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HK1098071B - Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands - Google Patents

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Publication number
HK1098071B
HK1098071B HK07105547.0A HK07105547A HK1098071B HK 1098071 B HK1098071 B HK 1098071B HK 07105547 A HK07105547 A HK 07105547A HK 1098071 B HK1098071 B HK 1098071B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
antibody
alkyl
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
Prior art date
Application number
HK07105547.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1098071A1 (en
Inventor
O. Doronina Svetlana
D. Senter Peter
E. Toki Brian
J. Ebens Allen
Beth Kline Toni
Polakis Paul
X. Sliwkowski Mark
D. Spencer Susan
Original Assignee
Seattle Genetics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Seattle Genetics, Inc. filed Critical Seattle Genetics, Inc.
Priority claimed from PCT/US2004/038392 external-priority patent/WO2005081711A2/en
Publication of HK1098071A1 publication Critical patent/HK1098071A1/en
Publication of HK1098071B publication Critical patent/HK1098071B/en

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Claims (38)

  1. Verbindung der folgenden Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin:
    an jeder Position jeweils unabhängig:
    R2 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R3 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbo-cyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R4 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbo-cyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R5 aus H und Methyl ausgewählt ist;
    oder:
    R4 und R5 zusammen einen carbozyklischen Ring bilden und die Formel -(CRaRb)n- aufweisen, worin Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-8-Alkyl und C3-8-Carbocyclyl ausgewählt sind und n aus 2, 3, 4, 5 und 6 ausgewählt ist;
    R6 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R7 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbocyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R8 jeweils unabhängig aus H, OH, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl und O-(C1-8-Alkyl) ausgewählt ist;
    R9 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R10 aus Aryl und C3-8-Heterocyclyl ausgewählt ist;
    Z = O ist; und
    R11 = H ist.
  2. Konjugat der folgenden Formel:         L-(LU-DF)poder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin:
    L- eine Ligandeneinheit ist,
    LU eine Linkereinheit ist, die anwesend oder abwesend sein kann,
    p von 1 bis 20 reicht und
    DF eine Gruppe der folgenden Formel ist: worin an jeder Position jeweils unabhängig:
    R2 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R3 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbocyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R4 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbocyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R5 aus H und Methyl ausgewählt ist;
    oder:
    R4 und R5 zusammen einen carbozyklischen Ring bilden und die Formel -(CRaRb)n- aufweisen, worin Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-8-Alkyl und C3-8-Carbocyclyl ausgewählt sind und n aus 2, 3, 4, 5 und 6 ausgewählt ist;
    R6 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R7 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbocyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R8 jeweils unabhängig aus H, OH, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl und O-(C1-8-Alkyl) ausgewählt ist;
    R9 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R10 aus Aryl und C3-8-Heterocyclyl ausgewählt ist;
    Z = O ist; und
    R11 = H ist.
  3. Konjugat der folgenden Formel:         LU-DF oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin:
    LU eine Linkereinheit ist, die eine funktionelle Gruppe umfasst, die in der Lage ist, an eine Ligandeneinheit zu binden, und
    DF eine Gruppe der folgenden Formel ist: worin:
    an jeder Position jeweils unabhängig:
    R2 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R3 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbocyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R4 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbocyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R5 aus H und Methyl ausgewählt ist;
    oder:
    R4 und R5 zusammen einen carbozyklischen Ring bilden und die Formel -(CRaRb)n- aufweisen, worin Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-8-Alkyl und C3-8-Carbocyclyl ausgewählt sind und n aus 2, 3, 4, 5 und 6 ausgewählt ist;
    R6 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R7 aus H, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl, Aryl, C1-8-Alkylaryl, C1-8-Alkyl-(C3-8-carbocyclyl), C3-8-Heterocyclyl und C1-8-Alkyl-(C3-8-heterocyclyl) ausgewählt ist;
    R8 jeweils unabhängig aus H, OH, C1-8-Alkyl, C3-8-Carbocyclyl und O-(C1-8-Alkyl) ausgewählt ist;
    R9 aus H und C1-8-Alkyl ausgewählt ist;
    R10 aus Aryl und C3-8-Heterocyclyl ausgewählt ist;
    Z = O ist; und
    R11 = H ist.
  4. Konjugat nach Anspruch 2, worin das Konjugat ein Antikörper-Arzneimittel-Konjugat der Formel Ia': oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ist, worin:
    Ab ein Antikörper ist,
    -Aa-Ww-Yy- eine Linkereinheit ist,
    A eine Streckeinheit ist,
    a = 0 oder 1 ist,
    W jeweils unabhängig eine Aminosäureeinheit ist,
    w eine ganze Zahl von 0 bis 12 ist,
    Y eine Spacereinheit ist,
    y = 0, 1 oder 2 ist und
    p von 1 bis 20 reicht.
  5. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 4 der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin:
    R17 -C1-10-Alkylen-, -C3-8-Carbocyclo-, -O-(C1-8-Alkyl)-, -Arylen-, -C1-10-Alkylen-arylen-, -Arylen-C1-10-alkylen-, -C1-10-Alkylen-(C3-8-carbocyclo)-, -(C3-8-Carbocyclo)-C1-10-alkylen-, -C3-8-Heterocyclo-, -C1-10-Alkylen-(C3-8-heterocyclo)-, -(C3-8-Heterocyclo)-C1-10-alkylen-, -(CH2CH2O)r- oder -(CH2CH2O)r-CH2- ist; und
    r eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.
  6. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 5, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, der Formel:
  7. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 5, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, der Formel: worin: w und y jeweils 0 sind.
  8. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 4, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin w eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist.
  9. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 8, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin w = 2 ist.
  10. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 9, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin Ww -Valin-Citrullin- oder -Phenylalanin-Lysin- ist.
  11. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 10 der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  12. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 10 der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  13. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 10 der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  14. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach einem der Ansprüche 4 bis 13, worin DF Folgendes ist: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  15. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach einem der Ansprüche 4 bis 14, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin der Antikörper aus einem monoklonalen Antikörper, einem bispezifischen Antikörper, einem chimären Antikörper, einem humanisierten Antikörper, einem Diabody und einem Antikörper-fragment ausgewählt ist.
  16. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 4 der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin Ab ein Antikörper ist, Val Valin ist und Cit Citrullin ist.
  17. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 4 mit der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin Ab ein Antikörper ist.
  18. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 17, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin der Antikörper an das CD70-Antigen bindet.
  19. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 16 oder 17, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin der Antikörper ein monoklonaler Antikörper ist.
  20. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 19, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin der Antikörper an das CD70-Antigen bindet.
  21. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 4, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin A, W und Y jeweils alle anwesend sind.
  22. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 5, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin w und y jeweils 0 sind.
  23. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 22, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin p = 3 bis 5 ist.
  24. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 22, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin der Antikörper an das CD70-Antigen bindet.
  25. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 24, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin p = 3 bis 5 ist.
  26. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin der Antikörper an CD30, CD20, CD33 oder das Lewis-Y-Antigen bindet.
  27. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach Anspruch 4, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin der Antikörper über einen Cysteinrest des Antikörpers an die Linkereinheit oder an DF gebunden ist.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Antikörper-Arzneimittel-Konjugats nach einem der Ansprüche 4 bis 25, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünner, Träger oder Exzipienten umfasst.
  29. Antikörper-Arzneimittel-Konjugat nach einem der Ansprüche 4 bis 25, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  30. Verwendung eines Antikörper-Arzneimittel-Konjugats nach einem der Ansprüche 4 bis 25, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
  31. Verwendung nach Anspruch 30, worin die Behandlung von Krebs weiters die Behandlung mit einem zusätzlichen krebshemmenden Mittel, einem immunsuppressiven Mittel oder einem infektionshemmenden Mittel umfasst.
  32. Verwendung eines Antikörper-Arzneimittel-Konjugats nach einem der Ansprüche 4 bis 25, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung oder einer Infektionskrankheit.
  33. Konjugat nach Anspruch 2 oder 3, worin die Linkereinheit (LU) die folgende Formel aufweist:         -Aa-Ww-Yy- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin:
    -A- eine Streckeinheit ist,
    a = 0 oder 1 ist,
    -W- jeweils unabhängig eine Aminosäureeinheit ist,
    w eine ganze Zahl von 0 bis 12 ist,
    -Y- eine Spacereinheit ist und
    y = 0, 1 oder 2 ist.
  34. Konjugat nach Anspruch 3 der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  35. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon:
  36. Verbindung oder Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 25 und 33 bis 35, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, die bzw. das in isolierter und gereinigter Form vorliegt.
  37. Verbindung oder Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 15, 21 bis 25 und 33, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin R2 und R6 jeweils Methyl sind und R9 = -H- ist.
  38. Verbindung oder Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 15, 21 bis 25 und 33, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin R3 und R4 jeweils Isopropyl sind, R2 und R6 jeweils Methyl sind, R5 = -H- ist, R7 sec-Butyl ist, R8 in jedem Fall -OCH3 ist und R9 = -H ist.
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