HK1003111B - Benzomorphanes and their use as pharmaceuticals - Google Patents
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- Benzomorphanes de formule générale I oùX peut représenter l'oxygène ou le soufre;R¹ peut représenter alkyle en C₁-C₈, alcényle en C₃-C₆, alcynyle en C₃-C₆, un reste aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, même dans des assemblages, le groupe aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, alcoxy, nitro, amino et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents;R² peut représenter l'hydrogène, alkyle en C₁-C₈, alcényle en C₃-C₆, alcynyle en C₃-C₆, un reste aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, même dans des assemblages, le groupe aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, alcoxy, nitro, amino et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents, un reste aryle de 7 à 14 atomes de carbone lié par une chaîne alkylène, le groupe aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs, groupes alkyle inférieurs, alcoxy, nitro, amino et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents;R³ peut représenter l'hydrogène, alkyle en C₁-C₆;R⁴ peut représenter alkyle en C₁-C₈;R⁵ peut représenter alkyle en C₁-C₈;R⁶ peut représenter alkyle en C₁-C₈, un reste aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, même dans des assemblages, le groupe aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, alcoxy, nitro, amino et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents;R⁷ et R⁸ peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, alkyle en C₁-C₈, halogène, -OH, alcoxy en C₁-C₈, un reste O-benzoyle ou O-alklcarbonyle ayant un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le reste alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène qui peuvent être identiques ou différents, -CN, -NO₂, NH₂, -NH(alkyle en C₁-C₈), -N(alkyle en C₁-C₈)₂, les restes alkyle pouvant être identiques ou différents, -NH-acyle ou -N-acyl-(alkyle en C₁-C₈), où acyle peut représenter benzoyle ou un reste alkylcarbonyle ayant un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le reste alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène qui peuvent être identiques ou différents,leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition d'acide, à condition que, dans le cas oùX représente l'oxygène;R¹ représente alkyle en C₁-C₃, alcényle en C₃, alcynyle en C₃;R² représente l'hydrogène, alkyle en C₁-C₄, alcényle en C₃ et C₄;R³ représente l'hydrogène, alkyle en C₁-C₃;R⁴ représente méthyle;R⁵ représente méthyle;R⁶ représente alkyle en C₁-C₄ ou phényleet l'un des deux substituants R⁷ et R⁸ représente l'hydrogène, le substituant R⁷ ou R⁸ restant ne puisse pas représenter en position 2' l'hydrogène, hydroxyle, alcoxy en C₁-C₃, O-acyle.
- Benzomorphanes selon la revendication 1 oùX peut représenter l'oxygène, le soufre;R¹ peut représenter méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, phényle;R² peut représenter méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, propargyle, phényle, benzyle;R³ peut représenter l'hydrogène, alkyle en C₁-C₄;R⁴ peut représenter méthyle, éthyle, propyle, isopropyle;R⁵ peut représenter méthyle, éthyle, propyle, isopropyle;R⁶ peut représenter méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, phényle;R⁷ peut représenter fluor, chlore, hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy en C₁-C₃, un reste O-benzoyle ou O-alkylcarbonyle ayant un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le reste alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène qui peuvent être identiques ou différents;R⁸ peut représenter l'hydrogène, alkyle inférieur, hydroxyle ou alcoxy en C₁-C₈leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition d'acide.
- Benzomorphanes selon la revendication 1 oùX peut représenter l'oxygène;R¹ peut représenter méthyle, éthyle;R² peut représenter méthyle, éthyle;R³ peut représenter l'hydrogène;R⁴ peut représenter méthyle, éthyle;R⁵ peut représenter méthyle, éthyle;R⁶ peut représenter méthyle, éthyle;R⁷ peut représenter hydroxyle, méthyle, méthoxy, un reste O-benzoyle ou O-alkylcarbonyle ayant un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le reste alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène qui peuvent être identiques ou différents;R⁸ peut représenter l'hydrogène, méthyle, éthyle, hydroxyle ou alcoxy en C₁-C₃leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition d'acide.
- Benzomorphanes selon la revendication 1 oùX peut représenter l'oxygène;R¹ peut représenter méthyle;R² peut représenter méthyle;R³ peut représenter l'hydrogène;R⁴ peut représenter méthyle;R⁵ peut représenter méthyle;R⁶ peut représenter méthyle;R⁷ peut représenter hydroxyle, méthyle, méthoxy, acétoxy;R⁸ peut représenter l'hydrogène, méthyle, hydroxyle ou alcoxy en C₁-C₃leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition d'acide.
- Benzomorphanes selon la revendication 1 oùX peut représenter l'oxygène;R¹ peut représenter méthyle;R² peut représenter méthyle;R³ peut représenter l'hydrogène;R⁴ peut représenter méthyle;R⁵ peut représenter méthyle;R⁶ peut représenter méthyle;R⁷ peut représenter hydroxyle, méthyle, méthoxy, acétoxy;R⁸ peut représenter l'hydrogène, méthyle, hydroxyle, méthoxy ou éthoxyet où le substituant R⁷ se trouve en position 3' et le substituant R⁸ se trouve en position 2' et l'atome de carbone en 2'' présente une configuration R ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
- (-)-(1R,5S,2''R)-3'-hydroxy-2-(2-méthoxypropyl)-5,9,9-triméthyl-6,7-benzomorphane et ses sels d'addition d'acide.
- Préparation pharmaceutique caractérisée par la teneur en un composé selon l'une des revendications 1 à 6 et en ses sels d'addition d'acide outre des adjuvants et supports habituels.
- Utilisation de composés selon l'une des revendications 1 à 6 comme médicaments.
- Utilisation de composés de formule générale I oùX peut représenter l'oxygène ou le soufre;R¹ peut représenter alkyle en C₁-C₈, alcényle en C₃-C₆, alcynyle en C₃-C₆, un reste aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, même dans des assemblages, le groupe aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, alcoxy, nitro, amino et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents;R² peut représenter l'hydrogène, alkyle en C₁-C₈, alcényle en C₃-C₆, alcynyle en C₃-C₆, un reste aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, même dans des assemblages, le groupe aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, alcoxy, nitro, amino et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents, un reste aryle de 7 à 14 atomes de carbone lié par une chaîne alkylène, le groupe aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, alcoxy, nitro, amino et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents;R³ peut représenter l'hydrogène, alkyle en C₁-C₆;R⁴ peut représenter alkyle en C₁-C₈;R⁵ peut représenter alkyle en C₁-C₈;R⁶ peut représenter alkyle en C₁-C₈, un reste aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, même dans des assemblages, le groupe aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, alcoxy, nitro, amino et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents;R⁷ et R⁸ peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, alkyle en C₁-C₈, halogène, -OH, alcoxy en C₁-C₈, un reste O-benzoyle ou O-alkylcarbonyle ayant un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le reste alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène qui peuvent être identiques ou différents, -CN, -NO₂, NH₂, -NH(alkyle en C₁-C₈), -N(alkyle en C₁-C₈)₂, les restes alkyle pouvant être identiques ou différents, -NH-acyle ou -N-acyl-(alkyle en C₁-C₈), où acyle peut représenter benzoyle ou un reste alkylcarbonyle ayant un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le reste alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène qui peuvent être identiques ou différents,de leurs stéréoisomères et de leurs sels d'addition d'acide pour la préparation d'un médicament pour le traitement thérapeutique des ischémies cérébrales de genèse variable, de l'épilepsie et des maladies neurodégénératives.
- Procédé de préparation de composés de formule générale I dans laquelle les substituants R¹ à R⁸ ont la signification indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce quea) on fait réagir les benzomorphanes de formule générale II dans laquelle R⁴, R⁵ et R⁶ ont la signification indiquée et R⁹ et R¹⁰ ont la signification de R⁷ et de R⁸ ou représentent des substituants qui peuvent être convertis en ceux-ci de manière connue, de manière connue en soi dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'un agent fixant les acides, avec des dérivés d'acide carboxylique de formule générale 4 où Y représente un groupe partant, remplaçable par un groupe amino secondaire, du groupe constitué par halogène, hydroxyle, OC(O)alkyle, O-acyle, OSO₂alkyle et OSO₂aryle et R¹, R² et R³ ainsi que X possèdent la signification indiquée, puis on réduit l'amide d'acide 3 résultant dans un solvant inerte de manière connue en soi en l'amine de formule générale 6 et on convertit éventuellement les substituants R⁹ et R¹⁰ en R⁷ et R⁸ et on isole le produit (1) à partir du mélange réactionnel oub) on convertit des benzomorphanes de formule générale 2 dans laquelle R⁴, R⁵ et R⁶ ont la signification indiquée et R⁹ et R¹⁰ ont la signification de R⁷ et de R⁸ ou représentent des substituants qui peuvent être convertis en ceux-ci de manière connue, de manière connue en soi dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'un agent fixant les acides, avec un agent alkylant de formule générale 5 où Z représente un groupe partant, remplaçable par un groupe amino secondaire, du groupe constitué par les halogènes, comme Cl, Br et I, par exemple, ou les arylsulfonates OSO₂aryle comme tosylate, par exemple, ou les alkylsulfonates comme méthanesulfonate ou halogénométhanesulfonate par exemple, ou un groupe sulfate, en l'amine tertiaire de type 6 et on convertit éventuellement les substituants R⁹ et R¹⁰ en R⁷ et R⁸ et on isole le produit de la réaction.
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