JP2005075754A

JP2005075754A - トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法

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Publication number: JP2005075754A
Application number: JP2003305938A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Shibahara; 敦柴原; Takuji Nagata; 卓司永田
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2005-03-24

Abstract

【課題】不斉合成反応における不斉触媒の配位子及び光学分割剤として有用な光学活性１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンを提供する。
【解決手段】トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンのラセミ体を、光学活性な酒石酸の存在下、水及びメタノールから選ばれる少なくとも１種からなる溶媒に溶解させた後、晶析するトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、不斉合成反応における不斉触媒の配位子及び光学分割剤として有用な光学活性トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの精製法に関する。

光学活性トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンは、不斉触媒の配位子、光学分割剤等として有用な化合物であり、例えば、ケトン類の不斉還元反応（特許文献１）、イミン類の不斉還元反応(特許文献２)、α,β-不飽和カルボン酸アミド類の不斉１，４−還元反応（特許文献３）における触媒の原料として使用されている。

トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの製造方法としては、イミンのカップリング、脱ベンジル化を経る方法が開示されている（特許文献４）。光学分割方法としては、下記式（Ａ）のルートで示されるように種々のトランス−１，２−ジアリールー１，２−エタンジアミンのラセミ体を、エタノール溶媒中、光学活性酒石酸を用いる方法が提案されている（非特許文献１）。

特開平９−１５１１４３号公報ＷＯ−９８／３９２７６特開平１１−２４６５０１号公報特開２００２−３３８５３１号公報 Tetrahedron Asymmetry, 6巻, 3頁 (1995)

本発明の目的は、不斉合成反応の触媒の原料として有用な光学活性トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンを高回収率かつ高い光学収率で得ることができる光学分割方法を提供することにある。

そこで本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の溶媒中でトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンのラセミ体に光学活性な酒石酸誘導体を作用させることにより前記目的を達成できることを見出し、
本発明に到達した。

すなわち、本発明は、トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンのラセミ体を、光学活性な酒石酸の存在下、水及びメタノールから選ばれる少なくとも１種からなる溶媒に溶解させた後、晶析するトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法である。

本発明の方法によれば、トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンのラセミ体を、特定の溶媒中で光学活性な酒石酸を用いて光学分割することにより、光学活性トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンを高回収率かつ高い光学収率で得ることができる。この光学活性ジアミンは不斉合成反応における不斉触媒の配位子及び光学分割剤として有用である。

以下、本発明のトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法（以下、「本発明の方法」という）について、詳細に説明する。

本発明の方法では、光学分割剤として用いる光学活性酒石酸のうち、右旋性の酒石酸（Ｌ−（＋）−酒石酸）と左旋性の酒石酸（Ｄ−（−）−酒石酸）を使い分けることにより、（−）−トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンと（＋）−トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンを分割することができる。すなわち、Ｌ−（＋）−酒石酸を分割剤として使用した場合には（−）−トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンが、一方、Ｄ−（−）−酒石酸を使用した場合には（＋）−トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンが得られる。

また、トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンと光学活性酒石酸による造塩反応における光学活性酒石酸の使用量は、トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンに対して０．７モル当量以上である。光学活性トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの回収率及び光学純度が高い点で０．９〜１．１モル当量が好ましい。

溶媒としては、メタノール及び水から選ばれる少なくとも１種からなる溶媒が挙げられ、好ましくは、水とメタノールの混合溶媒が挙げられる。
水とメタノールの混合比は、メタノールの使用量が少なすぎると粗トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン中に存在するオイル状の不純物が析出する場合があり、また水の使用量が少なすぎると必要な溶媒量が増加する。これらの事から、水とメタノールの混合比は体積比１／９〜９／１が好ましい。

本発明の方法において、ジアミンと酒石酸による造塩反応は、例えば次に示す方法で実施する。前記水及びメタノールから選ばれる少なくとも１種からなる溶媒に、トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン、および１．０モル当量の光学活性酒石酸を加え、加熱溶解させる。十分に時間をかけても溶解しない場合は、前記溶媒を添加し、完全に溶解させる。溶解後、冷却により難溶性のジアステレオマー塩が析出する。析出した結晶を濾別することにより、Ｌ−（＋）−酒石酸を分割剤として使用した場合には（−）−トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン／Ｌ−（＋）−酒石酸塩が、一方、Ｄ−（−）−酒石酸を使用した場合には（＋）−トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン／Ｄ−（−）−酒石酸塩が得られる。得られた塩は必要に応じて再結晶により精製することができる。

こうして得られた酒石酸塩を、水酸化ナトリウム等の塩基で処理し、遊離した光学活性トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンを、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、トルエン等の有機溶剤により抽出した後、溶媒を留去することにより、高い光学純度を有する（−）−または（＋）−トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンが、酒石酸塩より定量的に回収できる。この時、塩基性水溶液中に存在する光学活性酒石酸は、酸処理することにより光学純度の低下を伴うことなく定量的に回収、再使用できる。

次に、本発明の方法において、原料として用いられるラセミ体のトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの製造方法について説明する。ラセミ体のトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンは、下記式（Ｂ）に示す工程に従って調製される（特許文献４）。

すなわち、硫酸マグネシウム存在下、テトラヒドロフラン溶媒中で３，５−ジメチルベンズアルデヒド（ｅ）にベンジルアミン（ｆ）を加えて室温で攪拌を続けた後、硫酸マグネシウムを濾別、除去し、濾液を減圧濃縮するとイミン（ｇ）が収率よく得られる。次に、テトラヒドロフラン溶媒中、０℃でイミン（ｇ）に０．８３モル当量のチタンテトライソプロポキサイド、次いで２．１モル当量のイソプロピルマグネシウムクロライドを加えた後、室温で反応させる。その後、大過剰の５０質量％水酸化カリウム水溶液、次いで大過剰のフッ化ナトリウムとセライトを加え、固体を濾別、除去し、濾液を減圧濃縮すると、１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体が収率よく得られる。この粗生成物には、目的物であるトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｈ）のほかにシス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｉ）が含まれているが、このシス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｉ）はアルコール溶媒に難溶であるため、得られた粗生成物にアルコール溶媒を加え、析出した固体を分離することで除去することができる。

シス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｉ）を除去する工程で用いられるアルコール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、i−プロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられる。これらのうち、エタノールが好ましい。

使用するアルコール溶媒の量は、特に制限はないが、好ましくは上記方法で得られる粗生成物に対して、質量比で０．５〜１０の範囲である。これ以上少なければ目的物であるトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体の回収率が下がる場合があり、またこれ以上の量を使用しても効果がなく不経済である。析出したシス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体は、濾過や遠心分離等の通常の操作で除去することができる。

次に、水素雰囲気下、１０質量％Ｐｄ／Ｃを触媒としてエタノール中、６０℃でトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｈ）を反応させた後、触媒を濾別、除去し、濾液を減圧濃縮すると、ラセミ体のトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン（ｊ）が収率よく得られる。得られたラセミ体の粗ジアミンは、そのまま次の光学分割工程で使用することができる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
（製造例１）
Ｎ−ベンジル−３，５−ジメチルベンズアルディミン（ｇ）の調製
窒素雰囲気下、３，５−ジメチルベンズアルデヒド（ｅ）５．３９ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（ｆ）４．２７ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム４．０ｇ、テトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌した。その後、反応混合物をセライト濾過し、残渣をさらにテトラヒドロフラン２０ｍＬで２回洗浄した。その後、濾洗液を減圧下濃縮することでＮ−ベンジル−３，５−ジメチルベンズアルディミン（ｇ）の粗物８．６９ｇ（粗収率９８％）が得られた。

（製造例２）
トランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｈ）の調製
窒素雰囲気下、製造例１で得られたＮ−ベンジル−３，５−ジメチルベンズアルディミン（ｇ）の粗物１．００ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、チタンテトライソプロポキサイド１．０５ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。これにイソプロピルマグネシウムクロライドの２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液４．６ｍＬ（９．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、３０分かけて室温まで昇温した。さらに室温で３時間攪拌した後、５０質量％水酸化カリウム水溶液３ｍＬをゆっくり加え、室温で３０分間攪拌した。その後、フッ化ナトリウム１ｇとセライト１ｇを加え、さらに室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣をテトラヒドロフラン２０ｍＬで２回洗浄した後、得られた濾洗液を減圧下濃縮することで、黄色のオイル状物質０．９９７ｇが得られた。このオイル状物質０．９３１ｇにエタノール１ｇを加え、室温で１５分ほど攪拌すると、白色の固体が析出した。この固体を濾別後、エタノール１ｇで２回洗浄し、得られた濾洗液を減圧下濃縮することで、トランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ‘−ジベンジル体（ｈ）の粗物０．８５ｇが得られた（粗収率９０％）。ＮＭＲ分析より、このトランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ‘−ジベンジル体（ｈ）の粗物中にはシス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｉ）は検出されなかった。また、濾別した白色固体を減圧下乾燥することで、シス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｉ）０．０５ｇが得られた（収率５％）。

（製造例３）
トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン（ｊ）の調製
水素雰囲気下、１０質量％Ｐｄ／Ｃ（５０質量％含水品）０．１ｇにエタノール２ｍＬを加え、常圧、６０℃で１時間激しく攪拌した。その後、製造例２で得られたトランス−１，２−ビス−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル体（ｈ）の粗物０．４９５ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）を加え、６０℃でさらに７．５時間激しく攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、濾過し、残渣をエタノール２ｍＬで２回洗浄した。得られた濾洗液を減圧下濃縮することで、トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン（ｊ）の粗物０．２７６ｇが得られた（粗収率９３％）。

トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンのラセミ体１．３３ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）とＬ−（＋）−酒石酸７４５ｍｇ（４．９６ｍｍｏｌ）をフラスコに取り、体積比１／１のメタノール／水混合液３４０ｍＬを加え（酒石酸塩の濃度１４．６ｍｍｏｌ／Ｌ）、７０℃で加熱溶解した後、室温まで冷却した。一晩静置後、析出した結晶を濾別し、体積比１／１のメタノール／水混合液３０ｍＬで一回、メタノール２０ｍＬで二回洗浄後、真空乾燥するとジアミンの酒石酸塩５３８ｍｇが得られた。

得られた塩４５６ｍｇにジクロロメタン３０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬで２回、水１０ｍＬで一回分液抽出後、得られたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ジクロロメタン３０ｍＬで洗浄後、ジクロロメタン相を減圧濃縮すると、目的とする光学活性ジアミン２４２ｍｇが得られた。仕込んだラセミ体のトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン全量に対する回収率は２１％であった。[α]_Ｄ ^３１＝−４４．２°（ｃ０．９６８，ＣＨＣｌ_３）。比旋光度の文献値を基に算出した光学純度＞９９％ｅｅ〔文献値：[α]_Ｄ ^２３＝−４３，４°（ｃ０．８２，ＣＨＣｌ_３）、非特許文献１〕。

実施例１で得られた母液を減圧濃縮して回収した塩１．５４ｇにジクロロメタン５０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬで２回、水２０ｍＬで一回分液抽出後、得られたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ジクロロメタン３０ｍＬで洗浄後、ジクロロメタン相を減圧濃縮すると、ジアミン９３９ｍｇが得られた。このジアミンに体積比１／１のメタノール／水混合液２４０ｍＬとＤ−（−）−酒石酸５２５ｍｇを加え（酒石酸塩の濃度１４．６ｍｍｏｌ／Ｌ）、７０℃で加熱溶解した後、室温まで冷却した。一晩静置後、析出した結晶を濾別し、体積比１／１のメタノール／水混合液３０ｍＬで一回、メタノール２０ｍＬで二回洗浄後、真空乾燥するとジアミンの酒石酸塩５２６ｍｇが得られた。

得られた塩４７５ｍｇにジクロロメタン３０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬで２回、水１０ｍＬで一回分液抽出後、得られたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ジクロロメタン３０ｍＬで洗浄後、ジクロロメタン相を減圧濃縮すると、目的とする光学活性ジアミン２２８ｍｇが得られた。実施例１のはじめに仕込んだラセミ体のトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン全量に対する回収率は１９％であった。[α]_Ｄ ^３１＝４０．０°（ｃ０．９１２，ＣＨＣｌ_３）。比旋光度の文献値を基に算出した光学純度＝９２％ｅｅ。

（比較例１）
トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンのラセミ体４２７ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）とＬ−（＋）−酒石酸２３９ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）をフラスコに取り、体積比１／１のエタノール／水混合液１１０ｍＬを加え（酒石酸塩の濃度１４．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、７０℃に加熱したが、完全には溶解しなかった。更に７０℃でエタノールを徐々に追加していったところ、５５ｍＬ追加した時点で溶解した。その後、室温まで冷却し、一晩静置したが、ほとんど結晶は析出しなかった。そこで溶液を０℃に冷却したところ、白色粉末状固体が析出した。析出した固体を濾別し、エタノール１０ｍＬで二回洗浄後、真空乾燥するとジアミンの酒石酸塩２４７ｍｇが得られた。
得られた塩２４７ｍｇにジクロロメタン３０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬで２回、水１５ｍＬで一回分液抽出後、得られたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ジクロロメタン３０ｍＬで洗浄後、ジクロロメタン相を減圧濃縮すると、ジアミン１３６ｍｇが得られた。このジアミンの比旋光度は[α]_Ｄ ^３２＝−５．３°（ｃ１．３６０，ＣＨＣｌ_３）であった。仕込んだラセミ体のトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン全量に対する回収率は３２％であった。比旋光度の文献値を基に算出した光学純度＝１２％ｅｅ。

本発明の方法によって得られる光学活性１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンは不斉合成反応における不斉触媒の配位子及び光学分割剤として有用である。

Claims

トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンのラセミ体を、光学活性な酒石酸の存在下、水及びメタノールから選ばれる少なくとも１種からなる溶媒に溶解させた後、晶析するトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法。
前記溶媒が、水及びメタノールの混合溶媒である請求項１記載のトランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法。