HK1017615B - 含有5-asa的控释口服药物组合物及其治疗肠道疾病的方法 - Google Patents

Description

含有5-ASA的控释口服药物组合物 及其治疗肠道疾病的方法

技术领域

本发明提供了用于治疗肠炎(IBD)的改进的口服药物组合物，所述肠道疾病是例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎以及有关的如所述疾病的未分类形式和所述疾病的一种诊断亚型。本发明还提供了治疗IBD的方法。

本发明的组合物含有5-氨基水杨酸(5-ASA)或其可药用盐或酯作为活性成分，适于在肠道疾病部位控制和靶向释放所述5-ASA，可获得有益的和有临床重要意义的5-ASA释放和作用曲线。因此，所述给药形式与已知的治疗方案相比具有改进作用。

背景技术

本发明的组合物式适于口服给药的独立包衣颗粒，即该组合物是立即可用的“颗粒”组合物。本发明的颗粒组合物在许多临床情况下，例如对具有吞咽困难的患者和不希望吞服片剂的儿童而言，是一种有益的给药形式。

本发明颗粒的另一个优点是可以有较大活性成分5-ASA含量的独立形式包装为扁囊剂或棒状剂型。

与最大含量的片剂或胶囊相比，本发明的单位剂型组合物中活性成分含量基本上没有上限。

因此，本发明颗粒组合物的优点是它可改善对治疗方案，提供慢性疾病的临床重要参数。

总体说来，应该说明的是令人满意的顺应性问题在IBD中特别重要，因为在许多情况下医药治疗失败后需进行手术，而在许多情况下治疗溃疡性结肠炎的普通外科手术是全结肠直肠切除术(切除结肠和直肠)。

美国专利4496553和4980173(Halskov)提供了通过口服基本上由游离5-ASA和载体组成的5-ASA组合物治疗IBD的方法，该组合物可控制有效量5-ASA的释放。

但与本发明相对照，其中没有提及服用如本发明所公开的颗粒，所述用于临床的组合物全部是片剂形式的。上述美国专利，包括实施例的公开全然没有提及直接口服摄入的特定类型的颗粒组合物。在上述专利说明书中也没有建议开发或服用颗粒组合物。

在上述美国专利的实施例中，制备了用于压制成片剂的颗粒，含250mg5-ASA的片直径为13.5mm，重为650mg/片。所得片剂用于临床试验。

在上述美国专利的实施例中，描述了两种制剂 中间体颗粒，其一含有5-ASA，另一种为助剂颗粒，不含5-ASA，所说的助剂制备及混合以用于压片，其中含有滑石和润滑剂混合物。

173专利更具体地请求保护一种制备用于治疗溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的缓释片剂的方法，包括

a)由5-ASA或其可药用盐或酯和在有机溶剂中的、占重量10％(基于5-ASA的固体含量)的聚乙烯吡咯烷酮制备第一种颗粒，蒸发溶剂后得到粒径为约0.7-1mm的颗粒，

b)对所述颗粒应用包衣组合物，所述组合物包括可药用包衣材料的在有机溶剂中的溶液，所述包衣材料在到达小肠后逐渐释放活性成分，蒸发溶剂后得到包衣颗粒，

c)将第一种颗粒与约占重量5％(以固体总含量计)的润滑剂和获得所需片大小和活性成分含量的量的常规药物片剂载体混合，和

d)将所得混合物制成片。

优选的包衣材料是纤维素衍生物。

国际申请WO 94/28911描述了一种有pH调节作用，尤其可升高小肠低于正常的pH的口服药物组合物，所述组合物包含一种包衣的pH调节碱性物质，优选碳酸钙。该组合物可配制成肠衣颗粒或片剂。该组合物还包含治疗活性成分，如5-ASA。这类组合物可配制为混合颗粒，其中的5-ASA参考美国专利4496553中所述进行包衣或配制为混合片剂。

本发明者发明和本发明限定的颗粒组合物的5-ASA释放特性的具体要求是在所述美国专利或WO 94/28911中没有描述或建议的，并且也没有任何暗示或教导如何获得本发明的特定实施方案，限定所述解决问题的方案并由此获得无法预知的优势。

发明内容

本发明发现将特定几何形状的各种颗粒与特定类型的助剂成分选择相结合并将二者混合可出人意料地提供具有特别优势和临床重要意义的5-ASA胃肠道释放颗粒。

本发明的颗粒组合物出人意料地提供了优势的释放曲线，确保了临床重要的生物利用度。如此有益的生物利用度是由于仅有少量5-ASA在胃中释放，而大量的5-ASA是在小肠中适宜时段加以利用并且还有大量5-ASA是在大肠中加以利用的特性获得。

因此，本发明一方面提供了一种口服组合物，所述组合物是：确保了所述5-ASA在小肠和大肠中的生物利用度的口服控释组合物，包括：独立的包衣颗粒，各颗粒包括：

·含有5-氨基水杨酸(5-ASA)(或其盐或酯)和生理可接受的第一种助剂成分，优选纤维素衍生物，尤其是微晶纤维素的核芯，和

·包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二种助剂成分，优选半渗透性聚合物，尤其是乙基纤维素；以及

大多数颗粒，优选多于80％，更优选多于90％的颗粒基本上是平均长径比在1.00-1.25，优选在1.00-1.20，更优选在1.00-1.15范围内的球形；和大多数颗粒，优选多于70％，更优选多于90％的组合物颗粒的过筛直径范围在0.5mm-2.0mm，优选在0.7mm-1.1mm；并且该组合物表现出下述体外溶出速率[采用USP桨式体系2，使用受激小肠液模型系统于37℃在100rpm搅拌速度下测定]：

a)在模型系统中15分钟后，释放的5-ASA为总量的2-20％，优选5-15％；

b)在模型系统中60分钟后，释放的5-ASA为总量的20-50％，优选25-45％；

c)在模型系统中90分钟后，释放的5-ASA为总量的30-70％，优选40-60％；

d)在模型系统中150分钟后，释放的5-ASA为总量的50-90％，优选55-80％；

e)在模型系统中240分钟后，释放的5-ASA为总量的75-100％。

在本文中“5-ASA”还包括其可药用盐和酯。

5-ASA盐可以是酸加成盐，尤其是盐酸盐，但也可以采用任何可药用的、无毒的有机或无机酸加成盐。

还可以使用与羧酸基形成的盐。可例举的实例有碱金属盐(K、Na)、碱土金属盐(Ca、Mg)，但也可使用任何可药用的无毒性盐。优选钠盐和钙盐。

适用的酯是例如直链或支链C₁-C₁₈烷基酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、鲸蜡基和硬脂基等的酯，

直链或支链C₂-C₁₈链烯基酯，如乙烯基、烯丙基、十一碳烯基、油基(oleyl)、亚麻基(linolenyl)等的酯，

C₃-C₈环烷基酯，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等的酯，

芳基酯，如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等的酯，

脂环族酯，如薄荷烷基等的酯，或

芳烷基酯，如苄基、苯乙基等的酯。

本发明提供直接口服的颗粒形式的口服组合物，即颗粒满足了药物需求而无需制成如片剂或如制成胶囊。

克服了具体的问题，首先单个颗粒应能较快速地通过胃室(ventricle)而没有5-ASA明显溶出，随后部分5-ASA应分布在小肠和大肠中并停留的时间应足以发挥局部作用。

本发明提供了由于治疗炎性肠道疾病的控释口服组合物，所述组合物确保了5-氨基水杨酸(5-ASA)在小肠和大肠中的生物利用度，包括：

独立的包衣颗粒，各颗粒包括：

·含有5-氨基水杨酸(5-ASA)(或其盐或酯)和生理可接受的第一种助剂成分，优选纤维素衍生物，尤其是微晶纤维素的核芯，和

·包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二种助剂成分，优选半渗透性聚合物，尤其是乙基纤维素；以及

大多数颗粒，优选多于80％，更优选多于90％的颗粒基本上是平均长径比在1.00-1.25，优选在1.00-1.20，更优选在1.00-1.15范围内的球形；和大多数颗粒，优选多于70％，更优选多于90％的组合物颗粒的过筛直径范围在0.5mm-2.0mm，优选在0.7mm-1.1mm；并且

该组合物表现出下述体外溶出速率[采用USP桨式体系2，使用受激小肠液模型系统于37℃在100rpm搅拌速度下测定]：

a)在模型系统中15分钟后，释放的5-ASA为总量的2-20％，优选5-15％；

b)在模型系统中60分钟后，释放的5-ASA为总量的20-50％，优选25-45％；

c)在模型系统中90分钟后，释放的5-ASA为总量的30-70％，优选40-60％；

d)在模型系统中150分钟后，释放的5-ASA为总量的50-90％，优选55-80％；

e)在模型系统中240分钟后，释放的5-ASA为总量的75-100％。

在本文中“第一种助剂成分”是一种球化助剂，优选微晶纤维素。“第二种助剂成分”是一种包衣材料，优选用作扩散速率限制屏障，但也可用作可溶蚀、可降解速率限制屏障。优选的成分是乙基纤维素。

本发明的组合物在体内表现出下述体内5-ASA释放参数：

提供的胃排空时间在正常范围内，组合物摄入后50％的颗粒在60分钟内离开胃，优选在30分钟内离开。

进一步，本组合物表现出下述体内5-ASA释放参数。

提供的小肠传递时间在正常范围内，组合物摄入后3-6小时有50％的颗粒存在于小肠中。

另外，该组合物在体内表现出下述体内5-ASA释放参数：

提供的大肠传递时间在正常范围内，组合物摄入后12-50小时有50％的颗粒存在于大肠中。

各种药物制剂的传递时间是众多研究的主题。

Bechgaard，II.，药剂技术学报Acta Pharmaceutica Technologica28(2)，1982，研究了影响胃肠道吸收的关键因素，在于胃肠道传递时间和pH。她指出单次单位药剂之间的传递时间明显不同，即由一种非崩解单位制剂构成的口服药物制剂与多单位制剂，即由在胃中崩解为大量亚单位的单位制剂构成的药物制剂不同。

Bechgaard报道单次单位剂型的胃排空时间为0-24小时，但新近的研究表明(Bogentoft等)多次单位剂型的该参数各不相同，在禁食条件下为1.5-2.5小时，在非禁食条件下为2.3-3小时。

Bechgaard并未报道整个小肠传递时间，而是仅报道了从口到盲肠的传递时间。再者，对于单次单位剂型来说，从5-40小时存在着相当大的区别，而对于多次单位剂型来说存在的差异较小些。Bechgaard获得的结果表明作为片剂密度的函数存在着较大变化，况且该结果也不能被Bogentoft证实(6.1±0.9～7.1±0.8小时)。

按照上述美国专利的Pentasa制剂是一种多次单位制剂，Christensen，L.A.等在7名志愿者身上研究了在正常和加速小肠传递时间期间Pentasa的5-ASA释放(英国临床药学杂志Br.J.Clin.Pharmc.，(1987)，23，365-369)。

每日剂量为1500Pentasa，正常传递时间(NTT)为24小时(16-26小时)，加速传递时间(ATT)(由轻泻导致)为5小时(4-9小时)。平均总回收率(24小时，4-ASA+乙酰基-5-ASA)分别为87％(61-129％)(NTT)和81％(56-100％)(ATT)，(P＞0.10)。在NTT期间，Pentasa的5-ASA几乎完全释放。在ATT条件下，有约88％释放，表明Pentasa是一种可接受的5-ASA来源，即使是在腹泻状态下。

仅在少部分志愿者(6名)中观察到NTT为24-26小时，并且有一名志愿者的NTT为16小时。

Fallingborg，J.等采用放射性遥测装置对正常内脏的pH曲线和区域传递时间进行了测量(食品药理学与治疗学Aliment.Pharmacol.therap.(1989)3，605-613)。在39名健康者中使用pH敏感的放射性传递胶囊测定了内脏腔pH。对13人进行了两次研究。通过X射线测定胶囊的位置。pH在十二指肠为6.4，到小肠深处升高到7.3。在17健康者中，在小肠传递的后期pH值降低了0.1-0.8pH单位。pH在盲肠为5.7，但在直肠升高到6.6。胃停留时间为1.1小时，小肠传递时间为8小时，结肠传递时间为17.5小时(平均值)。该结果为预言活性物质从pH依赖型缓释口服制剂释放的速率和水平提供了坚实的基础，并证实了Christensen得到的数据。

本发明组合物的其它优点与顺应性与药物特征的再现性，包括实验室特征，尤其是包衣技术参数的再现性有关。

制备方法的说明

将5-ASA和第一种助剂以预定的比率称出，如其中5-ASA重量占所述颗粒总重的％为30-90％，优选40-80％，更优选为50-60％，最优选约50％。

将各成分在搅拌容器中充分混合。

下一步为制粒过程，包括将各成分于制粒剂混合，制粒剂优选水，如占5-ASA和助剂成分总量70-90％重量的水。制粒优选在搅拌容器中进行。

该步过程的另一个优点是可使用水进行，从而避免了使用有机溶剂。

在下步中，挤出可通过将上述混合物挤压过筛孔直径为，如1.0mm的筛进行。

下一步包括应用球化装置，优选NICA球化机使混合物球化。该过程应仔细监控，按照装置的说明书调节速度和应用时间间隔，如以最大允许速度操作以便获得具有如本文描述的尺寸和形状的5-ASA颗粒。

球化步骤后，将颗粒转移到流化床干燥系统中，干燥后，将颗粒分别用第二种助剂，优选乙基纤维素包衣，所述的助剂成分是溶在如有机溶剂，优选丙酮中，浓度尤其为0.1-5％w/w。

对获得的具有特定形状和尺寸的颗粒的监控可采用下述方法进行：

I.成像过程和分析：

从Leica获得市售显微镜和分析软件(“Leica Q500MC成像分析系统，，)，用于测定所制得颗粒的大小和长径比。

本文采用的长径比定义为长度除以宽度的比值。长度定义为颗粒的最长的长度。宽度定义为颗粒的最短长度。

随机取样，如重复三次。

本发明的组合物应符合下述标准：

大多数颗粒，优选多于80％，更优选多于90％的颗粒基本上是长径比在1.00-1.25，优选在1.00-1.20，更优选在1.00-1.15范围内的球形颗粒。II.再者，组合物颗粒的粒径分布可通过如上所述的LEICA ANALYSISSYSTEM测定，也可以下述方式测定：

用固定时间和振动使颗粒制品的代表性样品通过大小不一的一套筛，典型的筛是：1.40mm-1.25mm-1.12mm-1.00mm-0.710mm-0.50mm-0.355mm-0.250mm。

本发明的组合物应符合下述标准：

大多数颗粒，优选多于70％，更优选多于90％的组合物颗粒通过的筛孔值在0.5mm-2.0mm，优选在0.7mm-1.1mm范围内。

再者，在体外受激小肠液模型系统中、使用0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)(在USP桨式体系2中于37℃以100 rpm的搅拌速度)试验制备的颗粒制品的溶出特性。为进行临床，选择表现出下述溶出特性的数批产品。本发明颗粒的优选溶出特性如下：

a)在模型系统中15分钟后，释放的5-ASA为总量的2-20％，优选5-15％；

b)在模型系统中60分钟后，释放的5-ASA为总量的20-50％，优选25-45％；

c)在模型系统中90分钟后，释放的5-ASA为总量的30-70％，优选40-60％；

d)在模型系统中150分钟后，释放的5-ASA为总量的50-90％，优选55-80％；

e)在模型系统中240分钟后，释放的5-ASA为总量的75-100％。颗粒几何/结构特性的详细说明

选择本发明的颗粒以使它们表现出下述几何/结构特性：

大多数颗粒，优选多于80％，更优选多于90％的颗粒基本上是长径比在1.00-1.25，优选在1.00-1.20，更优选在1.00-1.15范围内的球形颗粒，并且

大多数颗粒，优选多于70％，更优选多于90％的组合物颗粒通过的筛孔值在0.5mm-2.0mm，优选在0.7mm-1.1mm范围内。

本发明的优选实施方案

(批号322202)-参见附图2

对于本发明的优选颗粒，可获得下列结果(基于对随机抽样得到的颗粒进行的75次测量)：

长度

对于颗粒长度，本文定义为颗粒的最长长度，得到下列值：

最小值＝0.751mm-最大值＝1.101mm，

即范围为0.75-1.10mm。

颗粒显示出长度值的变化范围(平均值±1SD)：0.881mm±0.068mm＝0.813mm-0.949mm；并且颗粒的最大长度变化值范围(平均值±2SD)：0.881mm±0.136mm＝0.745mm-1.017mm。因此，大多数(95％)颗粒显示出的 长度(最长长度)为0.75mm-1.02mm。

宽度

对于颗粒宽度，本文定义为颗粒的最短长度，得到下列值：

最小值＝0.674mm-最大值＝0.920mm，

即范围为0.67-0.92mm。

颗粒的宽度值变化范围(平均值±1SD)：0.800mm±0.058mm＝0.742mm-0.858mm；并且(平均值±2SD)范围：0.800mm±0.116mm＝0.684mm-0.916mm。可见，大多数(95％)颗粒显示出的宽度(最短长度)为0.68mm-0.92mm。

长径比

对于颗粒长径比，本文定义为长度除以宽度的比值，(长度定义为颗粒的最长长度，宽度定义为颗粒的最短长度)，得到下列值：

最小值＝1.029-最大值＝1.250，

即长径比范围为1.03-1.25。

颗粒显示出的长径比变化范围(平均值±1SD)：1.102±0.044＝1.058-1.146；并且(平均值±2SD)范围：1.102±0.088mm＝1.014-1.190。可见，大多数(97％)颗粒显示出的长径比为1.01-1.19。

本发明的优选实施方案

(批号437601)-参见附图4

对于本发明的优选颗粒，获得下列结果(基于对随机抽样得到的颗粒进行的75次测量)：

长度

对于颗粒长度，本文定义为颗粒的最长长度，得到下列值：

最小值＝0.712mm-最大值＝1.010mm，

即范围为0.71-1.01mm。

颗粒的长度值变化范围(平均值±1SD)：0.834mm±0.070mm＝0.764mm-0.904mm；并且(平均值±2SD)范围：0.834mm±0.140mm＝0.694mm-0.974mm。因此，大多数(98％)颗粒显示出的 长度(最长长度)为 0.69mm-1.02mm。

宽度

对于颗粒宽度，本文定义为颗粒的最短长度，得到下列值：

最小值＝0.648mm-最大值＝0.907mm，

即范围为0.65-0.91mm。

颗粒的宽度值变化范围(平均值±1SD)：0.759mm±0.069mm＝0.690mm-0.828mm；并且(平均值±2SD)范围：0.759mm±0.138mm＝0.621mm-0.897mm。可见，大多数(95％)颗粒显示出的 宽度(最短长度)为0.62 mm-0.90mm。

长径比

对于颗粒长径比，本文定义为长度除以宽度的比值，(长度定义为颗粒的最长长度，宽度定义为颗粒的最短长度)，得到下列值：

最小值＝1.016-最大值＝1.266，

即长径比范围为1.02-1.27。颗粒显示出的长径比变化范围(平均值±1SD)：1.100±0.046＝1.054-1.146；并且(平均值±2 SD)范围：1.100±0.092＝1.008-1.192。可见，大多数(约95％)颗粒显示出的 长径比为1.01-1.19。

肠炎的治疗

本发明的一个主要方面是肠炎(IBD)，尤其是节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、未分类的所述疾病形式或诊断的所述疾病亚型的治疗方法，包括口服药理学有效量的本发明组合物。

本文采用的术语“药理学有效量”可对需此治疗的个体可引发所需治疗效果的本发明化合物的量。当然，本发明施用的5-ASA的剂量取决于与疾病相关的特定情况，包括特定疾病和所治疗的途径部位、个体性别、年龄和体重及类似因素。

本发明还可用于或轻或重的慢性肠炎的治疗，这尤其因为5-ASA的全身性作用和其它副作用可忽略。因此，可处方采用相对高的总药物含量的相对长期的治疗周期，而同时具有较低的副作用危险性。

胃肠道靶是近端小肠、中部小肠、远端小肠、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和/或肛门的靶位。

本发明一方面是一种组合物，其中5-ASA呈单位剂量形式并含有适于给药的5-ASA 250mg-12g，优选500mg-6g，更优选500mg-4g，如呈单位剂量形式，每单位含500mg、1g、2g、5g或6g。

术语“单位剂量形式”是指适于作为临床用单位剂量的物理独立单位，每单位含计算可产生所需疗效的预定量的5-ASA。

此外，组合物优选是其中的5-ASA是在临用前可被立即打开的密封包装中，如扁囊剂或棒状制剂中并且以单位剂量形式提供的。

附图说明

附图1显示了如下制备的本发明优选实施方案的球形颗粒的成像分析。

附图2显示了采用LEICA Q500MC成像分析系统获得的相应长径比测定值。

附图3和4显示了由另一批产品获得的类似数据。

附图5是本发明优选颗粒的间隔溶出速率图。

附图6显示了与附图5相同间隔的溶出速率图，但显示的是由对比实验获得的数据。

可见，常规颗粒的溶出曲线与本发明颗粒的曲线不同。

附图7是由本发明球形颗粒获得的数据图。该试验方法与附图6一样。结果在优选限制范围内。

附图8是由本发明球形颗粒获得的数据图。该试验方法与附图6一样。结果在优选限制范围内。

附图9在同一张图上显示了附图6、附图7和附图8的图。

附图10显示了球形颗粒的体内胃排空时间和达到结肠时间表。

附图11和附图12如附图10描述的同一临床研究的结果，5-ASA的血浆浓度曲线。

具体实施方式

实施例1

本发明颗粒组合物的制备

称量5000g 5-ASA和5000g微晶纤维素，并在固定时间内和固定速度下小心混合，将8000g纯水到入搅拌容器中并混合。

将混合物挤压过1.0mm筛，并在固定时间内和固定速度下球化。小心监控球化过程，采用NICA球化装置(NICA S2-450)的最大速度(790rpm)和固定时间间隔，如5分钟，以适应应用于装置的颗粒混合物的量，将球化颗粒转移到流化床干燥系统中。干燥后，小丸用溶于丙酮的乙基纤维素喷雾包衣。

最后，如上所述对颗粒几何特征进行分析并选择。

为测定粒径分布，使用代表性的400g颗粒。测定使用Retsch实验室VIBRO型过筛机(1.400-1.250-1.120-1.000-0.710-0.500-0.355-0.250mm)进行。振动幅度调节设置为60，时间10分钟。

如下制备的特定批号颗粒的特性将通过附图确定。

试验和结果说明

本发明优选实施方案的球形颗粒(批号322201)的成像分析如附图1所示。

附图2是显示了由同一批颗粒获得的相应几何特性，包括长度、宽度和长径比测定值表-所有数据均通过LEICA Q500MC成像分析系统获得。随机抽取约3×300mg的颗粒进行成像加工和分析。

附图3和4显示为由批号437601得到的成像加工和几何数据。

溶出速率的试验方法

在受激小肠液中使用USP桨式体系2溶出系统试验体外溶出速率。采用下列条件：

溶出液：0.1M磷酸钠缓冲液，pH＝7.5

液体体积：1000ml

温度：37℃

搅拌速度：100rpm

本发明优选颗粒的间隔溶出速率图如附图5所示。

比较研究

试验部分5-ASA颗粒进行研究，所述颗粒的制备与加入片剂成分和压制成片之前的中间产品一样，即如常规5-ASA片剂压制前制备 中间5-ASA颗粒。比较结果表明这类“常规”颗粒不能提供本发明颗粒的特性。比较研究中采用的常规颗粒是由5％聚乙烯吡咯烷酮和95％5-ASA的均匀混合物制备的颗粒，制粒并挤出(1.0mm筛)，随后用乙基纤维素包衣。

对6批产品进行了试验。

附图6显示了与附图5相同间隔的溶出速率图，但也显示了由比较实验获得的数据。

可见，常规颗粒的溶出曲线不同于本发明颗粒的曲线。

附图7是由本发明球形颗粒(批号322202)获得的数据图。该试验方法与附图6相同。结果在优选的限制范围内。

附图8是由本发明球形颗粒(批号437601)获得的数据图。该试验方法与附图6相同。结果在优选的限制范围内。

附图9是在同一张图上显示了附图6(比较数据)、附图7和附图8的结果图。

体内试验方法

对八名健康志愿者研究了球形颗粒的分布。实验按照PharmaceuticalProfiles Ltd.，Nottingham，UK采用的临床研究方案进行，使用标记¹⁵³Sm的颗粒确定给药组合物的位置。结果如附图10所示，它显示了试验球形颗粒的胃肠道排空时间和达到结肠的时间表。

附图11和12还显示了临床研究结果：服用本发明的颗粒组合物(1000mg单剂)后的5-ASA血浆浓度曲线。

Claims (19)

1.由于治疗肠炎的控释口服组合物，所述组合物确保5-氨基水杨酸在小肠和大肠中的生物利用度，具有以下组成：

独立的包衣颗粒，各颗粒包括：

-由5-氨基水杨酸或其可药用盐或酯和生理可接受的球化助剂组成的核芯，和

-包封所述核芯的包衣，所述包衣由限速性屏障材料组成，其中多于50％的颗粒是定义为长度除以宽度的比率的平均长径比在1.00-1.25范围内的基本为球形的颗粒；其中

组合物多于50％的颗粒通过的筛孔值范围在≥0.5mm且＜1.4mm，并且其中

该组合物表现出下述体外溶出速率，其采用USP桨式体系2，使用受激小肠液模型系统于37℃在100rpm搅拌速度下测定：

a)在模型系统中15分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的2-20％；

b)在模型系统中60分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的20-50％；

c)在模型系统中90分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的30-70％；

d)在模型系统中150分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的50-90％；

e)在模型系统中240分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的75-100％。

2.根据权利要求1的组合物，其中生理上可接受的球化助剂为纤维素衍生物。

3.根据权利要求2的组合物，其中生理上可接受的球化助剂为微晶纤维素。

4.根据权利要求1的组合物，其中的限速性屏障材料为半渗透性聚合物。

5.根据权利要求4的组合物，其中的限速性屏障材料为乙基纤维素。

6.根据权利要求1的组合物，其中多于80％的颗粒是平均长径比在1.00-1.25范围内的基本为球形的颗粒。

7.根据权利要求1的组合物，其中多于50％的颗粒是平均长径比在1.00-1.20范围内的基本为球形的颗粒。

8.根据权利要求1的组合物，其中组合物中多于70％的颗粒通过的筛孔值范围在≥0.5mm和＜1.4mm。

9.根据权利要求1的组合物，其中组合物中多于50％的颗粒通过的筛孔值范围在≥0.7mm和≤1.1mm。

10.根据权利要求1的组合物，其中组合物中多于70％的颗粒通过的筛孔值范围在≥0.7mm和≤1.1mm。

11.根据权利要求1的组合物，其中5-氨基水杨酸的释放特征为：15分钟内5-15％，60分钟内25-45％，90分钟内40-60％，以及150分钟内55-80％。

12.根据权利要求1的组合物，其中生理上可接受的球化助剂为微晶纤维素，限速性屏障材料为乙基纤维素，多于90％的颗粒是平均长径比在1.00-1.15范围内的基本为球形的颗粒，多于90％的单个颗粒通过的筛孔值在≥0.7mm和≤1.1mm，并且5-氨基水杨酸的释放特征为15分钟内5-15％，60分钟内25-45％，90分钟内40-60％，以及150分钟内55-80％。

13.根据权利要求1的组合物，表现出下述5-氨基水杨酸体内释放参数：提供的胃排空时间在正常范围内，组合物摄入后60分钟内有50％的颗粒已经离开胃。

14.根据权利要求1的组合物，表现出下述5-氨基水杨酸体内释放参数：提供的小肠传递时间在正常范围内，组合物摄入后3-6小时有50％的颗粒存在于小肠中。

15.根据权利要求1的组合物，表现出下述5-氨基水杨酸体内释放参数：提供的大肠传递时间在正常范围内，组合物摄入后12-50小时有50％的颗粒存在于大肠中。

16.根据权利要求1的组合物，其中5-氨基水杨酸的重量％占颗粒总重的30-90％。

17.根据权利要求1的组合物，其中5-氨基水杨酸呈单位剂量形式并含有适于给药的5-氨基水杨酸250mg-12g。

18.根据权利要求1的组合物，其中的5-氨基水杨酸是在临用前可被立即打开的密封包装中以单位剂量形式提供的。

19.权利要求1的组合物用于制备治疗肠炎疾病的药物的用途，所述组合物具有以下组成：

独立的包衣颗粒，各颗粒包括：

-由5-氨基水杨酸或其可药用盐或酯和生理可接受的球化助剂组成的核芯，和

-包封所述核芯的包衣，所述包衣由限速性屏障材料组成，其中多于50％的颗粒是定义为长度除以宽度的比率的平均长径比在1.00-1.25范围内的基本为球形的颗粒；和其中

多于50％的药物颗粒通过的筛孔值范围在≥0.5mm且＜1.4mm；并且其中该药物表现出下述体外溶出速率，其采用USP桨式体系2，使用受激小肠液模型系统于37℃在100rpm搅拌速度下测定：

a)在模型系统中15分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的2-20％；

b)在模型系统中60分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的20-50％；

c)在模型系统中90分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的30-70％；

d)在模型系统中150分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的50-90％；

e)在模型系统中240分钟后，释放的5-氨基水杨酸为总量的75-100％。