HK1011981B - 10,11-methanodibenzosuberane derivatives used as chemosensitizing agents - Google Patents

Claims (22)

1. Composé représenté par la formule : dans laquelle :

   A   représente un groupe -CH₂CH₂-, -CH₂-CHR^a-CH₂-, dans lequel R^a représente H, un groupe OH ou acyloxy inférieur de formule -O-C(=O)-R', dans laquelle R' représente un radical alkyle monovalent cyclique, ramifié ou à chaîne droite ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou -CH₂-CHR^a-CHR^b-CH₂-, dans lequel un des groupes R^a et R^b représente H, un groupe OH ou acyloxy inférieur de formule -O-C(=O)-R', dans laquelle R' représente un radical alkyle monovalent cyclique, ramifié ou à chaîne droite ayant 1 à 6 atomes de carbone, et l'autre groupe représente H ;

   R¹   représente H, F, Cl ou Br ;

   R²   représente H, F, Cl ou Br ; et

   R³   représente un groupe hétéroaryle avec deux noyaux condensés et 1 à 3 hétéroatomes, ledit hétéroatome consistant en N, O ou S ;

   ou un de ses sels pharmaceuciquement acceptables.
2. Composé ou sel suivant la revendication 1, dans lequel R³ représente un groupe quinolyle ou benzofurazanyle.
3. Composé ou sel suivant la revendication 2, dans lequel R³ représente un groupe 5-quinolyle.
4. Composé ou sel suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R^a ou R^b représente un groupe OH.
5. Composé ou sel suivant la revendication 4, dans lequel A représente un groupe -CH₂-CHR^a-CH₂- et R³ représente un groupe OH.
6. Composé suivant la revendication 1, répondant à la formule : ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé suivant la revendication 1, répondant à la formule : ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé suivant la revendication 1, répondant à la formule : ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. (2S)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorométhanodibenzosuber-5-yl)pipérazine-1-yl]-2-hydroxypropoxy}quinoléine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
10. Utilisation d'un composé ou sel suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament en une quantité suffisante pour accroître la biodisponibilité d'un agent pharmaceutiquement actif et sa pénétration à travers la barrière hématoencéphalique.
11. Utilisation d'un composé ou sel suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament en une quantité suffisante pour accroître la biodisponibilité d'un agent pharmaceutiquement actif et sa pénétration à travers le tractus gastro-intestinal.
12. Composition pharmaceutique comprenant un composé ou sel suivant les revendications 1 à 9.
13. Composition suivant la revendication 12, qui comprend un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Utilisation d'un composé ou sel suivant les revendications 1 à 9 dans la préparation d'une composition pharmaceutique.
15. Composé ou sel suivant les revendications 1 à 9, servant de chimiosensibilisant.
16. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule : dans laquelle :

    A   représente un groupe -CH₂CH₂-, -CH₂-CHR^a-CH₂-, dans lequel R^a représente H, un groupe OH ou acyloxy inférieur de formule -O-C(=O)-R', dans laquelle R' représente un radical alkyle monovalent cyclique, ramifié ou à chaîne droite ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou -CH₂-CHR^a-CHR^b-CH₂-, dans lequel un des groupes R^a et R^b représente H, un groupe OH ou acyloxy inférieur de formule -O-C(=O)-R', dans laquelle R' représente un radical alkyle monovalent cyclique, ramifié ou à chaîne droite ayant 1 à 6 atomes de carbone, et l'autre groupe représente H ;

    R¹   représente H, F, Cl ou Br ;

    R²   représente H, F, Cl ou Br ; et

    R³   représente un groupe hétéroaryle avec deux noyaux condensés et 1 à 3 hétéroatomes, ledit hétéroatome consistant en N, O ou S ;

    ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; procédé qui comprend

    (a) la condensation d'un composé de formule 4 avec un composé de formule 8 ou un composé de formule 9         X-(CH₂)_m-O-R³ ce qui donne un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle :    A, R¹, R² et R³, répondent aux définitions précitées, m est égal à 2, 3 ou 4 et n est égal à 1 ou 2 et X représente un halogène ;

    (b) la condensation d'un époxyde de formule 10 avec un composé de formule R³-OH, ce qui donne un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, conformément au schéma réactionnel suivant dans laquelle :    R¹, R², R³ répondent aux définitions précitées ;

    (c) la réaction d'un composé de formule I dans laquelle R^a et R^b représentent un groupe OH avec un halogénure d'acyle inférieur de formule R'-C(=O)-X, dans laquelle R' représente un radical alkyle monovalent cyclique, ramifié ou à chaîne droite ayant 1 à 6 atomes de carbone et X représente un halogène, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle :    R¹, R² et R³ répondent aux définitions précitées et R^a ou R^b représentent un groupe acyloxy inférieur de formule -O-C(=O)-R', dans laquelle R' répond à la définition précitée ;

    (d) la mise en contact d'un composé de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour former le sel d'addition d'acide correspondant ; ou

    (e) la mise en contact d'un sel d'addition d'acide d'un composé de formule I avec une base pour former la base libre correspondante de formule I.
17. Procédé suivant la revendication 16, dans lequel le 1-(5-quinolyloxy)-2,3-époxypropane est condensé avec la 1-(10,11-difluorométhanodibenzosuber-5-yl)pipérazine, ce qui donne la 5-{3-(4-(10,11-difluorométhano-dibenzosuber-5-yl)pipérazine-1-yl]-2-hydroxypropoxy}quinoléine.
18. Procédé suivant la revendication 17, dans lequel la 5-{3-[4-[10,11-difluorométhano-dibenzosubér-5-yl)pipérazine-1-yl]-2-hydroxypropoxy}quinoléine est isolée sous forme de l'isomère (2R)-anti.
19. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, servant d'agent thérapeutique.
20. Utilisation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une résistance à des médicaments multiples.
21. Utilisation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du paludisme.
22. Produits contenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 et un agent chimio-thérapeutique anti-cancéreux sous forme d'une préparation en association pour une utilisation simultanée, distincte ou séquentielle dans le traitement thérapeutique du cancer.