HK1011981B - 10,11-methanodibenzosuberane derivatives used as chemosensitizing agents - Google Patents

Claims (22)

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel: worin:

   A -CH₂-CH₂-, -CH₂-CHR^a-CH₂-, worin R^a für H, OH oder Niederacyloxy der Formel -O-C(=O)-R' steht, worin R' einen cyclischen, verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder -CH₂-CHR^a-CHR^b-CH₂-, worin eines von R^a oder R^b für H, OH oder Niederacyloxy der Formel -O-C(=O)-R', worin R' für einen cyclischen, verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, ist und das andere H ist, darstellt;

   R¹ für H, F, Cl oder Br steht;

   R² für H, F, Cl oder Br steht; und

   R³ Heteroaryl mit 2 kondensierten Ringen und 1 bis 3 Heteroatomen, wobei es sich bei den Heteroatomen um N, O oder S handelt, ist;

   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin R³ Chinolyl oder Benzofurazanyl ist.
3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, worin R³ 5-Chinolyl ist.
4. Verbindung oder Salz nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R^a oder R^b für OH steht.
5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 4, worin A für -CH₂-CHR^a-CH₂- steht und R^a für OH steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
7. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
8. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Forrnel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
9. (2S)-anti-5-{3-[4-(10,11-Difluormethanodibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}chinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.
10. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikaments in einer Menge, die ausreicht, um die biologische Verfügbarkeit eines pharmazeutischen Wirkstoffes und dessen Permeation durch die Blut-Gehirn-Schranke zu erhöhen.
11. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikaments in einer Menge, die ausreicht, um die biologische Verfügbarkeit eines pharmazeutischen Wirkstoffes und dessen Permeation durch den gastrointestinalen Trakt zu erhöhen.
12. Pharrnazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 1 bis 9.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten einschließt.
14. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach Anspruch 1 bis 9 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
15. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 bis 9 als Chemosensibilisator.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel: worin:

    A -CH₂-CH₂-, -CH₂-CHR^a-CH₂-, worin R^a für H, OH oder Niederacyloxy der Formel -O-C(=O)-R' steht, worin R' einen cyclischen, verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder -CH₂-CHR^a-CHR^b-CH₂-, worin eines von R^a oder R^b für H, OH oder Niederacyloxy der Formel -O-C(=O)-R', worin R' für einen cyclischen, verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, ist und das andere H ist, darstellt;

    R¹ für H, F, Cl oder Br steht;

    R² für H, F, Cl oder Br steht; und

    R³ Heteroaryl mit 2 kondensierten Ringen und 1 bis 3 Heteroatomen, wobei es sich bei den Heteroatomen um N, O oder S handelt, ist;

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben; umfassend

    (a) Kondensation einer Verbindung der Formel 4 mit einer Verbindung der Formel 8 oder der Formel 9         X-(CH₂)_m-O-R³ um eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zu liefern, worin: A, R¹, R², R³ die obigen Bedeutungen aufweisen, m 2, 3 oder 4 ist und n 1 oder 2 ist und X für Halogen steht;

    (b) Kondensation eines Epoxids der Formel 10 mit einer Verbindung der Formel R³-OH, um eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß dem folgenden Reaktionsplan zu liefern worin: R¹, R² und R³ die obigen Bedeutungen aufweisen;

    (c) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in welcher R^a oder R^b für OH stehen, mit einem Niederacylhalogenid der Formel R'-C(O)-X, worin R' für einen cyclischen, verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und X Halogen bedeutet, um eine Verbindung der Formel I zu liefem, worin: R¹, R² und R³ die obigen Bedeutungen aufweisen und R^a oder R^b für Niederacyloxy der Formel -O-C(=O)-R', worin R' wie oben definiert ist, stehen;

    (d) Kontakt einer Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure unter Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes; oder

    (e) Kontakt eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I mit einer Base unter Bildung der entsprechenden freien Base der Formel I.
17. Verfahren nach Anspruch 16, in welchem 1-(5-Chinolyloxy)-2,3-epoxypropan mit 1-(10,11-Difluormethanodibenzosuber-5-yl)piperazin kondensiert wird, um 5-{3-[4-(10,11-Difluormethanodibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}chinolin zu liefern.
18. Verfahren nach Anspruch 17, in welchem 5-{3-[4-(10,11-Difluormethanodibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}chinolin als das (2R)-anti-Isomer isoliert wird.
19. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 als therapeutisches Mittel.
20. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe,
21. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Malaria.
22. Produkte, enthaltend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 und ein chemotherapeutisches Krebsmittel, als Kombinations-Präparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Krebs-Therapie.