-7.60(m，4H)；LRMS APCI m/z 414[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-[3-(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤A的7-苄基-2-[3-(三氟甲基)苄基]-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮开始，采用与“制备28”步骤B相似的方法，以定量产率产生了147mg作为棕色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.64(m，2H)，3.15(m，1H)，3.44(m，1H)，3.79(m，3H)，3.98(m，1H)，4.28(s，2H)，4.46(s，2H)，6.72(m，2H)，7.47(m，4H)，6.60(m，4H)；LRMS APCI m/z 432[MH]+
制备35
步骤A
7-苄基-2-(4-甲基苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
在氮气下，向新鲜制备的乙氧基钠(来自溶于乙醇(15ml)中的钠(120mg，5.22mmol))溶液中加入2-(4-甲基苯基)乙虫脒盐酸盐(360mg，1.95mmol)和1-苄基-5-氧代氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯盐酸盐(500mg，1.61mmol)，混合物被回流过夜。在真空下浓缩反应混合物，用水处理残余物。用2M HCl溶液酸化混合物，然后用NaHCO3饱和水溶液再碱化，用二氯甲烷萃取。在硫酸镁上干燥二氯甲烷萃取物，并在真空下对其加以浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物，其中用98∶2至94∶6的DCM∶MeOH洗脱，以43％的产率产生了250mg作为固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.29(s，3H)，2.57(m，2H)，2.64(m，2H)，2.81(m，2H)，2.91(m，2H)，3.64(s，2H)，3.83(s，2H)，7.11-7.38(m，9H)；LRMSm/z 360[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(4-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤A的7-苄基-2-(4-甲基苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮开始，进行与“制备28”步骤B相似的方法，不同之处在于对残余物的纯化是用4∶1然后2∶1的二氯甲烷∶二乙醚在硅胶上柱色谱来进行的，这样以79％的产率产生了150mg作为胶的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.27(s，3H)，2.67(m，4H)，3.12(m，4H)，3.64(s，2H)，4.06(s，2H)，7.06-7.36(m，9H)；LRMS m/z 378，380[MH]+
制备36
步骤A
7-苄基-2-(3-甲基苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
从2-(3-甲基苯基)乙虫脒盐酸盐开始，采用与“制备35”步骤A相似的方法，以33％的产率产生了225mg作为固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.30(s，3H)，2.58(m，2H)，2.64(m，2H)，2.81(m，2H)，2.91(m，2H)，3.64(s，2H)，3.83(s，2H)，7.05-7.35(m，9H)；LRMSm/z 360[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(3-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从步骤A的7-苄基-2-(3-甲基苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮开始，采用与“制备28”步骤B相似的方法，以94％的产率产生了149mg作为胶的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.28(s，3H)，2.67(m，4H)，3.13(m，4H)，3.65(s，2H)，4.06(s，2H)，7.00-7.15(m，4H)，7.22-7.35(m，5H)；LRMS m/z378，380[MH]+
制备37
步骤A
7-苄基-2-(2-甲基苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
从2-(2-甲基苯基)乙虫脒盐酸盐开始，采用与“制备35”步骤A相似的方法，以33％的产率产生了230mg作为固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.31(s，3H)，2.60(m，2H)，2.65(m，2H)，2.83(m，2H)，2.89(m，2H)，3.65(s，2H)，3.92(s，2H)，7.03-7.36(m，9H)；LRMSm/z 360[MH]+
步骤B
7-苄基-4-氯-2-(2-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从7-苄基-2-(2-甲基苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢-4H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮开始，采用与“制备28”步骤B相似的方法，以92％的产率产生了155mg作为胶的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.33(s，3H)，2.67(m，4H)，3.12(m，4H)，3.65(s，2H)，4.14(s，2H)，7.06-7.15(m，4H)，7.22-7.35(m，5H)；LRMS m/z378，380[MH]+
制备38
步骤A
2，7-二苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-酮
在冰浴中冷却乙醇(50ml)，然后加入钠(442mg，19.2mmol)，同时猛烈搅拌。一旦钠溶解后，加入2-苯基乙虫脒(1.29g，9.6mmol)和1-苄基-5-氧代氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯(2.5g，8mmol)。在氮气下反应混合物被回流17小时。加水(10ml)淬灭反应，然后在真空下浓缩反应混合物。在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配残余物。在硫酸镁上干燥有机相，并在真空下浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物，以49％的产率产生了1.35g的白色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.59(m，2H)，2.66(m，2H)，2.80(m，2H)，2.90(m，2H)，3.64(s，2H)，3.88(s，2H)，7.2-7.40(m，10H)。
LRMS APCI m/z 346[MH]+
步骤B
2,7-二苄基-4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4．5-d]氮杂卓
将磷酰氯(5.47ml，58.6mmol)和四乙基氯化铵(1.94g，11.7mmol)加入到步骤A的，7-二苄基-6,7,8,9-四氢-5H．嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-醇(1.35g，3.9mmol)在丙腈(40ml)中的溶液中，加热至100℃，17小时。在真空下浓缩反应混合物，然后与甲苯继而与二氯甲烷一起共沸。在二氯甲烷(30ml)和水(20ml)之间分配残余物，搅拌30分钟，然后分离有机层，在硫酸镁上干燥，并在真空下浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化残余物，其中用戊烷∶乙酸乙酯(8∶2)至戊烷∶乙酸乙酯(1∶1)进行洗脱，产生了950mg的白色固体(67％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.66(m，4H)，3．11(m，4H)，3.64(s，2H)，4.10(s，2H)，7.15-7.35(m，10H)
LRMS APCI m/z 364[MH]+
步骤C
2,7-二苄基-4-甲氧基-6,7,8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
将步骤B的2，7-二苄基-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(86mg，0.23mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入甲氧基钠(25mg，0.47mmol)。反应混合物在氮气下回流16小时。在真空下浓缩反应混合物，将残余物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间。分离有机层，用盐水(50ml)洗，在MgSO4上干燥，过滤，并真空下浓缩，以89％的产率产生了75.5mg无色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.58(t，2H)，2.67t，2H)，2.88(t，2H)，3.01(t，2H)，3.65(s，2H)，3.93(s，3H)，7.15-7.38(m，10H)。
LRMS APCI m/z 360[MH]+
制备39
2，7-二苄基-4-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
将“制备38”步骤B的2，7-二苄基-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓(70mg，0.193mmol)溶解于二恶烷(5ml)中，加入碳酸铯(251mg，0.77mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.054ml，0.385mmmol)和催化剂1(10mg)。反应混合物在氮气下回流3小时。在arbocel上对反应体系过滤，用乙酸乙酯稀释，用水洗，并在MgSO4上干燥，过滤，真空下浓缩，以99％的产率产生了66mg作为无色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.47(s，3H)，2.65(m，4H)，2.95(m，2H)，3.10(m，2H)，3.64(s，2H)，4.10(s，2H)，7.15-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z344[MH]+
制备40
2，7-二苄基-4-丁基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓
从“制备38”步骤B的2，7-二苄基-4-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓和硼酸正丁烷开始，使用与“制备39”相似的方法来制备标题化合物。以79％的产率获得了126mg作为无色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.92(t，3H)，1.37(m，2H)，1.57(m，2H)，2.64(m，4H)，2.79(t，2H)，2.96(t，2H)，3.10(t，2H)，3.64(s，2H)，4.12(s，2H)，7.15-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 386[MH]+
制备41
(R)-2-(羟基-苯基-甲基)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯和(S)-2-(羟基-苯基-甲基)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸叔丁基酯
用4-二甲基氨基亚甲基-5-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(0.500g，1.86mmol)和2-羟基-2-苯基-乙脒(1.04g，5.59mmol)开始，以与“制备20”步骤B相同的方式，来制备标题化合物。使用Chiralcel OD-H柱，用己烷/IPA进行洗脱，通过手性制备性HPLC分离对映异构体，提供了绝对立体化学性未定的两种产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H)，2.82(m，2H)，3.13(m，2H)，3.60(m，4H)，5.80(s，1H)，7.25(m，2H)，7.29(m，2H)，7.48(m，2H)；立体异构体1(24mg，3.6％的产率)：室温下10.179min；立体异构体2(3mg，0.5％的产率)：室温下12.044min。
制备42
步骤A
叔丁基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4，5，6，8，9-八氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸盐酯
从硫脲开始，通过与“制备1”步骤A相似的方法来制备标题化合物。获得了作为白色固体的标题化合物(250g，80％产率)。
1HNMR 400MHz，CDCl3，δppm：1.45(s，9H)，2.65-2.83(m，4H)，3.52(s，2H)，3.76(s，2H)，9.40(bs，2H)；ES+m/z 298[MH]+。
步骤B
叔丁基-2，4-二氯-5，6，8，9-四氢-7H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-羧酸酯
向来自步骤A的产物(300g，1.01mol)在POCl3(1500mL)中的溶液中加入DMF(10mL)。在90℃下加热反应混合物，直到TLC分析(EtOAc/石油醚＝1∶2)显示起始材料完全消耗。在真空下除去过量的POCl3，在搅拌下将残余物缓慢倒入碎冰中。用固体K2CO3将水性溶液的pH调节至8，加入处于THF(1L)中的(Boc)2O(235g，1.09mol)和Et3N(600mL)的溶液。在室温下对反应混合物搅拌过夜，直到TLC分析(EtOAc/石油醚＝1∶25)显示起始材料完全消耗。在真空下除去THF，用CH2Cl2(1L×3)萃取水性溶液。合并有机相，用盐水洗，在Na2SO4上干燥，并浓缩，产生粗产物，通过柱色谱对其加以纯化(EtOAc/石油醚＝1∶25)，产生了(44g，14％)的白色固体。
1HNMR 400MHz，CDCl3，δppm：1.46(s，9H)，3.03-3.10(m，4H)，3.56(bs，4H)

Claims (17)

1.式(I)化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
R1是H、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、氟(C3-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷氧基、-NR4R5、-OR10或Het1，所述烷基、环烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代；
Het1是在连接点含有一个氮原子的5元或6元杂环，并且，还包含最多2个的选自氧、氮和硫的其它杂原子，所述的环任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代；
R2是-(CH2)p-苯基、-CH(R6)-苯基、-C(R6)2-苯基、-NR7R8或-NR9-(CH2)p-苯基，其中，在每种情况下苯基任选经最多四个选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代；
R3a、R3b、R3c和R3d独立地是H、(C1-C4)烷基或氟(C1-C4)烷基；
R4是H、(C1-C4)烷基或氟(C1-C4)烷基；
R5是(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷亚甲基、氟(C3-C6)环烷甲基、苯基或-(CH2)q-Het2，所述烷基和环烷基任选经一个或多个羟基取代；
Het2是5元杂环，其含有1或2个独立选自氮和氧的杂原子，所述的环任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代；
每个R6独立地是(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、羟基或氟；当R2是-C(R6)2-苯基时，两个R6可与其结合的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或氟(C3-C6)环烷基；
R7是H、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或氟(C3-C6)环烷基；
R8是(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷甲基或氟(C3-C6)环烷基；
或者，R7和R8与它们结合的氮原子一起形成4元至6元的杂环，所述杂环任选包含1个另外的选自氧和硫的杂原子，所述环任选与苯环稠合；
R9是H、(C1-C4)烷基或氟(C1-C4)烷基；
R10是任选经-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-CF3、-N[(C1-C4)烷基]2、任选经氰基取代的苯基或Het3；
Het3是5元或6元杂环，其中含有独立选自氮和氧的1或2个杂原子，所述的环任选经(C1-C4)烷基取代；
p是1或2；
q是0、1或2；
并且，R100是H或NH前药基元。
2.权利要求1定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R3a是H或甲基。
3.权利要求1或2定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R3b、R3c和R3d都是H。
4.权利要求1至3中任意一项定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，R1是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、-NR4R5或Het1。
5.权利要求1至4中任意一项定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，Het1是在连接点含有一个氮原子的5元或6元杂环，并且，还包含(a)0、1或2个氮原子或(b)1个氧原子，所述环任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
6.权利要求1至5中任意一项定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，Het2是任选经选自氨基、-NH[(C1-C4)烷基]、-N[(C1-C4)烷基]2、羟基、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的1至3个基团取代的四氢呋喃-2-基，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
7.权利要求1至6中任意一项定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，R2是-(CH2)p-苯基、-CH(R6)-苯基、-C(R6)2-苯基或-NR9-(CH2)p-苯基，其中，在每种情况下苯基任选经最多四个选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟(C1-C4)烷氧基的基团取代，所述烷基和烷氧基任选经一个或多个羟基取代。
8.权利要求7定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R2是苄基。
9.权利要求1至8中任意一项定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，R100是H。
10.权利要求1定义的化合物，其选自：
2-苄基-N，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-4-(1H-吡唑-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(4-甲基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-4-咪唑-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
4-乙氧基-2-(1-苯乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-(3-氟苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
(2S)-2-[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]-3-甲基丁-1-醇；
2-苄基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-苄基-4-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
1-{[(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)氨基]甲基}环丁醇；
[1-(2-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-基]甲醇；
2-苄基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
2-苄基-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[二氟(苯基)甲基]-N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-4-胺；
2-[二氟(苯基)甲基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂卓；
及其可药用的盐和溶剂化物。
11.药物组合物，其包含权利要求1至10中任意一项定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用或可兽用的赋形剂。
12.用作为药物的权利要求1至10中任意一项定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
13.权利要求12定义的化合物，其用于治疗5-HT2c受体介导的病症。
14.权利要求1至10中任意一项定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或权利要求11定义的其组合物在制造下述药物中的用途，所述药物用于治疗5-HT2c受体介导的病症。
15.权利要求14的用途，其中，所述病症是女性性功能障碍，特别是女性性唤起障碍、女性高潮障碍、性欲低下障碍、性疼痛障碍，男性性功能障碍，特别是男性勃起障碍，良性前列腺增生，膀胱过度活动症，下尿路症状，精神病，精神分裂症，精神分裂样障碍，分裂情感障碍，妄想障碍，物质诱发性精神障碍，偏执型人格障碍，分裂型人格障碍，痴呆，阿尔茨海默氏症的认知缺陷症状，阿尔茨海默氏症的注意力缺陷症状，多发性梗塞性痴呆，酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆，与颅内肿瘤或脑损伤相关的痴呆，与亨廷顿症或帕金森氏症相关的痴呆，AIDS相关的痴呆，谵妄，遗忘障碍，创伤后应激障碍，智力低下，学习障碍，注意力缺陷/多动障碍，年龄相关的认知下降，精神病相关的认知缺陷，精神分裂症相关的认知缺陷，焦虑，恐慌症，广场恐怖症，特定恐惧症，社交恐惧症，强迫症，创伤后应激障碍，急性应激障碍，广泛性焦虑症，饮食障碍或肥胖。
16.治疗5-HT2c受体介导的病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的、权利要求1至10中任意一项或权利要求11分别定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，或其组合物。
17.权利要求16定义的方法，其中，所述病症是女性性功能障碍，特别是女性性唤起障碍、女性高潮障碍、性欲低下障碍、性疼痛障碍，男性性功能障碍，特别是男性勃起障碍，良性前列腺增生，膀胱过度活动症，下尿路症状，精神病，精神分裂症，精神分裂样障碍，分裂情感障碍，妄想障碍，物质诱发性精神障碍，偏执型人格障碍，分裂型人格障碍，痴呆，阿尔茨海默氏症的认知缺陷症状，阿尔茨海默氏症的注意力缺陷症状，多发性梗塞性痴呆，酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆，与颅内肿瘤或脑损伤相关的痴呆，与亨廷顿症或帕金森氏症相关的痴呆，AIDS相关的痴呆，谵妄，遗忘障碍，创伤后应激障碍，智力低下，学习障碍，注意力缺陷/多动障碍，年龄相关的认知下降，精神病相关的认知缺陷，精神分裂症相关的认知缺陷，焦虑，恐慌症，广场恐怖症，特定恐惧症，社交恐惧症，强迫症，创伤后应激障碍，急性应激障碍，广泛性焦虑症，饮食障碍或肥胖。
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