HK1072898B - 用於延时和受控释放药物活性成分的微粒口服盖仑制剂 - Google Patents

Description

用于延时和受控释放药物活性成分的微粒口服盖仑制剂

本发明涉及用于将一种或多种欲用于口服给药的活性成分延时和受控释放的微粒系统。

本发明中所指的活性成分是那些其吸收作用基本上限于胃肠道上部、结肠上游位置(从回盲结往上)的活性成分，并且代表了大部分的药物活性成分。

更准确说，本发明涉及用于延时和受控释放的微粒盖仑制剂(galencial)形式，其中控释阶段借助双重机理而被确实无误地触发：在胃中停留一段时间后触发的“时间依赖性”释放；和当颗粒进入小肠时由于pH变化而触发的“pH依赖性”释放，这种“pH依赖性”释放没有延迟期。本发明的微粒是含有至少一种活性成分-不包括哌道普利-的颗粒，其粒度为100-1200微米并且各自包敷有膜从而允许活性成分延时和受控释放。

用于活性成分延时和受控释放的系统在如下情形中是特别有用的：即出于时间生物学原因，需要活性成分在每天的确切时间被“生物吸收”，以便与昼夜节律周期合拍。这种方式适合于癌症或高血压的治疗，抗炎药的给药或糖尿病治疗中对糖血的调节。例如，活性成分需要在早晨非常早地被生物吸收，以便确保当患者醒来时已得到治疗，而不必强迫他过早醒来，这样将是有利的。为此，患者在例如每天晚餐后摄取的盖仑制剂系统，就必须能够延时释放活性成分。

然而，药剂师所承担的首要原则是保证所开的药能够被患者吸收。因此，在延时释放形式的情形中，完全保证活性成分在规定的时刻释放以便获得治疗效果是关键。现在，人们不得不注意到延时释放形式不能确保活性成分在指定的时间后释放。在这种释放对患者来说非常致命的情形中，例如在心血管疾病或糖尿病的治疗中，这个问题变得特别严重。

实际上，通过将活性成分用肠衣聚合物层包衣可以方便的获得延时释放形式，其中所述的肠衣聚合物例如是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物EUDRAGIT^L。这种类型的肠衣已知在胃的酸性pH条件下具有低的渗透性，并且当pH增加至接近小肠中主要的pH值时溶解，由此释放活性成分。然而，胃pH条件和胃排空时间的个体内和个体间不定性不能够确保活性成分在给定时间后能够被释放出来。

单纯的“时间依赖性”延时释放系统，即，在胃肠道中停留一定时间后触发活性成分的释放，是不能令人满意的。实际上，由于胃停留时间的个体内和个体间不定性，活性成分可能在其经过了吸收窗后才得以释放，而对于大部分活性成分来说，吸收窗位于胃肠道的上部。由此生物吸收度可能非常低，甚至是零。

因此，用于活性成分延时和受控释放的盖仑制剂形式特别有利，这样可以借助双重活性成分释放触发机理确保活性成分的释放：在胃中经过一段受控时间后触发“时间依赖性”释放，无需pH变化；和当盖仑制剂形式进入肠时由于pH增加而触发“pH依赖性”释放。这两种活性成分释放触发因素，以连续的方式，能够使盖仑制剂系统在使用时具有高度的可靠性。由此能够在预设的延迟时间之后，保证活性成分的释放，即使pH的变化没有作为触发剂来参与，即，即使盖仑制剂没有从胃进入肠。

为使活性成分吸收的个体间不定性最小化，通过考虑人的胃肠道的生理学状况来调整活性成分释放进入胃之前的延迟期间是必要的。根据Davis等的J.of Controlled Release，2，27-38(1985)的公知结果，制剂的胃停留时间是极其不定的，约为0.5-10小时。因此，具有盖仑制剂形式，其在规定的恒定延迟期限(0.5-10小时的时限内)之后将活性成分释放入胃中，是特别有利的，以便药物的作用时间在彼此不同的个体中是相同的，甚至在相同个体的不同天中是相同。

此外，为使活性成分的生物利用性(其的吸收主要限于胃肠道的上部)最佳化，如果“pH依赖性”释放进入肠在没有延迟期限的前提下进行的，则将是有利的，因为否则活性成分将不能在其的吸收窗内释放，并且结果是患者得不到治疗。

这种系统的另一个独特优点是，通过将其与用于立即释放活性成分的盖仑制剂形式混合，或者通过将其与另一种用于延时和受控释放活性成分的盖仑制剂形式混合，可以得到显现数个活性成分释放波(一个活性成分或数个相同或不同的活性成分)的释放特征，或者通过适当调节不同分数来确保恒定血浆活性成分浓度的释放特征。

还有利的是，延时和受控释放形式由多个直径低于2000微米的微囊组成。实际上，对这种形式来说，是将活性成分的给药剂量扩散于大量的微囊中(对500mg的剂量来说一般是10,000个)，因而具有如下本质性优点：

●微囊在胃肠道上部的停留时间可以得到延长，从而增加了活性成分经过吸收窗的时间并且由此最大化活性成分的生物利用性。

●使用具有不同延时和受控释放特征的微囊的混合物，使得可能产生显现数个活性成分释放波的释放特征或者通过适当调节不同分数产生确保恒定血浆活性成分浓度的释放特征。

●由于排空具有统计学上的更多的可再现性(这种情形发生在大量的颗粒上)，因而降低了对胃排空不定性的敏感性。

●避免了使组织与高剂量的活性成分接触-剂量堆积。每个微囊实际仅含有少量活性成分。这样消除了由于局部过高浓度的攻击性活性成分而造成组织受损的危险。

●在“多微囊”系统中可能将含有一种或多种活性成分的数种盖仑制剂(立即释放和/或延时释放和/或延缓释放的)合并。

●可能使这些微囊以小药囊、明胶胶囊或片剂的形式存在。在活性成分的剂量较高的情形中(500mg或更高)，整体单片的形式太大以致于不容易吞咽。因而，具有用于活性成分延时和受控释放的微粒形式是特别有价值的，本领域技术人员可以按崩解性片剂或小药囊来配制。

最后，还期望包围在微囊外部的包衣膜是薄型的。实际上，厚的包衣会造成如下数个不利的结果：

(a)盖仑制剂形式中的赋形剂的质量分数太大，使得药物的质量太大以致于不容易吞咽，因而结果产生危及治疗成功性的依顺(compliance)问题；和

(b)微囊需要花费非常长的时间来制造。

总之，用于活性成分延时和受控释放的微粒口服盖仑制剂形式特别有价值，其同时拥有如下特征：

●活性成分的释放可以分两条途径触发：

●当颗粒在胃中的停留时间超过5小时，通过依赖于时间来释放，也称作“时间依赖性”释放；

●通过依赖于pH的改变来释放，也称作“pH-依赖性”释放，这种释放当系统进入肠并且pH增加时便立即开始而没有延迟期；这两种活性成分释放触发因素，以连续的方式，能够保证活性成分在预设的延迟期之后释放，即便pH的变化未作为触发剂来参与；

●由多个包衣的活性成分的小微囊组成；及

●限制了包衣用赋形剂的质量分数。

活性成分的延时释放或控释已成为很多研究的主题。

PCT专利申请WO-A-96/11675描述了用于医疗和/或营养活性成分口服给药的微囊，其粒度小于或等于1000μm。这些微囊由用包衣材料包衣的颗粒组成，其中所述的包衣材料由成膜聚合物衍生物(乙基纤维素)、疏水型增塑剂(蓖麻油)、表面活性剂和/或润滑剂(硬脂酸镁)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮：PVP)组成。这些微囊的特征还在于它们能够在小肠中长时间停留(至少5小时)，从而允许活性成分在较长的期间内得到吸收，这个期间长于在小肠中的天然转运时间。

所述专利申请中的微囊不能提供针对活性成分的“时间依赖性”和“pH-依赖性”和受控释放的特别问题的解决方案。

专利申请FR-A-00 14876描述了用于治疗II型糖尿病的药物，该药物中含有数千粒抗高血糖微囊(二甲双胍)，每个微囊由含有至少一种抗高血糖的核和涂敷在核上的包衣膜组成，其中包衣膜允许抗高血糖药在体内延缓的释放。这些微囊的颗粒粒度微50-1000μm。

所述专利申请FR-A-00 14876中没有指出怎样获得具有“时间依赖性”和“pH-依赖性”触发活性成分的延时和受控释放。

欧洲专利申请EP-A-0 609 961公开了口服的吗啡颗粒，对其而言活性成分的控释随pH的增加而加速。

这种颗粒由以下成分组成：

-糖核(φ＝100-1700μm)

-包有一层与粘合剂(PVP或羟丙基甲基纤维素：HPMC)结合的活性成分，

-和外层包膜，该包膜由以下成分为基料：

◆不依赖于pH的不溶性聚合物(乙基纤维素或甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物：EUDRAGITRS或RL)，

◆酸性pH下不溶性的肠衣聚合物(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物：EUDRAGITL)，

◆在酸性pH下部分可溶的组分(聚乙二醇，PVP，HPMC，聚乙烯醇：PVA)，

◆非必须地，增塑剂(邻苯二甲酸二乙酯)

◆及非必须地，填料(滑石)。

活性成分的质量分数为例如41％、38％和29％并且外层包膜的质量分数为例如14.1％、21.5％和12.3％(重量计)。

活性成分的释放发生在任何pH下并且随pH从1.2变化至7.5而增加。因此它是用于延缓释放且非延时释放的形式。

H.YOSHINO的出版于Current status on targeted drug deliveryto the GI tract中的标题为“用于位点特异性口服传递给GI道的时间控释系统的设计和评价”的文章，Capsugel图书馆，Symp.Ser.，ShortHills 22/04，London 6/05，Tokyo 14/05，pp185-190(1993)，描述了用于延时和受控释放的多颗粒口服盖仑制剂系统，该系统通过有机酸和通过在GIT中的停留时间来引发。该系统由1000μm的微囊构成，所述的微囊由中性糖核，所述的中心糖核包有一层与有机酸(琥珀酸)混合的活性成分，和甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物(EUDRAGIT^RS)的外层组成。据描述，有机酸允许在延迟阶段后对活性成分进行快速释放。这种有机酸由经过肠衣外层而进入微囊的水来运输。之后，它致力于改变包衣的渗透性，以便允许活性成分从微囊中快速扩散出来。存在这种与活性成分紧密接触的酸对后者可能是有害的。

专利US-B-6,033,687描述了由两种类型的以地尔硫卓为基料的颗粒(φ＝1.4mm)，即具有短延迟期的颗粒和具有长延迟期的颗粒的混合物组成的制剂。释放分布特征在pH 1下测定。这些颗粒含有：

中心糖核(φ＝0.5-1.5mm)，

一层与粘合剂(羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐，EUDRAGIT)相结合的地尔硫，

和单层外层包衣，以润滑剂(滑石)、两种甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物(EUDRAGIT^RS和EUDRAGIT^RL)、表面活性剂(月桂基硫酸钠)和增塑剂(柠檬酸三乙酯)为基料。

在具有短延迟期的颗粒中，包衣的质量分数占12.3％，而在具有长的延迟期的颗粒中，包衣的质量分数占30.3％。然而，这项技术对低于30％的膜包衣率不能提供长的延迟期。此外，鉴于胃停留时间的个体内和个体间不定性，这种“时间依赖性”延时释放系统可能在活性成分已经过吸收窗后才将其释放的。这导致生物利用性的损失。

专利EP-B-0 263 083描述了微囊包衣组合物，该组合物能够提供零级的(zero-order)和可再现的活性成分释放特征。这种包衣组合物由以下成分的混合物组成：

○硬化用聚合物，以确保包衣的机械强度，可能的实例是乙基纤维素或甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT^E，L，S或RS)，

○亲脂性化合物，例如硬脂酸或石蜡，

○和滑石。

这种包衣组合物在微囊中的存在量为例如15-35％重量。硬化用聚合物/亲脂性化合物比率在实施例4和5中分别为44和42％。

所获得的特征没有可变时间的延迟期。所述的专利既没有教导也没有提及怎样去获得在延迟期结束时触发和/或通过pH变化的延时和受控释放的特征。

专利申请WO-A-01/58424 A1公开了用肠衣包衣的“漂浮”微囊，其中所述的肠衣以例如EUDRAGIT^L、硬脂酸镁、滑石和诸如癸二酸二丁酯的增塑剂为基料。这种包衣可以包封在以脱乙酰壳聚糖为基料的“生物粘附性”膜内。与每一种肠衣一样，专利文献WO-A-01/58424中的肠衣的目的是“pH依赖性”释放而不是“时间依赖性”释放和“pH依赖性”释放的联合。此外，所述专利申请中的图1-3显示了“pH依赖性”释放的简单目标实现得非常不完美，因为在两个小时内仅在恒定的酸性pH下释放了最多20％的活性成分。作为所述专利申请中描述的在胃中漂浮的颗粒，它们的胃停留时间据描述有所增加，所增加的程度大到使人们甚至担心缺少任何“pH触发型”释放。最后，由于活性成分是反常(rogue)漏入胃部的，因而释放是按无控方式进行的。

欧洲专利申请EP-A-1 101 490涉及一种能够将活性成分释放进大肠且更具体为结肠中的药物制剂。该制剂可以由含有内核和包衣的片剂和粒剂组成。

所述发明所要解决的技术问题是提出一种能够允许医药物质在小肠下部、升结肠、横结肠或大肠下部的靶位释放的药物形式。假定在胃中的平均停留时间是5小时，并且平均需要另外2小时到达小肠的下部，而EP-A-1 101 490的制剂设计成医药物质在模拟胃部的酸性条件下不能被5小时内释放，并且于模拟肠pH条件的流体中，在至少2小时的延迟期之后才能被释放(特别参看EP-A-1 101 490的权利要求7)。

因此，显然这种目的在于使医药物质在肠下部(结肠)吸收的系统不适宜于主要在胃肠道上部吸收的医药物质。此外，欧洲专利申请EP-A-1101490的系统没有作出借助如下双触发机理进行活性成分释放的措施：

-在恒定的给定延迟期后释放进入胃，其中所述的规定延迟期在0.5-10小时的时限内(“时间依赖性”机理)，

-和在进入肠之后没有延迟期地释放(“pH依赖性”机理)。

最后，EP-A-1 101490的制剂没有解决胃停留时间的个体间或个体内的不定性。

由此，现有技术中不包括盖仑制剂系统，其借助如下双释放机理来延迟和确保优选在胃肠道上部被吸收的活性成分的释放：

-在胃中经过延迟期后的“时间依赖性”释放，这个延迟期的特征是恒定的给定延迟期，在0.5-10小时的时限内，

-和没有延迟期地“pH依赖性”释放。

鉴于现有技术的状况，本发明的一个基本目的是提供新的多微粒盖仑制剂系统，用于将基本上在胃肠道上部被吸收的活性成分口服给药，这种系统是延时和受控释放型，能够借助双重的“时间依赖性”和“pH依赖性”机理确保活性成分的释放并且因此保证所述系统的治疗效果。这两种活性成分释放触发因素，以连续的方式，保证活性成分在预设的延迟期之后释放，即使pH的变化未作为触发剂来参与。

本发明的一个基本目的是提供由多个微囊构成的盖仑制剂形式，这种盖仑制剂形式通过在pH 1.4下按照延时释放特征(具有0.5-10小时可调整的给定期限的延迟期)释放活性成分，接着进行无延迟期的释放阶段，使得可以消除胃排空的个体间和个体内不定性。

本发明的一个基本目的是提供由多个微囊构成的盖仑制剂形式，这种盖仑制剂形式使得一方面可以按照在pH 1.4下以具有0.5-10小时恒定给定延迟期的延时释放特征并且按照0.25-35小时的释放半衰期t_1/2来释放活性成分，并且另一方面当pH从1.4变化至6.8时，可以无延迟期地并且以0.25-20小时的释放半衰期t_1/2来释放活性成分。

本发明的一个基本目的是当pH从1.4变化至6.8时，本发明能够得到控制。

本发明的一个基本目的是提供由大量微囊、例如数千数量级的微囊组成的盖仑制剂形式，这种多数量可从统计学上确保整个胃肠道中的活性成分转运动力学的良好再现性，结果是使生物利用性得到更好控制并因此得到更好的疗效。

本发明的一个基本目的是提供由多个包衣微囊构成的盖仑制剂形式，其避免使用大量的包衣剂，包衣剂的质量分数与整体单片的质量分数相差不大。

本发明的一个基本目的是提供由多个包衣微囊构成的药物形式，使得活性成分可以容易吞咽的形式存在，即小药囊或崩解性片剂的形式。

本发明的一个基本目的是提供由多个包衣微囊构成的药物形式，使得可以将数种不同活性成分混合。

本发明的另一个目的是提供由多个包衣微囊构成的药物形式，其中所述的包衣微囊各自含有中性内核。

在致力上述目的后，本发明者为确保主要在胃肠道上部释放的活性成分确实无误地释放和确保药物活性成分具有良好生物吸收性，成功地开发了多微囊盖仑制剂体系，该体系：

○可保证活性成分在其吸收窗中得以吸收，所述吸收窗限于胃肠道的上部；

○由此可确保这种系统或这种盖仑制剂的确定疗效；

○并且具有活性成分释放的双重触发的基本特征。

与迄今已知的活性成分控释系统相比，这代表了很大进步，在已知的活性成分控释系统中，活性成分通过一个因素触发，即对一些系统来说是通过胃肠道的停留时间而对其它一些系统来说是通过pH的变化。

由此，满足上面所述目的的本发明涉及用于延时和受控释放至少一种活性成分-不包括哌道普利-的微粒口服盖仑制剂形式，其中这种活性成分具有基本限于胃肠道的上部的体内吸收窗，所述的形式设计通过保证其在体内吸收而保证其疗效的形式，并且其特征在于：

-活性成分的释放受两种不同触发机理控制，其一基于pH的变化并且另一允许在胃中经过预定的停留时间后释放活性成分，

-并且其在体外的溶解行为(按照欧洲药典第3版标题为“固体口服形式的溶解测试”下所示的内容测定：在SINK条件下进行II型溶解试验，保持在37℃并且在100rpm下搅拌)如下：

-在1.4恒定pH下，溶解特征包括具有小于或等于5小时、优选1-5小时期限的延迟期，

-并且在延迟期中，从pH 1.4变化至pH 6.8导致无延迟期的释放阶段开始。

在本发明的一个优选实施方案中，微粒口服盖仑制剂形式由多个微囊组成，其中所述的微囊中含有至少一种主要在胃肠道上部吸收的活性成分(活性成分)-不包括哌道普利-这些微囊属于如下类型：

◆由活性成分的颗粒组成，其中颗粒各自包衣至少一层膜，这个包衣膜由复合材料组成，所述的复合材料：

○含有：

●至少一种亲水性聚合物A，其带有在中性pH下离子化的基团，

●和至少一种疏水性化合物B；

○并且所占的质量分数(％重量计，以微囊的总重量为基础)≤40；

◆并且直径低于2000微米，优选200-800微米之间并且特别优选200-600微米之间，

其特征在于它们的包衣膜由以A和B为基料的复合物组成，其中：

→重量比B/A为0.2-1.5之间，优选0.5-1之间，

→并且疏水性化合物B选自在固态时结晶并且熔点T_fB≥40℃、优选T_fB≥50℃并且特别优选40℃≤T_fB≤90℃的产物。

根据本发明的一个优选特征，亲水性聚合物A选自：

-(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(例如，甲基)酯共聚物(EUDEAGIT^S或L)及其混合物；

-纤维素衍生物，优选纤维素乙酸酯和/或邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸酯和/或琥珀酸酯；

-及其混合物。

优选的聚合物A是(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(例如，甲基)酯共聚物。这些共聚物，例如是RHM PHARMA POLYMERS以注册商标名EUDRAGIT^L和S系列(例如，EUDRAGIT^L100、S100、L30D-55和L100-55)市售的产品，是在pH值高于胃中所遇到pH时可溶于含水介质的阴离子肠衣(共)聚合物。

根据本发明的另一个优选的特征，化合物B选自如下产物：

-植物蜡，以它们自己或者彼此混合物的形式，如以商标DYNASAN^P60和DYNASAN^116市售的产品，及其它；

-氢化植物油，以它们自己或者彼此混合物的形式，优选选自氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油及其混合物；

-甘油与至少一种脂肪酸、优选二十二烷酸的单酯和/或二酯和/或三酯，以它们自己或者彼此混合物的形式，

-以及它们的混合物。

在胃中经过预定停留时间后，无需pH变化的活性成分释放触发机理，具体说起因于微囊的水合率和/或微囊中一种或多种组分的溶解率。例如，并且不限于此，微囊的水合可以受如下因素的控制：

○在微囊中，亲水性产物的存在，其使得可以调节渗透压或者引起微囊的膨胀；

○包衣膜水渗透性的调节；

○在包衣膜中产生微孔；

○或者甚至包衣膜中的化合物的水合或溶解。

本发明用于活性成分延时和受控释放的多微囊盖仑制剂系统的一个决定性优点在于它涉及到体内触发活性成分释放使其进入胃肠道的两个因素，即：

-在胃中的停留时间：“时间触发型”释放，

-和pH的改变：“pH触发型”释放。

这两个活性成分释放触发因素是连续式的，所以使盖仑制剂系统在使用时具有高度的可靠性。由此保证在预设的延迟期后释放活性成分，即使pH的变化没有作为触发剂来参与。个体间不定性的问题由此得以解决。通过观察为预期治疗性能而预定的时间生物学，来确保含有这种盖仑制剂系统的药物的疗效。

除此之外，在本发明中被认为其吸收窗限于胃肠道上部的活性成分的情形中，如果用于延时释放、并然后控释的形式由多个微囊组成，则特别有利。实际上，对这种形式来说，活性成分的给药剂量分散于大量的微囊上(对500mg的剂量来说一般是10,000个)，因而具有如下本质性优点：

●微囊在胃肠道上部的停留时间可以得到延长，从而增加了活性成分经过吸收窗的时间并且由此最大化活性成分的生物利用性。

●使用具有不同延时和受控释放分布特征的微囊的混合物，使得可能产生显现数个活性成分释放波的释放特征或者通过适当调节不同因素来确保恒定血浆活性成分浓度的释放特征。

●由于排空在统计学上具有更多可再现性(这种情形发生在大量的颗粒上)，因而降低了胃排空的不定性。

●避免了使组织与高剂量活性成分的接触-剂量堆积。每个微囊实际仅含有少量活性成分。这样消除了由于局部过高浓度的攻击性活性成分而造成组织受损的危险。

●可以使这些微囊以小药囊、明胶胶囊或片剂的形式存在。在活性成分的剂量较高的情形中(500mg或更高)，整体单片的形式太大以致于不容易吞咽。因而，用于活性成分延时和受控释放的微粒形式特别有价值，本领域技术人员可以按崩解性片剂或小药囊来配制。

本发明的多微囊盖仑制剂系统可能确保借助两个触发因素将活性成分延时和受控释放至GIT中，并且由此避开了胃排空条件的个体间和个体内不定性，同时又是经济上可行的且容易摄取(依顺性得到最佳化)。

根据优选实施方案的一个特别有利的特征，在恒定pH1.4下，延迟期后的控释阶段应当致使：释放50wt％活性成分的释放时间(t_1/2)定义如下(以小时计)：

                  0.25≤t_1/2≤35

              优选0.5≤t_1/2≤20

实践中，在恒定pH1.4下体外活性成分释放特征的释放阶段具有可调的释放半衰期。

根据优选实施方案的另一个有价值的特征，从pH 1.4变化至pH 6.8后的释放阶段(其在无延迟下发生)应当致使：释放50wt％活性成分的释放时间(t_1/2)定义如下(以小时计)：

                   0.25≤t_1/2≤20

               优选0.5≤t_1/2≤15

优选，本发明的微囊含有单独一层复合包衣膜AB。这样可以简化它们的制备并且限制包衣的比率。

优选，将活性成分沉积在直径为200-800微米之间、优选200-600微米之间的中性核上。

不限制于此，亲水性中性核可以含有蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖，或者它由纤维素微球体组成。

有利地，除基本成分A和B外，微囊包衣还可以含有其它本领域技术人员已知的常规配料，特别是：

■着色剂；

■增塑剂，例如癸二酸二丁酯；

■亲水性化合物，例如纤维素及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；

■以及它们的混合物。

有利地，通过对本领域技术人员已知的技术来沉积活性成分，例如在流化空气床中使用喷涂技术，喷涂到直径为200-800微米之间、优选200-600微米之间的中性核上。

从数量方面讲，单层包衣剂占微囊重量的最多40％并且优选最多30％。这样的包衣限制率使得可以生产出各自含有高剂量活性成分的盖仑制剂单位，同时又不会超过不允许吞咽的大小。这样可以只改进治疗的依顺性及治疗的成功性。

从定性方面，本发明微囊的活性成分基本上在胃肠道的上部吸收并且有利的选自以下活性物质家族中的一种：抗溃疡剂，抗糖尿病药，抗凝剂，抗凝血剂，降脂血剂(hypolipidemics)，抗心律不齐药，血管舒张剂，抗心绞痛剂，抗高血压药，血管保护剂，致育促进剂，分娩引产物和抑制物，避孕药，抗生素，抗真菌素，抗病毒药，抗癌剂，抗炎剂，镇痛药，抗癫痫药，抗震颤麻痹药，神经弛缓剂，安眠药，抗焦虑药，精神兴奋剂，抗偏头痛药，抗抑郁剂，镇咳剂，抗组胺剂和抗变态反应剂。

还可以参考专利申请EP-A-0 609 961第4-8页中所列的活性成分。

优选，活性成分选自以下化合物：二甲双胍，乙酰水杨酸，阿莫西林，己酮可可碱，哌唑嗪，阿昔洛韦，硝苯地平，地尔硫，萘普生，布洛芬，氟苯布洛芬，酮基布洛芬，苯氧布洛芬，吲哚美辛，双氯酚酸，双苯噻酸，戊酸雌二醇，美多洛尔，舒必利，卡托普利，西咪替丁，叠氮胸苷，尼卡地平，特非那丁，阿替洛尔，沙丁胺醇，卡马西平，雷尼替丁，依那普利，辛代他汀(simvastatin)，氟西汀，阿普唑仑，法莫替丁，丙氧鸟苷，泛西洛维，螺内酯，5-氮杂胞苷(5-asa)，奎尼丁，吗啡，喷他佐辛，对乙酰氨基酚，奥美拉唑，甲氧氯普胺及其混合物。

本发明的微粒口服盖仑制剂形式可以是片剂，分散在口中的片剂是有利的，粉剂或明胶胶囊。

上述的微囊可以用于制造各种活性成分的新的药物或膳食制剂，使其具有最佳化的治疗或膳食性能特征，并且优选以片剂、粉剂或明胶胶囊的形式呈现，其中崩解性片剂是有利的并且更优选在口中分散的片剂。

这些微囊全部具有更高的价值，因为它们还完全受生物体的耐受，特别是受胃部的耐受，并且还可以容易且经济地获得。

本发明还涉及新的药物或膳食制剂本身(它们结构原始)，涉及它们的表现形式和它们的组合物。这种药物或膳食制剂口服给药，优选每天单剂量给药。

应当指出的是，可以将释放动力学不同但都属于本发明框架特征内的至少两种类型的微囊，混合在一种和同一种明胶胶囊、片剂或粉剂中。

还可以将本发明的微囊与确定量的可在生物体内立即利用的活性成分混合。

本发明还包括将含有不同活性成分的微囊联合。

除此之外，本发明的再一个目的是盖仑制剂(药物或膳食)系统，优选以片剂、粉剂或明胶胶囊的形式，其中以崩解性片剂的形式是有利的并且更优选是在口中分解的片剂，其特征在于该系统含有如上所述的微囊。

此外，本发明涉及如上所定义的微粒用于制备微粒口服盖仑制剂(药物或膳食)形式中的用途，优选以片剂、粉剂或明胶胶囊的形式，其中以在口中分散的片剂的形式是有利的。

最后，本发明还涉及治疗方法，将特征在于该方法由根据给定量摄取含有如上定义的微囊的药物组成。

本发明将通过以下实施例的方式作更清楚地解释，以便获得对本发明的更好理解并且显示其在实施时的可变性和/或方式以及其不同的优点，这些实施例仅以举例说明性的目的而给出。

附图描述

-图1显示了实施例1的微囊在pH 1.4下的体外释放特征：—●—，并且在pH 1.4下3小时之后从T＝3小时开始在pH 6.8下：—□—，以溶解的二甲双胍的重量％(％D)计，作为时间T(以小时计)的函数；

-图2显示了实施例2的微囊在pH 1.4下的体外释放特征：—●—，并且在pH 1.4下2小时之后从T＝2小时开始在pH 6.8下：—□—，以阿昔洛韦的重量％(％D)计，作为时间T(以小时计)的函数；

-图3显示了实施例3的微囊在pH 1.4下的体外释放特征：—●—，并且在pH 6.8下：—□—，以二甲双胍的重量％(％D)计，作为时间T(以小时计)的函数。

实施例

实施例1：制备允许双重机理延时和延缓释放盐酸二甲双胍的微囊

将75g盐酸二甲双胍(Chemsource)和75g PVP溶解于1350g异丙醇中。于Glatt^GPCG3喷涂器中，将溶液喷在850g中性微球体(NP Pharm)上。

将93.3g氢化棕榈油(Hüls)(B)和140g Eudragit^L100(Rhm)(A)溶解于热的异丙醇中。B/A＝0.66。将溶液喷在700g前面制备的微粒上。膜的包衣条件是：入口温度：45℃，喷雾速率：8-12g/min，雾化压力：1.5巴。

将微囊根据药典在II型溶解试验中，于37℃下进行测试，同时在100rpm下搅拌，测试的介质如下：

a)HCl，pH 1.4

b)HCl，pH 1.4下3小时，然后KH₂PO₄/NaOH缓冲介质pH 6.8。

释放特征见图1。

这些特征具有借助双重机理的延时及然后延缓释放的特征：2小时没有释放，接着在pH没有变化的情形下延缓释放，最后由于pH变化而加速释放。

实施例2：制备允许双重机理延时和延缓释放阿昔洛韦的微囊

将75g阿昔洛韦和75g聚乙烯吡咯烷酮PLASDONE^K29/32溶解于833g异丙醇中。于GlattGPCG3喷涂器中，将溶液喷在850g中性微球体(NP Pharm)上。

将93.3g氢化棕榈油(Hüls)(B)和140g Eudragit^L100(Rhm)(A)溶解于热的异丙醇中。B/A＝0.66。将溶液喷在700g前面制备的微粒上。膜的包衣条件是：入口温度：45℃，喷雾速率：8-12g/min，雾化压力：1.5巴。

将微囊根据药典在II型溶解试验中，于37℃下进行测试，同时在100rpm下搅拌，测试的介质如下：

c)HCl，pH 1.4

d)HCl，pH 1.4下3小时，然后KH₂PO₄/NaOH缓冲介质pH 6.8。

释放特征见图2。

所获得的阿昔洛韦在pH 1.4下的释放特征是借助双重机理的延时和延缓释放的特征。

实施例3：制备允许双重机理延时和延缓释放盐酸二甲双胍的微囊

将105g氢化棕榈油(Hüls)(B)、30g癸二酸二丁酯和165gEudragit^L100(Rhm)(A)溶解于热的异丙醇中。B/A＝0.64。将溶液喷在700g二甲双胍颗粒(95.5％二甲双胍/4.5％PVP)上。膜的包衣条件是：入口温度：45℃，喷雾速率：8-12g/min，雾化压力：1.5巴。

将微囊根据药典在II型溶解试验中，于37℃下进行测试，同时在100rpm下搅拌，测试的介质如下：

e)HCl，pH 1.4

f)KH₂PO₄/NaOH缓冲介质，pH 6.8。

释放特征见图3。

这些特征具有借助双重机理的延时及然后延缓释放的特征：在酸性pH下2小时没有释放并且在中性pH下快速释放。

Claims (30)

1、一种用于延时和受控释放至少一种活性成分-不包括哌道普利-的微粒口服药物制剂形式，其中这种活性成分具有基本限于胃肠道上部的体内吸收窗，所述形式设计成通过保证其体内吸收而保证其疗效的形式，并且其特征在于：

-活性成分的释放受两种不同触发机理控制，其一基于pH的变化并且另一允许在预定的胃停留时间后释放活性成分，

-并且其体外溶解行为如下：

-在pH 1.4恒定条件下，溶解特征包括具有小于或等于5小时期限的延迟期，

-并且在延迟期中，从pH1.4变化至pH6.8导致其开始无延迟期的释放阶段，

并且它含有微囊，所述微囊含有至少一种活性成分-不包括哌道普利-这些微囊属于如下类型：

◆由活性成分的颗粒组成，颗粒各自包衣至少一层膜，该包衣膜由复合材料组成，所述的复合材料：

○含有：

●至少一种亲水性聚合物A，其带有在中性pH下离子化的基团，

●和至少一种疏水性化合物B；

○并且以微囊的总重量为基础，其所占的质量分数≤40％重量；

◆并且直径低于2000微米，

并且这些微囊的包衣膜由以A和B为基料的复合物组成，其中：

→重量比B/A在0.5-1.0之间，

→并且疏水性化合物B选自在固态时结晶并且熔点T_fB≥40℃的产物。

2、根据权利要求1的药物制剂形式，其特征在于其在pH 1.4恒定条件下的体外溶解行为包括具有1-5小时期限的延迟期。

3、根据权利要求1的药物制剂形式，其特征在于所述微囊的直径在200-800微米之间。

4.根据权利要求3的药物制剂形式，其特征在于所述微囊的直径在200-600微米之间。

5、根据权利要求1的药物制剂形式，其特征在于所述疏水性化合物B的熔点T_fB≥50℃。

6、根据权利要求1的药物制剂形式，其特征在于所述疏水性化合物B的熔点T_fB在40-90℃之间。

7、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于亲水性聚合物A选自：

-(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及其混合物；

-包括纤维素乙酸酯和/或邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸酯和/或琥珀酸酯的纤维素衍生物；

-及其混合物。

8、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于化合物B选自如下产物：

-植物蜡，以其本身或者彼此混合物的形式；

-氢化植物油，以其本身或者彼此混合物的形式；

-甘油与至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯，以其本身或者彼此混合物的形式，

-以及它们的混合物。

9、权利要求8的药物制剂形式，其特征在于化合物B选自甘油与至少一种二十二烷酸的单酯和/或二酯和/或三酯，以其本身或者彼此混合物的形式。

10、权利要求8的药物制剂形式，其特征在于化合物B选自氢化植物油，该氢化植物油选自氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油及其任何混合物。

11、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于在恒定pH 1.4下，延迟期后的控释阶段应当致使：释放50wt％活性成分的释放时间t_1/2定义如下：0.25≤t_1/2≤35小时。

12、权利要求11的药物制剂形式，其特征在于在恒定pH 1.4下，延迟期后的控释阶段应当致使：释放50wt％活性成分的释放时间t_1/2定义如下：0.5≤t_1/2≤20小时。

13、权利要求1的药物制剂形式，其特征在于从pH 1.4变化至PH6.8后无延迟期地发生的释放阶段应当致使：释放50wt％活性成分的释放时间t_1/2定义如下：0.25≤t_1/2≤20小时。

14、权利要求13的药物制剂形式，其特征在于从pH 1.4变化至PH6.8后无延迟期地发生的释放阶段应当致使：释放50wt％活性成分的释放时间t_1/2定义如下：0.5≤t_1/2≤15小时。

15、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于其包含具有不同延时和受控释放特征的微囊的混合物，以产生表现多个释放波的释放特征。

16、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于其包含具有不同延时和受控释放特征的微囊的混合物，所述混合物具有适当调节的不同分数，以保证恒定的血浆活性成分浓度水平。

17、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于其包含微囊的混合物，其中微囊具有特定量的生物体可立即利用的活性成分。

18、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于微囊含有单独一层以A和B为基料的复合包衣膜。

19、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于将活性成分沉积在直径为200-800微米之间的中性核上。

20、权利要求19的药物制剂形式，其特征在于将活性成分沉积在直径为200-600微米之间的中性核上。

21、权利要求19的药物制剂形式，其特征在于该中性核含有蔗糖或葡萄糖或乳糖，蔗糖和葡萄糖，蔗糖和乳糖，蔗糖和葡萄糖和乳糖，或葡萄糖和乳糖。

22、权利要求19的药物制剂形式，其特征在于该中性核是纤维素微球体。

23、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于所用的活性成分属于下列活性物质家族中的至少一种：抗溃疡剂，抗糖尿病药，抗凝剂，抗凝血剂，低脂血剂，抗心律不齐药，血管舒张剂，抗心绞痛剂，抗高血压药，血管保护剂，致育促进剂，分娩引产物和抑制物，避孕药，抗生素，抗真菌素，抗病毒药，抗癌剂，抗炎剂，镇痛药，抗癫痫药，抗震颤麻痹药，神经弛缓剂，安眠药，抗焦虑剂，精神兴奋剂，抗偏头痛药，抗抑郁剂，镇咳剂，抗组胺剂和抗变态反应剂。

24、权利要求23的药物制剂形式，其特征在于活性成分选自以下的化合物：阿莫西林，二甲双胍，乙酸水杨酸，己酮可可碱，哌唑嗪，阿昔洛韦，硝苯地平，地尔硫，萘普生，布洛芬，氟苯布洛芬，酮基布洛芬，苯氧布洛芬，吲哚美辛，双氯酚酸，双苯噻酸，戊酸雌二醇，美多洛尔，舒必利，卡托普利，西咪替丁，叠氮胸苷，尼卡地平，特非那丁，阿替洛尔，沙丁胺醇，卡马西平，雷尼替丁，依那普利，辛伐他汀，氟西汀，阿普唑仑，法莫替丁，丙氧鸟苷，泛西洛维，螺内酯，5-氮杂胞苷，奎尼丁，吗啡，喷他佐辛，对乙酰氨基酚，奥美拉唑，甲氧氯普胺及其混合物。

25、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于它是片剂、粉剂或明胶胶囊。

26、权利要求25的药物制剂形式，其特征在于它是在口中分散的片剂。

27、权利要求1-6任一项的药物制剂形式，其特征在于它是明胶胶囊、片剂或粉剂，其中至少两种类型的释放动力学不同的微囊混合于同一明胶胶囊、片剂或粉剂中。

28、权利要求1-27任一项的微囊用于制备微粒口服药物制剂形式中的用途。

29、如权利要求28所述的微囊的用途，其特征在于所述口服药物制剂形式为片剂、粉剂或明胶胶囊。

30、如权利要求28所述的微囊的用途，其特征在于所述片剂为在口中分散的片剂。