HK1020721A - 制备旋光的1-苯基-乙胺类化合物的方法 - Google Patents

Description

制备旋光的1-苯基-乙胺类化合物的方法

本发明涉及一种制备已知的旋光的1-苯基乙胺的新方法，所述化合物可作为中间体用于合成具有杀真菌或药理特性的活性组分。

现已知道，可以在乙醇中将外消旋1-(4-氯-苯基)-乙胺与(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应，抽吸过滤得到的晶体沉淀物，并在二氯甲烷存在下用氢氧化钠水溶液处理来制备(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺(参看EP-A 0341475)。此方法的缺点是，抽吸过滤出晶体沉淀物后，母液中含有大量的S-(-)-苯基氨基甲酸乳酸酯，它只有通过复杂的方法才能从溶液中分离出来。

此外，已经知道通过减少上述方法中蒸馏完乙醇后形成的母液，将剩下的残余物与叔丁基甲基醚或甲苯一起搅拌，分离析出的结晶盐，再蒸馏母液可以获得(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺(参看DE-A 4039447)。然而此方法太昂贵，不能按工业规模实施。

现已发现，通过下列方法可以将下式所示的旋光的1-苯基-乙胺

其中

X为卤素或甲基，及

n为0,1或2，用(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯从外消旋1-苯基-乙胺中分离出来：

a)将如下式所示的外消旋1-苯基-乙胺

其中

X和n定义同上在脂族烃或芳烃存在下以及在低级脂肪醇存在下与如下式所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应，反应组分的量为，每1摩尔如式(Ⅰ)所示的外消旋1-苯基乙胺存在0.25-0.5摩尔如式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，然后在池(sump)温度不高于40℃及任意地在减压条件下，将低级脂肪醇及适当时一些脂族烃或芳烃蒸馏出去，分离出产生的如下式所示的结晶产物

其中

X和n定义同上，再在脂族烃或芳烃中，与稀的碱性水溶液一起搅拌，分离出有机相，再将水相与脂族烃或芳烃一起搅拌，再分离出有机相，将合并的有机相蒸馏，分离出如下式所示的(R)-1-苯基乙胺

其中

X和n定义同上，在每种情况下都可以制备该化合物，并任意地

b)在低级脂肪醇中，将分离完式(Ⅲ-a)的盐后剩下的母液，与如下式所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯反应，其中反应组分的量是这样的，即式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的摩尔量是仍保留在母液中式(Ⅰ-R)所示的(R)-1-苯基乙胺摩尔量的两倍，然后在池温度不大于40℃及任意地在减压条件下，将低级脂肪醇及适当时一些脂族烃或芳烃蒸馏出去，分离出产生的如下式所示的结晶产物

其中

X和n定义同上，将剩余的母液蒸馏，分离出如下式所示的(S)-1-苯基乙胺

其中

X和n定义同上，在每种情况下都可以制备该化合物。

为了表征旋光化合物，上述分子式中的及下面的手性中心每种情况下均用(*)标识。不对称取代碳原子的构型用(R)或(S)给出。

需要指出，尤其惊奇的是，可以通过本发明的方法以非常高的产率及很好的旋光纯度，制备出式(Ⅰ-R)所示的(R)-1-苯基乙胺。根据现有技术，不可能预料到从蒸馏完低级脂肪醇后的烃中，优先形成(R)-1-苯基乙胺和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯各自的盐，因为(R)-1-苯基乙胺和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的盐以及，还有(S)-1-苯基乙胺和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的盐在烃中均微溶。也不可能预料到，在通过加入更多(S)-(-)-苯基氨基甲酸乳酸酯分离出式(Ⅲ-a)的盐后而得到的母液中，能够沉淀出几乎定量的外消旋1苯基乙胺相应的盐，以及能够从滤液中分离出高旋光纯度的相应的(S)-1-苯基乙胺。最令人惊奇的是，当本发明的方法按两步实施时，异构盐的结晶行为完全不同于在类似的一步反应中所观察到的。如果将外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺与任意所希望量的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行一步反应，然后分离出盐，决不可能在母液中分离出高旋光纯度的(S)-1-(4-氯苯基)乙胺。此外，不可能预料到，如果反应组分以特定给出的摩尔量使用，则本发明的方法仅以所希望方式进行。

本发明的方法特征在于有许多优点。正如已经提到的，它能够以非常高的产率和很好的纯度制备式(Ⅰ-R)所示的(R)-1-苯基乙胺。特别有利的是，使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯能够以简单的方法几乎定量地回收，并可以再次使用。此外，本发明外消旋物的拆分以以前知道的相应方法要简单的多。还有利的是，在第二步反应中分离出盐后形成的母液，含有几乎所有各自的(S)-1-苯基乙胺，并且能够毫不费力地分离出这些物质。最后，它能够毫无问题地回收存在于第二步反应分离出的盐中大部分外消旋的1-苯基乙胺。

如果在甲苯和甲醇中，将1摩尔的外消旋1-(4-氯苯基)乙胺与0.45摩尔(S)-(-)-N苯基氨基甲酸乳酸酯进行第一步反应，用氢氧化钠的水溶液释放出(R)-1-(4-氯苯基)乙胺，并第二步反应用0.2摩尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯在甲苯或甲醇中进行，那么本发明方法的进行可以用下面的反应式加以描述：

作为实施本发明方法起始物质所需要的外消旋1-苯基乙胺如式(Ⅰ)所定义。在此式中，X优选为氟，氯，溴或甲基，n为0,1或2。

下面的化合物可以提及作为式(Ⅰ)所示的外消旋1-苯基乙胺的例子。

式(Ⅰ)所示的外消旋1-苯基乙胺是已知的(参看EP-A0341475)。

作为实施本发明方法反应组分所需要的式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，同样也是已知的(参看EP-A0341475)。

用于实施本发明方法第一步和第二步反应的合适的烃，优选为甲苯或甲基环己烷。用于第一步和第二步反应的合适的低级脂肪醇，优选为甲醇。

用于从第一步反应生成的盐中释放出(R)-1-苯基乙胺的合适的碱性溶液，优选为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

当实施本发明的方法时，反应温度可以在一定的范围内变化。第一步和第二步反应通常都在-20℃-+40℃的温度下进行，优选为10℃-40℃。在除去低级脂肪醇的过程中，通常将反应混合物加热到40℃，优选为30℃。各自的(R)-1-苯基乙胺通常在0℃-50℃，优选为0℃-30℃下，从相应的盐中释放出来。

本发明方法的第一步和第二步反应通常在常压下进行。然而，低级脂肪醇优选在减压下除去。

当实施本发明的方法时，反应组分的比例可以在一定的范围内变化。每1摩尔式(Ⅰ)所示的外消旋1-苯基乙胺，通常使用0.25-0.50摩尔，优选0.40-0.475摩尔的式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，进行第一步反应。当实施本发明方法的第一步反应时，烃的用量同样可以在一定的范围内变化。每1摩尔式(Ⅰ)所示的外消旋1-苯基乙胺，通常使用0.5-2千克，优选0.75-1.5千克的烃。

在实施本发明的方法时，反应组分可以按任意次序一起加入。式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯可以以固体形式或溶解于任选与脂族烃或芳烃混合的低级脂肪醇中加入。

为了反应完全，需要指出的是，在释放完各自的(R)-1-苯基乙胺后存在于母液中的式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，可以通过加入稀的无机酸，如稀硫酸或稀盐酸沉淀出来，过滤及干燥后可以再使用。通过相应的方法，可以从第二步反应生成的外消旋1-苯基乙胺的盐中，分离出(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯。

通过本发明方法制备出的式(Ⅰ-R)所示的(R)-1-苯基乙胺，对于合成具有杀真菌特性的活性组分来说是有用的中间体(参看EP-A0341475)。例如，如下式所示的N-(R)-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(1R)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷甲酰胺和N-(R)-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(1S)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷甲酰胺的非对映体混合物

可以通过将如下式所示的(1R)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷甲酰氯和(1S)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷甲酰氯的1∶1的混合物，与下式所示的(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺

在稀释剂如二氯甲烷存在下以及在酸结合剂如三乙胺存在下进行反应而制备出。

也可以通过本发明方法制备的式(Ⅰ-S)所示的(S)-1-苯基-乙胺，同样是有用的中间体。它们可用于合成具有杀真菌性能或药理特性的物质(参看EP-A0257448和EP-A0300313)。也可以使式(Ⅰ-S)所示的(S)-1-苯基乙胺外消旋化，再使用它们用于外消旋物的拆分(参看EP-A0489682)。

通过下面的实施例来描述本发明方法的实施。

制备实施例

实施例1

反应(a)

室温下将18.8千克(90摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯加入到120千克甲醇和80千克甲苯的混合物中。将混合物搅拌并加入至30℃，在其中加入31.1千克(200摩尔)的外消旋1-(4-氯苯基)-乙胺。然后在池温度恒定为30℃及压力逐渐降至90-100毫巴下，蒸馏出甲醇和甲苯的混合物，直至气相色谱的检测显示底部产物没有甲醇为止。在蒸馏过程中，同时加入200千克甲苯，以便仍然能够搅拌形成的悬浮液并保持反应混合物的体积几乎不变。然后将反应混合物冷却至0℃并抽吸过滤。用2×45千克的甲苯洗涤形成的固体并干燥。这样得到32.8千克的产物，其中95％为(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺与(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的盐。

(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺的释放

室温下将上述的盐在甲苯中与95千克4％强度的氢氧化钠水溶液进行搅拌。待盐彻底溶解后，分离出有机相。水相用甲苯萃取两次。减压下蒸馏合并的有机相。这样得到13.7千克(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺(R∶S=96∶4)。

(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的回收

室温下将12千克含水的盐酸(30％强度)加入到释放(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺后剩余的水相中。抽吸过滤形成的固体产物并干燥，得到18.2千克的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯。

母液的处理

将反应(a)中形成的母液与用来洗盐的甲苯合并。减压下从混合物中蒸馏出甲苯。

实施例2

室温下边搅拌边将24.2克(0.2摩尔)的外消旋1-苯基乙胺和17.8克(0.085摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯加入到230克甲苯和120克甲醇的混合物中。将得到的混合物在30℃下搅拌1小时。然后在最高池温度为30℃及逐渐减压下，蒸馏出230克溶剂。然后将反应混合物冷却至室温并抽吸过滤。形成的固体用少量的甲苯洗涤并干燥。这样得到31克产物，根据气相色谱分析，其中81％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-苯基乙胺盐，19％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(S)-1-苯基乙胺盐。

除去固体后形成的含有甲苯的母液中没有(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，含有1-苯基乙胺的残余组分，其S∶R异构体的比率为77.5∶22.5。

实施例3

30℃下边搅拌边将17.8克(0.085摩尔)(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯和27.0克(0.2摩尔)外消旋1-(4-甲基-苯基)乙胺加入到230克甲苯和120克甲醇的混合物中。将混合物在30℃下进一步搅拌1小时后，在最高池温度为30℃及逐渐减压下，蒸馏出229.7克溶剂。

然后将反应混合物冷却至室温并抽吸过滤。形成的固体用甲苯洗涤并干燥。这样基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量的产率得到(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-(4-甲基-苯基)乙胺盐，据气相色谱分析，其旋光纯度为100％。

除去固体后制得的母液，含有还未作为盐沉淀出的(S)-1-(4-甲基-苯基)乙胺，其S∶R异构体比率为90.1∶9.9。

实施例4

室温下边搅拌边将18.8克(0.09摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯加入到120克甲醇和80克甲苯的混合物中。30℃下在得到的混合物中边搅拌边加入24.2克(0.2摩尔)外消旋的1-(4-甲基-苯基)乙胺。然后在池温度恒定为30℃及逐渐减压下，蒸馏出甲醇和甲苯的混合物，直至底部产物没有甲醇为止。在蒸馏过程中，同时加入200克甲苯，为了使形成的悬浮液仍然能够容易搅拌。然后将反应混合物冷却至10℃并抽吸过滤。用甲苯洗涤形成的固体并干燥。这样基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量的产率得到一盐，其中97.2％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-(4-甲基-苯基)乙胺盐，2.8％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(S)-1-(4-甲基-苯基)乙胺盐。

除去固体后形成的母液，含有还未作为盐沉淀出的(S)-1-(4-甲基-苯基)乙胺，其S∶R异构体比率为89.1∶10.9。

实施例5

按照实施例4中给出的方法，将19.9克(0.095摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，与24.2克(0.2摩尔)的外消旋的1-(4-甲基-苯基)乙胺进行反应。这样基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量的产率得到一盐，其中94.2％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-(4-甲基-苯基)乙胺盐，5.8％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(S)-1-(4-甲基-苯基)乙胺盐。

除去固体后形成的母液，含有还未作为盐沉淀出的(S)-1-(4-甲基-苯基)乙胺，其S∶R异构体比率为90.7∶9.3。

实施例6

按照实施例1中给出的方法，每种情况下将0.2摩尔的外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺与

-0.065摩尔

-0.07摩尔

-0.075摩尔

-0.08摩尔

-0.085摩尔，或

-0.09摩尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应。经处理，每种情况下基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量的产率得到(R)-1-(4-氯-苯基)乙胺，其旋光纯度为96％-97％。

除去固体后制得的母液，含有还未作为盐沉淀出的(S)-1-(4-氯-苯基)乙胺，其旋光纯度为81％-90％。

实施例7

室温下边搅拌边在413.9克的甲基环己烷中，加入20.7克(0.133摩尔)外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺和24.3克(0.067摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的1-(4-氯-苯基)乙胺盐，其中含有0.028摩尔胺的(R)异构体和0.039摩尔胺的(S)异构体。加入130克甲醇并加热至40℃，形成一澄清的两相溶液，其中含有0.2摩尔的1-(4-氯-苯基)乙胺(0.095摩尔(R)异构体和0.105摩尔(S)异构体)及0.067摩尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯。然后在池温度为40℃及逐渐减压下，蒸馏出甲醇和甲基环己烷的混合物，直至底部产物没有甲醇为止。然后将反应混合物冷却至室温并抽吸过滤。用甲苯洗涤形成的固体并干燥。这样基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量的产率得到(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-(4-氯-苯基)乙胺盐，其旋光纯度为98.1％。

实施例8

按照实施例1中给出的方法，将31.1克(0.2摩尔)的外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺，与18.8克(0.09摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，在413.9克甲苯和117.5克甲醇存在下进行反应。然后在最高池温度为30℃及逐渐减压下，蒸馏出甲醇和甲苯的混合物，直至底部产物没有甲醇为止。在蒸馏过程中，同时加入足够的甲苯，以使形成的悬浮液仍然能够容易搅拌。将反应混合物冷却0℃，并抽吸过滤产生的固体。

在40℃下边搅拌边将4.2克(0.02摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯和19克甲醇加入到母液中。然后在最高池温度为40℃及逐渐减压下，蒸馏出甲醇和甲苯的混合物，直至底部产物没有甲醇为止。抽吸得到的悬浮液，过滤出固体并干燥。这样得到7.3克外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的盐。将母液进行蒸馏处理，得到15.5克(0.1摩尔)的(S)-1-(4-氯-苯基)乙胺，其旋光纯度为96.1％。

实施例9

按照实施例8中给出的方法，每种情况下将31.1克(0.2摩尔)的外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺与

-0.065摩尔

-0.07摩尔

-0.075摩尔

-0.08摩尔，或

-0.085摩尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应。每种情况下，将相应两倍于0.1摩尔与起始摩尔料之差量的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯加入到除去晶体后剩余的母液中。在这一点上，每种情况下加入之前，将(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯溶于甲醇中，每种情况下每2.0克(0.01摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，使用10克甲醇。

在最高池温度为40℃及逐渐减压下，从各自的反应混合物中蒸馏出甲醇和甲苯的混合物，直至底部产物没有甲醇为止。然后抽吸过滤得到的固体并干燥。将母液进行蒸馏处理，制备出(S)-1-(4-氯-苯基)乙胺，其旋光纯度分别为

-95.0％，

-96.0％，

-96.2％，

-97.9％，或

-96.4％。

对照实施例A

按照实施例1中给出的方法，每种情况下将31.1克(0.2摩尔)的外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺与

-0.095摩尔

-0.1摩尔

-0.105摩尔，或

-0.11摩尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应。按上述的方法进行处理，每种情况下，基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量的产率得到(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-(4-氯-苯基)乙胺盐。从中释放出的(R)-1-(4-氯-苯基)乙胺的旋光纯度为70％-80％。

Claims (10)

1．一种通过使用(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，从外消旋的1-苯基-乙胺中制备下式所示的旋光的1-苯基乙胺的方法，

其中

X为氢，卤素或甲基，以及

n为0,1或2，其特征为

a)将如下式所示的1-苯基-乙胺

其中

X和n定义同上，在脂族烃或芳烃存在下以及在低级脂肪醇存在下与如下式所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应，反应组分的量为，每1摩尔如式(Ⅰ)所示的外消旋1-苯基乙胺使用0.25-0.5摩尔如式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，

然后在池温度不大于40℃及任选地在减压条件下，将低级脂肪醇及适当时一些脂族烃或芳烃蒸馏出去，

分离出产生的如下式所示的结晶产物

其中

X和n定义同上，

再在脂族烃或芳烃存在下，与稀的碱性水溶液一起搅拌，分离出有机相，再将水相与脂族烃或芳烃一起搅拌，再分离出有机相，将合并的有机相蒸馏，分离出如下式所示的(R)-1-苯基乙胺

其中

X和n定义同上，每种情况下可以制备该化合物，并任选地

b)在低级脂肪醇存在下，将分离式(Ⅲ-a)的盐后剩余的母液，与如下式所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯

反应，其中反应组分的量是这样的，即式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的摩尔量是仍存在在母液中的式(Ⅰ-R)所示的(R)-1-苯基乙胺摩尔量的两倍，然后在池温度不大于40℃及任选地在减压条件下，将低级脂肪醇及适当时一些脂族烃或芳烃蒸馏出去，分离出产生的如下式所示的结晶产物

其中

X和n定义同上，将剩余的母液蒸馏，分离出如下式所示的(S)-1-苯基乙胺

其中

X和n定义同上，每种情况下均可以制备该化合物。

2．根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的起始原料为式(Ⅰ)所示的外消旋的1-苯基乙胺，其中

X为氟，氯，溴或甲基，以及

n为0,1或2。

3．根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的起始原料为外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺。

4．根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的起始原料为外消旋的1-(2,4-二氯-苯基)乙胺。

5．根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的烃为甲苯或甲基环己烷。

6．根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的低级脂肪醇为甲醇。

7．根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的碱性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

8．根据权利要求1的方法，其特征在于，第一步和第二步反应均在-20℃-+40℃下进行。

9．根据权利要求1的方法，其特征在于，将反应混合物在减压及最高30℃的恒定温度下蒸发。

10．根据权利要求1的方法，其特征在于，进行第一步反应所使用的反应组分的量为，每1摩尔式(Ⅰ)所示的外消旋1-苯基乙胺，使用0.40-0.475摩尔的式(Ⅱ)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯。