HK1098071B - Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands - Google Patents

Claims (38)

1. Composé possédant la formule suivante : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :

   indépendamment à chaque emplacement :

   R² est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R³ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   R⁴ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   R⁵ est sélectionné parmi H et un groupe méthyle ;

   ou :

   R⁴ et R⁵ forment ensemble un cycle carbocyclique et possèdent la formule - (CR^aR^b)_n-, dans laquelle R^a et R^b sont indépendamment sélectionnés parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈ et carbocycle en C₃ à C₈, et n est sélectionné parmi 2, 3, 4, 5 et 6 ;

   R⁶ est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R⁷ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   chaque R⁸ est indépendamment sélectionné parmi H, OH, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, et O-(alkyle en C₁ à C₈) ;

   R⁹ est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R¹⁰ est sélectionné parmi un groupe aryle et hétérocycle en C₃ à C₈ ;

   Z est O ; et

   R¹¹ est H.
2. Conjugué possédant la formule suivante :         L-(LU-D_F)_p ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :

   L- est une unité de ligand,

   LU est une unité de liaison qui peut être présente ou absente,

   p est compris entre 1 et 20, et

   D_F est un groupe de la formule suivante : dans laquelle, indépendamment à chaque emplacement :

   R² est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R³ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   R⁴ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   R⁵ est sélectionné parmi H et un groupe méthyle ; ou :

   R⁴ et R⁵ forment ensemble un cycle carbocyclique et possèdent la formule - (CR^aR^b)_n-, dans laquelle R^a et R^b sont indépendamment sélectionnés parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈ et carbocycle en C₃ à C₈, et n est sélectionné parmi 2, 3, 4, 5 et 6 ;

   R⁶ est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R⁷ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   chaque R⁸ est indépendamment sélectionné parmi H, OH, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, et O-(alkyle en C₁ à C₈ ) ;

   R⁹ est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R¹⁰ est sélectionné parmi un groupe aryle et hétérocycle en C₃ à C₈ ;

   Z est O ; et

   R¹¹ est H.
3. Conjugué possédant la formule suivante :         LU-D_F ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :

   LU est une unité de liaison comprenant un groupe fonctionnel capable de se lier à une unité de ligand, et

   D_F est un groupe de la formule suivante : dans laquelle :

   indépendamment à chaque emplacement :

   R² est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R³ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   R⁴ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   R⁵ est sélectionné parmi H et un groupe méthyle ;

   ou :

   R⁴ et R⁵ forment ensemble un cycle carbocyclique et possèdent la formule - (CR^aR^b)_n-, dans laquelle R^a et R^b sont indépendamment sélectionnés parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈ et carbocycle en C₃ à C₈, et n est sélectionné parmi 2, 3, 4, 5 et 6 ;

   R⁶ est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R⁷ est sélectionné parmi H, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, aryle, alkyl-aryle en C₁ à C₈, alkyle en C₁ à C₈-(carbocycle en C₃ à C₈), hétérocycle en C₃ à C₈, et alkyle en C₁ à C₈-(hétérocycle en C₃ à C₈) ;

   chaque R⁸ est indépendamment sélectionné parmi H, OH, un groupe alkyle en C₁ à C₈, carbocycle en C₃ à C₈, et O-(alkyle en C₁ à C₈) ;

   R⁹ est sélectionné parmi H et un groupe alkyle en C₁ à C₈ ;

   R¹⁰ est sélectionné parmi un groupe aryle et hétérocycle en C₃ à C₈ ;

   Z est O ; et

   R¹¹ est H.
4. Conjugué selon la revendication 2, où le conjugué est un conjugué anticorps-médicament possédant la formule Ia' : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :

   Ab est un anticorps,

   -A_a-W_w-Y_y- est une unité de liaison,

   A est une unité d'extension,

   a est 0 ou 1,

   chaque W est indépendamment une unité d'acide aminé,

   w est un nombre entier compris entre 0 et 12,

   Y est une unité espaceur,

   y est 0, 1, ou 2, et

   p est compris entre 1 et 20.
5. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 4, possédant la formule : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :

   R¹⁷ est un groupe alkylène en C₁ à C₁₀-, -carbocyclo en C₃ à C₈-, -O-(alkyle en C₁ à C₈) -, -arylène-, -alkylène en C₁ à C₁₀-arylène, -arylène-alkylène en C₁ à C₁₀-, -alkylène en C₁ à C₁₀-(carbocyclo en C₃ à C₈)-, -(carbocyclo en C₃ à C₈)-alkylène en C₁ à C₁₀-, -hétérocyclo en C₃ à C₈-, -alkylène en C₁ à C₁₀-(hétérocyclo en C₃ à C₈)-, -(hétérocyclo en C₃ à C₈)-alkylène en C₁ à C₁₀-, -(CH₂CH₂O)_r-, ou -(CH₂CH₂O)_r-CH₂- ; et

   r est un nombre entier compris entre 1 et 10.
6. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 5, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, possédant la formule :
7. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 5, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, possédant la formule : dans laquelle : w et y sont chacun 0.
8. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 4, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : w est un nombre entier compris entre 2 et 12.
9. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 8, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : w est 2.
10. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 9, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : W_w est -valine-citrulline-, ou -phénylalanine-lysine-.
11. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 10, possédant la formule : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
12. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 10, possédant la formule : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
13. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 10, possédant la formule : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
14. Conjugué anticorps-médicament selon l'une quelconque des revendications 4 à 13, dans lequel D_F est : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
15. Conjugué anticorps-médicament selon l'une quelconque des revendications 4 à 14, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel l'anticorps est sélectionné parmi : un anticorps monoclonal, un anticorps bispécifique, un anticorps chimérique, un anticorps humanisé, un dianticorps, et un fragment d'anticorps.
16. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 4, possédant la formule : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : Ab est un anticorps, Val est la valine, et Cit est la citrulline.
17. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 4, possédant la formule : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : Ab est un anticorps.
18. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 17, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où l'anticorps se lie à l'antigène CD70.
19. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 16 ou 17, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où l'anticorps est un anticorps monoclonal.
20. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 19, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où l'anticorps se lie à l'antigène CD70.
21. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 4, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel A, W, et Y sont chacun présents.
22. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 5, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel w et y sont chacun 0.
23. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 22, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel p est 3 à 5.
24. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 22, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où l'anticorps se lie à l'antigène CD70.
25. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 24, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel p est 3 à 5.
26. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 16 ou la revendication 17, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où l'anticorps se lie à CD30, CD20, CD33, ou l'antigène Lewis Y.
27. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 4, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : l'anticorps est attaché à l'unité de liaison ou à D_F par l'intermédiaire d'un résidu cystéine de l'anticorps.
28. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un conjugué anticorps-médicament selon l'une quelconque des revendications 4 à 25, ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un diluant, véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
29. Conjugué anticorps-médicament selon l'une quelconque des revendications 4 à 25, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé dans un procédé de traitement du corps humain ou animal par une thérapie.
30. Utilisation d'un conjugué anticorps-médicament selon l'une quelconque des revendications 4 à 25, ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans la fabrication d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement du cancer.
31. Utilisation selon la revendication 30, dans laquelle le traitement du cancer comprend en outre un traitement avec un agent anticancéreux supplémentaire, un agent immunosuppresseur, ou un agent anti-infectieux.
32. Utilisation d'un conjugué anticorps-médicament selon l'une quelconque des revendications 4 à 25, ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse.
33. Conjugué selon la revendication 2 ou 3, dans lequel l'unité de liaison (LU) possède la formule :         -A_a-W_w-Y_y- ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :

    -A- est une unité d'extension,

    a est 0 ou 1,

    chaque -W- est indépendamment une unité d'acide aminé,

    w est un nombre entier compris entre 0 et 12,

    -Y- est une unité espaceur, et

    y est 0, 1 ou 2.
34. Conjugué selon la revendication 3, possédant la formule : ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
35. Composé selon la revendication 1, possédant la formule suivante, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
36. Composé ou conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 et 33 à 35, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, qui est sous une forme isolée et purifiée.
37. Composé ou conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, 15, 21 à 25 et 33, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R² et R⁶ sont chacun un groupe méthyle, et R⁹ est -H.
38. Composé ou conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, 15, 21 à 25 et 33, ou sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R³ et R⁴ sont chacun un groupe isopropyle, R² et R⁶ sont chacun un groupe méthyle, R⁵ est -H, R⁷ est un groupe sec-butyle, chaque occurrence de R⁸ est -OCH₃, et R⁹ est -H.