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MX2008002385A - Inhibidores de proteinas cinasas activads por mitogenos p38 y metodos para utilizarlos. - Google Patents

Inhibidores de proteinas cinasas activads por mitogenos p38 y metodos para utilizarlos.

Info

Publication number
MX2008002385A
MX2008002385A MX2008002385A MX2008002385A MX2008002385A MX 2008002385 A MX2008002385 A MX 2008002385A MX 2008002385 A MX2008002385 A MX 2008002385A MX 2008002385 A MX2008002385 A MX 2008002385A MX 2008002385 A MX2008002385 A MX 2008002385A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
certain embodiments
heteroaryl
Prior art date
Application number
MX2008002385A
Other languages
English (en)
Inventor
Humberto Bartolome Arzeno
Dennis Mitsugu Yasuda
Tobias Gabriel
Nolan James Dewdney
Kieran Durkin
Michael Soth
Nidhi Arora
Kristen Lynn Mccaleb
Roland Joseph Billedeau
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37651018&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008002385(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2008002385A publication Critical patent/MX2008002385A/es

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Abstract

Compuestos de formula Ia o Ib: (ver formulas Ia; o Ib;) en donde A, W, X, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido antes. Tambien se describen metodos para preparar los compuestos y metodos para utilizar los compuestos en el tratamiento de enfermedades mediadas por MAP p38 cinasa.

Description

INHIBIDORES DE PROTEÍNAS CINASAS ACTIVADAS POR MITOGENOS P38 Y MÉTODOS PARA UTILIZARLOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con los derivados de pirazolo pirimidina fusionados y los compuestos relacionados, con un proceso para su elaboración, preparaciones farmacéuticas que los comprenden, y con los métodos para utilizarlos. Las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAP, por sus siglas en inglés) son una familia de serina/treonina cinasas dirigidas por prolina que activan sus sustratos mediante fosforilación dual. Las cinasas están activadas mediante una variedad de señales que incluyen el estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas y citocinas inflamatorias. Un grupo de MAP cinasas es el grupo de la cinasa p38 que incluye varias isoformas (por ejemplo, p38a, p39ß, p38? y p38d) . Las cinasas p38 son responsables de la fosforilación y activación de los factores de transcripción así como de otras cinasas, y están activadas mediante estrés físico y químico, citocinas proinflamatorias y lipopolisacárido bacteriano. Más importante, los productos de la fosforilación de p38 han demostrado mediar la producción de citocinas inflamatorias, incluyendo TNF e IL-1, y ciclooxigenasa-2.
REF. : 190128 Cada una de estas citocinas está implicada en varios estados de enfermedades y afecciones. Por ejemplo, TNF-a es una citocina producida principalmente por monocitos activados y macrófagos. Su producción excesiva o desregulada ha sido implicada como papel causante en la patogénesis de artritis reumatoide. Más recientemente, la inhibición de la producción de TNF ha demostrado tener una amplia aplicación en el tratamiento de la inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y asma. El TNF también se ha visto implicado en las infecciones víricas, como en el VIH, virus de la gripe, y virus del herpes incluyendo virus herpes simplex tipo-1 (HSV-1) , virus herpes simplex tipo-2 (HSV-2) , citomegalovirus (CMV) , virus varicela-zoster (VZV) , virus Epstein-Barr, herpes virus-6 humano (HHV-6) , herpesvirus-7 humano (HHV-7) , herpesvirus-8 humano (HHV-8) , pseudorabia y rinotraqueitis, entre otros. De forma similar, la IL-1 se produce mediante monocitos y macrófagos activados, y juega un papel en muchas respuestas patofisiológicas incluyendo artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea. De forma adicional, p38 está implicada en la apoplejía, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, daño pulmonar, choque séptico, angiogénesis, dermatitis, psoriasis y dermatitis atópica. J. Exp. Opin . Ther. Pa tents, 2000, 10(1) . El papel de la MAP cinasa p38 como un objetivo terapéutica en oncología se ha revisado en: Podar y otros, Expert Opinión on therapeutic Targets 2005, 9, 359-381; Schultz, Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92. La inhibición de estas citocinas mediante la inhibición de la cinasa p38 es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de los estados de estas enfermedades . La invención proporciona compuestos de fórmula la o Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 es arilo o heteroarilo; R2 es -NRiRa, -NRiS02Rd, -NRiC(-0)Ra, alquilsulfonamidil de Cj-e-alquilo de C]-6, alcoxicarbonilamino de C?-6-alquilo de C?_6, alquilo de C3_6 lineal, alquenilo de C?_ ßr cicloalquil de C3_7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3_ , cicloalquenil de C3_7-alquilo de C ?-4 , halo-alquilo de C?_6, halocicloalquilo de C3_7, hidroxialquilo de C?_6, alquilsulfonil de C?_6-alquilo de C?_6, alquilsulfanil de C?_6~ alquilo de C?-6, arilalquilo de C?-6 o heteroaril-alquilo de C?_ 6, en donde : Ra es hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_ ? , cicloalquil de C3-7-alquilo de C1-4, cicloalquenilo de C3- , cicloalquenil de C3_7-alquilo de C1-4, haloalquilo de C?-6, halocicloalquilo de C3-7, hidroxialquilo de C?_6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?_6, alquilsulfanil de C1-6-alquilo de C1-6, arilsulfonilalquilo de Ci-e, arilo, arilalquilo de C?_6, arilalquiloxi de C?_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-6, alquilsulfonamidil de Ci-ealquilo de C1-6, alcoxi-carbonilamino de C?-6-alquilo de C1-6, alcoxicarbonil de C?-6_alquilo de C?-6, alcoxiaminocarbonil de C?-6-alquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C?_6, alquilaminocarbonil de C?_6-alquilo de C1-6, carboxialquilo de C1-6, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil deC?-6-alquilo de C?_6, heterociclilalquilo de C?_6, aminoalquilo de C?-6, N-alquilamino de C?_6-alquilo de C1-6, N,N-dialquilamino de C?-6-alquilo de Ci-e, alcoxi de C?_6alquilo de C]-6, o heteroaril-alquilo de C1-6, y R1 es hidrógeno, hidroxi, o alquilo R3 es hidrógeno o alquilo-Ci-ß; R4 es hidrógeno, alquilo-C?_6, hidroxi, amino, heteroalquilo-Ci-e, heteroalcoxi-C?-6, heteroalquilamino-C?_g, heterociclilo, heterociclilalquilo-C?-6, hidroxicicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C-6-alquilo-C?-6, alquilsulfonilo-C?-6, alquilsulfonamido-C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo-C?_6, heteroarilalquilo-C?-6, alcoxi-C?-6, heteroarilalcoxi-Cj-g, -(CHRb)r-C(=0)-Rc, -(CHR )r-0-C(=0)-Rc, - (CHRb) r-NH-C (=0) -Rc o -S02-Rc, en donde Rb es hidrógeno, alquilo de C?-6 o heteroalquilo de C?-6»' Rc es alquilo de C?-6, hidroxi, amino, heteroalquilo de C?_6, arilo, arilalquilo de C?_6, heteroarilo, o heterociclilo; r es de 0 a 4; X e Y son nitrógeno, o uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd; en donde Rd es hidrógeno, alquilo de C?-6, hidroxi, alcoxi de C?-6, amino, haloalquilo de C?-6, ciano, halo, heteroalquilo de C?-6 C(=0)-Re o -S02-Re, en donde Re es hidrógeno o alquilo; W es un enlace, 0, S(0)m, CH2 o NRf; en donde m es de 0 a 2, y Rf es hidrógeno, alquilo de C?_6, heteroalquilo de C?_6, heterociclilo, hidroxicicloalquilo de C3_6, -C(=0)-Rg o -S02-Rg, en donde Rg es alquilo deC?-6, arilo, arilalquilo de C?-6, heteroarilo, heteroalquilo de C?_6 o heterociclilo; o R4 y R£ junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; A es O, CH2, S(0)n, C(=0), NRh, o CH(ORh), en donde n es de 0 a 2, y Rh es hidrógeno o alquilo-C?-6. En modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula la o Ib o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 es arilo o heteroarilo; R2 es -NR1--*3, -NRiS02Ra, -NRiC(=0)Ra, alquilo de C3-6 lineal, alquenilo de C?-6, cicloalquil de C3-7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3_ , cicloalquenil-C3_7-alquilo de Ci-4, haloalquilo de C-6, halocicloalquilo de C3_7, hidroxialquilo de C?_6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?_6, alquilsulfanil de C?_5-alquilo de C?-6, arilalquilo de C?_6 o heteroaril-alquilo de C?-6, en donde Ra es hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C_7, cicloalquil de C3_7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3. ? , cicloalquenil de C3_7-alquilo de C-4, haloalquilo de C?-6, halocicloalquilo de C3_?, hidroxialquilo de C?_d, alquilsulfonil de C?_6_alquilo de C?_6, alquilsulfanil de C?_6-alquilo de C?_6. arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, y R1 es hidrógeno, o alquilo R3 es hidrógeno o alquilo de C?-e; R4 es hidrógeno, alquilo de Cj-6, hidroxi, amino, heteroaiquilo de C?-6, heteroalcoxi-C?_6, heteroalquilamino-C?-6, heterociclilo, heterociclilalquilo de C?-6, hidroxicicloalquilo de C3_6, cicloalquil de C3-6-alquilo de C?_6, alquilsulfonilo-C-6, alquilsulfonamido-C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo de C?_e, heteroaril-alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, heteroarilalcoxi de C?-6, - (CHRb) r-C (=0) -Rc, -(CHR )r-0-C(=0) -Rc, -(CHRb)r-NH-C(=0) -Rc o -S02-Rc, en donde Rb es hidrógeno, alquilo de C?-6 o heteroalquilo de Rc es alquilo de C?_6, hidroxi, amino, heteroalquilo de C?_fe, arilo, arilalquilo de C?_6, heteroarilo, o heterociclilo; r es de 0 a 4; X e Y son nitrógeno, o uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd; en donde Rd es hidrógeno, alquilo de C?_6, hidroxi, alcoxi-C_6, amino, haloalquilo de C-e, ciano, halo, heteroalquilo de C?-6, C(=0)-Re o -S02-Re, en donde Re es hidrógeno o alquilo; W es un enlace, 0, S(0)m, CH2 o NRf; en donde m es de 0 a 2, y Rr es hidrógeno, alquilo de C?_6, heteroalquilo de C?-6, heterociclilo, hidroxicicloalquilo de C3_6, -C(=0)-Rg o -S02-Rg, en donde R9 es alquilo de C?-e, arilo, arilalquilo de C?-6, heteroarilo, heteroalquilo de C?_6 o heterociclilo; o R4 y Rf junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; A es 0, CH2, S(0)n, C(=0), NRh, o CH (0Rh) , en donde n es de 0 a 2, y Rh es hidrógeno o alquilo de C?-6. En otra modalidad de la invención proporciona compuestos de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 es arilo o heteroarilo; R2 es arilo; R3 es hidrógeno o alquilo de C?-e; R4 es hidroxialquilo de C?-6 o alquilheterociclilo- C 3-6' X e Y son CH; es 0 o NH; y A es 0. Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula la o Ib y un portador, diluyente, y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, para ello.
Los compuestos de la invención son inhibidores de proteína cinasas, y presentan actividad efectiva frente a p38 in vivo . Son selectivos para la cinasa p38 relacionada con las cinasas dependientes de ciclina y tirosina cinasas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades mediadas por las citocinas proinflamatorias como el TNF y la IL-1. Así, otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades mediadas por p38 o afecciones en que una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula I se administra a un paciente. Todas las publicaciones citadas en la especificación se incorporan aquí por referencia en su totalidad. A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos que se utilizan en la Solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, poseen las definiciones dadas a continuación. Deberá entenderse que, tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un", "una/uno," y "el/la" incluye los referentes plurales a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera. "Alquilo" significa una porción de hidrocarburo monovalente lineal saturada de uno a seis átomos de carbono o una porción de hidrocarburo monovalente ramificada saturada de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo, y similares. "Alquileno" significa una porción de hidrocarburo divalente lineal saturada de uno a seis átomos de carbono o una porción de hidrocarburo divalente ramificada saturada de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares. "Alcoxi" significa una porción con la fórmula -OR, en la que R es una porción alquilo como se ha definido antes.
Ejemplos de porciones alcoxi incluye, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares. "Alcoxialquilo" significa una porción con la fórmula Ra-0-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno como se ha definido antes. Ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxi?ropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo, y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo. "Alquilamino" significa una porción con la fórmula -NR-R' en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo como se ha definido antes. "Alcoxiamino" significa una porción con la fórmula -NR-OR1 en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo como se ha definido antes.
"Aminoalquilo" significa un grupo con la fórmula -R-NH2 en la que R es alquileno como se ha definido antes. Ejemplos de aminoalquilo incluyen aminoalquilo de C?-6 seleccionado de amino-metilo, 2-amino-etilo, 3-amino-propilo, 2-amino-propilo, 2-amino-2-metil-propilo, 3-amino-3-metilbutilo, 4-amino-4-metilpentilo, 2-amino-2-etil-propilo, 3-amino-3-etilbutilo y 4-amino-4-etil?entilo . "N-Alquil-amino-alquilo" significa un grupo con la fórmula -R-NHR' en la que R es alquileno y R' es alquilo como se ha definido antes. Ejemplos de N-alquil-amino-alquilo incluyen N-metilaminometilo, 2- (N-metilamino) -etilo, 3- (N-metilamino) -propilo, 2- (N-metilamino) -propilo, 2-(N-metilamino) -2-metil-propilo, 3- (N-metilamino) -3-metil-butilo, 4- (N-metilamino) -4-metil?entilo, 2- (N-metilamino) -2-etil-propilo, 3- (-metilamino) -3-etilbutilo, 4- (N-metil-amino) -4-etilpentilo, N-etilaminometilo, 2- (N-etilamino) -etilo, 3- (N-etilamino) -propilo, 2- (N-etilamino) -propilo, 2- (N-etilamino) -2-metil-propilo, 3- (N-etilamino) -3-metil-butilo, 4-(N-etila ino) -4-metilpentilo, 2- (N-etil-amino) -2-etil-propilo, 3- (N-etilamino) -3-etilbutilo, y 4- (N-etil-amino) -4-etil-pentilo . "N, N-Dialquil-aminoalquilo" significa un grupo con la fórmula -R-NR'R" en la que R es alquileno, y R' y R" son alquilo como se ha definido antes. Ejemplos de N, N-dialquil-aminoalquilo incluyen N, N-dimetilaminometilo, 2-(N,N- dimetilamino) -etilo, 3- (N, N-dimetilamino) -propilo, 2-(N,N-dimetilamino) -propilo, 2- (N, N-dimetilamino) -2-metil-propilo, 3- (N, N-dimetilamino) -3-metilbutilo, 4- (N, N-dimetilamino) -4-metilpentilo, 2- (N, N-dimetilamino) -2-etil-propilo, 3-(N,N-dimetilamino) -3-etilbutilo, 4- (N, N-dimetil-amino) -4-etilpentilo, N, N-dietilaminometilo, 2- (N, N-dietil-amino) -etilo, 3- (N, N-dietilamino) -propilo, 2- (N, N-dietil-amino) -propilo, 2- (N, N-dietilamino) -2-metil-propilo, 3-(N,N-dietilamino) -3-metilbutilo, 4- (N, N-dietilamino) -4-metilpentilo, 2- (N, N-dietilamino) -2-etil-propilo, 3-(N,N-dietilamino) -3-etilbutilo, y 4- (N, N-dietilamino) -4-etilpentilo . "Alquilsulfanilo" significa una porción con la fórmula -SR en la que R es alquilo como se ha definido antes. "Alquilsulfanilalquilo" significa una porción con la fórmula R'-S-R en la que R es alquilo y R' es alquileno como se ha definido antes. Ejemplos de alquilsulfanilalquilo incluye metansulf nilmetilo, etilsulfanilmetilo, 2- (metansulfanil) -etilo, 2- (etilsulfanil) -etilo, 3- (metan-sulfanil) -propilo, 3- (etanil) -propilo, 3-metansulfanil-3-metil-butilo, 4-metansulfanil-butilo, y 4-metansulfanil-4-meti1-pentilo. "Alquilsulfonilo" significa una porción con la fórmula -S02R en la que R es alquilo como se ha definido antes.
"Alquilsulfonilalquilo" significa una porción con la fórmula R'-S02-R en la que R es alquilo y R' es alquileno como se ha definido antes. Ejemplos de alquilsulfonilalquilo incluye metansulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, 2- (metansulfonil) -etilo, 2- (etilsulfonil) -etilo, 3- (metansulfonil) -propilo, 3- (etanil) -propilo, 3-metansulfonil-3-metil-butilo, 4-metano-sulfonil-butilo, y 4-metansulfonil-4-meti1-pentilo. "Amino" significa un grupo -NR'R" en donde R' y R" cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo. "Amino" tal como se usa aquí abarca "alquilamino" y "dialquilamino". "Alquilaminoalquilo" significa un grupo -R-NHR1 en donde R es alquileno y R' es alquilo. Alquilaminoalquilo incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" significa un grupo -R-NR'R" en donde R es alquileno y R' y R" son alquilo como se ha definido antes. Dialquilaminoalquilo incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, y similares. "Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se ha definido antes. "Alquilsulfonilamido" significa una porción con la fórmula -NR'S02-R en la que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo.
"Alquilsulfonamidilalquilo" significa un grupo con la fórmula -R- (NR' ) -S02-R" en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, y R" es alquilo como se ha definido antes . "Alcoxicarbonilaminoalquilo" significa un grupo con la fórmula -R- (NR' ) -CO-OR" en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, y R" es alquilo como se ha definido antes . "Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo con la fórmula -R-CO-OR' en la que R es alquileno y R' es alquilo como se ha definido antes. "Alcoxiaminocarbonilalquilo" significa un grupo con la fórmula -R-CO- (NR ' ) -OR" en la que R es alquileno, R es hidrógeno o alquilo, y R" es alquilo como se ha definido antes. "Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo con la fórmula -R-CO-OR en la que R es alquileno y R' es alquilo como se ha definido antes. "Aminocarbonilalquilo" significa un grupo con la fórmula -R-CO-NH en la que R es alquileno como se ha definido antes. "Alquilaminocarbonilalquilo" significa un grupo con la fórmula -R-CO-NHR' en la que R es alquileno y R' es alquilo como se ha definido antes. "Arilo" significa una porción de hidrocarburo monovalente monocíclica o bicíclica aromática que está sustituida opcionalmente con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes, cada uno de ellos se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halo, nitro, ciano, amino, mono- y dialquilamino, metilendioxi, etilendioxi, acilo, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, y heteroaralquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente particularmente preferido de arilo es haluro. Más específicamente el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido. "Aralquilo" se refiere a una porción con la fórmula R-R' en la que R' es arilo y R es alquileno como se ha definido antes. "Arilsulfonilalquilo" se refiere a una porción con la fórmula R-S02-R' en la que R' es arilo y R es alquileno como se ha definido antes. "Cicloalquilo" se refiere a una porción de hidrocarburo monovalente cíclica saturada de tres a siete carbonos en el anillo por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, 4-metil-ciclohexilo, y similares. Cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes. Preferiblemente, el sustituyente de cicloalquilo es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halo, amino, mono- y dialquilamino, heteroalquilo, acilo, arilo y heteroarilo. "Cicloalquilalquilo" se refiere a una porción con la fórmula -R-R' en la que R' es Cicloalquilo y R es alquileno como se ha definido antes. "Cicloalquenilo" significa una porción de hidrocarburo monovalente cíclica saturada de cuatro a siete miembros con al menos una insaturación (doble enlace) . "Cicloalquenilalquilo" es un grupo con la fórmula -R-R' en la que R es alquileno y R' es cicloalquenilo como se ha definido antes. "Carboxialquilo" significa un grupo con la fórmula -R-C02H en la que R es alquileno como se ha definido antes. "Halo", "halógeno" y "haluro" se utilizan de forma intercambiable aquí y se refieren a flúor, cloro, bromo, o yodo. Los haluros preferidos son flúor y cloro siendo flúor un haluro particularmente preferido. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13, y similares. "Heteroalquilo" significa una porción alquilo como se ha definido antes en la que uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste de -0Rd, -NRbRc (en donde n es 0 o 1 si Rb y Rc son ambos independientemente alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y 0 si no lo son) y -S(0)nRd (en donde n es un número entero de 0 a 2), entendiendo que el punto de unión de la porción heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente el uno del otro hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o arilo, y cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilamino, alquilsulfonilo, amino, o fenilo opcionalmente sustituido. Ejemplos representativos incluye, pero no se limita a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidro-xi-1-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1-hidroxime-tiletilo, 3-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metil?ropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopro?ilo, 2-metil-sulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares. De acuerdo con esto, hidroxialquilo y alcoxialquilo son un subgrupo de heteroalquilo. "Heteroarilo" significa una porción monovalente monocíclica o bicíclica de 5 a 12 átomos en el anillo con al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, o S (preferiblemente N u 0) , los restantes átomos en el anillo son C, entendiendo que el punto de unión de la porción heteroarilo puede ser sobre un anillo aromático. El anillo heteroarilo está sustituido opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro y ciano. Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo, imidazo [1, 2-a] -piridinilo, imidazo[2,l-b] tiazolilo, y los derivados de los mismos. "Heteroarilalquilo" se refiere a una porción con la fórmula Arz-R1-, en la que Arz es heteroarilo y R1 es alquileno como se ha definido antes. "Heterociclilo" significa una porción cíclica no aromática saturada o insaturada de 3 a 8 átomos en el anillo en que uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(0)n (cuando n es un número entero de 0 a 2), preferiblemente N u 0, el resto de átomos en el anillo son C, en donde uno o dos átomos de C pueden estar reemplazados opcionalmente mediante un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente independientemente con uno o más, preferiblemente uno, dos, o tres, sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, aralquilo, -(X)n-C(0)Re (cuando X es 0 o NRf, n es 0 o 1, Re es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi (cuando n es 0), alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y Rf es H o alquilo), -alquileno-C (O) R (cuando Rg es alquilo, -ORh o NR^1 y Rh es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R1 y R] are independientemente hidrógeno o alquilo), y -S(0)nRk (cuando n es un número entero de 0 a 2) de tal forma que cuando n es 0, Rk es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rk es alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Un grupo particularmente preferido de sustituyentes de heterociclilo incluye alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- y dialquilamino, aralquilo, y -S(0)nRk. En particular, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidrofuranilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1, 1-dióxido, 4- (1, l-dioxo-tetrahidro-2fí-tiopiranilo) , pirrolinilo, imidazolinilo, N-metansulfonil-piperidin-4-ilo, y los derivados de los mismos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. "Heterociclilalquilo" significa una porción con la fórmula -R-R' en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se ha definido antes. "Heterocicliloxi" significa una porción con la fórmula -OR en la que R es heterociclilo como se ha definido antes . "Heterociclilalcoxi" significa una porción con la fórmula -OR-R' en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se ha definido antes. "Hidroxialcoxi" significa una porción con la fórmula -OR en la que R es hidroxialquilo como se ha definido antes. "Hidroxialquilamino" significa una porción con la fórmula -NR-R' en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se ha definido antes. "Hidroxialquilaminoalquilo" significa una porción con la fórmula -R-NR'-R" en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, y R" es hidroxialquilo como se ha definido antes. "Hidroxialquilo" se refiere a un subgrupo de heteroalquilo y se refiere en particular a una porción alquilo como se ha definido antes que está sustituida con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, excepto que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Ejemplos representativos incluye, pero no se limita a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-propilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihi-droxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo. "Hidroxicicloalquilo" se refiere a un subgrupo de porción de cicloalquilo como se ha definido antes y específicamente se refiere a una porción de cicloalquilo como se ha definido antes en donde uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, átomos de hidrógeno en la porción de cicloalquilo han sido reemplazados con un sustituyente hidroxi. Ejemplos representativos incluye, pero no se limita a, 2-, 3-, o 4-hidroxiciclohexilo, y similares. "Grupo saliente" posee el significado asociado de forma convencional con él en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (como el cloro, bromo, y yodo) , alcansulfoniloxi, arensulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi) , arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometansulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitro-fenoxi), metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino, y similares. "Opcionalmente sustituido", cuando se utiliza asociado con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" "cicloalquilo" o "heterociclilo", indica un arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquililo o heterociclilo que está sustituido opcionalmente independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno a dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (cuando R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CR' R" ) n-COOR (cuando n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o - (CR' R") n-CONRaRb (cuando n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , o como se ha dicho aquí en cualquier otra parte. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica ni indeseable biológicamente ni de ninguna otra forma, e incluye excipientes que son aceptables para el uso veterinario así como el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye uno y más de uno de estos excipientes . "Sal farmacéuticamente aceptable" del compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen: (1) sales de adición acida, formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido y similares; o formado con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) -benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2, 2, 2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto parental es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion alcalinometálico, un ion alcalinotérreo, o un ion aluminio; o coordina con una base orgánica como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. "Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene esta reactividad.
Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Green y Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison y Harrison y otros, Compendi um of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Los grupos amino protectores representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), ter-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) , y similares. Los grupos hidroxi protectores representativos incluyen aquellos en donde el grupo hidroxi está acilado o alquilado como los éteres de bencilo, y tritilo así como los éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo. "Tratando" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, evitar el desarrollo clínico de los síntomas de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero no ha experimentado aún o mostrado los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, parar o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos . "Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. Tal como se usa aquí, los términos "aquellos definidos antes" y "aquellos definidos aquí" se utilizan de forma intercambiable aquí y, cuando se refieren a una variable, incorpora por referencia la amplia definición de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y las más preferidas, si las hay. "Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, agonista, antagonista, y similares, como se ha definido antes. "Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita a continuación puede ocurrir, aunque no de forma necesaria, y que la descripción incluye ejemplos en donde el evento o circunstancia ocurre y ejemplos en donde no. "Estado de la enfermedad" significa cualquier enfermedad, afección, síntoma o indicación.
"Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones de reacción que se han descrito junto a ellas, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes. "Solvatos" significa formas de adición de solventes que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas del solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en que el agua retiene su estado molecular como H2O, siendo capaz esta combinación de formar uno o más hidratos. "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase perteneciente a los mamíferos incluyendo, pero sin limitarse a, humanos; primates no humanos como los chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja como las vacas, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, como ratas, ratones, y cobayas; y similares. Ejemplos de no mamíferos incluye, pero no se limita a, pájaros, y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular. Los términos "aquellos definidos antes" y "aquellos definidos aquí" cuando se refieren a una variable, incorpora por referencia la amplia definición de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y las más preferidas, si las hay. Los términos "tratando", "contactando" y "reaccionando" cuando se refieren a una reacción química significa añadir o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se apreciará que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede que no resulte necesariamente de forma directa de la combinación de los dos reactivos que se han añadido al principio, es decir, puede haber uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que conducen al final a la formación del producto indicado y/o deseado. En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud se basa en el sistema computarizado del Beilstein Institute, llamado AUTONOM™ v,4,0, para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas mostradas aquí se prepararon utilizando la versión ISIS® 2,2. Cualquier valencia abierta que aparezca sobre un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las presentes estructuras, indica la presencia de un hidrógeno. Cuando está presente un centro quiral en una estructura pero no se muestra un enantiómero específico, la estructura abarca ambos enantiómeros asociados con el centro quiral. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, X e Y son nitrógeno. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, X es nitrógeno e Y es CRd. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, X es CRd e Y es nitrógeno. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, A es O, S o NR1. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo.
En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, W es NRf u 0 y R" es heteroalquilo. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, W es un enlace y R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, A es O. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de C?_6, cicloalquil de C3_-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C-7, cicloalquenil de C3-7-alquilo de C?_4, halocicloalquilo de C3_7, alquilsulfonil de C,-6-alquilo de C?-6, alquilsulfanil de C-6-alquilo de C.6, arilalquilo de C?-6 o heteroaril-alquilo de C-6. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R? es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de C-6, cicloalquil de C3-7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3- o cicloalquenil de C3- -alquilo de C?-4. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, o -NHC(=0)Ra. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R2 es -NHRa. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R2 es -NHS02Ra. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R2 es -NHC(=0)Ra.
En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, Ra es alquilo de C_6, cicloalquilo de C3_ ? , cicloalquil de C3--alquilo de C-4, cicloalquenilo de C3- , cicloalquenil de C3_7-alquilo de C1-4, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?-6, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, Ra es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3--alquilo de C]_4, o alquilsulfonil de C?_ 6-alquilo de C?_6. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, Ra es isopropilo, ter-butilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclopentenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, piperidinilo sustituido opcionalmente en la posición 1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, l-buten-4-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con metilo, 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metano-sulfonil-1-metil-propilo, 3- metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-1-metil-etilo o 1-metano-sulfonilmetil-propilo . En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, Ra es alquilsulfonil de d_d-alquilo de d-e seleccionado de 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfoni1-1-metil-propilo, 3-metansulfoni1-2-meti1-propilo, 2-etansulfonil-l-metil-etilo y 1-metansulfonilmetil-propilo . En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas la o Ib, R2 es -NHRa y Ra es alquilsulfonil de d-6-alquilo de d_6. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es O, X e Y son N, y R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es O, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2 , 4-dihalofenilo, y R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de C?_6, cicloalquil de C3_7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3-7 o cicloalquenil de C3-7-alquilo de C?_4. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es O, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de d-6, cicloalquil de C3_7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3- o cicloalquenil de C3_ 7-alquilo de d_4, y Ra es alquilo de d-e, cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de C3-7-alquilo de -4, cicloalquenilo de C3- ? , cicloalquenil de C3_7-alquilo de d_4, alquilsulfonil de C?_ 6-alquilo de C-6, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R? es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de C?_6, cicloalquil de C3_7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3_7 o cicloalquenil de C_7-alquilo de C?-4, y Ra es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3_ -alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3_/, cicloalquenil de C3-7-alquilo de d-4, alquilsulfonil de C?_6-alquilo de C?-6, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y R2 es NHRa, -NHS02Ra o -NHC(=0)Ra, y Ra es isopropilo, ter-butilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclopentenilmetilo sustituido - opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, piperidinilo sustituido opcionalmente en la posición 1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, l-buten-4-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con metilo, 2-metansulfonil-l-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-1-metil-propilo, 3-metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-1-metil-etilo o 1-metansulfonilmetil-propilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, y R2 es -NHRa. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de d_6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil de C3-7-alquilo de C?-4/ haloalquilo de C?_6, halocicloalquilo de C3-7, hidroxialquilo de d_6, alquilsulfonil de d-g-alquilo de C?_e, alquilsulfanil de d-e-alquilo de C?-6, arilsulfonil-alquilo de d-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonamidil-Cx-g-alquilo de d-6, alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de d-e, alcoxicarbonil-C?-6-alquilo de d_6, alcoxiaminocarbonil-Ci-g-alquilo de d_6, aminocarbonilalquilo de d-6, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de C-6, carboxialquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de d-e, heterociclilalquilo de C?_6, arilalquilo de d-e, aminoalquilo de C?-6, N- alquilamino-C?-6-alquilo de d_6, N, N-dialquil-amino-d-6-alquilo de C?-6, o heteroaril-alquilo de Ci-e- En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de C?-6, cicloalquil de C3-7-alquilo de C-4, hidroxialquilo de d-6, alquilsulfonil de C?_6-alquilo de C?-6, alquilsulfanil de d-6-alquilo de C?-6, arilsulfonilalquilo de C?_6, heterociclilo, heteroaril-alquilo de C_6 o heterociclilalquilo de d_6. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, o alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?_ En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2 , 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRd, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo y piperidinilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro-tiopiran-3-ilo, 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*ß*-tiopiran-3-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-llambda*ß*-tiopiran-4-ilo, 1, 1-dioxo-tetra- hidro-llambda*6*-tiofen-3-ilo, piperidin-4-ilo y 1-acetil-piperidin-4-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es O, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heteroarilalquilo de C?-6 seleccionado de tetrazolilalquilo de C_6 y triazolilalquilo de C?-6. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRd, y Ra es heteroarilalquilo d_6 seleccionado de l-metil-2-tetrazol-2-il-etilo y 1-metil- 2-[l,2,3]triazol-2-il-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilalquilo -C-6 seleccionado de pirrolidinalquilo de C-6 y tetrahidrotiofenalquilo de d-¿. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilalquilo de d-6 seleccionado de pirrolidin-2-ilmetilo, tetrahidro-tiofen-2-ilmetilo, 1, 1-dioxo-tetrahidro-llambda*ß*-tiofen-2-ilmetilo, 1-metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetilo, l-metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetilo y (1,1-dioxo-tetrahidro-1lambda*ß*-tiofen-3-ilmetilo.
En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es ciciohexilo o ciclopentilo sustituido con alquilsulfonilo-d-6. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?_6. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil-ciclopentilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es isopropilo o isobutilo . En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-pro-pilo, 3-metansulfonil-l-metil-propilo, 3-metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-1-metil-etilo o 1-meta-nosulfonilmetil-propilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R es hidrógeno, R es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil- 1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es isopropilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es ( R) -2-metansulfoni1-1-meti1-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, A es 0, X e Y son N, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es ( S) -2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, A es 0, X es N, Y es CH, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilsulfonil de C?-6-alquilo de d-6. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, A es 0, X es N, Y es CH, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, A es 0, X es N, Y es CH, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es (.R)-2-metansulfonil-1-metil-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula Ib, A es 0, X es N, Y es CH, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es ( S) -2 -metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, A es 0, Y es N, X es CH, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, A es 0, Y es N, X es CH, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es isopropilo. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, A es 0, Y es N, X es CH, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es (R) -2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula Ib, A es 0, Y es N, X es CH, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es ( S) -2-metansulfoni1-1-meti1-etilo . En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos en cuestión pueden ser de fórmula II: (ID en donde p es de 0 a 4; cada R5 es independientemente halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; y W, R2 y R4 son como se ha definido antes . En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2 y R5 es halo, preferiblemente fluoro. En ciertas modalidades de la fórmula II, W es NRf o O y R4 es heteroalquilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, W es un enlace y R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula II, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de d-6, cicloalquil de C3_7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenil de C3-7-alquilo de d- , halocicloalquilo de C3-7, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de d-6, alquilsulfanil de C?-fc-alquilo de C?_ 6, arilalquilo de C?_e o heteroaril-alquilo de d-e- En ciertas modalidades de la fórmula II, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de d-6. cicloalquil de C3-7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3_7 o cicloalquenil de d-7-alquilo de C- . En ciertas modalidades de la fórmula II, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, o -NHC(=0)Ra. En ciertas modalidades de la fórmula II, R2 es -NHRa. En ciertas modalidades de la fórmula II, R2 es -NHS02Ra. En ciertas modalidades de la fórmula II, Rz es -NHC(=0)Ra. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3_7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de C?-4, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de d-e, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, Rd es alquilo de d_6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C_7-alquilo de C?_4, o alquilsulfonil de d_e-alquilo de d_6. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ra es isopropilo, ter-butilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclopentenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, piperidinilo sustituido opcionalmente en la posición 1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, l-buten-4-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con metilo, 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-1-metil-propilo, 3-metansulfoni1-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-1-metil-etilo y 1-metansulfonilmetil-propilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, Ra es alquilsulfonil de C?_6-alquilo de C?-6 seleccionado de 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-1-metil-propilo, 3-metanosulfo-ni1-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-l-metil-etilo y 1-metansulfonilmetil-propilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, y R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de C?-6, cicloalquil de C3_7-alquilo de C_4, cicloalquenilo de C3-7 o cicloalquenil de C3-7-alquilo de C?-4. En ciertas modalidades de la fórmula II, W es un enlace, R4 es hidrógeno, p es 1 o 2, R5 es halo, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de C-6, cicloalquil de C3-7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3_7 o cicloalquenil de C3_ 7-alquilo de d_4, y Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de d-y-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3_ ?, cicloalquenil de C3_7-alquilo de d_ , alquilsulfonil de C?_ 6-alquilo de d_6, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, W es un enlace, R4 es hidrógeno, p es 1 o 2, R5 es halo, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de d_6, cicloalquil de C3-7- alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3_7 o cicloalquenil de C3_ 7-alquilo de C_4, y Ra es Ra es isopropilo, ter-butilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclopentenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, piperidinilo sustituido opcionalmente en la posición 1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-piranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, l-buten-4-?lo sustituido opcionalmente una o dos veces con metilo, metansulfoniletilo, o metansulfonilpropilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y R2 es -NHRa. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de d-7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de d-4, , halo- alquilo de C-6, halocicloalquilo de C3_7, hidroxialquilo de d-6, alquilsulfonil de d-g-alquilo de C?-6, alquilsulfanil de C?-e-alquilo de d-6, arilsulfonilalquilo de C?-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonamidil-C?_6-alquilo de d_6, alcoxicarbonilamino-Cx-g-alquilo de C?_g, alco?icarbonil-C?-6-alquilo de C?-6, alcoxiaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?_5, aminocarbonilalquilo de d_6, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?_6, carboxialquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de C?-6, heterociclilalquilo de C?-6, arilalquilo de C?_6, aminoalquilo de C?_6, N-alquilamino-C?-6-alquilo de C?-6, N, N-dialquilamino-C?-e-alquilo de d-6, o heteroaril-alquilo de C-6. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de C?_e, cicloalquil de C3_7-alquilo de d-4, hidroxialquilo de d-6, alquilsulfonil de C?-6~alquilo de d-ß, alquílsulfanil de C?_6-alquilo de C-6, arilsulfonilalquilo de d-6, heterociclilo, heteroarilalquil de C?_6 o heterociclilalquilo de C?-6- En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de d_e, cicloalquilo de C3-7, o alquilsulfonil de C-6-alquilo de d_6. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo y piperidinilo.
En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R° es halo, W es un enlace, R" es hidrógeno, R¿ es NHRa, y R es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro-tiopiran-3-ilo, 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-3-ilo, 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*ß*-tiopiran-4-ilo, 1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilo, piperidin-4-ilo y l-acetil-piperidin-4-ilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heteroaril-alquilo de d-e seleccionado de tetrazolil-alquilo de C?_6 y triazolil-alquilo de d-6. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo', W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heteroaril-alquilo de C?-6 seleccionado de l-metil-2-tetrazol-2-il-etilo y l-metil-2- [1, 2, 3] triazol-2-il-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilalquilo de d_6 seleccionado de pirrolidin-alquilo de C?-6 y tetrahidrotiofen-alquilo de C?-6- En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilalquilo de C?-e, seleccionado de pirrolidin-2-ilmetilo, tetrahidro-tiofen-2-ilmetilo, 1, 1-dioxo-tetra-hidro-1lambda* 6*-tiofen-2-ilmetilo, 1-metansulfonil-pirro-lidin-2-ilmetilo, l-metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetilo y (1, 1-dioxo-tetrahidro-1lambda* 6*-tiofen-3-ilmetilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es Ciciohexilo o ciclopentilo sustituido con alquilsulfonilo-C?-6. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHR , y Ra es 2-metansulfonil-ciclopentilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es isopropilo o isobutilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilsulfonil de C?-6-alquilo de -6. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-1-metil-propilo, 3-metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-1-metil-etilo o 1-metansulfonilmetil-propilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil-l-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es ( R) -2-metansulfonil-1-metil-etilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es ( S) -2-metansulfonil-1-metil-etilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es isopropilo. En ciertas modalidades de la fórmula la, los compuestos en cuestión pueden ser de la fórmula III: en donde W, R¿ y Rq son como se ha definido antes. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es NRf u O y R4 es heteroalquilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace y R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula III, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de d-6, cicloalquil de d-7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3_ , cicloalquenil de d-7-alquilo de d- , halocicloalquilo de C3_7, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?_6, alquilsulfanil de d-fc-alquilo de C?_ 6, arilalquilo de C_6 o heteroaril-alquilo de d_6. En ciertas modalidades de la fórmula III, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de C,_6, cicloalquil de C3-7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3_7 o cicloalquenil de d-7-alquilo de d_4. En ciertas modalidades de la fórmula II I , R2 es - NHRa, -NHS02Ra, o -NHC(=0)Ra En ciertas modalidades de la fórmula III, R2 es - NHRa En ciertas modalidades de la fórmula III, R2 es -NHS02Ra. En ciertas modalidades de la fórmula III, R2 es -NHC(=0)Ra. En ciertas modalidades de la fórmula III, Ra es alquilo de d_6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de C3-7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil de C3-7-alquilo de d-4, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?-e, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, Ra es alquilo de C?-6, cicloalquilo de d-7, cicloalquil de C3-7-alquilo de C?-4 o alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C1-6. En ciertas modalidades de la fórmula III, Ra es isopropilo, ter-butilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, fenilo sustituido opcionalmente, ciclopentenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclopentenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, piperidinilo sustituido opcionalmente en la posición 1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, l-buten-4-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con metilo, 2-metansulfonil-l-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfoni1-1-meti1-propilo, 3-metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-1-metil-etilo y 1-metansulfonilmetil-propilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, Ra es alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?_6 seleccionado de 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-l-metil-propilo, 3-metanosulfo-ni1-2-metil-propilo, 2-etansulfoni1-1-meti1-etilo y 1-metansulfonilmetil-propilo . En ciertas modalidades de la fórmula II, Ra es ( R) -2-metansulfonil-1-metil-etilo o ( S) -2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es -NHRa, -NHS02R% -NHC(=0)Ra, alquenilo de C?_e, cicloalquil de C3-7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3-7 o cicloalquenil de C3-7-alquilo de C?-4, y Ra es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7-alquilo de d_4, cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de d-4, alquilsulfonil de C?_6-alquilo de C_6, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es -NHRa, -NHS02Ra, -NHC(=0)Ra, alquenilo de C?_6, cicloalquil de C3_7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3_7 o cicloalquenil de C3-7-alquilo de d-4, y Ra es Ra es isopropilo, ter-butilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclo-hexenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclopentenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, piperidinilo sustituido opcionalmente en la posición 1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-piranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, l-buten-4-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con metilo, 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-p?etansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-1-metil-propilo, 3-metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-l-metil-etilo y 1-metansulfonilmetil-propilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y R2 es -NHRa. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3_7-alquilo de d_4, cicloalque-nilo-C3_7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de d-4, , halo- alquilo de d_6, halocicloalquilo de C3_;, hidroxialquilo de d-e, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de d-6, alquilsulfonil de d_6-alquilo de d-6, arilsulfonilalquilo de d_6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonamidil-Cx-o-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de Ca_6, alcoxicarbonil-C?_6-alquilo de d_6, alcoxiaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?-6, aminocarbonilalquilo de C?_6, alquilaminocarbon?l-C?-6-alquilo de d-6, carboxialquilo de C?-e, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de C?_6, heterociclilalquilo de C?_6, arilalquilo de d-e, ammoalquilo de C?_6, N-alquilamino-C?-6-alquilo de C?-6, N, N-d?alquil-amino-C?-6-alquilo de d-6, o heteroaril-alquilo de d_6. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de C?_6, cicloalquil de C3-7-alquilo de Cj- , hidroxialquilo de C?_6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C_6, alquilsulfanil de C?-6-alquilo de C?_e, arilsulfonil-alquilo de d-e, heterociclilo, heteroaril-alquilo de C?-6 o heterociclil-alquilo de d-e. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace , R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7 , o alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?_ 6 * En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?-6- En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo y piperidinilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro-tiopiran-3-ilo, 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-3-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-4-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilo, piperidin-4-ilo y 1-acetil-piperidin-4-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heteroaril-alquilo de C?_6 seleccionado de tetrazolil-alquilo de C?_6 y triazolil-alquilo de d-6. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heteroarilalquilo de C?_6 seleccionado de l-metil-2-tetrazol-2-il-etilo y l-metil-2- [1,2, 3] triazol-2-il-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Rd es heterociclilalquilo de C?_6 seleccionado de pirrolidin-alquilo de C?-6 y tetrahidrotiofen-alquilo de C?-e. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es heterociclilalquilo de C?-6 seleccionado de pirrolidin-2-ilmetilo, tetrahidro-tiofen-2-ilmetilo, 1, 1-dioxo-tetrahidro- 1lambda*6*-tiofen-2-ilmetilo, 1-metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetilo, l-metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetilo y (1,1-dioxo-tetrahidro-1lambda*6*-tiofen-3-ilmetilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidróqeno, R2 es NHRa, y Ra es ciciohexilo o ciclopentilo sustituido con alquilsulfonilo-C?-6. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRd, y Rd es 2-metansulfonil-ciclopentilo . En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es isopropilo o isobutilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil- 1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-l-metil-propilo, 3-metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-1-metil-etilo o 1-metansulfonilmetil-propilo . En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es 2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es (R) -2-metansulfonil-1-meti1-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es ( S) -2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, W es un enlace, R4 es hidrógeno, R2 es NHRa, y Ra es isopropilo. En ciertas modalidades de la fórmula II, los compuestos en cuestión pueden ser de la fórmula Illa, Illb o IIIc: (Illa! (Hlb) (iiic; en donde p, W, R , RJ y R son como se ha definido antes En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas Illa, Illb y lile, Ra es alquilo de d_6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de C3_7-alquilo de d_4, cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de d_4, alquilsulfonil de C?_6-alquilo de d-g, arilo o heteroarilo. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas Illa, Illb y lile, Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de C3_7-alquilo de d-4, o alquilsulfonil de C?_6-alquilo de d-e- En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas Illa, Illb y lile, Ra es isopropilo, ter-butilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclopentenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, ciclohexenilmetilo sustituido opcionalmente con hidroxi, piperidinilo sustituido opcionalmente en la posición 1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, l-buten-4-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con metilo, metansulfoniletilo, o metansulfonilpropilo. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas Illa, Illb y lile, W es un enlace y R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas Illa, Illb y lile, p es 1 o 2 y R5 es halo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3_7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de d_7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de d-4, halo-alquilo de d-e, halo-cicloalquilo de C3-7, hidroxi-alquilo de C?-6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?_6, alquilsulfanil de C?_6-alquilo de C)_5, arilsulfonil-alquilo de C?_6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonamidil-C?-6-alquilo de d-e, alcoxicarbonilamino-d-6-alquilo de C1-6, alcoxicarbonil-C?_6-alquilo de C?_6, alcoxiaminocarbonil-C?-6-alquilo de d_6, aminocarbonil-alquilo de d-6, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?-e, carboxi-alquilo de d-6, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de d-g, heterociclil-alquilo de d-6, aril-alquilo de C?-e, ammo-alquilo de C-6, N-alquilamino-C?-6-alquilo de d-e, N,N-di-alquilamino-C?-6-alquilo de d_6, o heteroaril-alquilo de Ci- 6- En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es alquilo de d_6, cicloalquil de d_7-alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C?-6, alquilsulfonil de d-6_alqu?lo de d_6, alquilsulfanil de C?-6-alquilo de -C?-6, arilsulfonil-alquilo de C_6, heterociclilo, heteroaril-alquilo de C?_6 o heterociclil-alquilo de C?_e. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3_7, o alquilsulfonil de d_ g-alquilo de C?_6. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo y piperidinilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro-tiopiran-3-ilo, 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-3-ilo, 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-4-ilo, 1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilo, piperidin-4-ilo y l-acetil-piperidin-4-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es heteroaril-alquilo de C-6 seleccionado de tetrazolil-alquilo de C?-6 y triazolil-alquilo de d-6. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es heteroaril-alquilo de C?_e seleccionado de l-metil-2-tetrazol-2-il-etilo y l-metil-2- [1, 2, 3] triazol-2-il-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R es halo, W es un enlace, R es hidrógeno, y Ra es heterociclil-alquilo de C?_& seleccionado de pirrolidin-alquilo de C?-6 y tetrahidrotiofen-alquilo de d-g. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es heterociclil-alquilo de C_6 seleccionado de pirrolidin-2-ilmetilo, tetrahidro-tiofen-2-ilmetilo, 1, 1-dioxo-tetrahidro-llambda*ß*-tiofen-2-ilmetilo, 1-metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetilo, l-metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetilo y (1,1-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es alquilsulfonil de C?-6-alquilo de d-e- En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es ciciohexilo o ciclopentilo sustituido con alquilsulfonilo-C?- 6- En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es 2-metansulfonil-ciclopentilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es isopropilo o isobutilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-1-metil-propilo, 3-metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-1-metil-etilo o 1-metansulfonilmetil-propilo . En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es 2-metansulfoni1-1-meti1-etilo . En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es (R) -2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es ( S) -2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, p es 1 o 2, R es halo, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es isopropilo . En otro aspecto de la invención se proporcionan compuestos de fórmula IVa o IVb: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : R1 es arilo, heteroarilo, aril-alquilo de Ci- o cicloalquilo de C3_7; R3 es hidrógeno o alquilo de C?-6," R4 es hidrógeno, alquilo de d-6, hidroxi, amino, hetero-alquilo de d_g, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, hidroxi-cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de C3.7-alquilo de d-6, alquilsulfonilo-C?-6, alquilsulfonamido-C?_6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de d-6, heteroaril-alquilo de C -6, -(CHRb)r-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-0-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=0)-Rc o -S02-Rc, en donde Rb es hidrógeno, alquilo de d-6 o hetero-alquilo de C?-6; Rc es alquilo de C?-6, hidroxi, amino, hetero-alquil-C?-6, arilo, aril-alquilo de d-6, heteroarilo, o heterociclilo; r es de 0 a 4; W es 0, S (0)m, CH2 o NRf, en donde m es de 0 a 2, y Rf es hidrógeno, alquilo de C?-6, hetero-alquilo de C?-6, heterociclilo, hidroxi-cicloalquilo de C3-7, -C(=0)-Rg o -S02-Rg, donde Rg es alquilo de C?-6, arilo, aril-alquilo de C?-6, heteroarilo, hetero-alquilo de C?-g o heterociclilo; o R4 y Rf junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; A es 0, CH2, S(0)n, C(=0), NRh, o CH(0Rh), en donde n es de 0 a 2, y Rh es hidrógeno o alquilo de d-6, o R1 y Rh pueden formar un heterociclilo; k es 0 o 1; Rd es arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-7, alquilo de C?_6 ramificado o heterociclilo; B es 0, S(0)j, CH(0Rx), NH, C(=0), NHC(=0) o NHS02, en donde j es 0, 1 o 2; y R1 es hidrógeno o alquilo de C?_6- En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, k es 0. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, A es 0, S (0)n, o NR11. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, R1 es arilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, R6 es arilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, W es 0 o NRC.
En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, R1 y R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, R4 es hetero-alquilo de d-6 o heterociclil-alquilo de d-5. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, A es 0. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, A es 0, y R1 es 2-halofenilo o 2, 4-di-halofenilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, A es 0, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, y R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, A es 0, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, R6 es fenilo opcionalmente sustituido, y W es 0 o NRC. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, A es 0, R1 es 2-halofenilo o 2 , 4-dihalofenilo, R6 es fenilo opcionalmente sustituido, W es 0 o NRC, y R4 es hidroxialquilo de _6, amino-alquilo de d-6, alquil-sulfonil-C?_6-alquilo de C?_6 o heterociclil-alquilo de d_6. En ciertas modalidades de la fórmula IVa o IVb, A es 0, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, RD es fenilo opcionalmente sustituido, W es O o NRC, y R4 es hidroxialquilo de C?_6 o morfolinil-alquilo de C?-g. En modalidades de fórmula IVa, los compuestos en cuestión pueden ser más específicamente de fórmula V: en donde A, W, R1, R4 y R6 son como se ha definido antes. En ciertas modalidades de la fórmula V, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo. En ciertas modalidades de la fórmula V, R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula V, W es O o NRC. En ciertas modalidades de la fórmula V, R4 es hetero-alquilo de C?_6 o heterociclil-alquilo de Cx-6- En ciertas modalidades de la fórmula V, A es 0. En ciertas modalidades de la fórmula V, A es 0, y R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo . En ciertas modalidades de la fórmula V, A es 0, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, y R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula V, A es 0, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, Rd es fenilo opcionalmente sustituido, y W es 0 o NRC. En ciertas modalidades de la fórmula V, A es 0, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, R6 es fenilo opcionalmente sustituido, W es 0 o NRC, y R4 es hidroxi-alquilo de d_6, amino-alquilo de d-6, alquil-sulfonil-C]-6-alquilo de C?-6 o heterociclil-alquilo de C?_g. En ciertas modalidades de la fórmula V, A es 0, R1 es 2-halofenilo o 2, -dihalofenilo, Rd es fenilo opcionalmente sustituido, W es 0 o NRC, y R4 es hidroxialquilo de C?-g o morfolinil-alquilo de C?_6. En modalidades de fórmula IVa, los compuestos en cuestión pueden ser más específicamente de fórmula VI: en donde W, R1, R4 y R6 son como se ha definido antes . En ciertas modalidades de la fórmula VI, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula VI, W es 0 o NRC. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R4 es hetero-alquilo de C?-6 o heterociclil-alquilo de C?_6. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, y R° es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades de la fórmula VI, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, R6 es fenilo opcionalmente sustituido, y W es 0 o NRC. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, R6 es fenilo opcionalmente sustituido, W es 0 o NRC, y R4 es hidroxi-alquilo de d-6, amino-alquilo de d-g, alquil-sulfonil-C?-g-alquilo de C?-6 o heterociclil-alquilo de C?-5. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R1 es 2-halofenilo o 2, 4-dihalofenilo, Rd es fenilo opcionalmente sustituido, W es O o NRC, y R4 es hidroxi-alquilo de C?_6 o morfolinil-alquilo de C?_6. En modalidades de fórmula IVa, los compuestos en cuestión pueden ser más específicamente de fórmula VII: en donde : p y q independientemente son un número entero de 0 a 4; cada R5 es independientemente halo, alquilo de C?_ g, alcoxi-C?-6, halo-alquilo de C?_g o ciano; cada R; es independientemente halo, alquilo de C?_ 6, halo-alquilo de d-6, ciano, hetero-alquilo de C?_6, heterociclilo, alquilsulfonilo-C?_6, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino-C?-6, hidroxi-cicloalquilo de C3_7 o C(=0)-Rk; donde Rk es alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; y W y R4 son como se ha definido antes. En ciertas modalidades de la fórmula VI, p es 1 o 2 y R5 es halo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, q es 1 o 2 y R7 es halo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, W es O o NRC. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R4 es heteroalquilo o heterociclilalquilo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R4 es hidroxialquilo o morfolinilalquilo. La invención también proporciona un método para producir el compuesto de fórmula ee; en donde: P es de 0 a 4; uno de X e Y es N y el otro es CH, o X e Y son ambos N; W es O, NRf, o un enlace en donde Rf es hidrógeno, alquilo o un grupo protector; Ra es alquilo de d-g, cicloalquilo de C3_ , cicloalquil de C3_7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3.7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de C?-4, halo-alquilo de d_6, halo-cicloalquilo de C3_/, hidroxi-alquilo de C?-6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?-g, alquilsulfanil de d-6-alquilo de C?_6, arilsulfonil-alquilo de d_6, arilo, aril-alquilo de d_6, aril-alquiloxi-C?-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de d-g, alquilsulfonamidil-C?-6-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de C?_6, alcoxicarbonil-d-g-alquilo de d_6, alcoxiaminocarbonil-C?_6-alquilo de C?_6, aminocarbonil-alquilo de d-g, alquilaminocarbonil-C?-6_ alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de d-g, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?_g-alquilo de d-6, heterociclil-alquilo de C?-g, amino-alquilo de d-6, N--alquilamino-C?-g-alquilo de d-g, N, N-di-alquilamino-C?-6_ alquilo de d-6, alcoxi-C?_g-alquilo de C]_6, o heteroarilalquilo de C?_g, R4 es hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo o alquilsulfonilalquilo; y R° es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; el método que consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula dd en donde p, W, X, Y, R4, R5 y Ra son como se ha definido antes, con un agente de cloro o un anhídrido; seguido de tratamiento con una hidracina protegida (como la BOC-carbazato) ; seguido de desprotección, para proporcionar el compuesto de fórmula ee. En ciertas modalidades del método para producir el compuesto de fórmula ee, el compuesto dd se trata con un agente de cloro para proporcionar un compuesto de fórmula ff: En ciertas modalidades del método para producir el compuesto de fórmula ee, el agente de cloro es cloruro de tionilo. En ciertas modalidades del método para producir el compuesto de fórmula ee, el tratamiento con la hidracina protegida se lleva a cabo sobre el compuesto ff para proporcionar al compuesto de fórmula hh : donde PG es un grupo protector como BOC, y p, W, X, Y, R4, R5 y Ra son como se ha definido antes. En ciertas modalidades del método para producir el compuesto de fórmula ee, la desprotección se lleva a cabo mediante tratamiento del compuesto hh con ácido para proporcionar el compuesto de fórmula ee. El ácido puede consistir, por ejemplo, en ácido trifluoroacético. En ciertas modalidades del método para producir el compuesto de fórmula ee, el método también incluye hacer reaccionar el compuesto de fórmula bb: en donde p, W, X, Y, R4, y RJ son como se ha definido antes, con un agente de cloro, seguido de una amina de fórmula Ra-NH2, para proporcionar el compuesto de fórmula dd.
El agente de cloro puede consistir en cloruro de tionilo. En ciertas modalidades del método para producir el compuesto de fórmula ee, el método también incluye hacer reaccionar el compuesto de fórmula aa : en donde p, W, X, Y, R4 y R5 son como se ha definido antes, con un reactivo de Grignard, seguido de dióxido de carbono, para proporcionar el compuesto de fórmula bb. La invención también proporciona un compuesto de fórmula dd o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : p es de 0 a 4 ; y o bien X o Y es N y el otro es CH, o X e Y son ambos N; W es O, NR , o un enlace en donde R es hidrógeno, alquilo o un grupo protector; Rd es alquilo de d-g, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3_7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3- , cicloalquenil de C_7-alquilo de C?_4, halo-alquilo de C?_6, halo-cicloalquilo de C3.7, hidroxi-alquilo de d-6, alquilsulfonil de C?-d-alquilo de C?-6, alquilsulfanil de C?_ g-alquilo de d_6, arilsulfonil-alquilo de C?-6, arilo, aril-alquilo de d-6, aril-alquiloxi-C?-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de d-g, alquilsulfonamidil-C?-g-alquilo de Ci- , alcoxicarbonilamino-Cj-g-alquilo de d_g, alcoxicarbonil-C?-g-alquilo de d-6, alcoxiaminocarbonil-C?_g-alquilo de C_6, aminocarbonil-alquilo de d-e, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de d-6, carboxi-alquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de C?-g, heterociclil-C?-6-alquilo, amino-alquilo de C?_6, N-alquilamino-C?-6-alquilo de C?-6, N, N-di-alquilamino-C?-6-alquilo de Ci-g, alcoxi-Ci-g-alquilo de C?_6, o heteroarilalquilo de C-6, R4 es hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo o alquilsulfonilalquilo; y R5 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano. La invención también proporciona el compuesto de fórmula hh: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: p es de 0 a 4; uno de X e Y es N y el otro es CH, o X e Y son ambos N; W es O, NRf, o un enlace en donde Rf es hidrógeno, alquilo o un grupo protector; PG es un grupo protector; Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de d-4, halo-alquilo de d_g, halo-cicloalquilo de C3-7, hidroxi-alquilo de C?-6, alquilsulfonil de d-g-alquilo de d_6, alquilsulfanil de Cx-g-alquilo de C_6, arilsulfonil-alquilo de C?-6, arilo, aril-alquilo de d_6, aril-alquiloxi-C?-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de d_6, alquilsulfonamidil-d-g-alquilo de C?_g, alcoxicarbonilamino-C?_6-alquilo de C?-6, alcoxicarbonil-C?-6-alquilo de C?-g, alcoxiaminocarbonil-Cx-g-alquilo de C?_6, aminocarbonil-alquilo de C?-g, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de d-6, carboxi-alquilo de d-6, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?_6-alquilo de d_g, heterociclil-C?-6-alquilo, amino-alquilo de d_6, N- alquilamino-C?-6-alquilo de C?-6, N,N-di-alquilamino-C?-6- alquilo de d._g, alcoxi-C?-6-alquilo de d-6, o heteroaril-alquilo de C?_6, R4 es hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo o alquilsulfonilalquilo; y R5 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es alquilo de d_6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de C_7-alquilo de d_4, cicloalquenilo de C3-7. cicloalquenil de C3-7-alquilo de d-4, halo-alquilo de d-6, halo-cicloalquilo de C3_7, hidroxialquilo de Cx-g, alquilsulfonil de Cx-g-alquilo de d_g, alquilsulfanil de C?-g-alquilo de d-g, arilsulfonil-alquilo de C5-g, arilo, araíquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonamidil-C?-g-alquilo de d_6, alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de C_6, alcoxicarbonil-C?_6-alquilo de C?-6, alcoxiaminocarbonil-d_g-alquilo de d-6, aminocarbonilalquilo de C?-6, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de d_6, carboxi-alquilo de d-g, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de d_g, heterociclil-alquilo de Ct-g, aril-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-g, N- alquilamino-C?-g-alquilo de d-g, N, N-di-alquilamino-C?-6-alquilo de C?_g, o heteroaril-alquilo de d_6. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es alquilo de d-6, cicloalquil de C_7-alquilo de d-4, hidroxialquilo de C?_6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de d-6, alquilsulfanil de Cx-g-alquilo de d-g, arilsulfonil-alquilo de C]_5, heterociclilo, heteroaril-alquilo de C?_6 o heterociclil-alquilo de d_g. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, o alquilsulfonil de C?_6-alquilo de C?_ En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es alquilsulfonil de C?-6-alquilo de d-e- En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo y piperidinilo. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es heterociclilo seleccionado de tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro-tiopiran-3- ilo, 1, l-dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-3-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-llambda*ß*-tiopiran-4-ilo, 1, 1-dioxo-tetrahidro-llambda*ß*-tiofen-3-ilo, piperidin-4-ilo y 1-acetil-piperidin-4-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es heteroaril-alquilo de C?-6 seleccionado de tetrazolilalquilo de C?-6 y triazolil-alquilo de d_g. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, X e Y son N, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es heteroaril-alquilo de d_6 seleccionado de l-metil-2-tetrazol-2-il-etilo y l-metil-2- [l,2,3]triazol-2-il-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es heterociclilalquilo de C?-6 seleccionado de pirrolidinalquilo de C?_g y tetrahidrotiofen-alquilo de C?_6. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es heterociclilalquilo de d-6 seleccionado de pirrolidin-2- ilmetilo, tetrahidro-tiofen-2-ilmetilo, 1, 1-dioxo-tetrahidro- llambda*ß*-tiofen-2-ilmetilo, 1-metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetilo, l-meto?icarbonil-pirrolidin-2-ilmetilo y (1,1-dioxo-tetrahidro-1lambda*6*-tiofen-3-il-metilo. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es ciciohexilo o ciclopentilo sustituido con alquilsulfonilo-Ci-g. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, X e Y son N, W es un enlace, R4 es hidrógeno, y Ra es 2-metansulfonil-ciclo-pentilo . En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es isopropilo o isobutilo. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es 2-metansulfonil-1-metil-etilo, 2-metansulfonil-etilo, 3-metansulfonil-propilo, 3-metansulfonil-l-metil-propilo, 3-metansulfonil-2-metil-propilo, 2-etansulfonil-l-metil-etilo o 1-metansulfonilmeti1-propilo. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es 2-metansulfonil- 1-metil-etilo . En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es ( R) -2-metansulfonil-1-metil-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es (S)-2-metansulfoni1-1-meti1-etilo. En ciertas modalidades de la fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff o fórmula hh, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, R4 es hidrógeno, y Ra es isopropilo. La invención también proporciona un método para realizar el compuesto de fórmula oo; en donde: P es de 0 a uno de X o Y es N y el otro es CH, o X e Y son ambos N; W es 0, NRf, o un enlace en donde Rf es hidrógeno, alquilo o un grupo protector; Ra es alquilo de d_6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3_7-alquilo de C?_4, cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenil de C3_7-alquilo de C?-4, halo- alquilo de C?_6, halocicloalquilo de C3-7, hidroxialquilo de d-6., alquilsulfonil de d-6-alquilo de C?_6, alquilsulfanil de C?_6-alquilo de C?-6, arilsulfonilalquilo de d-S, arilo, arilalquilo de d-6, arilalquiloxi-C?-g, heteroarilo, heteroaril-alquilo de d-6, alquilsulfonamidil-C?-6-alquilo de C_6, alcoxicarbonilamino-Ci-g-alquilo de d_g, alcoxicarbonil-C?-6-alquilo de d_6, alcoxiaminocarbonil-C?-g-alquilo de C?.6, aminocarbonilalquilo de d-6, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?-6, carboxialquilo de d_g, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-d-alquilo de C?-6, heterociclilalquilo de d-e, aminoalquilo de d_6, N-alquilamino-C?-6alquilo de C?-6, N, N-dialquilamino-C?-6alquilo de C?.g, alcoxi-C?-6-alquilo de d-6, o heteroaril-alquilo de R4 es hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo o alquilsulfonilalquilo; R5 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; R es alquilo de d-6; y R' es alquileno-C?-6, el método que comprende reaccionar el compuesto de la fórmula nn: en donde PG es un grupo protector y p, W, X, Y, R4, R5, R y R1 son como se ha definido antes, con un ácido, para proporcionar el compuesto de fórmula oo. En ciertas modalidades del método para realizar el compuesto de fórmula oo, el ácido puede ser ácido trifluoroacético. En ciertas modalidades del método para realizar el compuesto de fórmula oo, el método además comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula mm: (mm) en donde p, W, X, Y, R4, R5, R y R' son como se ha definido antes, con una hidracina protegida de fórmula H2N-NH-PG, para proporcionar el compuesto de fórmula nn. El grupo protector puede ser BOC. En ciertas modalidades del método para realizar el compuesto de fórmula oo, el método también consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula kk: en donde p, W, X, Y, R4, R5, R y R' son como se ha definido antes, con un agente de cloro, para proporcionar el compuesto de fórmula mm. El agente de cloro puede consistir en cloruro de tionilo. En ciertas modalidades del método para realizar el compuesto de fórmula oo, el método también consiste en oxidar un compuesto de fórmula jj: en donde p, W, X, Y, R4, R5, R y R' son como se ha definido antes, para proporcionar el compuesto de fórmula kk. La oxidación puede llevarse a cabo mediante peróxido de hidrógeno o un perácido. En ciertas modalidades del método para realizar el compuesto de fórmula oo, el método también consiste en poner en contacto un compuesto de fórmula bb: en donde p, W, X, Y, R4 y R5 son como se ha definido antes, con un agente de cloro, seguido de una amina de fórmula R-S-R'-NH2, para proporcionar el compuesto de fórmula jj. El agente de cloro puede ser cloruro de tionilo. La invención también proporciona compuestos de fórmula kk o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : p es de 0 a 4; uno de X o Y es N y el otro es CH, o X e Y son ambos N; W es 0, NRf, o un enlace en donde Rf es hidrógeno, alquilo o un grupo protector; Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de C3-7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenil de C3- - alquilo de C?-4, haloalquilo de d-6, halocicloalquilo de C3_7, hidroxialquilo de C?_6, alquilsulfonil de Cx-g-alquilo de d-g, alquilsulfanil de d-galquilo de d_g, arilsulfonil-alquilo de C?-g, arilo, aril-alquilo de C?_g, aril-alquiloxi-C?_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de d-6, alquilsulfonamidil-C?_6-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de C?_6, alcoxicarbonil-C?_6alquilo de C?-6, alcoxiaminocarbonil-C?-6-alquilo de d-6, aminocarbonil-alquilo de d-6, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?_6, carboxi-alquilo de d_6, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de d-e, heterociclil-alquilo de d_e, amino-alquilo de C?-6, N-alquilamino-C?-6-alquilo de d_6, N, N-di-alquilamino-C?_6-alquilo de C?_6, alcoxi-C?-6-alquilo de d-6, o heteroarilalquilo de d-6/ R4 es hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo o alquilsulfonilalquilo; R5 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; R es alquilo; y R' es alquileno. La invención también proporciona compuestos de fórmula nn o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : p es de 0 a 4; uno de X o Y es N y el otro es CH, o X e Y son ambos N; W es O, NRf, o un enlace en donde Rf es hidrógeno, alquilo o un grupo protector; PG es un grupo protector; Ra es alquilo de C?-e, cicloalquílo de C3_7, cicloalquil de C3-7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C3_7, cicloalquenil de C3-7- alquilo de C?_4, haloalquilo de d-6, halocicloalquilo de d-7, hidroxialquilo de d_6, alquilsulfonil de d_g-alquilo de d_6, alquilsulfanil de C?_ galquilo de C?_6, arilsulfonil-alquilo de C?-g, arilo, aril-alquilo de d-g, aril-alquilo?i-C?-g, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, alquilsulfonamidil-Ci-g-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de C?-6, alcoxicarbonil-C?-6alquilo de C?_6, alcoxiaminocarbonil-C?-6-alquilo de d-6, aminocarbonil-alquilo de C?-5, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de C_6, carboxi-alquilo de d_g, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de d-6, heterociclil-alquilo de d-6, amino-alquilo de d-6, N-alquilamino-C?-g-alquilo de C?-6, N, N-di-alquilamino-C?-6-alquilo de d-6, alcoxi-C?_g-alquilo de d-6, o heteroarilalquilo de C?_g, R4 es hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo o alquilsulfonilalquilo; R5 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; R es alquilo; y R' es alquileno. La invención también proporciona compuestos de fórmula jj (jj) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: p es de O a 4; uno de X o Y es N y el otro es CH, o X e Y son ambos N; W es 0, NRf, o un enlace en donde Rf es hidrógeno, alquilo o un grupo protector; Ra es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquil de d-7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil de C3-7- alquilo de d_4, haloalquilo de C?_6, halocicloalquilo de C3-7, hidroxialquilo de d-6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?-6, alquilsulfanil de Cx-galquilo de d-g, arilsulfonil-alquilo de d-6/ arilo, aril-alquilo de d-6, aril-alquiloxi-C?-g, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_g, alquilsulfonamidil-C?-6-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de d_g, alcoxicarbonil-C?_6alquilo de C?-6, alcoxiaminocarbonil-C?_g-alquilo de C?_6, aminocarbonil-alquilo de C?-6, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de d_6, carboxi-alquilo de d-6/ heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-Ci-g-alquilo de d_e, heterociclil-alquilo de d-&, amino-alquilo de d_6, N-alquilamino-C?-g-alquilo de d-6, N, N-di-alquilamino-C?-6-alquilo de C?_g, alcoxi-d-g-alquilo de Cj_g, o heteroarilalquilo de C?-6, R4 es hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo o alquilsulfonilalquilo; R5 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; R es alquilo; y R' es alquileno. En ciertas modalidades de la fórmula jj, fórmula kk, fórmula mm, fórmula nn o fórmula oo, p es 1 o 2, R5 es halo, W es un enlace, X e Y son N, y R4 es hidrógeno. En modalidades de la invención en las que cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, Rd, Ra, R, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh o R1 es alquilo o contiene una fracción alquilo, tal alquilo es preferiblemente un alquilo inferior, es decir, alquilo de C?-Cg, y más preferiblemente alquilo de C?-C4. Cuando R2 contiene una grupo heteroarilo, y cuando Ra es heteroarilo o contiene un grupo heteroarilo, dicho heteroarilo puede ser un heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S. Como heteroarilo se puede incluir, por ejemplo, furanilo, tienilo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo o pirimidinilo, y más preferiblemente furanilo, tienilo o piridinilo. Cuando R4 es heteroalquilo, dicho heteroalquilo puede ser hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilsulfonilalquilo. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, etc. Así estas sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencensulfonatos, toluensulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, maleatos, tartratos, metansulfonatos, y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge y otros, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Las sales de adición acida de compuestos básicos pueden prepararse poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de forma convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de forma convencional. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas salinas en ciertas propiedades físicas como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus bases libres respectivas para los propósitos de la presente invención. En la Tabla 1 se muestran compuestos representativos de acuerdo con un aspecto de la invención. TABLA 1 A continuación, en la Tabla 2, se muestran compuestos representativos de acuerdo con un aspecto de la invención.
TABLA 2 Los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante una variedad de métodos descritos en los esquemas de reacción ilustrativos mostrados y descritos a continuación . Los materiales de partida y reactivos utilizados para preparar estos compuestos generalmente están disponibles en proveedores comerciales, como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos descritos en referencias como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds , Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions , Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los que se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención. Se pueden realizar diversas modificaciones de estos esquemas de reacción sintéticos y se le sugerirán al experto en la materia que haya consultado con la información que contiene esta Solicitud. Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse si se desea, utilizando técnicas convencionales, que incluyen, pero no están limitadas a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse mediante métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. Excepto en caso de que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferiblemente se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica dentro de un intervalo de temperaturas de reacción de unos -78 °C hasta unos 150°C, más preferiblemente de unos 0°C a unos 125°C, y aún más preferiblemente de forma conveniente cerca de la temperatura ambiente, por ejemplo, a unos 20°C. Uno de los métodos específicos para preparar compuestos de pirazolopirimidina de la invención se muestra a continuación en el Esquema A, en donde 1 es un grupo saliente y W, X, Y, R4, R5 y Ra son como se ha definido antes ESQUEMA DE REACCIÓN A En el paso 1 del Esquema de Reacción A, el compuesto cianofenólico a se clora mediante reacción con oxicloruro fosforoso u otra fuente de cloro para formar el compuesto b. El compuesto b se trata con Boc-hidracina en el paso 2 para proporcionar el compuesto ciano hidracinilo c. En el paso 3, el grupo sulfanilo del compuesto c se oxida para formar un sulfonato (no mostrado) , que se trata directamente con el d en presencia de una base para proporcionar el compuesto de éter aromático e. En el paso 4 tiene lugar una reacción de ciclación donde el compuesto e se trata con ácido trifluoroacético seguido de una base de amina como trietilamina, para proporcionar el compuesto amino f. En el paso 5, el compuesto f puede tratarse con el compuesto de cloruro de sulfonilo g para proporcionar el compuesto h; o el compuesto f puede tratarse con el compuesto de carbonilo i en presencia de un agente reductor adecuado para formar el compuesto ¿; o el compuesto f puede hacerse reaccionar con el haluro de ácido carboxílico k para formar el compuesto 1. Los compuestos h, ¿ y 1, así como el compuesto f, son compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención. Otro método para preparar compuestos de la invención se muestra a continuación en el Esquema B, donde PG es un grupo protector y p, W, X, Y, R2, R4 y R5 son como se ha definido antes.
ESQUEMA DE REACCIÓN B En el paso 1 del Esquema B, se somete el compuesto diol m a una alquilación bajo condiciones clorantes para formar el compuesto de dicloro carbaldehído n. En el paso 2 se lleva a cabo una reacción de ciclación en la que el compuesto n se trata con hidracina para formar el compuesto aza indazol o. El grupo de amina secundaria del compuesto o se protege en el paso 3 mediante cloruro de trimetilsilil-etoximetileno (cloruro SEM) o agentes protectores similares para formar el compuesto protegido g. Después se puede hacer reaccionar el compuesto p con el reactivo nucleófilo g en el paso 4 para formar el compuesto r. En el paso 5, se oxida el grupo sulfanilo del compuesto r a un grupo sulfonilo mediante un perecido o agente oxidante moderado similar para proporcionar el compuesto s. En el paso 6, se trata el compuesto sulfonilo s con base y se hace reaccionar con el fenol para formar el compuesto de éter u. El compuesto u se yoda en el paso 7 con N-yodosuccinimida o una fuente similar de iodo para formar el compuesto yodado v, que después se hace reaccionar con el ácido borónico en el paso 8, seguido de desprotección, para proporcionar el compuesto x. El compuesto x es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención . En ciertas modalidades del procedimiento del Esquema B, el compuesto sulfonilo del paso 5 no necesita aislarse, y los pasos 5 y 6 pueden llevarse a cabo en un solo paso. In modalidades en las que W es un enlace y R4 es hidrógeno, el compuesto m puede tener un solo grupo hidroxi de forma que el compuesto n tiene un solo grupo cloro, y se puede omitir el paso 4d. Otro método para preparar compuestos de la invención se muestra a continuación en el Esquema C, en donde p, W, X, Y, Ra, R4 y R5 son como se ha definido antes.
ESQUEMA DE REACCIÓN C En el paso 1 del Esquema C, se hace reaccionar el compuesto dicloroarilo i con el compuesto fenol z en presencia de una base, corao NaOH o K2C0 para proporcionar el compuesto difenoxi bromoarilo aa. El compuesto fenol z puede reemplazarse por otros compuestos hidroxiheteroarilo en ciertas modalidades.
Después, en el paso 2, se trata el compuesto difenoxi bromoarilo aa con un reactivo de Grignard como el cloruro de isopropilmagnesio, seguido de dióxido de carbono, para proporcionar el compuesto difenoxi carboxiarilo bb. En el paso 3 se hace reaccionar el compuesto bb con un agente clorante como el cloruro de oxalilo o el cloruro de tionilo para generar el correspondiente cloruro de acilo (no mostrado) , que después se hace reaccionar con la amina cc para proporcionar el compuesto difenoxi arilamida dd. Después, en el paso 4, se lleva a cabo una ciclación. Esta ciclación puede conseguirse mediante tratamiento del compuesto dd con un agente de cloro o un anhídrido, seguido con una reacción con hidracina para efectuar el cierre de anillo y formar un grupo pirazol y obtener el compuesto ee, que es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención. En ciertas modalidades la hidracina puede protegerse con BOC u otro grupo protector, y se puede incluir una desprotección en el paso 4. El Esquema D muestra un proceso de ciclación preferido para el paso 4 del Esquema C, donde PG es un grupo protector y p, W, X, Y, Ra, R4 y R5 son como se ha definido antes .
ESQUEMA DE REACCIÓN D En el paso 4a del Esquema D, el compuesto difenoxi aramida dd se hace reaccionar con un agente de cloro como el cloruro de tionilo o el cloruro de oxalilo, para proporcionar el compuesto de cloro etilidino ff. El tratamiento del compuesto ff en el paso 4b con una hidracina protegida gg, como el BOC-carbazato, proporciona el compuesto hidracina carboxamida hh. Después el compuesto hh se trata con ácido para eliminar el grupo protector PG y efectuar el cierre de anillo para proporcionar el compuesto ee. En muchas modalidades el compuesto etilidina ff no necesita aislarse, si no que puede generarse in situ y tratarse directamente con la hidracina protegida gg. En modalidad preferida de la invención en la que se desea un grupo alquilsulfonilalquilo para Ra, se puede utilizar el procedimiento del Esquema D, siendo PG, p, W, X, Y, Ra, R4 y R5 como se ha definido antes.
ESQUEMA DE REACCIÓN E En el paso 1 del Esquema E, el compuesto difenoxi carboxiarilo bja se trata con un agente de cloro como el cloruro de oxalilo, el cloruro de tionilo similares, seguido por el compuesto alquilsulfanilamina ii, para proporcionar el compuesto alquilsulfanilalquilo amida jj . En el paso 2 tiene lugar la oxidación del átomo de azufre del sulfanilo, que puede conseguirse tratando el compuesto gg con peróxido de hidrógeno u otro agente de peróxido como MCPBA, OXONE™ o similares, para obtener el compuesto alquilsulfonilalquilo amida kk. En el paso 3, el compuesto amida kk se trata con un agente de cloro como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares, para generar el compuesto cloruro de etilidino mm. El tratamiento del compuesto mm en el paso 4 con la hidracina protegida gg, como BOC-carbazato, proporciona el compuesto hidracina carboxamida nn. Después, en el paso 5, se trata el compuesto nn con ácido para eliminar el grupo protector PG y efectuar el cierre de anillo para proporcionar el compuesto ee. En muchas modalidades el compuesto etilidmo mm no necesita aislarse, si no que puede generarse m situ y tratarse directamente con la hidracina protegida gg para proporcionar el compuesto nn. Más adelante, en la sección de ejemplos se describen más detalles específicos para producir compuestos de fórmula (I) . La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos . Generalmente, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de las formas de administración aceptadas para agentes que sirven para utilidades similares. Los rangos de dosis adecuados son generalmente 1-500 mg diarios, preferiblemente 1-100 mg diarios, y más preferiblemente 1-30 mg diarios, dependiendo de numerosos factores como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación a la que se dirige la administración, y las preferencias y experiencia del médico implicado. El experto en la materia de tratar este tipo de enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y confiando en el conocimiento personal y la descripción de esta Solicitud, de fijar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada. Generalmente, los compuestos de la presente invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellas adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal y sublingual) , rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La forma de administración preferida generalmente es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria ajustado en función del grado de severidad. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes, o diluyentes convenientes, pueden ponerse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden consistir en los ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo acorde con el rango de dosis diaria a emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en formas sólidas, como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o en formas líquidas, como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para administración oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, más en general, desde aproximadamente 0,01 a cien (100) miligramos, por comprimido, son representantes adecuadas de las formas de dosis unitarias. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de administración orales. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden contener el compuesto o los compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersables. Pueden ser excipientes sólidos una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes colorantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o material encapsulante. En los polvos, el excipiente generalmente es un sólido troceado que se mezcla con el principio activo troceado. En los comprimidos, el principio activo generalmente se mezcla con el excipiente con la suficiente capacidad aglutinante en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente un uno (1) a un setenta (70) por ciento de principio activo. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, glucosa, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del principio activo con material encapsulante como excipiente, proporcionando una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipientes, está rodeado por un excipiente, que está asociado con éste. De forma similar se incluyen pastillas y sellos. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y pastillas pueden ser formas sólidas adecuadas para la administración oral. Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones de forma sólida listas para pasar a forma líquida poco antes de ser utilizadas. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsifícantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes, y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo troceado en agua con un material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes suspensores conocidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-rellenadas, recipientes de infusión de volumen reducido o multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o monoacuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes formulantes como conservantes, humectantes, emulsificantes, suspensores, estabilizantes y dispersantes. De forma alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización de la solución para constitución antes de utilizarse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada, libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración tópica por la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de los agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán uno o más agentes emulsificantes, estabilizantes, dispersantes, suspensores, espesantes, o colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica bucal incluyen pastillas que contienen principios activos en una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que contienen el principio activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y colutorios que contienen el principio activo en un excipiente líquido adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. Primero se funde una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el principio activo de forma homogénea, por ejemplo, mediante agitación. Después se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del tamaño adecuado y se permite que se funda y se solidifique . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Se pueden utilizar pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contengan, además del principio activo, aquellos excipientes apropiados conocidos en la materia. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante métodos convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o multidosis. En el último caso del cuentagotas o la pipeta, esto puede conseguirse cuando el paciente administra un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse por ejemplo, mediante una bomba dosificadora de pulverización atomizada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración en aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto generalmente presentará un tamaño de partículas pequeño, p. ej . , del orden de cinco (5) mieras o inferior. Este tamaño de partículas puede obtenerse con métodos conocidos en la materia, p. ej . mediante micronización. El principio activo se proporciona en un recipiente presurizado con un propulsor adecuado como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener de forma conveniente un tensioactivo tal como la lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante una válvula regulada. De forma alternativa los principios activos pueden proporcionarse en forma de polvo seco, por ejemplo, como una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada como lactosa, almidón, derivados del almidón como la hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El excipiente en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en ampollas de las que los polvos se pueden administrar mediante un inhalador. Cuando se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención puede formularse en dispositivos de liberación transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de liberación representan una ventaja cuando se necesita una liberación sostenida de los compuestos y cuando el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente es crucial. Los compuestos de los sistemas de liberación transdérmica frecuentemente se encuentran asociados a un soporte de adhesión a la piel . El compuesto de interés también puede combinarse con un potenciador de la penetración, por ejemplo, Azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de liberación sostenida se insertan de forma subcutánea en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana liposoluble, por ejemplo goma de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico. Preferiblemente las preparaciones farmacéuticas se encuentran en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas del principio activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades determinadas de la preparación, como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser una sola cápsula, comprimido, sello o pastilla o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada. Otros excipientes farmacéuticos y sus formulaciones se describen en Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por Martin, Mack Publishing Company, 19 edición, Easton, Pennsylvania. En los Ejemplos a continuación se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la presente invención. Los compuestos de la invención son útiles para, pero no están limitados a, el tratamiento de cualquier estado alterado o patológico en humanos o mamíferos, que esté causado por, o en donde se potencie, un exceso o desregulación de la producción de TNF o de la cinasa ?38 por parte del individuo. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por p38 que consiste en administrar una cantidad efectiva del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, a un sujeto o paciente que lo requiera. Los compuestos de la invención son útiles para, pero no están limitados a, el tratamiento de la inflamación en un sujeto y la utilización como antipiréticos para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención son útiles para tratar la artritis, incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis, osteoartritis y artritis gotosa juveniles y otros estados artríticos. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de alteraciones pulmonares o inflamaciones pulmonares, incluyendo el síndrome de estrés respiratorio en adultos, la sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, y enfermedad pulmonar inflamatoria crónica. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo asepsia, choque séptico, asepsia por gram negativos, malaria, meningitis, caquexia derivada de infección o malignidad, caquexia derivada de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), neumonía, y herpes virus. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, como osteoporosis, choque endotóxico, síndrome del choque tóxico, lesiones por reperfusión, enfermedades autoinmunes incluyendo reacciones injerto-huésped y rechazo de aloinjerto, enfermedades cardiovasculares incluyendo ateroesclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, enfermedades hepáticas y nefritis y mialgias debidas a infecciones. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, gripe, esclerosis múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritematoso sistémico (LES) , patologías relacionadas con la piel, como psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación queloide, y formación de tejido cicatricial. Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de patologías gastrointestinales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de trastornos oftalmológicos, como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y lesiones agudas del tejido ocular. Los compuestos también pueden utilizarse para tratar la angiogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis; trastornos oftalmológicos como el rechazo de injerto corneo, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neovascularización que sigue a una lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas como la úlcera gástrica; trastornos patológicos pero no malignos como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de nasofaringe y necrosis desprovista de vasos ósea; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y trastornos del sistema reproductor femenino, como la endometriosis. Los compuestos también pueden utilizarse para evitar la producción de ciclooxigenasa-2 y tienen propiedades analgésicas. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento del dolor. Otras utilizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen el tratamiento de VHC, asma severa, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , cáncer, mieloma múltiple, y otras enfermedades que pueden tratarse con compuestos anti-TNF. Además de ser útiles en el tratamiento de humanos, estos compuestos también son de utilidad en el tratamiento veterinario de animales domésticos, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos . Los presentes compuestos pueden utilizarse también en co-terapias, de forma parcial o completa, en lugar de otros anti-inflamatorios convencionales, como junto con esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, AINE, DMARD, agentes inmunosupresores, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de la hidrolasa LTA4. Tal como se usa aquí, el término "trastorno mediado por TNF" se refiere a cualquiera de los trastornos y estados patológicos en donde el TNF desempeña un papel, por control del propio TNF, o siendo el TNF el causante de la liberación de otra monocina como, IL-1, IL-6 o IL-8 pero sin limitarse a ellos. Por lo tanto se considera que un estado patológico en donde, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción se ve potenciada o puesta en marcha como respuesta a TNF, es un estado mediado por TNF. Tal como se usa aquí, el término "trastorno mediado por p38" se refiere a cualquiera de los trastornos y estados patológicos en donde la p38 desempeña un papel, por control del propio p38, o siendo ?38 la causante de la liberación de otro factor como, IL-1, IL-6 o IL-8 pero sin limitarse a ellos. Por lo tanto se considera que un estado patológico en donde, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción se ve potenciada o puesta en marcha como respuesta a p38, es un estado mediado por p38. Dado que el TNF-ß presenta una estrecha homología estructural con el TNF-a (también conocido como caquectina) , y dado que ambos inducen respuestas biológicas similares y se unen al mismo receptor celular , la síntesis tanto de TNF-a como de TNF-ß está inhibida por los compuestos de la presente invención y por lo tanto se denominan aquí de forma genérica como "TNF", excepto en caso de que se indique lo contrario de forma específica. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos y preparaciones se proporcionan para facilitar a los expertos en la técnica la comprensión y la práctica de la presente invención. No se deben considerar como limitadores del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma. Al menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas, incluidos los puntos de fusión (es decir, pf) , están en grados Celsius (°C) . Cabe resaltar que la reacción que produce el producto indicado o deseado puede no provenir directamente de la combinación de dos reactivos que se añadieron inicialmente, es decir, pueden existir uno o varios intermediarios producidos en la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado o deseado. Las abreviaturas que se describen a continuación pueden aparecer en los Ejemplos: BOC: ter-butoxicarbonilo; DCM: diclorometano; DMF: N, -dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilamino-piridina; ge: cromatografía de gases; HMPA: hexametilfosforamida; hplc: cromatografía líquida de alto rendimiento; mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico; MeCN: acetonitrilo; TEA: trietilamina; THF: tetrahidrofurano; LDA: diisopropilamina de litio; TLC: cromatografía en capa fina; µl: microlitro; TA: temperatura ambiente; min: minutos. Preparación 1: [6- (2 , 4-Difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-3-il] -isopropil-amina ESQUEMA DE REACCIÓN F Paso 1: (R) -2-Boc-amino-propan-l-ol Se disolvió (R) -2-amino-propan-l-ol (30.0 g, 994 moles) en 800 ml de metanol y se enfrió en un baño de hielo durante 30 min. Se añadió en porciones a la mezcla de reacción en agitación Boc anhídrido (87.17 g, 0.3994 moles) en 250 de metanol. El baño de hielo se retiró y se continuó la agitación durante tres horas. La mezcla de reacción se secó por evaporación bajo presión reducida proporcionar (R)-2-boc-amino-propan-l-ol, que se utilizó directamente en el siguiente paso en el mismo matraz. Paso 2: (R) -2-Boc-amino-l-metansulfonil-propan-l-ol Se añadió cloruro de metileno (400 ml) y TEA (83.9 ml, 0.60 moles) al matraz que contenía (R) -2-boc-amino-propan-1-ol (del paso 1). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 30 min y entonces se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (37.0 ml, 0.478 moles) a lo largo de un periodo de cinco minutos. La mezcla de reacción se agitó durante una hora, luego se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a TA. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de NaOH al 10% y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 91.93 g de (R) -2-boc-amino-l-metansulfonil-propan-1-ol .
Paso 3: (R) -2-Boc-amino-l-metanosulfanil-propano Una mezcla de (R) -2-boc-amino-l-metansulfonil-propan-1-ol (91.93 g, 363 mmoles), THF (350 ml) y tiometóxido de sodio (30.0 g, 406 mmoles) se agitó a TA durante 18 horas. Entonces, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 7 g de (R) -2-boc-amino-l-metanosulfanil-propano. Paso 4: (R) -l-Metil-2-metilsulfanil-etilamina Se enfrió metanol (400 ml) en un baño de hielo durante 30 min, y se añadió gota a gota cloruro de acetilo (100 ml) durante 45 min. La solución obtenida se añadió a (R) -2-Boc-amino-l-metanosulfanil-propano (70.47 g, 343 mmoles), con agitación a temperatura de baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min una vez completada la adición, y entonces se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta conseguir un sólido, y se añadió THF (700 ml) . La mezcla se calentó a reflujo hasta que todos los sólidos se habían disuelto, luego se enfrió hasta TA, y entonces se enfrió a 0°C durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con THF frío y se secó para proporcionar 23.57 g de (R)-l-metil-2-metilsulfanil-etilamina, EM (M+H) = 106.
Ejemplo 1: [6- (2 , 4-Difluoro- enoxi) -1H-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-3-il] -isopropil-amina En el Esquema G se muestra el procedimiento sintético del Ejemplo 1.
ESQUEMA DE REACCIÓN G Paso 1: N' - (5-Ciano-2-metilsulfanil-p?rim?din-4-il) -hidrazincarboxilato de ter-butilo Se añadió 4-cloro-2-metilsulfan?l-pir?midina-5-carbo-nitrilo (preparado como se describe en US2003158218, 0.509 g, 2.74 mmoles), carbazato de ter-butilo (BOC hidracina, 0.403 g, 3.05 mmoles) y TEA (0.57 ml, 4.1 mmoles) a 25 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 22 horas, entonces se añadieron 25 ml de éter dietílico y la mezcla de reacción se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se cromatografió sobre sílice (0% - 33% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.64 g de N ' - (5-ciano-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -hidracina-carboxilato de ter-butilo. Paso 2: N '- [5-Ciano-2- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidin-4-il] -hidracinacarboxilato de ter-butilo Se añadió N1 - (5-Ciano-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -hidrazincarboxilato de ter-butilo (0.602 g, 2.14 mmoles) a 20 ml de DCM en agitación, y se añadió ácido metacloroperbenzoico (0.574 g, 2.56 mmoles de sólido 77% puro). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y luego se concentró bajo presión reducida para dejar un sólido blanco. En un matraz diferente, se añadió 2, 4-dinitrofenol (0.82 ml, 8.6 mmoles) a 10 ml de DMF seco bajo nitrógeno y se enfrió durante 15 min en un baño de hielo. Se añadió lentamente hidruro de sodio (0.341 g, 8.52 mmoles, 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0°C. Esta mezcla se transfirió mediante pipeta al sólido blanco preparado en el párrafo anterior. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA bajo nitrógeno durante 18 horas, luego se repartió entre NH4C1 acuoso saturado y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-33% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.639 g de ' - [5-ciano-2- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidin-4-il] -hidracinacarboxila-to de ter-butilo en forma de espuma sólida. Paso 3: 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-ilamina Se disolvió N '- [5-Ciano-2- (2, -difluoro-fenoxi) -pirimidin-4-il] -hidracinacarboxilato de ter-butilo (3.35 g, 9.22 mmoles) en 60 ml de DCM, y se añadieron 30 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y media a TA y luego se concentró bajo presión reducida. Se añadió 1-butanol (90 ml) y TEA (ml, 46 mmoles) al residuo, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en 300 ml y se aisló mediante filtración un sólido amarillo insoluble, se lavó con 100 ml de DCM y in vacuo proporcionó 1.45 g de 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, -d]pirimidin-3-ilamina, EM (M+H) = 264. Paso 4: [ 6- (2, 4-Difluoro-fenoxi ) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il] -isopropil-amina A una suspensión a TA de 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-ilamina (170 mg, 0.646 mmoles), acetona (0.95 ml, 12.9 mmoles), ácido acético (0.037 ml) y THF (6.5 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (547 mg, 2.58 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, luego se enfrió a TA y se diluyó con éter. Esta mezcla se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (10% - 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar 105 mg de [ 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il] -isopropil-amina, pf = 211.3-214.4°C, EM (M+H) = 306. Los compuestos adicionales que se prepararon utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 2: [6- (2 , 4-difluoro-f noxi) -1H-pirazolo- [3, 4-d] -pirimidin-3-il] -amida de ácido ciclopentancarboxílico A una solución de 6- (2, -difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo [3, -d] pirimidin-3-ilamina (45 mg, 0.17 mmoles) en 1.7 ml de dioxano se añadieron 14 µl de piridina y cloruro de ciclopropano carbonilo (21 µl, 0.17 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante tres horas, luego se enfrió y se cromatografió sobre sílice (20% - 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar 32 mg de [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-3-il] -amida de ácido ciclopentancarboxílico, pf = 206.3 - 207.5°C, EM (M+H) = 360. Los compuestos adicionales que se prepararon utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 3: [6- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il] -amida de ácido etansulfónico Se añadió a 6- (2, -difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-ilamina (60 mg, 0.228 mmoles) en 2 ml de dioxano se añadió cloruro de etansulfonilo (222.0 µl, 0.228 mmoles) y piridina (18.5 µl, 0.228 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante dos horas, después se enfrió y se cromatografió sobre sílice (0%-40% EtOAc en hexanos) para proporcionar 31 mg de ácido etansulfónico [6- (2, -difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo- [3, 4-d] -pirimidin-3-il] -amida, pf = 226.0-226.9°C, EM (M+H) = 356. Los compuestos adicionales que se prepararon utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 4: [6- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-3-il] -carbamato de bencilo A 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, -d]pirimidin-3-ilamina (40 mg, 0.152 mmoles) en 6 ml de THF se añadió cloruro de carbonato monobencílico (24.0 µl, 0.167 mmoles) y TEA (25.4 µl, 0.182 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 horas, después se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-50% EtOAc en hexanos) para proporcionar 59 mg de [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo- [3, 4-d] pirimidin-3-il] -carbamato de bencilo, pf 270.1-272.0°C. Los compuestos adicionales que se prepararon utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 5: [6- (2 , 4-difluoro- enoxi) -1H-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-3-il] - ( (R) -2-metansulfonil-l-metil-etil) -amina El procedimiento sintético se muestra en el Esquema de Reacción H.
ESQUEMA DE REACCIÓN H Paso 1: 5-Bromo-2, 4-bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina Se añadió hidruro de sodio (35.0 g, 875 mmoles) a 400 ml de THF seco, y la mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 30 min con agitación. Se añadió gota a gota 2,4-difluorofenol (84.0 ml, 879 mmoles) a la mezcla en agitación durante un periodo de 75 minutos. El baño de hielo se retiró, y se añadió 5-bromo-2, 4-dicloropirimidina (50.23 g, 220 ml). La mezcla de reacción se calentó a dS^C durante 3.5 horas con agitación, luego se enfrió hasta TA. La mezcla de reacción se repartió entre 750 ml de EtOAc y 400 ml agua. La fase orgánica se secó sobre MgSOí, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc caliente, y se añadió 300 ml de hexanos. La mezcla se enfrió a TA y luego se refrigeró a 5°C durante 18 horas. El precipitado cristalino resultante se recogió por filtración, se lavó con hexanos/EtOAc fríos (3:1), y se secaron para proporcionar 63.66 g (70%) de 5-bromo-2, 4-bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina . EM (M+H) = 416. Paso 2: ácido 2, -B?s- (2, -d?fluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico 5-Bromo-2, 4-bis- (2, 4-d?fluoro-fenoxi) -pipmidina (1.0 g, 2.41 mmoles) se añadió a 30 ml de una mezcla 1:1 de THF seco y éter dietílico. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se añadió gota a gota cloruro de isopropil magnesio (1.45 ml de solución 2M en éter dietílico, 2.41 mmoles) a la mezcla agitada. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora, después C02 seco se burbujeó a través de la mezcla de reacción en agitación durante 45 min. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de C02 durante otros 30 min, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se llevó a una mezcla de 30 ml de agua y 5 ml de THF, y la mezcla se acidificó a pH = 2 mediante adición por goteo de 10% de HCl acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 950 mg de ácido 2, 4-bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico. EM (M+H) = 381. Paso 3: 2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico ácido ( (R) -l-metil-2-metilsulfanil-etil) -amida Se añadió ácido 2, 4-Bis- (2, -difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico (63.40 g, 166.7 mmoles) a una mezcla de DCM seco (1 1) y DMF seco (0.5 ml) , y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agitó bajo nitrógeno durante 30 min. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2.18 ml, 249.8 mmoles) durante tres min, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 8 horas, luego se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió DCM (500 ml) al residuo. La mezcla se enfrió a 0°C con agitación en un baño de hielo durante 30 min, y se añadió por goteo (R) -l-metil-2-metil-sulfanil-etil-amina (26.3 g, 1.837 mmoles), seguido por TEA (51.5 ml, 369 mmoles) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0°C, después se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 82.63 g de ( (R) -l-metil-2-metilsulfanil-etil) -amida del ácido 2, 4-bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico bruto como un aceite viscoso. EM (M+H) = 468. Paso 4: ( (R) -2-metansulfonil-1-metil-etil) -amida del ácido 2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico Se disolvió ( (R) -l-metil-2-metilsulfanil-etil) -amida del ácido 2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico (82.63 g, 166.7 mmoles) en 700 ml de DCM. Se añadieron ácido fórmico (16.4 ml, 417 mmoles) y peróxido de hidrógeno (4ml de solución acuosa al 30% de peso, 833.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a TA, después se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso al 4%, y salmuera. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 280 ml de éter de metil ter-butilo. Se añadió éter dietílico (600 ml), y el precipitado cristalino resultante se recogió por filtración, se aclaró con éter dietílico, y se secó para proporcionar 62.16 g de ( (R) -2-metansulfonil-l-metil-etil) -amida del ácido 2, -bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico. EM (M+H) = 500. Paso 5: [ 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1H-pirazolo [3, -d] -pirimidin-3-il] - ( (R) -2-metansulfonil-1-metil-etil) -amina Se añadió ( (R) -2-metansulfonil-l-metil-etil) -amida del ácido 2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5- carboxílico (61.16 g, 122.5 mmoles) a 600 ml de DCM seco, y la mezcla se agitó bajo nitrógeno. Se añadió 2,4-lutidina (43.0 ml, 184 mmoles), y la mezcla se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo durante 30 min con agitación. Se añadió anhídrido trifluoroacético (31.0 ml, 184 mmoles) gota a gota durante cinco min, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0°C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C en un baño de hielo durante 30 min, y se añadió carbazato de ter-butilo (24.36 g, 184 mmoles) en porciones durante cinco min. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 horas. La mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta 0°C en un baño de hielo durante 30 min, y se añadió ácido trifluoroacético (200 ml) en porciones durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante otros 15 min, después se retiró el baño de hielo y se agitó de forma continua durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadieron 500 ml de DCM al residuo. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 15 min, y se añadieron, lentamente, en porciones y con agitación, 1.5 1 de bicarbonato sódico acuoso saturado, conduciendo esto a una solución acuosa de pH = 8 y la formación de un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se aclaró con agua, seguida de DCM, y se secó en condiciones de vacío a 80°C para proporcionar 30.15 g (60%) de [ 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo- [3, 4-d] pirimidin-3-il] - ( (R) -2-metansulfonil-1-metil-etil) -amina. pf = 177.7-178.8°C, EM (M+H) = 384. En la Tabla 1 se muestran más compuestos preparados mediante el procedimiento descrito anteriormente. Ejemplo 6: [6- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -1H-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il] - ( (R) -2-metansulfonil-1-metiletil) -amina El procedimiento sintético se muestra en el Esquema de Reacción I ESQUEMA DE REACCIÓN I Paso 1: 5-Bromo-2, 4-bis- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina A 1.45 kg de carbonato potásico en THF -seco (2 1), bajo nitrógeno y enfriado en un baño de hielo se le añadieron 1.3 kg de 2 , 4-difluorofenol en THF (500 ml) durante 30 min, seguidos de la adición de 1.11 kg de 5-bromo-0-dicloropirimidina en 1 1 de THF. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 48 horas, después se enfrió hasta TA, y se le añadieron 4 1 de heptano. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con 5 1 de 1/1 heptano/THF. Los filtrados combinados se concentraron al vacío, el residuo se suspendió en 0.6 1 de heptano y se filtró. El sólido se lavó dos veces con 0.25 1 de heptano y se secó al vacío para proporcionar 1.975 kg de bromo-2, 4-bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina, EM (M+H) = 416. Paso 2: Ácido 2, -Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico En un reactor de 22 litros, se disolvió 5-bromo-2, -bisdifluorofenoxi) pirimidina (1.0 kg) en 2-metiltetrahidrofurano (11 litros) y la solución resultante se enfrió hasta -20°C. Se cargó cloruro de magnesio Isopropilo (1M en THF, 1.6 litros) durante 1 hora a -20°C. La mezcla de reacción se agitó durante otras 2.5 horas a -20°C y después se enfrió hasta -25°C (revestimiento térmico -40°C) . Se añadió dióxido de carbono a la mezcla de reacción durante una hora. Una reacción exotérmica inicial causó que la temperatura de reacción interna aumentara hasta -8°C en el primer cuarto de carga, tras lo que disminuyó la temperatura. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante otros 30 min. La reacción se frenó mediante la adición lenta de cloruro de amonio acuoso al 10% (2.5 litros), permitiendo que la temperatura aumentase hasta 0°C. El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 2-3 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 4N (1.05 litros). Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (2.0 litros). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida, y se añadió n-heptano (4.0 litros) al residuo. Se permitió que la mezcla alcanzase la TA durante 12 horas. La suspensión resultante se filtró , se lavó con n-heptano, y se secó en un horno al vacío a 40°C para proporcionar ácido 2,4-bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico como sólido blanco cristalino, 870 gramos (rendimiento del 94.8%), EM (M+H) = 381. Paso 3: ( (R) -l-metil-2-metilsulfanil-etil) -amida de ácido 2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -?irimidina-5-carboxílico A 1.42 kg de ácido 2, 4-bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico suspendido en (5.2 1) se añadieron 640 ml (2 equivalentes) de cloruro de oxalilo y 3 ml de DMF. La mezcla se agitó a TA durante la noche, y después se diluyó con trifluorobenceno (2 1) y se destiló al vacío hasta un volumen de aproximadamente 3.5 1. La mezcla se enfrió bajo 5°C y se añadió una solución de (R) -l-metil-2-metilsulfanil-etilamina (480 g) y TEA (525 ml) en DCM (1.5 1), manteniendo la temperatura bajo 10°C durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, y se añadió una mezcla de DCM (3 1) y ácido cítrico acuoso. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con 2 1 de DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución acuosa de bicarbonato sódico, y otra vez con agua. Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. La ( (R) -l-metil-2-metilsulfanil-etil) -amida de ácido 2, 4-bis- (2, -difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico bruta resultante se utilizó directamente en el siguiente paso sin más aislamiento. Paso 4: ( (R) -2-metansulfonil-1-metil-etil ) -amida de ácido 2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico En un reactor de 22 litros, se disolvió ( (R) -1-metil-2-metilsulfanil-etil) -amida de ácido 2 , 4-bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico bruta (1.72 kg) en DCM (10 litros) ácido fórmico (423 gramos) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo hasta 17 °C y se añadió peróxido de hidrógeno (2.1 kg) . Se observó una exoterma inicial hasta 37 °C por la adición de los primeros 250 gramos de peróxido de hidrógeno. Después se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas a TA. Se separaron las fases de la reacción y la fase orgánica se lavó con éxito mediante bicarbonato sódico saturado (2.0 litros), agua (4.0 litros) y salmuera (2.0 litros). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 50°C hasta aparecer una espuma. La espuma se recogió en MTBE (1.5 litros), a partir de lo que cristalizó el sólido. Se permitió que la suspensión resultante se enfriara a TA durante la noche. Se añadió éter dietílico (1.5 litros), y el sólido cristalino se filtró y se lavó con éter dietílico (2.0 litros) bajo nitrógeno. El sólido recogido se secó al vacío a 35°C durante 48 horas para proporcionar 1.46 kg (80%.) de ( (R) -2-metansulfonil-1-metil- etil) -amida de ácido 2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidina-5-carboxílico, EM (M+H) = 500. Paso 5: { [2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidin-5-il] -cloro-metil}- ( (R) -2-metansulfoni1-1-metil- etiliden) -amina Se cargó 2, 4-Bis (2, 4-difluorofenoxi) pirimidina-5- (2-metansulfonil-1-metiletil) -carboxamida (1.45 kg ) en un reactor de 5 litros y se disolvió en cloruro de tionilo (1.9 litros) . La solución de reacción se calentó a 73°C (desgasificación vigorosa a alrededor de 65°C) durante 12 horas para proporcionar una solución de color naranja. El exceso de cloruro de tionilo se destiló (1.2 litros) al vacío a 73°C, y el resto del cloruro de tionilo se separó mediante adición de tolueno (1.5 litros) seguida de otra destilación. Cuando disminuyó la destilación de tolueno, se cargó THF (2.0 litros) y se disolvió el residuo denso en THF antes de enfriar hasta 5-10°C para proporcionar una solución de {[2,4-bis- (2, 4 -difluoro-fenoxi) -pirimidin-5-il] -cloro-metil }- ( (R) -2-metansulfonil-l-metil-etiliden) -amina, EM (M+H) = 518, que no se aisló, si no que se utilizó en el siguiente paso en forma de solución. Paso 6: N '-[ [2, 4-Bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidin-5-il] - ( (R) -2-metansulfonil-1-metil-etilamino) - metilen] -hidrazincarboxilato de ter-butilo La solución de { [2, -bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidin-5-il] -cloro-metil } - (2-metansulfonil-1-metil-etiliden) -amina se añadió a una solución de BOC carbazato (766 g) y 2,4-lutidina (930 g) en THF (2.0 litros) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se frenó con agua (3.0 litros) diluyó con cloruro de metileno (2.0 litros) y se ajustó el pH de reacción hasta pH 3 mediante adición de HCl 4N (2.4 litros). Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (2.0 litros) y una mezcla 1:1 mezcla de agua y salmuera saturada. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida durante 12 horas para proporcionar N'-[[2,4-bis-(2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidin-5-il] - ( (R) -2-metansulfonil-l-metil-etilamino) -metilen] -hidrazincarboxilato de ter-butilo (2.0 kg, cuantitativos) como un polvo amarillo claro. Paso 7: [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il] - ( (R) -2-metansulfonil-1-metil-etil) -amina Una solución de 1.02 kg de N ' - [ [2, -bis- (2, 4-difluoro-fenoxi) -pirimidin-5-il] - ( (R) -2-metansulfonil-l-metil-etilamino) -metilen] -hidrazincarboxilato de ter-butilo en tolueno (6-8 1) y HCl concentrado (500 ml) se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de isopropilo (3.5 1) y se añadió una solución de bicarbonato sódico saturada. El precipitado sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, con agua, después con metilato de t-butilo, y se secó al vacío. El material se recristalizó del isobutanol para proporcionar 455 g de [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il] - ( (R) -2-metansulfonil-l-metil-etil) -amina, pf = 177.7-178.8°C, EM (M+H) = 384. Ejemplo 7: 3- [3- (2-Cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluoro- enoxi) -lH-indazol-4-iloxi] -propano-2 , 4-diol El procedimiento sintético se muestra en el Esquema de Reacción E ESQUEMA DE REACCIÓN E Paso 1: l-Bromo-5- (2, 4-difluoro-fenoxi ) -2-metil-3-nitro-benceno Se disolvió l-Bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benceno (9.40 g, 41.45 mmoles) en 90 ml de DMF seco, y se añadieron 2, 4-difluorofenol (5.93 g, 45.58 mmoles) y carbonato potásico (6.70 g, 45.58 mmoles). La mezcla de reacción se situó bajo nitrógeno y se calentó hasta 120°C con agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con NaOH acuoso ÍN y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-6% EtOAc en hexanos) para proporcionar 8.484 g de l-bromo-5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-metil-3-nitro-benceno. Paso 2: 3-Bromo-5- (2, -difluoro-fenoxi) -2-metil-fenilamina Se disolvió l-Bromo-5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-metil-3-nitro-benceno (7.31 g, 21.2 mmoles) en 145 ml de EtOH y se añadieron 35 ml de agua, seguidos de adición de cloruro de amonio (3.63 g, 67.9 mmoles) y hierro en polvo (3.56 g, 63.8 mmoles). La mezcla de reacción se situó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 85°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre agua y EtOAc y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-25% EtOAc en hexanos) para proporcionar 7.583 g de 3-bromo-5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-metil-fenilamina, EM (M+H) = 314. Paso 3: 4-Bromo-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1H-indazol Se disolvió 3-Bromo-5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-metil-fenilamina (5.31 g, 16.9 mmoles) en 50 ml de benceno seco, y se añadieron anhídrido acético (5.17 g, 50.7 mmoles) y acetato potásico (1.69 g, 17.2 mmoles). La mezcla de reacción se situó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80°C con agitación durante 10 min. Se añadió nitrato de isoamilo (3.39 ml, 25.4 mmoles) gota a gota durante 30 min, tras lo que se agitó la mezcla de reacción a 80°C bajo nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadieron agua (8 ml) y HCl concentrado (16 ml de solución acuosa 6N) , y la mezcla se calentó a 55°C. Se añadió metanol (100 ml) , y la mezcla se calentó a 80°C. La mezcla se enfrió y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-25% EtOAc en hexanos) para proporcionar 3.18 g de 4-bromo-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-indazol . Paso 4: 4-Bromo-6- (2, -difluoro-fenoxi) -1- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -ÍH-indazol Se lavó hidruro de sodio (98 mg de 60% peso en aceite mineral, 2.45 mmoles) con hexanos y se añadió a 5 ml de DMF seco, y la mezcla se situó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió 4-Bromo-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-indazol (0.50 g, 1.54 mmoles) disuelto en 5 ml de DMF seco. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA, después se enfrió otra vez hasta 0°C. Se añadió (2-Clorometoxi-etil) -trimetil-silano (0.386 g, 2.32 minóles) , y la mezcla de reacción se agitó durante 21 horas a TA bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y agua, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-25% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.181 g de 4-bromo-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol, EM (M+H) = 455. Paso 5: 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -4- (2, 4-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol Se disolvió 4-Bromo-6- (2, -difluoro-fenoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (2.0 g, 4.39 mmoles) en 30 ml de tolueno, y se añadió (2, -dimetil- [1, 3] -dioxolan-4-il) -metanol (0.871 g, 6.59 mmoles), seguido de 2-di- (ter-butilfosfino) -2 '-[N, N-dimetilamino] bifenilo (0.150 g, 0.439 mmoles), diacetato de paladio (0.099 g, 0.439 mmoles) y carbonato de cesio (f3.577g, 10.98 mmoles). La mezcla de reacción se situó bajo argón y se calentó hasta 70°C con agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-15% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.923 g de 6-(2, -difluoro-fenoxi) -4- (2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolan-4-ilmetoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol. Paso 6: 3- [ 6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-indazol-4-iloxi] -propano-2, -diol Se disolvió 6- (2, -difluoro-fenoxi) -4- (2, 4-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - lH-indazol (0.905 g, 1.79 mmoles) en 20 ml de MeOH. Se añadieron de agua (12 ml) y HCl concentrado (12 ml), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se recogió en MeOH, se alcanzó el pH neutro mediante adición gota a gota de una solución acuosa de NaOH, y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-10% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.522 g de 3- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-indazol-4-iloxi] -propano-2, 4-diol, EM (M+H) = 337. Paso 7: 3- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3-iodo-lH-indazol-4-iloxi] -propano-2, 4-diol Se disolvió 3- [6- (2, -difluoro-fenoxi) -lH-indazol-4-iloxi] -propano-2, 4-diol (0.45 g, 1.34 mmoles) en 5 ml de DMF seco, y se añadió KOH en polvo (0.288 g, 5.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 10 min a TA, y se añadió iodo (0.536 g, 2.11 mmoles) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 90 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y solución de bisulfito sódico acuoso al 5%, y la fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-5% MeOH in DCM) para proporcionar 0.408 g de 3- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3-iodo-lH-indazol-4-iloxi] -propano-2, 4-diol, EM (M+H) = 436.
Paso 8: 3- [3- (2-Cloro-fenil) -6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -lH-indazoi-4-iloxi] -propano-2, 4-diol Se disolvió 3- [6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -3-iodo-lH-indazol-4-iloxi] -propano-2, 4-diol (230 mg, ,498 mmoles) en 18 ml de dioxano. Se añadieron ácido 2-clorofenil bórico (0.174 g, 1.11 mmoles), carbonato sódico (0.174 g, 1.64 mmoles), y tetraquis- (trifenilfosfino) -paladio (114 mg) . La mezcla de reacción se situó bajo una atmósfera de argón, y se calentó hasta 100°C (reflujo) con agitación durante 26 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y carbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con carbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (0%-5% MeOH in DCM) , después mediante preparado TLC (5% MeOH en DCM) para proporcionar 93 mg de 3- [3- (2-cloro-fenil) -6- (2, -difluoro-fenoxi) -lH-indazol-4-iloxi] -propano-2, 4-diol, pf = 93.3-94.6°C, EM (M+H) = 447. Los compuestos adicionales que se prepararon utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 8: (MAP) cinasa p38 zn vitro La actividad inhibidora de la p38 MAP cinasa de los compuestos de esta invención in vi tro se determinó midiendo la transferencia del ?-fosfato del ?-33P-ATP por la cinasa p38 a la Proteína Básica de Mielina (MBP) , utilizando una pequeña modificación del método descrito por Ahn y otros , J. Biol . Chem . 266:4220-4227 (1991). La forma fosforilada de la MAP cinasa p38 recombinante se coexpresó con SEK-1 y MEKK en E. coli (véase, Khokhlatchev y otros , J. Biol . Chem . 272:11057-11062 (1997)) y después se purificó mediante cromatografía de afinidad utilizando una columna de níquel. La MAP cinasa p38 fosforilada se diluyó en regulador de pH de cinasa (ácido 3- (N-morfolino) propansulfónico 20 mM, pH 7.2, ß-glicerol fosfato 25 mM, ácido etilenglicol-bis (beta-aminoetilo éter)-N, N, N' , N ' -tetraacético 5 mM, orto-vanadato sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro de magnesio 40 mM) . Se añadió el compuesto de prueba disuelto en DMSO o sólo DMSO (control) y se incubaron las muestras durante 10 min a 30°C. La reacción de la cinasa se inició mediante la adición de un sustrato de una mezcla sustrato que contenía MBP y ?-33P-ATP. Tras incubar durante otros 20 min a 30 °C, se detuvo la reacción mediante la adición de ácido fosfórico al 0.75%. El MBP fosforilado después se separó del ?-33P-ATP residual utilizando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod, MA) y se cuantificó mediante un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT) . Utilizando el procedimiento descrito anteriormente, se observó que los compuestos de la invención son inhibidores de la MAP cinasa p38. Por ejemplo, la 2-bromo-N- [6- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il] -benzamida mostró una p38 IC50 (uM) de aproximadamente 0.016, y el 3- [3-(2-cloro-fenil) -6- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -lH-indazol-4-ilamino] -propano-2, 4 -diol mostró una IC50 (uM) de p38 de aproximadamente 0.004. Ejemplo 9: Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para su liberación por diversas vías se formulan como se muestra en las siguientes Tablas. "Principio activo" tal como se usa en las tablas se refiere a uno o más de los compuestos de la fórmula I. Composición para Administración Oral Los ingredientes se mezclan y se sitúan en cápsulas que contienen unos 100 mg cada; una cápsula aproximadamente representa la dosis diaria total . Composición Para Administración Oral Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando un disolvente como metanol. Después se seca la formulación y se pone en forma de comprimidos (conteniendo unos 20 mg de principio activo) con una máquina compresora apropiada. Composición para administración oral Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.
Formulación Parenteral El principio activo se disuelve en una porción del agua para inyectables. Después se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer isotónica la solución. La solución alcanza su peso mediante el resto del agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de mieras y se envasa en condiciones estériles . Formulación de Supositorios Los ingredientes se funden juntos, se mezclan en un baño de vapor y se vierten en moles que contienen g de peso total . Formulación Tópica Formulación Tópica Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y se calientan hasta unos 60°C con agitación. Se añade una cantidad suficiente de agua a unos 60°C mediante fuerte agitación para emulsificar los ingredientes, y después se añade agua c.s.p. unos 100 g. Formulaciones para Vaporizadores Nasales Varias suspensiones acuosas que contienen a partir de aproximadamente un 25- por ciento de principio activo se preparan como formulaciones de aspersión nasal . Las formulaciones opcionalmente contienen ingredientes no activos como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de aspersión nasal pueden administrarse mediante una bomba regulada de aspersión nasal que generalmente libera 50-100 µl de formulación por aplicación. Un régimen de dosificación típico es el de 2-4 vaporizaciones cada 4-12 horas. Ejepplo 10: Ensayo Ip Vitro para Evaluar la Inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS en células THP1. La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-a se determinó mediante una modificación de los métodos descritos en Blifeld y otros Transplan ta tion , 51:498-503 (1991) . (a) Inducción de la biosíntesis de TNF: Se suspendieron células THP-1 en medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) que contenía suero fetal bovino al 15%, 2-mercaptoetanol 2 mM] , a una concentración de x 106 células/ml y después se sembraron en una placa de 96 cavidades (alícuotas de ml en cada pocilio) . Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se diluyeron con el medio de cultivo de forma que la concentración final de DMSO fue del 5%. A cada pocilio se le añadieron alícuotas de ml de solución de prueba sólo medio con DMSO (control). Las células se incubaron durante 30 min., a 37°C. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis, MO) a los cavidades hasta una concentración final de µg/ml, y las células se incubaron durante otras 2 h. Al final del periodo de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se determinó la cantidad de TNF-a presente mediante un ensayo ELISA como se describe a continuación. (b) Ensayo ELISA: La cantidad de TNF-a humano presente se determine mediante ensayo ELISA de captura utilizando dos anticuerpos anti-TNF-a (2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en Reymund y otros GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996). Se recubrieron placas de poliestireno de 96 cavidades con 50 µl por cavidad de anticuerpo 2TNF-H12 en PBS (10 µg/ml) y se incubaron en una cámara humidificada a 4°C durante la noche. Las placas se lavaron con PBS y después se volvieron a bloquear con leche desnatada en polvo al 5% en PBS durante 1 hora a TA y se lavaron con BSA al 0.1% (albúmina sérica bovina) en PBS. Las soluciones estándar de TNF se prepararon a partir de una solución de reserva de TNF-a recombinante humano (R&D Systems, Minneapolis, MN) . La concentración de las soluciones estándar en el ensayo empezó con 10 ng/ml seguidos de 6 diluciones en serie semilogarítmicas . Se mezclaron alícuotas de 25 ml de los sobrenadantes de los cultivos anteriores o diluciones estándar de TNF o de medio sólo (control) con alícuotas de 25 ml de anticuerpo monoclonal bioteñido 2TNF-H34 (2 µg/ml en PBS con BSA % al) y se añadieron a cada cavidad. Las muestras se incubaron durante 2 h a TA con agitación suave y después se lavaron 3 veces con BSA al 0.1% en PBS. A cada cavidad se le añadieron 50 µl de solución peroxidasa-estreptavidina (Zimed, S. San Francisco, CA) que contenía 16 µg/ml de peroxidasa-estreptavidina y a cada cavidad se le añadió BSA al % en PBS. Las muestras se incubaron durante 1 h adicional a TA y después se lavaron 4 veces con BSA al 0.1% en PBS. A cada cavidad se le añadieron 50 ml de solución de 0-fenilenodiamina (1 µg/ml O-fenilen-diamina y peróxido de hidrógeno al 3% en regulador de pH citrato M, pH 4.5) y se incubaron las muestras a oscuras durante 30 min a TA. Se leyó la densidad óptica de la muestra y de la referencia a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los niveles de TNF-a se determinaron a partir de una gráfica que relacionaba la densidad óptica a 450 nm con la concentración utilizada. Ejemplo 11: Ensayo In V±tro para Evaluar la Inhibición de la Producción de TNF-a inducida por LPS en Células THP1 La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-a, in vivo, se determinó utilizando una ligera modificación de los métodos descritos en Zanetti y otros, J. Immunol . , 148:1890 (1992) y Sekut y otros, J. Lab . Clin . Med. , 124:813 (1994). Se aclimataron ratones hembra BALB/c de 18-21 gramos de peso (Charles River, Hollister, CA) durante una semana. A los grupos, de 8 ratones cada uno, se les dosificaron vía oral los compuestos suspendidos o disueltos en un vehículo acuoso con cloruro sódico al 0.9%, carboximetilcelulosa sódica al 0.5%, polisorbato 80 al 0.4%, alcohol bencílico al 0.9% (vehículo CMC) o sólo vehículo (grupo control). Tras 30 min., a los ratones se les inyectaron de forma intraperitoneal 20 µg de LPS (Sigma, St. Louis, MO) . Tras 1.5 h, se sacrificaron los ratones mediante inhalación de C02 y la sangre se recogió mediante cardiocentesis . La sangre se clarificó mediante centrifugación a 15,600 X g durante 5 min., y los sueros se transfirieron a tubos limpios y se congelaron a -20°C hasta analizarse respecto al TNF-a mediante ensayo ELISA (Biosource International, Camarillo, CA) siguiendo los protocolos del fabricante . Ejemplo 12 : Artritis en Ratas inducida por Adyuvante . La artritis AIA se evalúa mediante el procedimiento de Badger y otros, Arthri tis & Rheuma tism, 43(1) ppl75-183 (2000). La AIA se induce mediante una sola inyección de 0.75 mg de Micobacterium buticricum suspendido en parafina en ratas de Lewis macho. El volumen de la pata trasera se mide mediante desplazamiento de agua en los días 15, 20 y 30. A un grupo de animales control se le dosifica con tragacanto. Los compuestos de prueba en tragacanto al 0.05% se administran vía oral a dosis diarias de 3, 10, 30 y 60 mg/kg. Como control positivo se utiliza indometacina. El porcentaje de inhibición del edema de la pata posterior se calcula mediante: 1- [AIA(tratadas) /AIA (control)] x 100 donde AIA (tratadas) y AIA (control) representan la media del volumen de pata. Mientras la presente invención se ha descrito en referencia a las modalidades específicas de la misma, debe entenderse por los expertos en la técnica que se pueden realizar varios cambios sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden realizar muchas modificaciones para adaptar a una situación, material, composición, proceso, paso o pasos en particular, al objetivo alcance y espíritu de la presente invención. Todas estas modificaciones pretender entrar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. - Un compuesto de la fórmula: la; ° Ib; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque : R1 es arilo o heteroarilo; R2 es -NRiRa, -NRiS02Ra, -NRiC(=0)Ra, alquilsulfonamidil-C?-6-alquilo de C?.6 , alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de C?-6, alquilo de C3_6 lineal, alquenilo de C?_ 6, cicloalquil de C3. -alquilo de Cx-4, cicloalquenilo de C3.7/ cicloalquenil de C3.7-alquilo de C?_4 , halo-alquilo de C?.6 , halocicloalquilo de C3.7, hidroxialquilo de C?_6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?.6 , alquilsulfanil de C?.6-alquilo de C?.6 , arilaljuilo de C?.e o heteroaril-alquilo de
  3. Cl-6, en donde Ra es hidrógeno, alquilo de Cx.6 , cicloalquilo de C3.7 , cicloalquil de C3.7-alquilo de C?-4 , cicloalquenilo de C3_ 7, cicloalquenil de C3-7-alquilo de • C?_4, haloalquilo de C?-6/ halocicloalquilo de C3.7, hidroxialquilo de d-e, alquilsulfonil de C?-6.alquilo de C?.6 , alquilsulfanil de C?-6-alquilo de C?_6, arilsulfonilalquilo de C?.ß , arilo, arilalquilo de C?-6, arilalquiloxi-C?.6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Cx-6, alquilsulfonamidil-C?.6alquilo de Ci- , alcoxi-carbonilamino-Cx-g.alquilo de C?-6, alcoxicarbonil-Ci-g.alquilo de C?-6, alcoxiaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?-e, aminocarbonilalquilo de C?-6, alquilaminocarbonil-Ci-g-alquilo de C?-S, carboxialquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?-6-alquilo de C?-6, heterociclilalquilo de C?.s , aminoalquilo de C?.e , N-alquilamino-C?-S-alquilo de C?-6, N,N-dialquilamino-C?-6-alquilo de C?-6, alcoxi-C?-6alquilo de C?-6, o heteroaril-alquilo de C?.e , y R1 es hidrógeno, hidroxi, o alquilo R3 es hidrógeno o alquilo de C?_6; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-S, hidroxi, amino, heteroalquilo de C!-6, heteroalcoxi-C?-6, heteroalquilamino-C?-6, heterociclilo, heterociclilalquilo de Ci-s, hidroxicicloalquilo de C3.6, cicloalquil de C3.6-alquilo de C?-6, alquilsulfonilo-C?-6, alquilsulfonamido-C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo de C?.6 , heteroaril-alquilo de C?-ß , alcoxi-C!-6, heteroarilalcoxi de C?.6 , - (CHRb) r-C (=0) -Rc, - (CHRb)r-0-C(=O)-Ro, - (CHRb) r-NH-C (=0) -Rc o -S02-Rc, en donde RD es hidrógeno, alquilo de C?_e o heteroalquilo de
  4. Cl-6,' Rc es alquilo de C?_6, hidroxi, amino, heteroalquilo de C?.6 l arilo, arilalquilo de C?-6/ heteroarilo, o heterociclilo; r es de 0 a 4 ; X e Y son nitrógeno, o uno de X e Y es nitrógeno y el otro es CRd; en donde Rd es hidrógeno, alquilo de C?-6, hidroxi, alcoxi-C?-6, amino, haloalquilo de C?.6 l ciano, halo, heteroalquilo de Ci-s, C(=0)-Re o -S02-Re, en donde Re es hidrógeno o alquilo; es un enlace, O, S(0)m, CH2 o NRf; en donde m es de 0 a 2, y Rf es hidrógeno, alquilo de CX-6, heteroalquilo de C?-6, heterociclilo, hidroxicicloalquilo de C3-6, -C(=0)-R9 o -S02-R9, en donde R9 es alquilo de C?.6 , arilo, arilalquilo de C?-6, heteroarilo, heteroalquilo de C?-6 o heterociclilo; o R4 y Rf junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; A es 0, CH2, S(0)n, C(=0), NRh, o CH(0Rh), en donde n es de O a 2, y Rh es hidrógeno o alquilo de C?-6- 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de fórmula:
  5. (II) donde: p es de 0 a 4; cada R5 es independientemente halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; y W, R2 y R4 son como se describe en la reivindicación 1. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de fórmula :
  6. (III) en donde W, R2 y R4 son como se describe en la reivindicación 1. 4.- Una composición, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 5. - Un método para tratar una alteración mediada por p38 seleccionada de artritis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de deficiencia respiratoria en adultos, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, caracterizado porque comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 6. - Un método para producir el compuesto de fórmula ee; (ee) caracterizado porque: p es de 0 a 4 ; uno de X e Y es N y el otro es CH, o X e Y son ambos N; es 0, NRf, o un enlace en donde Rf es hidrógeno, alquilo o un grupo protector; Ra es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C3.7, cicloalquenil de C3.7-alquilo de C?-4, halo-alquilo de C?.6 , halo-cicloalquilo de C3.7, hidroxi-alquilo de C?-6, alquilsulfonil de C?-6-alquilo de C?.6 , alquilsulfanil de C?-6-alquilo de C?_6, arilsulfonil-alquilo de C?.6 , arilo, aril-alquilo de C?-6, aril-alquiloxi-C?-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?.B , alquilsulfonamidil-Cx-g-alquilo de C?.6 , alcoxicarbonilamino-C?-6-alquilo de C?-e, alcoxicarbonil-C?-6-alquilo de C?.6 l alcoxiaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?_6, aminocarbonil -alquilo de C?-6, alquilaminocarbonil-C?-6-alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?.e, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonil-C?_6-alquilo de C?-6, heterociclil-alquilo de C?.6 , amino-alquilo de C?-6, N-alquilamino-C?-6-alquilo de C?-6, N, N-di-alquilamino-C?-6-alquilo de C?-6 , alcoxi-C?-6-alquilo de C?_6, o heteroarilalquilo de C?-6, R4 es hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo o alquilsulfonilalquilo; y R5 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; que comprende : hacer reaccionar el compuesto de fórmula dd; (dd) con un agente de cloro o un anhídrido; seguido por el tratamiento con una hidracina protegida; seguido por la desprotección, para proporcionar el compuesto de fórmula ee .
  7. 7. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una alteración mediada por p3
  8. 8.
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