[go: up one dir, main page]

FR2775188A1 - Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption - Google Patents

Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption Download PDF

Info

Publication number
FR2775188A1
FR2775188A1 FR9802143A FR9802143A FR2775188A1 FR 2775188 A1 FR2775188 A1 FR 2775188A1 FR 9802143 A FR9802143 A FR 9802143A FR 9802143 A FR9802143 A FR 9802143A FR 2775188 A1 FR2775188 A1 FR 2775188A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
form according
absorption
promoting agent
chosen
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9802143A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2775188B1 (fr
Inventor
Olivier Saslawski
Philippe Giet
Dominique Michel
Thierry Hulot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
LIPHA SAS
LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR9802143A priority Critical patent/FR2775188B1/fr
Application filed by LIPHA SAS, LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique filed Critical LIPHA SAS
Priority to CZ20002940A priority patent/CZ299366B6/cs
Priority to EP99913165A priority patent/EP1056445B1/fr
Priority to APAP/P/2000/001943A priority patent/AP2000001943A0/en
Priority to CA002321267A priority patent/CA2321267C/fr
Priority to AT04001294T priority patent/ATE408399T1/de
Priority to PL377398A priority patent/PL201851B1/pl
Priority to PT04001294T priority patent/PT1410791E/pt
Priority to IDW20001870A priority patent/ID26022A/id
Priority to AT99913165T priority patent/ATE268164T1/de
Priority to PL342162A priority patent/PL191415B1/pl
Priority to ES04001294T priority patent/ES2314302T3/es
Priority to PCT/EP1999/000994 priority patent/WO1999042086A1/fr
Priority to DK04001294T priority patent/DK1410791T3/da
Priority to CNB998032182A priority patent/CN1182837C/zh
Priority to DE69917750T priority patent/DE69917750T2/de
Priority to SK1255-2000A priority patent/SK285188B6/sk
Priority to SK5107-2005A priority patent/SK286248B6/sk
Priority to DE69939605T priority patent/DE69939605D1/de
Priority to SI9931019T priority patent/SI1410791T1/sl
Priority to RU2000124535/15A priority patent/RU2228201C2/ru
Priority to JP2000532103A priority patent/JP4828020B2/ja
Priority to EP04001294A priority patent/EP1410791B1/fr
Priority to AU31408/99A priority patent/AU750785B2/en
Priority to BR9908121-0A priority patent/BR9908121A/pt
Priority to US09/622,663 priority patent/US6426087B1/en
Priority to SI9930637T priority patent/SI1056445T1/xx
Priority to ES99913165T priority patent/ES2222695T3/es
Priority to HU0100970A priority patent/HU226732B1/hu
Priority to DK99913165T priority patent/DK1056445T3/da
Priority to PT99913165T priority patent/PT1056445E/pt
Priority to KR1020007009307A priority patent/KR100587181B1/ko
Priority to HK01105794.6A priority patent/HK1035142B/xx
Priority to ZA9901408A priority patent/ZA991408B/xx
Priority to ARP990100731A priority patent/AR018109A1/es
Publication of FR2775188A1 publication Critical patent/FR2775188A1/fr
Priority to NO20004190A priority patent/NO20004190L/no
Priority to OA1200000231A priority patent/OA11454A/en
Application granted granted Critical
Publication of FR2775188B1 publication Critical patent/FR2775188B1/fr
Priority to US10/100,084 priority patent/US6514524B1/en
Priority to ARP080102354A priority patent/AR066843A2/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La présente invention concerne une forme galénique administrable par voie orale permettant une absorption améliorée par voie transmembranaire ou paracellulaire au niveau du tractus gastrointestinal de principes actifs hydrophiles ou ionisables dans les milieux physiologiques, comprenant au moins un tel principe actif, un agent promoteur d'absorption présentant un HLB supérieur à 8, ledit agent promoteur d'absorption étant constitué d'une ou plusieurs substances lipidiques choisies parmi :- les polysorbates; les éthers de polyoxyéthylène et d'alkyle; les esters de polyoxyéthylène et d'acides gras, les acides gras; les alcools gras; les acides biliaires et leurs sels avec des cations pharmaceutiquement acceptables; les esters d'alcanol en C1 -C6 avec des acides gras; les esters de polyol avec des acides gras, ledit polyol comprenant de 2 à 6 fonctions hydroxyles; et les glycérides polyglycolysés;en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, les formes pharmaceutiques comprenant du captopril étant exclues.

Description

L'invention concerne des formes galéniques administrables par voie orale
comprenant un ou plusieurs principes actifs hydrophiles ou ionisables dans les milieux physiologiques en association avec un ou plusieurs excipients. Ces formes galéniques sont de préférence des formes solides telles que des comprimés ou des gélules. Les compositions galéniques de l'invention sont particulièrement avantageuses en ce qu'elles permettent une absorption améliorée des principes actifs hydrophiles ou/et ionisables dans les milieux physiologiques, par voie transmembranaire ou paracellulaire, du fait de leur
composition en excipients particulière.
L'absorption des principes actifs administrés par voie orale a essentiellement lieu par voie transmembranaire ou paracellulaire au niveau des muqueuses du tractus gastrointestinal. Dans le cas des principes actifs hydrophiles ou ionisables dans les milieux physiologiques, I'absorption a majoritairement lieu par voie paracellulaire. De ce fait, la biodisponibilité de ce type de principe actif est très faible, la cinétique d'absorption étant très lente. De nombreux auteurs ont plus précisément étudié la cinétique d'absorption de principes actifs sous forme de sels de calcium et constaté que le transport de ces substances par voie paracellulaire est très limité: il semble que les sels de calcium ont pour effet de refermer les canaux présents entre les cellules et assurant le transport par voie paracellulaire. On se référera par exemple à P.
Artursson et C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990 et S.G. Milton et V.P.
Knutson, J. Cell. Physiol., 144, 498, 1990.
L'utilisation de systèmes d'excipients variés comprenant des composés lipidiques ou amphiphiles comme des glycérides hémisynthétiques en vue de promouvoir l'absorption de substances actives a été abondamment illustrée dans la technique. A ce propos, on peut citer les documents suivants de l'état de la technique: WO 93/00891, EP 670 166, WO 95/08 983, WO 94/23 733 et WO 96/21 439. Toutes les formulations de l'art antérieur visent cependant à améliorer la biodisponibilité de substances actives lipophiles. Par ailleurs, les 3o formulations proposées dans le cas de comprimés, de granules ou microgranules ne permettent pas toujours le contrôle de la cinétique de libération. Ceci peut se traduire par une augmentation intense de la concentration plasmatique, qui est bien souvent suivie dans le cas de composés présentant une demi-vie courte par une diminution rapide de ces taux qui atteignent des valeurs inférieures au seuil thérapeutique. La multiplication du nombre de prises
est alors nécessaire pour maintenir un effet thérapeutique à la médication.
Or, la maîtrise de l'absorption des principes actifs au niveau du tractus gastro-intestinal est un gage d'efficacité de la thérapie engagée. De plus, la io modulation de la libération (tout en conservant une absorption optimisée), permet d'assurer une meilleure couverture thérapeutique et d'améliorer la tolérance et l'observance. Ainsi, il est possible de réduire le nombre de prises du médicament et de garantir ainsi l'observance du traitement. Ceci est primordial dans le cas de traitement de troubles ou de pathologies à long terme,
il voire chroniques.
Les formes galéniques de l'invention permettent à la fois une amélioration de l'absorption des principes actifs hydrophiles et/ou ionisables dans les milieux physiologiques, le contrôle de la cinétique de libération et le maintien du rendement d'absorption, et ceci également dans le cas de formes
pharmaceutiques solides, telles que les comprimés, gélules ou microgranules.
Bien que les formes galéniques de l'invention soient particulièrement appropriées pour l'administration de substances actives hydrophiles et/ou ionisables dans les milieux physiologiques, elles conviennent également à
l'administration de substances lipophiles.
On notera également que les formes pharmaceutiques de l'invention assurent une excellente reproductibilité des résultats, tout en permettant une maîtrise accrue des vitesses de libération lors de la phase de libération prolongée du principe actif. En utilisant les formes pharmaceutiques de l'invention, il devient possible d'optimiser la mise à disposition des principes o0 actifs dans l'organisme en tenant compte à la fois de la tolérance du sujet pour le principe actif et des profils pharmacocinétique et métabolique du principe actif. Les comprimés de l'invention sont par ailleurs avantageux du point de vue de la formulation des principes actifs puisqu'un choix judicieux des excipients conduit à des comprimés fortement concentrés en principes actifs. L'invention fournit plus précisément des formes galéniques administrables par voie orale comprenant un principe actif hydrophile ou/et ionisable dans les milieux physiologiques, un agent promoteur d'absorption présentant un HLB (valeur de l'équilibre lipophile/hydrophile) supérieur à 8 et un
0o ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Il doit être entendu que les formes galéniques comprenant du captopril en
tant que principe actif sont exclues de l'objet de l'invention.
Selon l'invention, I'agent promoteur d'absorption est constitué d'une ou plusieurs substances lipidiques choisies parmi: - les polysorbates; les éthers de polyoxyéthylène et d'alkyle; les esters de polyoxyéthylène et d'acides gras; les acides gras; les alcools gras; les acides biliaires et leurs sels avec des cations pharmaceutiquement acceptables les esters d'alcanol en C1-C6 avec des acides gras; les esters de polyol avec des acides gras, ledit polyol comprenant de 2 à 6 fonctions hydroxyles; les
glycérides polyglycolysés.
Ces substances lipidiques sont d'origine naturelle ou synthétique, ou bien encore obtenues par hémisynthèse. Bon nombre d'entre elles sont
commercialisées ou facilement préparées à partir de produits commerciaux.
Bien que les inventeurs n'entendent pas se limiter à un quelconque mécanisme d'action, on pense que par action sur la tension de surface des fluides biologiques, ces substances agissent sur les contacts membranaires au niveau des cellules de la muqueuse gastro-intestinale. Quoi qu'il en soit, on pense que l'agent promoteur d'absorption, crée in situ un environnement de
lipophilie modifiée.
3o Les polysorbates sont des esters d'acides gras de sorbitane polyéthoxylé.
Le sorbitane polyéthoxylé englobe le sorbitol polyéthoxylé et les anhydrides de sorbitol polyéthoxylés. L'expression "polysorbate" désigne à la fois les mono- et polyesters d'acides gras. De préférence, les polysorbates utilisés selon l'invention sont des mono, di- ou triesters d'acides gras saturés ou insaturés,
dans lesquels les acides gras sont de préférence en C8-C22, mieux encore en C12-C18. On citera plus particulièrement les monolaurate, monopalmitate, mono-
et tristéarate, monooléate et monoisostéarate. De manière préférée, les polysorbates utilisés sont le produit de l'estérification d'acides gras avec le copolymère d'une molécule de sorbitol ou
de l'un de ses anhydrides et de 3 à 30 molécules d'oxyde d'éthylène.
A titre d'exemple, les formules développées d'un monoester et d'un triester sont données ci-dessous: CI I2 HIO(C2H40)wH H(OC2H4)xOH O H H CO(C2H40)yH I CH20(C2H40)zCO-R monoester de sorbitane polyéthoxylé C Hz HCO(C2H40)wH R-CO(OC2H4)xOH O HC HCO(C2H40)y-CO-R CH20(C2H40)zCO-R triester de sorbitane polyéthoxylé o R est le reste d'un acide gras et x, y, z et w sont des nombres entiers dont la
somme varie entre 3 et 30, de préférence entre 4 et 20.
Généralement, on utilisera des polysorbates dont le poids moléculaire varie entre 450 et 2000, mieux encore entre 500 et 1900. De tels polysorbates sont commercialisés, notamment sous le nom de
marque Tween .
Les éthers de polyoxyéthylène et d'alkyle ont pour formule générale: CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH to dans laquelle x est un nombre entier entre 8 et 22, de préférence entre 12 et 18, et y est un nombre entier de 10 à 60. Parmi ces composés, on peut citer l'éther monocétylique de polyéthylèneglycol, I'éther monolaurylique de polyéthylèneglycol, I'éther monooleylique de polyéthylèneglycol et l'éther monostéarylique de polyéthylèneglycol. Ces composés sont commercialisés,
notamment sous le nom de marque Brij .
Les esters de polyoxyéthylène et d'acide gras sont soit des monoesters d'acide gras de formule:
RCO-(OCH2CH2),-OH
o R représente le reste d'un acide gras et n le degré de polymérisation de la chaîne polyéthoxylée, soit des diesters d'acide gras de formule:
RCO-(OCH2CH2),-OCOR
o R et n sont tels que définis ci-dessus, soit des mélanges de ces monoesters et de ces diesters. Ces composés sont communément préparés à partir des polyéthylèneglycols et des acides gras correspondants. Les polyéthylèneglycols utilisés comme produit de départ ont des masses moléculaires moyennes variables comprises entre 100 et 7000, de préférence entre 150 et 6000. Les acides gras de départ sont saturés ou insaturés et présentent généralement de 8 à 22 atomes de carbone, mieux encore de 12 à 18 atomes de carbone. Les esters de polyoxyéthylène et d'acide gras sont
notamment commercialisés par la Société AKZO-NOBEL.
Les alcools gras utilisables selon l'invention sont saturés ou insaturés, et présentent de préférence de 8 à 22 atomes de carbone, mieux encore de 12 à
18 atomes de carbone.
Les acides gras sont saturés ou insaturés, et présentent de préférence de
8 à 22 atomes de carbone, mieux encore de 12 à 18 atomes de carbone.
Les acides biliaires sont bien connus de l'homme du métier. On peut citer l'acide glycocholique, I'acide taurodésoxycholique en tant qu'acides biliaires préférés. Dans le cadre de l'invention, I'agent promoteur peut comprendre un sel d'acide biliaire obtenu par réaction de cet acide avec une base
pharmaceutiquement acceptable. Les sels des métaux alcalins et alcalino-
terreux sont particulièrement avantageux, tels que le glycocholate de sodium.
Les esters d'alcanol en C1-C6 avec des acides gras sont également is utilisables en tant qu'agent promoteur d'absorption. De manière préférée, les
acides gras conduisant à ces esters sont tels que définis ci-dessus.
Les esters de polyol sont obtenus par condensation d'un ou plusieurs acides gras, tels que définis ci-dessus, avec un polyol comprenant 2 à 6 fonctions hydroxyles. Parmi ces esters, ceux obtenus par estérification des glycols, des polyglycérols, du sorbitol ou de ses anhydrides sont particulièrement préférés. En tant que glycol on peut mentionner le propylèneglycol. Les esters de sorbitol ou de ses anhydrides avec un ou plusieurs acides gras sont les esters d'acide gras de sorbitane, notamment commercialisés sous
la marque Span .
Les glycérides polyglycolysés sont des mélanges de glycérides d'acides gras et d'esters de polyoxyéthyléne avec des acides gras. Dans ces mélanges, les acides gras sont saturés ou insaturés en C8-C22, par exemple en C8-C12 ou C16-C20. Les glycérides sont soit des mono-, bi- ou triglycérides ou des 0 mélanges de ceux-ci dans des proportions quelconques. Des glycérides polyglycolysés sont commercialisés notamment par la Société Gattefossé sous
les noms de marque Labrafil , Labrasol et Gelucire .
Selon l'invention, il est essentiel que l'agent promoteur d'absorption ait un HLB supérieur à 8. De préférence, le HLB est supérieur à 10; mieux encore, il varie entre 12 et 16. Il doit être entendu que lorsque l'agent promoteur d'absorption est constitué d'un mélange de plusieurs substances lipidiques,
c'est le mélange de ces substances qui doit présenter un HLB supérieur à 8.
Les formes galéniques préférées de l'invention sont celles pour lesquelles l'agent promoteur d'absorption comprend au moins un glycéride io polyglycolysé, et notamment au moins un glycéride polyglycolysé présentant un
HLB compris entre 12 et 16.
De façon avantageuse, I'agent promoteur d'absorption comprend, en association avec un ou plusieurs glycérides polyglycolysés, un ester de sorbitane avec un ou plusieurs acides gras. A titre d'illustration, l'agent promoteur d'absorption consiste en un mélange d'un ou plusieurs glycéride(s) polyglycolysé(s) et d'un ester de sorbitane avec un acide gras en C8-C22, de préférence un acide gras en C16-C20 présentant également un HLB compris entre 12 et 16. Parmi les esters de sorbitane préférés, on peut citer les monolaurate de sorbitane, trilaurate de sorbitane, monoisostéarate de sorbitane, monopalmitate de sorbitane, monostéarate de sorbitane, sesqui-isostéarate de sorbitane, sesqui-oléate de sorbitane, trioléate de sorbitane et tristéarate de sorbitane. Des exemples particulièrement intéressants sont: - un promoteur d'absorption constitué de Gélucire 44/14; - un promoteur d'absorption constitué d'un mélange de Gélucire 44/14 et de Labrasol ; - un promoteur d'absorption constitué d'un mélange de Gélucire 44/14, de Labrasol et d'un ester de sorbitane avec un acide gras insaturé en C16-C20,
tel que le trioléate de sorbitane.
On notera que les substances lipidiques constituant l'agent promoteur d'absorption peuvent également jouer le rôle de lubrifiant, d'agent mouillant,
d'agent épaississant ou de plastifiant.
Ainsi, le monostéarate de glycéryle et le palmitostéarate de glycéryle présentent un bon pouvoir lubrifiant. Le monooléate de glycéryle et les esters d'acide gras du sorbitane polyéthoxylé jouent le rôle d'agent mouillant et les acides gras et alcools gras en C16-C20 (acide stéarique, alcool cétylique), le palmitostéarate de glycérol et plus généralement certains glycérides d'acide gras parmi les monoglycérides, les diglycérides et les triglycérides sont 1o également des épaississants. De façon analogue, les triglycérides à chaîne
moyenne ou courte fonctionnent comme plastifiants.
Enfin, les esters d'acide gras et de sorbitane (commercialisés par exemple sous le nom de Span ) et les esters d'acide gras de sorbitane polyéthoxylé (commercialisés par exemple sous le nom de Tween ) peuvent il) être utilisés comme additifs pouvant être incorporés dans la matrice semi-solide
de remplissage de gélules.
Les formes galéniques de l'invention visent plus particulièrement à améliorer l'absorption de principes actifs hydrophiles et/ou ionisables dans les milieux physiologiques répondant à au moins l'une des définitions suivantes: (A) les principes actifs comprenant au moins une et généralement deux fonctions choisies parmi les fonctions acide carboxylique, acide sulfonique, acide phosphorique, acide phosphonique, acide phosphinique, et phénol sous forme libre ou ionisée avec des cations pharmacologiquement acceptables; (B) les principes actifs comprenant au moins une et généralement deux 2 5 fonctions choisies parmi les fonctions acide sulfonique, acide phosphorique, acide phosphonique et acide phosphinique sous forme libre ou ionisée avec des cations pharmacologiquement acceptables; (C) les principes actifs sous forme de sels de calcium; (D) les principes actifs qui ont pour formule (I)
[ 2 R1
R3
[R4 A X
R3 p dans laquelle X est choisi parmi: o o o Il # l Il S---p et Il R étant un radical alkyle en C1-C7, R1, R2, R3 sont choisis parmi l'hydrogène et un radical alkyle en Cl-C7, A représente un groupement de formule:
(CH2)W-
l
o (CH2)v-
avec vet w = O, 1, 2 1o ou un groupement de formule R5s -CH - :R6 t Rs, R6 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C7, un radical aryle ayant de 6 à 14 atomes de carbone et un radical hétéroaryle choisi parmi furyle, thiényle et thiazolyle, les radicaux aryle et hétéroaryle pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle en C1-C7, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, et t = 1-3, R4 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C7, un radical CF3, un radical aryle ayant de 6 à 14 atomes de carbone et un radical hétéroaryle choisi parmi furyle, thiényle et thiazolyle, les radicaux aryle et hétéroaryle pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle en C1-C7, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, M représente un métal monovalent (Na, K, Li) ou un métal divalent (Ca, Mg, Sr, Zn), m=1 ou2,
p = 1-2 et q = 1-2, p et q étant tels que la neutralité électrique du sel soit assuree.
Parmi ceux-ci on préfère notamment: - ceux pour lesquels X = o0 Il -- II o - ceux pour lesquels X = Il R - les composés suivants: 3-acétylamino-1propanesulfonate de calcium (ou acamprosate de calcium) 3-(2(méthyl)propanoylamino)-propanesulfonate de calcium 3-(2(méthyl)propanoylamino)-propanesulfonate de magnésium 3-(butanoylamino)propanesulfonate de calcium 3-(butanoylamino)-propanesulfonate de magnésium 3-(acétylamino)-pentanesulfonate de calcium 3-(pentanoylamino)propanesulfonate de calcium 3-(benzoylamino)-propanesulfonate de calcium 3-(benzoylamino)-propanesulfonate de magnésium 3(acétylamino)-propanesulfonate de strontium 3-(2-(méthyl)propanoylamino)propanesulfonate de zinc 3-(2-(méthyl)propanoylamino)-propanesulfonate de strontium 3-(3-(méthyl)propanoylamino)-propanesulfonate de calcium 3-(3-(méthyl)butanoylamino)-propanesulfonate de magnésium 3-(2,2(diméthyl)propanoylamino)-propanesulfonate de calcium 3-(2,2(diméthyl)propanoylamino)-propanesulfonate de magnésium Il 3(acétylamino)-2-méthyl-propanesulfonate de calcium 3-(acétylamino)-3méthyl-propanesulfonate de calcium 3-(acétylamino)-3-méthylpropanesulfonate de magnésium 3-(acétylamino)-1-méthyl-propanesulfonate de calcium 3-(acétylamino)-2-phényl-propanesulfonate de calcium 2-(2acétylaminométhyl)-phénylméthanesulfonate de calcium N-(méthyl-3(acétylamino)-propanesulfonate de calcium (3-(acétylamino)-propyl)-éthylphosphinate de calcium 3-(acétylamino)-2-diméthyl-propanesulfonate de calcium o 3-(trifluorométhylcarbonyl)-propanesulfonate de calcium; (E) les principes actifs qui sonte deses s guanidines ou des guanylguanidines tels que la metformine ou l'un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables et notamment le chlorhydrate de metformine; (F) les ines ais sondes principes acrtifls qui sont des sels pharmacologiquement acceptables d'amines primaires, secondaires et tertiaires, tels que des chlorhydrates, bromhydrates, maléates, acétates, succinates, propionates, fumarates et oxalates; (G) les principes actifs qui, sous forme libre ou ionise avec les cations ou les anions pharmacologiquement acceptables présents dans les milieux physiologiques, présentent une solubilité supérieure à 100 g, de préférence supérieure à 250 g par litre; (H) les principes actifs qui, sous forme libre ou ionisée avec les cations ou les anions pharmacologiquement acceptables présents dans les milieux physiologiques, présentent un coefficient de partage D (octanol/eau) vérifiant la
relation logo10D < 0, de préférence logOD < -0,5, mieux encore logo10D < -20.
Le coefficient de partage D est déterminé de façon classique en utilisant
la technique "des flacons agités".
Une quantité de produit connue est introduite dans un récipient contenant de l'octanol et de l'eau à part égale (100 ml d'eau; 100 ml d'octanol; la quantité de principe actif étant d'environ 103 M). Le mélange est agité jusqu'à ce que le produit atteigne son état d'équilibre entre les deux phases. Les phases sont ensuite séparées. Le dosage du produit peut être réalisé dans les deux phases par diverses méthodes connues et adaptées à la nature du principe actif (spectrométrie, techniques chromatographiques). Le coefficent de partage D est donné par l'équation: Log D = log (Coct/C aq) o Coct: concentration du principe actif dans la phase octanolique;
Caq: concentration du principe actif dans la phase aqueuse.
En tant que principes actifs particulièrement préférés, on citera la metformine et I'acamprosate ainsi que leurs sels pharmacologiquement
io acceptables.
Les sels pharmacologiquement acceptables sont ceux couramment utilisés dans la technique. Les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux en
sont des exemples.
La quantité de principe actif présente dans les formes galéniques de i l'invention varie entre 0,001 et 95% en poids, préférentiellement entre 0,01 et 90
%, mieux encore entre 0,1 et 90 %.
Suivant l'effet désiré, I'homme du métier incorporera dans les compositions galéniques de l'invention une quantité plus ou moins importante de l'agent promoteur d'absorption. Dans le cas général, le rapport du ou des principes actifs à l'agent promoteur d'absorption est compris entre 0,001 et 10,
par exemple entre 0,01 et 10.
Les formes galéniques de l'invention peuvent se présenter sous une
forme solide de type comprimé ou gélule.
Lorsque la forme galénique est un comprimé, le rapport du ou des
principes actifs à l'agent promoteur d'absorption est compris entre 1 et 10.
Lorsque la forme galénique est une gélule, le rapport du ou des principes
actifs à l'agent promoteur d'absorption est compris entre 0,1 et 2.
Les comprimés selon l'invention peuvent comprendre en combinaison avec l'agent promoteur d'absorption un ou plusieurs excipients additionnels de façon à obtenir des comprimés mono- ou polyphasiques. L'homme du métier choisira ces excipients en fonction des propriétés finales souhaitées, de l'application envisagée ou de façon à pallier un inconvénient lié au procédé de
fabrication des comprimés.
Ces excipients se trouvent notamment parmi les catégories suivantes les diluants, liants, lubrifiants, antioxydants, colorants, édulcorants, aromatisants et acidulants, les agents mouillants, les agents hydrophilisants tels que le sorbitol et les cyclodextrines, les agents osmotiques tels que le mannitol, les correcteurs de pH, les agents stabilisants tels que le tréhalose et le mannitol, les adsorbants, les agents chélatants et séquestrants et les excipients de pelliculage gastrorésistants du type de l'acétylphtalate de cellulose et des
o polyméthacrylates.
A titre d'exemple on peut choisir l'un quelconque des diluants suivants ou bien une combinaison d'entre eux: le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le saccharose, les dextrates, la dextrine, le dextrose, le phosphate dicalcique dihydraté, le kaolin, le carbonate de magnésium, I'oxyde de magnésium, la maltodextrine, la cellulose, la cellulose microcristalline, le sorbitol, les amidons, I'amidon prégélatinisé, le talc, le phosphate tricalcique et
le lactose.
Parmi les liants on peut citer: la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme guar, I'acide alginique, I'alginate de sodium, la carboxyméthylcellulose sodique, la dextrine, la gélatine, I'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, la maltodextrine, la povidone, I'amidon prégélatinisé, I'amidon et la zéïne. Les lubrifiants sont des glidants (tels que la silice colloïdale anhydre, le trisilicate de magnésium, le silicate de magnésium, la cellulose, I'amidon, le talc ou le phosphate tricalcique) ou bien des adhérents antifriction (tels que le stéarate de calcium, les huiles végétales hydrogénées, la paraffine, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, I'acide fumarique, I'acide stéarique ou le stéarate de zinc et le talc). o0 Comme exemples d'antioxydants, I'homme du métier peut sélectionner l'un quelconque des composés suivants: I'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, I'acide fumarique, le gallate de propyle, I'ascorbate sodique et le métabisulfite sodique, I'alphatocophérol, I'acide malique, butylhydroxytoluène
(BHT) et butylhydroxyanisol (BHA).
Des agents mouillants préférés sont: le docusate de sodium, et le laurylsulfate de sodium, qui sont des tensioactifs anioniques; le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, et le cétrimide, qui sont des agents tensioactifs cationiques; le poly(alcool vinylique) et les sorbitanes, qui sont des agents tensioactifs
to non-ioniques.
Parmi les correcteurs de pH, on compte les acidifiants du type de l'acide citrique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide lactique, et de l'acide tartrique, ainsi que les alcalinisants du type de la monoéthanolamine, de la diéthanolamine et de la triéthanolamine, du citrate de potassium, du bicarbonate de sodium, du
t5 citrate de sodium dihydraté.
Des exemples d'adsorbants sont la bentonite, la silice colloïdale anhydre, le kaolin, le silicate de magnésium et d'aluminium, la cellulose
microcristalline, et la cellulose.
A titre d'agents chélatants et séquestrants, on peut utiliser l'acide citrique monohydraté, I'acide édétique, le phosphate disodique, le phosphate monosodique, le citrate de potassium, I'acide tartrique, et le citrate de sodium dihydraté. Les quantités de ces additifs sont celles habituellement mises en oeuvre dans la technique. De façon générale, le liant peut représenter de 0,5 à 25 % en
poids, mieux encore, de 2 à 5 % en poids du comprimé.
Les lubrifiants sont de préférence incorporés à ce comprimé à raison de
0,01 à 10 % en poids.
A titre indicatif, la quantité d'excipients de pelliculage gastrorésistant
varie entre 0,5 et 9 % en poids du comprimé.
o0 Ces comprimés pourront être nus, mais préférentiellement pellicules. Le pelliculage envisagé permettra de pallier une saveur désagréable en effectuant un masquage de goût. Il pourra participer à la modification de la libération du principe actif et/ou de l'agent promoteur. Un pelliculage gastrorésistant permettra d'éviter toute libération au niveau de l'estomac, un pelliculage plus hydrophobe et insensible aux variations de pH contribuera plus à rallonger la cinétique de dissolution. En fonction du rôle attribué au pelliculage l'homme du métier pourra choisir l'agent filmogène parmi les catégories suivantes: dérivés de la cellulose comme l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), I'éthylcellulose, I'acétophtalate de cellulose, I'acétopropionate de cellulose, le trimelliate de
cellulose, les polymères et copolymères de l'acide méthacrylique et ses dérivés.
L'agent filmogène peut être additionné de: ò plastifiants (comme des polyoxyéthylènes glycols de haut poids moléculaire, esters de polyacides (tels que l'acide citrique ou l'acide phtalique) charges ( comme le talc, des oxydes de métaux comme l'oxyde de titane) colorants choisis parmi ceux utilisables et agréés par les industries
pharmaceutique et alimentaire.
Les comprimés de l'invention sont préparés de façon conventionnelle par un procédé incluant des étapes de granulation puis de compression. Plus précisément le procédé de fabrication objet de l'invention comprend les étapes consistant à: 2o a) préparer un granulé d'une substance active à partir d'un mélange pulvérulent de la substance active, auquel aura été ajouté l'agent promoteur d'absorption de préférence sous forme liquide, des agents modifiant la cinétique de dissolution,
un agent liant et tout autre excipient que l'homme du métier jugera nécessaire.
Le granulé formé est appelé phase interne.
b) préparer le cas échéant un mélange pulvérulent, dit phase externe
comportant par exemple des agents de cohésion, des glidants, des lubrifiants.
c) associer par mélange les phases interne et externe. On notera que l'ensemble des constituants de la phase externe peut être ajouté et mélangé aux excipients de la phase interne lors de la préparation du granulé prêt à comprimer. d) former le comprimé par compression du mélange.
L'étape (a) implique la granulation de poudres de particules amorphes ou cristallisées. Cette granulation est mise en oeuvre de façon connue en soi et,
par exemple, par un procédé par voie humide.
Le procédé de granulation comprend cinq étapes essentielles: (i) le mélange à sec des différents constituants, (ii) le mouillage, (iii) la granulation
proprement dite, (iv) le séchage, puis (v) le calibrage.
Le mélange à sec consiste à mélanger les excipients pulvérulents
entrant dans la composition du granulé.
Le mouillage consiste à additionner au mélange pulvérulent des îo différents constituants, un liquide de mouillage qui peut être de l'eau, ou une solution aqueuse ou organique de liant ou un alcool. Ceci est réalisé dans un mélangeur-malaxeur de type pétrin, planétaire, à meules, à projection ou à
tourbillonnement ou un mélangeur granulateur de type rapide.
A l'étape (a), le liquide de mouillage approprié est l'eau ou un alcool ou s5 une solution aqueuse ou organique de liant, ainsi que préconisé de façon
générale dans la technique.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, on utilise pour la
granulation, I'agent promoteur d'absorption en tant que liquide de mouillage.
Le séchage peut être réalisé en étuve, ou dans un sécheur à lit d'air
fluidisé, ou par micro-ondes.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le calibrage est effectué par passage sur une grille d'ouverture de maille comprise entre 0,5 et
1,5 mm, de préférence entre 0,8 et 1,5 mm.
Une valeur préférée de l'ouverture de maille est de 1,25 mm Néanmoins, I'invention n'entend pas se limiter à la mise en oeuvre d'un procédé de granulation par voie humide. Ainsi, I'homme du métier pourra également utiliser les autres procédés de granulation existants, tels que le
procédé de granulation par voie sèche.
La dernière étape de compression (étape d) sur machine alternative ou
o0 rotative, conduit à la formation du comprimé.
Les formes galéniques de l'invention peuvent se présenter sous la forme de gélules de gélatine ou tout autre matériau de substitution, monolithiques,
mono ou polyphasiques. Le contenu de la gélule est une matrice de type semi-
solide. Dans cette matrice, le principe actif peut être présent sous forme dissoute ou bien en suspension. Ladite matrice comprend l'agent promoteur d'absorption décrit ci-dessus, le principe actif et éventuellement un ou plusieurs excipients additionnels choisis parmi ceux décrits ci-dessous afin de conférer à la préparation les propriétés souhaitées ou en vue de pallier les inconvénients
liés au processus de préparation des gélules.
Les excipients additionnels pouvant être incorporés dans la matrice semi solide en association avec le mélange d'agents promoteurs d'absorption,
rentrent dans les catégories suivantes.
* Les agents mouillants parmi lesquels figurent les phospholipides comme les s5 dérivés de phosphatidylcholine ou phosphatidyléthanolamine plus connus sous la dénomination de lécithines naturelles ou purifiées Les tensioactifs anioniques, comme les alkylsulphonates de sodium (comme le laurylsulfate de sodium ou le docusate de sodium), les tensioactifs cationiques comme les ammoniums quaternaires (comme le chlorure de benzalkonium ou le chlorure de benzéthonium ou le cétrimide) * Les agents épaississants de types lipidiques, parmi lesquels figurent les huiles végétales (huiles de coton, de sésame, d'arachide) et les dérivés de ces huiles (huiles hydrogénées comme l'huile de ricin hydrogénée, le
béhénate de glycérol).
* Les agents épaississants de types cireux comme les cires naturelles de carnauba ou d'abeilles, les cires synthétiques comme les cires esters cétyliques. Les agents épaississants de types amphiphiles comme les polymères d'oxyde d'éthylène (polyoxyéthylène glycol de haut poids moléculaire entre 4000 et 100000) ou les copolymères d'oxyde d'éthylène et de propylène (poloxamers). a Les agents épaississants de types cellulosiques (dérivés hémisynthétique de cellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyméthylcellulose, de haut poids moléculaire et haute vicosité, gomme)
ou tout autre polyoloside comme l'acide alginique.
Les agents épaississants de type polymérique comme les polyméres d'acides acryliques (commes les carbomers), Les agents épaississants de type minéral comme la silice colloïdale, la bentonite. À Les agents antioxydants, comme l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle,
l'acide fumarique, I'ascorbate sodique, le métabisulfite de sodium.
On notera que les agents épaississants peuvent être ajoutés au mélange d'agents promoteurs à raison de 0,1 pour 1 à 10 pour 1. Le ratio existant entre le mélange d'agents promoteurs et le mélange d'agents épaississants détermine directement pour un même principe actif la cinétique de
dissolution de ce dernier.
Les gélules monolithiques de l'invention sont préparées de façon conventionnelle par un procédé incluant une phase de préparation de matrice
semi-solide suivie d'un coulage en gélule.
Plus précisément la matrice semi solide est préparée par dispersion
sous agitation du principe actif dans le mélange des différents excipients.
L'utilisation d'un chauffage annexe du récipient de mélange peut être nécessaire pour maintenir à l'état liquide ou semi-pâteux ce mélange
d'excipients jusqu'à la phase de coulage en gélule.
De plus, il peut être envisagé de couler successivement dans la même gélule plusieurs matrices semi-solides, se différenciant l'une de l'autre par leurs compositions en principe actif et/ou en excipients, ceci permettant des libérations de type immédiate et prolongée ajustable en fonction de critères pharmacocinétiques. Enfin le procédé de fabrication peut être complété le cas échéant, par
o0 un scellage de la gélule par banderollage ou tout autre système équivalent.
On remarquera également, que la forme gélule peut être remplacée par
une forme capsule molle de gélatine ou tout autre matériau de substitution.
Toutes les indications citées plus haut pour la gélule, tant en terme de
composition que de préparation de la matrice semi-solide restent applicables dans ce cas.
Les formes galéniques de l'invention peuvent se présenter sous la forme de microgranules qui peuvent être conditionnées sous une dose unitaire telle qu'une gélule, un cachet ou un sachet, voire un flacon. Dans ce cas, les microgranules sont obtenus en associant au principe actif et à l'agent promoteur d'absorption un ou plusieurs excipients choisis dans les catégories suivantes: Des diluants, comme le carbonate de calcium, le sulfate de calcium dihydraté, le saccharose, le lactose, les dextrates, la dextrine, le dextrose, le phosphate dicalcique dihydraté, le kaolin, le carbonate de magnésium, I'oxyde de magnésium, la maltodextrine, la cellulose microcristalline, le sorbitol, le
manitol, les amidons, le talc, le phosphate tricalcique.
* Des agents épaississants de types lipidiques, parmi lesquels figurent les huiles végétales (huiles de coton, de sésame, d'arachide) et les dérivés de ces huiles (huiles hydrogénées comme l'huile de ricin hydrogénée, le
béhénate de glycérol).
Les agents épaississants de types cireux comme les cires naturelles de carnauba ou d'abeilles, les cires synthétiques comme les cires esters cétyliques. * Les agents épaississants de types amphiphiles comme les polymères d'oxyde d'éthylène (polyoxyéthylène glycol de haut poids moléculaire entre 4000 et 100000) ou les copolymères d'oxyde d'éthylène et de propylene (poloxamers). * Les agents épaississants de types cellulosiques (dérivés hémisynthétique de cellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, 0 hydroxyméthylcellulose, de haut poids moléculaire et haute vicosité, gomme,)
ou tout autre polyholoside comme l'acide alginique.
Les agents épaississants de types polymériques comme les polymères d'acides acryliques (commes les carbomers), Les agents épaississants de types minéral comme la silice colloïdale, la bentonite. À Les agents antioxydants, comme l'acide ascorbique, le palmitate d'acorbyle,
l'acide fumarique, l'ascorbate sodique, le métabisulfite de sodium.
Les mélanges effervescents font partie des agents susceptibles d'être incorporés dans les microgranules. Ces mélanges sont composés d'une part de carbonates de métaux alcalins ou alcalino terreux ou du carbonate de io glycine sodique, et d'autre part d'acides organiques comme l'acide citrique ou l'acide tartrique. Des polymères de type cellulosique
(hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyméthyl-
cellulose, de haut poids moléculaire et haute vicosité) ou tout autre polyoloside comme l'acide alginique ou de type polyacryliques (carbomers) peuvent être associés. Cette association permet d'obtenir des microgranules
présentant une bonne flottabilité dans les milieux biologiques.
Ces microgranules pourront être nus, mais sont préférentiellement pellicules. Le pelliculage envisagé permettra de pallier une saveur désagréable en effectuant un masquage de goût. Il pourra participer à la modification de la libération du principe actif et/ou de l'agent promoteur. Un pelliculage gastrorésistant permettra d'éviter toute libération au niveau de l'estomac, un pelliculage plus hydrophobe et insensibles aux variations de pH contribuera plus à rallonger la cinétique de dissolution. En fonction du rôle attribué au pelliculage l'homme du métier pourra choisir l'agent filmogène parmi les catégories suivantes dérivés de la cellulose comme l'hydroxypropylméthylcellulose, I'éthylcellulose, I'acétophtalate de cellulose, I'acétopropionate de cellulose, le trimelliate de cellulose, les polymères et copolymères de l'acide méthacrylique et ses dérivés. L'agent filmogène sera additionné de: À plastifiants (comme des polyoxyéthylènes glycols de haut poids moléculaire, esters de polyacides comme l'acide citrique ou l'acide phtallique) À de charges ( comme le talc, des oxydes de métaux comme l'oxyde de titane) À de colorants choisis parmi ceux utilisables et agréés par les industries
pharmaceutique et alimentaire.
Le taux de pelliculage peut varier de 2 à 25 % du poids des D microgranules nus, préferentiellement de 4 à 20 % et plus préférentiellement de
à 20%.
De plus, il peut être envisagé de remplir la même gélule avec différents types de microgranules, se différenciant les uns des autres par leurs compositions en principe actif et/ou un agent promoteur d'absorption et/ou en 0o excipients, ou même associer des microgranules nus et pellicules, ceci
permettant d'ajuster la cinétique de libération du principe actif.
Les microgranules sont préparés de façon conventionnelle par un procédé incluant, une incorporation du mélange d'agents promoteurs d'absorption, avec le mélange pulvérulent des autres excipients et du ou des principes actifs dans un mélangeur à haute vitesse, suivie d'une nucléation d'un
grossissement et d'une sphéronisation.
En ce qui concerne la phase de pelliculage, elle est réalisée de manière conventionnelle par pulvérisation d'une suspension d'agent filmogène et d'additifs sur une masse de microgranules en mouvement dans une turbine ou
plus avantageusement dans un appareil à lit d'air fluidisé.
La mise en gélules des microgranules ou de leur mélange se fait de manière conventionnelle avec une remplisseuse. Pour cette dernière opération l'incorporation d'additifs tels que des glidants, des lubrifiants, voire des diluants peut s'avérer nécessaire. L'homme du métier pourra choisir l'un ou l'autre de ces composés parmi les exemples cités dans les paragraphes correspondants
vus plus haut.
On notera que les microgranules peuvent avoir une taille comprise entre 0.1 et 3 mm, préférentiellement entre 0.2 et 2 mm et plus préférentiellement
entre 0.3 et 1.5 mm.
De plus l'obtention de comprimés à partir des microgranules précédents est envisageable. Dans ce cas, la cohésion des comprimés pourra être assurée grâce à l'addition d'autres microgranules ou d'un granulé préparé de manière
conventionnelle avec les excipients conventionnellement utilisés à cette fin.
> De façon à contrôler facilement la cinétique de libération du principe actif, il est souhaitable d'incorporer aux formes galéniques de l'invention un ou plusieurs des constituants suivants: - du palmitostéarate de glycérol; - une huile de ricin hydrogénée: o - du béhénate de glycérol; ou
- de l'acide stéarique.
L'adjonction de dérivés polymériques pourra également être envisagée
dans cette optique.
En tant que substance polymérique appropriée on peut citer les celluloses hémisynthétiques de haut poids moléculaire, les carbomères comme les acides polyacryliques, les polymères et copolymères de l'acide
méthacrylique et ses dérivés.
Les exemples proposés dans la suite illustrent plus avant l'invention. Il y
sera fait référence aux figures 1 à 9.
Par mesure de simplification, I'ensemble des formulations décrites ci-
après sont dosées à 500 mg de principe actif.
Dans les exemples suivants, le principe actif est l'acamprosate de
calcium (ou acétylhomotaurinate de calcium) désigné ACA dans la suite.
Précirol et Précirol ATO5 sont du palmitostéarate de glycérol
commercialisé par la Société Gattefossé.
Compritol est du béhénate de glycérol commercialisé par la Société Gattefossé. Méthocel K15M est de l'hydroxypropylcellulose commercialisée par la
0 Société Colorcon.
Eudragit RS 30D est un copolymère d'ester de l'acide acrylique et d'esters de l'acide méthacrylique, à faible teneur en groupes ammonium
disponible auprès de la Société Rôhm.
Exemple 1
Gélule contenant une matrice semi solide, assurant une libération
immédiate du principe actif.
Les constituants pour la préparation de la matrice semi-solide à libération immédiate ont été utilisés dans les proportions suivantes (en poids): o0 ACA 54 % Gélucire 44/14 45 % Lécithine de soja 1 % Les excipients sont fondus à une température supérieure à leur point de fusion, leur mélange est homogénéisé, puis le principe actif est incorporé. Le
mélange est coulé dans des gélules de taille 00, en quantité suffisante.
Exemple 2
Profil de dissolution des gélules fabriquées selon le mode opératoire de
l'exemple 1
Les profils de dissolution des gélules fabriquées à l'exemple précédent ont été déterminés après dosage par chromatographie liquide à haute performance. Les gélules à tester sont introduites dans des réacteurs préalablement remplis chacun d'un litre d'eau distillée, à 37 C et muni d'un système de
régulation de la température et d'un système d'agitation efficace.
Pendant toute l'expérience le réacteur est maintenu sous agitation à
37 C.
A des intervalles de temps réguliers t, des échantillons du milieu contenu dans le réacteur sont prélevés, filtrés sur membrane de porosité 0,45pm (Millex o HA, en acétate de cellulose) et analysés en chromatographie liquide à haute
performance (CLHP) avec une détection en spectrophotométrie UV.
Conditions d'analyse par CLHP.
Colonne d'une longueur de 10 cm et d'un diamètre intérieur de 4,6 mm, remplie de particules de 5pm de silice octadécylsilylée Phase mobile: Solution de perchlorate de tétrabutylammonium à 341,9 mg dans 1000 ml d'un mélange eau/acétonitrile: 95/5
À La détection est effectuée en spectrophotométrie UV.à 200 nm.
La quantité q de principe actif présente dans l'échantillon est déterminée par comparaison avec la surface du pic obtenu dans les mêmes conditions avec une solution de référence de concentration connue. Un calcul simple permet de
io remonter à la quantité totale de principe actif libéré dans le réacteur a l'instant t.
* Le profil de dissolution de la gélule est obtenu en portant sur une courbe les quantités calculées de principe actif (exprimées en pourcentage de la dose
nominale) en fonction du temps. (Voir figure 1).
Exemple 3 Gélules contenant une matrice semi solide, assurant une libération
immédiate du principe actif.
Le tableau ci-dessous donne la composition pondérale de chacune des gélules Composition Gélule Gélule Gélule Gélule Gélule Gélule
3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6
ACA 47% 47% 51% 51% 51% 50 %
Gélucire 44/14 39% 39% 30 % 28 % 25 % 30 % Labrasol 13% - 18% 20% 23% 18%
PEG 400 - 13% - - - -
Trioléate de 2% sorbitane
Lécithine de soja 1% 1% 1% 1% 1% -
HLB 14 14 14 14 14 13,5
Le mode opératoire est le même que celui de l'exemple 1,
Exemple 4
Gélules contenant une matrice semi solide, assurant une libération
D prolongée du principe actif.
Le tableau ci-dessous donne la composition pondérale de chacune des gélules Composition Gélule 4.1 Gélule 4.2
ACA 54 % 54 %
Gélucire 44/14 32 % 22.5 % Précirol 13% 22.5% Lécithine de soja 1% 1 %
Le mode opératoire est le même que celui de l'exemple 1.
Exemple 5 Gélules contenant une matrice semi solide, assurant une libération
prolongée du principe actif.
Le tableau ci-dessous donne la composition pondérale de chacune des gélules. Composition Gélule 5.1 Gélule 5.2 Gélule 5.3 Gélule Gélule
5.4 5.5
ACA 54 % 54 % 54 % 54 % 54 %
Gélucire 44/14j 38 % 36 % 34 % 32 % 29 % Précirol 7% 9% 11% 13% 16% Lécithine de soja 1% 1% 1 % 1% 1%
Le mode opératoire est le même que celui de l'exemple 1.
Les profils de dissolution obtenus pour ces gélules en appliquant la méthode
analytique de l'exemple 2 sont donnés à la figure 2.
Exemple 6
Gélules contenant une matrice semi solide, assurant une libération
immédiate prolongée du principe actif.
Des gélules ont été remplies à la fois avec une matrice obtenue selon o0 l'exemple 1 et une matrice obtenue selon l'exemple 4, gélule 4.5. Le rapport
pondéral de la matrice de l'exemple 1 à la matrice de l'exemple 4 est 1:2.
Exemple 7
Gélules remplies de microgranules pour la libération immédiate du
principe actif.
Les constituants pour la préparation des microgranules à libération immédiate ont été utilisés dans les proportions pondérales suivantes: Composition Gélule 7.1 Gélule 7.2 Gélule 7. 3
ACA 50 % 75 % 85 %
Gélucire 44/14 16 % 14 % 15 %
Lactose 34 % 11 % -
Le principe actif pulvérulent et l'excipient sont introduits dans un mélangeur de type rapide. Après des phases de fusion de l'excipient, puis de nucléation suivies du grossissement des granules, ces derniers sont sphéronisés. Le profil de dissolution obtenu pour la gélule 7.2 en appliquant la
méthode analytique de l'exemple 2 est donné à la figure 3.
Exemple 8 D5 Gélules remplies de microgranules pour la libération immédiate du
principe actif.
Les constituants pour la préparation des microgranules à libération immédiate ont été utilisés dans les proportions suivantes (en poids)
ACA 85 %
io * Gélucire 50/13 15 % Le procédé de fabrication ayant servi à la fabrication des microgranules de l'exemple 7 a été également utilisé dans cet exemple ci
Exemple 9
Gélule remplie de microgranules pour la libération prolongée du principe actif. Les constituants pour la préparation des microgranules à libération immédiate ont été utilisés dans les proportions suivantes (en poids)
ACA 25 %
* Précirol 18 % * Lactose 57% Le procédé de fabrication ayant servi à la fabrication des microgranules
de l'exemple 7 a également été utilisé dans cet exemple ci.
Le profil de dissolution obtenu pour cette gélule en appliquant la méthode
analytique de l'exemple 2 est donné à la figure 4.
Exemple 10
Gélules remplies de microgranules pour la libération prolongée du
principe actif.
Les constituants pour la préparation des microgranules à libération prolongée ont été utilisés dans les proportions pondérales suivantes: Composition Gélule 10.1 Gélule 10.2 Gélule 10.3
ACA 75 % 75 % 75 %
Gélucire 50/13 7% 3.5% 1% Compritol 7% 10.5% 13% Lactose 11% 11% 11% Le procédé de fabrication ayant servi à la fabrication des microgranules
de l'exemple 7 a également été utilisé dans cet exemple ci.
Les profils de dissolution obtenus pour ces gélules en appliquant la méthode analytique de l'exemple 2 sont donnés à la figure 5.
Exemple 1 1
Gélules remplies de microgranules à flottabilité élevée.
Les constituants pour la préparation de ces microgranules ont été utilisés o0 dans les proportions pondérales suivantes:
* ACA 50 %
Gélucire 44/14@ 9 % * Précirol ATO 5 9% * Methocel K15 M 15 % * Ac. Citrique 4% À Bicarbonate de Na 8% * Lactose 5% Le procédé de fabrication ayant servi à la fabrication des microgranules
de l'exemple 7 a été également utilisé dans cet exemple ci.
Exemple 12
Gélules remplies de microgranules pour la libération prolongée du
principe actif.
Les constituants pour la préparation des microgranules à libération prolongée ont été utilisés dans les proportions suivantes
À ACA 74 %
* Gélucire 44/14 13 % * Eudragit RS 30D 9% Talc 3% À Citrate de triéthyle 1% La fabrication se décompose en deux étapes: io Les microgranules obtenus à l'exemple 7.3 ont été pellicules en utilisant la suspension d'agent filmogène suivante, * Suspension d'Eudragit RS 30 Dé. 250 g Talc 22.50 g * Citrate de triéthyle 11.25 g * Eau distillée 260 g
L'opération de pelliculage est réalisée dans un appareil à lit d'air fluidise.
Exemple 13
Gélules remplies de microgranules pour la libération prolongée du
principe actif.
Les constituants pour la préparation des microgranules à libération prolongée ont été utilisés dans les proportions pondérales suivantes: Composition Gélule 13.1 Gélule 13.2 Gélule 13.3 l
ACA 80 % 74 % 66 %
Gélucire 44/14 14% 13% 12% Ethylcellulose 6% 13% 22% La fabrication se décompose en deux étapes: Les microgranules obtenus à l'exemple 7.3 ont été pellicules en utilisant la suspension d'agent filmogène suivante, * Surelease (Suspension aqueuse d'éthylcellulose) 300 g À Eau distillée 200 g L'opération de pelliculage est réalisée dans un appareil à lit d'air fluidisé. Les profils de dissolution obtenus pour ces gélules en appliquant la méthode
analytique de l'exemple 2 sont donnés à la figure 6.
Exemple 14
io Gélules remplies de deux types de microgranules pour la libération
immédiate et prolongée du principe actif.
Les constituants pour la préparation des microgranules à libération immédiate et prolongée ont été utilisés dans les proportions suivantes:
ACA 78 %
Gélucire 44/14 14% Ethylcellulose 8% Les gélules ont été réalisées par remplissage d'un mélange de microgranules nus (obtenus dans l'exemple 7.3) et des microgranules pellicules (obtenus dans l'exemple 13.2). Le rapport pondéral du microgranule de
l'exemple 7.3 au microgranule de l'exemple 13.2 est 40:60.
Le profil de dissolution obtenu pour cette gélule en appliquant la méthode
analytique de l'exemple 2 est donné à la figure 7.
Exemple 15
Comprimés pour la libération immédiate et prolongée du principe actif.
Les constituants pour la préparation des comprimés pour la libération immédiate et prolongée ont été utilisés dans les proportions pondérales suivantes: Composition Comprimé Comprimé Comprimé Comprimé
15.1 15.2 15.3 15.4
ACA 50 % 50 % 50 % 50 %
Gélucire 44/14 10% 10% 10% 10% Compritol 20% 20% 10% 10% Cellulose 9 % 14 % 19 % 24 % microcristalline Povidone 10 % 5 % 10 % 5 % Stéaratede Mg 1% 1% 1% 1% Le principe actif est introduit dans un mélangeur granulateur rapide, la
gélucire fondue est ajoutée sous agitation.
Le Compritol , la povidone et la cellulose microcristalline sont ensuite additionnés à ce mélange pulvérulent qui est mis sous agitation. Le liquide de mouillage, de l'eau purifiée, est ensuite ajouté jusqu'à obtention de grains bien
formés et d'agglomérats.
Puis l'ensemble est séché (étuve ou lit d'air fluidisé) et calibré sur une
grille d'ouverture de maille 1.25 mm.
1o Le grain sec est introduit dans un mélangeur granulateur rapide, puis le
stéarate de magnésium est ajouté.
Le grain lubrifié est comprimé sur une machine rotative équipée par
exemple de poiçons oblongs.
Les profils de dissolution obtenus pour ces comprimés en appliquant la
méthode analytique de l'exemple 2 sont donnés à la figure 8.
Exemple 16
Comprimés pour la libération immédiate et prolongée du principe actif.
Les constituants pour la préparation de ces comprimés ont été utilisés dans les proportions pondérales suivantes: Composition Noyau nu
ACA 50 %
Gélucire 44/14 10% Compritol 10% Cellulose microcristalline 19 % Povidone 10 % Stéarate de Mg 1% Pelliculage
HPMC 64%
PEG 4000 15%
Talc 21% Le procédé de fabrication comporte deux étapes La réalisation des noyaux nus est effectuée comme dans l'exemple 15, elle est suivie d'un
pelliculage en turbine par pulvérisation d'une suspension.
Exemple 17
Comprimés pour la libération immédiate prolongée du principe actif.
Les constituants pour la préparation de ces comprimés ont été utilisés dans les proportions pondérales suivantes: Composition Noyau nu
ACA 47.5 %
Gélucire 44/14 9.5% Compritol 9.5% Cellulose microcristalline 18 % Povidone 9.5 % Stéarate de Mg 1% Talc 5% Pelliculage
HPMC 64%
PEG 4000 15%
Talc 21% Le procédé de fabrication comporte deux étapes; La réalisation des noyaux nus est effectuée comme dans l'exemple 15, elle est suivie d'un pelliculage en turbine par pulvérisation d'une suspension Le profil de dissolution obtenu pour ce comprimé en appliquant la
méthode analytique de l'exemple 2 est donné à la figure 9.
Exemple 18
Action de différents agents ou mélanges d'agents promoteurs sur la perméabilité de l'acétylhomotaurinate de calcium, dans le modèle cellulaire Caco-2. Une solution d'acamprosate marqué au carbone 14, de concentration l5 connue, est déposée dans le compartiment apical d'une chambre de diffusion de type Grass Sweetana, qui comporte un second compartiment dit baso latéral, séparé du premier par un insert supportant une culture confluente monocellulaire de cellules épithéliales d'endothélium d'adénocarcinome de
colon humain lignée Caco-2.
Des prélèvements sont effectués à des intervalles réguliers au niveau du second compartiment baso latéral. La concentration en acamprosate est déterminée par scintigraphie. Un calcul simple permet d'obtenir le coefficient de perméabilité apparente (Papp). La solution d'acamprosate est additionnée de
différents agents ou mélanges d'agents promoteurs, à des conditions variables.
L'influence de ces agents sur le coefficient de perméabilité apparente (Papp) a été mesurée. Les résultats expérimentaux sont regroupés dans le tableau suivant o les valeurs du coefficient de peméabilité apparente(Papp) sont
exprimées en cm/s.
TAJ Js On J. O A oo= Categorie d'Agent Néant Gélucire PEG Ac Gras Labrafil Glyco- Polysorbate Promoteur
cholate d'absorption de Na C Type 44/14 37/02 4000 Capriq. Capryl. 1944 cs 80 C Conc. <% m/v),10 1,0 5, 0 1 5 5 0,25 0,25 1 o 50 0,2 0, 05 0,50 5,0 (>
Papp (10'7 cm/s). .
Moyenne(n=6) 24,0 152,0 618,6 1030 47,0 55,8 58, 5 12,3 63,6 94,3 61.1 206,0 114 27,6 186,0 409, 0 Ecart type 1,1 12,9 21,1 216,0 9,2 9,4 30,7 1, 110 17,6 28 33,1 11,9 1,8 56,5 106,0 ' a Cr CD dû
CD Q
Exemple 19
Augmentation de la biodisponibilité de l'acétylhomotaurinate de calcium chez le chien beagle, par l'intermédiaire d'une forme orale à libération immédiate La biodisponibilité relative de l'acétylhomotaurinate de calcium a été déterminée aprés administration de différentes formulations orales à libération immédiate, et comparativement à une formulation de référence À comprimés gastrorésistants à 333 mg o Protocole: L'étude a été effectuée sur 5 chiens de race Beagle. Le jour de l'administration, les chiens à jeun depuis la veille ont successivement, reçut à une semaine d'intervalle, par voie orale une des formes galéniques suivantes: Formulation Dose Nombre d'Acamprosate d'unité par unité (mg) administrées Formulation de référence ()3332 F..o.....r...........................................
.........33.............3................................................ DTD: ...................... Comprimé de référence additionné de 333 2 mg de glycocholate de sodium 2 Gélule à matrice semi-solide de 500 1..DTD: l'exemple!
Comprimé flottant à 500..mg..(3) 500 Gélule de microgranules à libération 500 1 immédiate de l'exemple 7.1 (1) Composition unitaire des comprimés de référence 1 Noyaux À Acamprosate 333 mg À Crospovidone 10 mg À Cellulose microcristalline 100 mg À Silicate de magnésium 30 mg À Glycoliate d'amidon 10 mg À Silice colloïdale 3 mg À Stéarate de magnésium 7 mg Pelliculage À Eudragit L 30D 27,9 mg À Talc 6,5mg À Propylène glycol 4,2 mg (2) Composition unitaire des comprimés additionnés de glycholate de sodium 2 Noyaux À Acamprosate 333 mg i glycocholate de sodium 100 mg o Crospovidone 10 mg À Cellulose microcristalline 100 mg À Silicate de magnésium 30 mg À Glycollate d'amidon 10 mg C Silice colloïdale 3 mg Stéarate de magnésium 7 mg Pelliculage ò Eudragit L 30D 27,9 mg ò Talc 6,5 mg * Propylène glycol 4,2 mg
(3) Composition unitaire des comprimés flottant à 500 mg.
Acamprosate 500 mg Hydroxypropylméthylcellulose 550 mg , Povidone 80 mg Cellulose microcristalline 80 mg Bicarbonate de sodium 250 mg Talc 7 mg Stéarate de magnésium 6 mg Des prélèvements sanguins ont été réalisés juste avant l'administration, puis 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8 et 24 heures après l'administration. A partir de ces prélèvements, le dosage plasmatique de l'acamprosate a été effectué par chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse (GC/MS). Puis, pour chaque forme administrée, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été déterminés: Valeur maximale d'acamprosate plasmatique (Cmax), Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC), biodisponibilité relative de la forme orale testée (F), établie suivant la formule: Dose(référence) xA UC (testée) F = dose(testée)xAUC (référence) Les paramètres pharmacocinétiques moyens observés pour chacune des formes testées sont reportés dans le tableau ci-dessous: Formulation C max F(ref.666mg)
(n /m I)......... i..........
Formulation de référence 2 17 593 100 c.omrimes a 333m.g 2 comprimés à 333mg additionnes de 7921 68 mg de glycocholate de sodium Gélule à matrice semi-solide de 16 935 138 l'exemple 1 Comprimé flottant à 500 mg 15072 38 .......... ......z _ Gélule de microgranules à libération 19543 146 immédiate de l'exemple 7.1 Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques moyens d'acamprosate observés chez le chien beagle après administration orale unique de différentes formes
galéniques à libération immédiate versus la forme de réference.
Conclusion: t5 Les formes gélule à matrice semi-solide de l'exemple 1 et gélule remplie de microgranules à libération immédiate de l'exemple 7. 1 permettent une
augmentation d'environ 40 % de la biodisponiblité relative de l'acétyl-
homotaurinate de calcium.
Exemple 20 Augmentation de la biodisponibilité de l'acétylhomotaurinate de calcium chez le chien beagle, par l'intermédiaire d'une forme orale à libération prolongée. La biodisponibilité relative de l'acétylhomotaurinate de calcium a été déterminée après administration de différentes formulations orales à libération prolongée, et comparativement à deux formulations de référence: comprimés gastrorésistants à 500 mg et une formulation en gélules à libération immédiate (exemple 1). De plus la comparaison des taux plasmatiques à 6 et 24 heures
pour toutes les formes testées a été réalisée.
Protocole: L'étude a été effectuée sur 6 chiens de race Beagle. Le jour de l'administration, les chiens à jeun depuis la veille ont successivement, reçu, à o0 une semaine d'intervalle, par voie orale une des formes galéniques suivantes: Formulation Dose par Nombre unité d'unités (mg) administrées Reference 1: Comprimé gastro résistant (1) 500 2 Reference 2: Gélule à matrice semi solide libération 500 1 immédiate Exemple 1 Comprimé matriciel à libération prolongée 500 1
Exemple 15.3
Gélule à matrice semi-solide à libération prolongée 500 1
Exemple 4.1
Gélule à matrice semi-solide à libération prolongée 500 1
Exemple 4.2
Gélule de microgranules Exemple14 500 1 (1) Composition unitaire des comprimés 500 mg gastro-résistants Noyaux * Acamprosate 500 mg À Crospovidone 15 mg Cellulose microcristalline 150 mg * Silicate de magnésium 45 mg À Glycollate d'amidon 15 mg À Silice colloïdale 4,5 mg * Stéarate de magnésium 10,5 mg Pelliculage a Eudragit L 30D 31,1 mg * Talc 7,2 mg À Propylène glycol 4,5 mg Des prélevements sanguins ont été réalisés juste avant l'administration, puis 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8 et 24 heures après l'administration. A partir de ces prélévement le dosage plasmatique de l'acamprosate a été effectué selon une méthode LC/MS. Puis pour chaque forme administrée, les paramétres pharmacocinétiques suivants ont été déterminés: Valeur maximale d'acamprosate plasmatique (Cmax), les taux plasmatiques à 6heures (C(6h)) et à 24 heures (C(24h)), Aire sous la coube des concentrations plasmatiques (AUC), biodisponibilité relative de la forme orale testée (F), établie suivant la formule: Dose (référence)xAUC (testée) 1F = dose (testée)xAUC (reférence) Résultats: Les paramétres pharmacocinétiques moyens observés pour chacune des formes testées sont reportés dans le tableau ci-dessous Moyenne Cmax FreL. C (6h) C(24h) (ng/ml) (%) Reference 2: Gélule à matrice semi 20868 100 3433 69 solide libération immédiate
Exemple 1
Gélule de microgranules Exemple14 12448 67 2448 32 Comprimé matriciel à libération 20753 99. 3916 261 prolongée Exemple 15.3 Gélule à matrice semi-solide à 19175 111 4471 82 libération prolongée Exemple 4.1 I Gélule à matrice semi-solide à 9363 64 3470 99 libération prolongée Exemple 4.2 j I J Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens d'acamprosate observés chez le chien beagle après administration orale unique de différentes formes
galéniques à libération modifiée versus une forme immédiate.
Conclusions: La forme comprimé matriciel ( exemple 15.3) et la forme gélule semi-solide (exemple 4.1), permettent un maintien, voire une augmentation de la biodisponiblité relative de l'acamprosate, et de plus les taux observés
respectivement à 6 h et 24 h sont supérieurs à ceux observés pour la gélule de référence: exemple 1.
Exemple 21
Evaluation de la biodisponibilité relative, des paramètres pharmacocinétiques et de la tolérance de deux formes d'acamprosate versus la
îo forme de référence (2 x 500 mg) après administration unique par voie orale.
Etude en ouvert et en cross-over chez 18 hommes de sexe masculin volontaires sains. La biodisponibilité relative de deux formes galéniques contenant 500 mg d'acétylhomotaurinate de calcium, a été évaluée chez l'homme, comparativement à une formulation de référence contenant elle aussi 500 mg
mais dont 2 unités de prises ont été administrées.
Résumé de l'étude: A 18 sujets sains, de sexe masculin, d'origine caucasienne, âgés de 18 à 2o 45 ans, il a été administré de manière aléatoire, à une semaine d'intervalle, les produits suivants * Un produit de référence R: 2 comprimés gastrorésistants, à libération immédiate dosés à 500 mg. (à jeun) À Un comprimé F dit " flottant ", dosé à 500 mg (non à jeun) * Une gélule G à matrice semi-solide dosée à 500mg: Exemple 1 (à jeun) Composition unitaire des comprimés 500 mg gastro-résistants: R Noyaux Acamprosate 500 mg 3o * Crospovidone 15 mg * Cellulose microcristalline 150 mg À Silicate de magnésium 45 mg À Glycollate d'amidon 15 mg ò Silice colloïdale 4,5 mg ò Stéarate de magnésium 10,5 mg Pelliculage Eudragit L 30D 31,1 mg * Talc 7,2 mg * Propylène glycol 4,5 mg 1o Composition unitaire des comprimés flottant à 500 mg: F * Acamprosate 500 mg Hydroxypropylméthylcellulose 550 mg * Povidone 80 mg * Cellulose microcristalline 80 mg a Bicarbonate de sodium 250 mg * Acide citrique 100 mg À Talc 7 mg À Silice colloidale 3,2 mg ò Stéarate de magnésium 6 mg Des prélèvements sanguins ont été réalisés aux temps suivants: 0- 0,5- 1- 1,5 - 2 - 3 - 4 - 5 - 6- 8- 10- 12- 14- 16- 24- 36- 48 et 72 heures Les échantillons ont été dosés selon une méthode par chromatographie gaz-liquide couplée à la spectrométrie de masse avec détection par
fragmentométrie de masse).
A partir des taux plasmatiques obtenus, les variables suivantes ont été calculées: ò I'aire sous la courbe (AUC), * la concentration plasmatique maximale (Cmax) * le temps pour obtenir la concentration plasmatique maximale (Tmax) de l'acamprosate. * La biodisponibilité relative (F) obtenue grâce à l'équation suivante Dose (référence)xAUC (testée) F dose(testée)xAUC (référence) 353 Résultats: L'ensemble des paramètres pharmacocinétiques observés pour les cinétiques moyennes est reporté dans le Tableau 3: Moyenne Dose Tmax Cmax C24 F cv % mg (h) (ng/ml) (ng/ml) () Référence 1000 4,3 248 60 100 R Comprimé 500 3,4 278 28 121 flottant F Gélule 500 1,1 1725 29 274 G Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens observés après administration orale unique de différentes formes orales immédiates
d'Acamprosate à 16 sujets volontaires sains jeunes.
Conclusion: La formulation en gélule à matrice semi-solide permet d'obtenir un pic plasmatique plus important ce qui traduit une potentialisation de l'absorption qui entraine par là même un accroissement de la biodisponibilité d'un facteur 2,74
par rapport à une formulation en comprimé gastro résistant classique.

Claims (16)

REVENDICATIONS
1 - Forme galénique administrable par voie orale permettant une absorption améliorée par voie transmembranaire ou paracellulaire au niveau du tractus gastrointestinal de principes actifs hydrophiles ou ionisables dans les milieux physiologiques, comprenant au moins un tel principe actif, un agent promoteur d'absorption présentant un HLB supérieur à 8, ledit agent promoteur d'absorption étant constitué d'une ou plusieurs substances lipidiques choisies parmi: - les polysorbates; les éthers de polyoxyéthylene et d'alkyle; les esters de i0 polyoxyéthylène et d'acides gras; les acides gras; les alcools gras; les acides biliaires et leurs sels avec des cations pharmaceutiquement acceptables; les esters d'alcanol en C1-Cr avec des acides gras; les esters de polyol avec des acides gras, ledit polyol comprenant de 2 à 6 fonctions hydroxyles; et les glycérides polyglycolysés; en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, les formes pharmaceutiques comprenant du captopril étant exclues. 2 - Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif hydrophile ou ionisable dans les milieux physiologiques comprend 2o au moins une fonction choisie parmi les fonctions acide carboxylique, acide sulfonique, acide phosphonique, acide phosphorique, acide phosphinique, phénol sous forme libre ou ionisée avec des cations pharmacologiquement
acceptables.
3 - Forme galénique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif hydrophile ou ionisable dans les milieux physiologiques comprend au moins une fonction choisie parmi les fonctions acide sulfonique, acide phosphorique, acide phosphonique, acide phosphinique sous forme libre ou
ionisée avec des cations pharmacologiquement acceptables.
4 - Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle
o0 comprend un principe actif sous forme de sel de calcium.
- Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif hydrophile ou ionisable dans les milieux physiologiques est une
guanidine ou une guanylguanidine.
6 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisée en ce que ledit principe actif libre ou sous sa forme ionisée avec les cations ou les anions présents dans les milieux physiologiques
présente une solubilité supérieure à 100 g, de préférence supérieure à 250 g/I.
7 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,
caractérisée en ce que ledit principe actif libre ou sous sa forme ionisée avec Io les cations ou les anions présents dans les milieux physiologiques présente un coefficient de partage D (octanol/eau) vérifiant la réaction log10D < -0,5, de
préférence logo10D <-20.
8 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,
caractérisée en ce que le principe actif est un composé de formule: /- '1 /,,(O')m Mq Mq
R4N N A X
R3 p (I) dans laquelle X choisi parmi
>1 -P- et -
fi ?
O R OH
R étant un radical alkyle en C1-C7, R1, R2, R3 sont choisis parmi l'hydrogène et un radical alkyle en C1-C7 A représente un groupement de formule
(CH2)w-
a(CH2)v avec vet w = 0, 1, 2 ou un groupement de formule R5 AH R6 t R5, R6 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C7, un radical aryle ayant de 6 à 14 atomes de carbone et un radical hétéroaryle choisi parmi furyle, thiényle et thiazolyle, les radicaux aryle et hétéroaryle pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle en C1-C7, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, et t = 1-3, R4 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle en Cl-C7, un radical CF3, un io radical aryle ayant de 6 à 14 atomes de carbone et un radical hétéroaryle choisi parmi furyle, thiényle et thiazolyle, les radicaux aryle et hétéroaryle pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle en Cl-C7, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, M représente un métal monovalent (Na, K, Li) ou un métal divalent (Ca, Mg, Sr, Zn), m=1i ou2; p = 1-2 et q = 1- 2, p et q étant tels que la neutralité électrique du sel soit assurée. 9 - Forme galénique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le principe actif a pour formule (I) dans laquelle X= Il ou - Forme galénique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le principe actif a pour formule (I) dans laquelle X= o Il R 11 - Forme galénique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le
principe actif hydrophile ou ionisable dans les milieux physiologiques est I'acamprosate de calcium.
12 - Forme galénique selon la revendication 5, caractérisée en ce que le principe actif hydrophile ou ionisable dans les milieux physiologiques est la metformine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables notamment
son chlorhydrate.
13 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisée en ce que l'agent promoteur d'absorption présente un
HLB supérieur à 10 et de préférence compris entre 12 et 16.
14 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisée en ce que les esters de polyol avec des acides gras sont choisis parmi les esters de glycols, les esters de polyglycérols et les esters
du sorbitol et de ses anhydrides.
- Forme galénique selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisée en ce que l'agent promoteur d'absorption comprend au moins un glycéride polyglycolysé, de préférence un glycéride polyglycolysé
présentant un HLB compris entre 12 et 16.
16 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisée en ce que l'agent promoteur d'absorption comprend au moins un glycéride polyglycolysé et généralement un ester de sorbitane avec
un ou plusieurs acides gras.
17 - Forme galénique selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'agent promoteur d'absorption consiste en un mélange d'un ou plusieurs glycérides polyglycolysés et généralement d'un ester de sorbitane avec un acide
gras saturé ou insaturé en C8-C22, de préférence un acide gras en C10C14.
18 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisée en ce que le rapport pondéral du principe actif à
l'agent promoteur d'absorption est compris entre 0,001 et 10.
19 - Forme galénique selon la revendication 18 qui est un comprimé dans lequel le rapport pondéral du principe actif à l'agent promoteur d'absorption est
compris entre 1 et 10.
- Forme galénique selon la revendication 18 qui est une gélule dans laquelle le rapport pondéral du principe actif à l'agent promoteur d'absorption
est compris entre 0,1 et 2.
o 21 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent permettant le contrôle de la cinétique de libération du principe actif choisi parmi les palmitostéarates de glycérol, les béhénates de glycérol, les huiles de ricin
hydrognées et leurs mélanges.
22 - Utilisation d'un agent promoteur d'absorption dans la préparation d'une forme pharmaceutique administrable par voie orale, pour améliorer l'absorption par voie transmembranaire ou paracellulaire au niveau du tractus gastrointestinal de principes actifs hydrophiles ou ionisables dans les milieux physiologiques, caractérisée en ce que l'agent promoteur d'absorption est tel
2o que défini à l'une quelconque des revendications 1 et 12 à 16.
23 - Utilisation selon la revendication 22, caractérisée en ce que le principe actif hydrophile ou ionisable dans les milieux physiologiques est tel que
défini à l'une quelconque des revendications 2 à 11.
24 - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 22 ou 23,
caractérisée en ce que le rapport pondéral du principe actif à l'agent promoteur
d'absorption est compris entre 0,01 et 10.
- Procédé de préparation d'une forme galénique selon l'une
quelconque des revendications 1 à 19 et 2 sous la forme d'un comprimé
comprenant (i) une première étape de préparation, par voie humide, d'un O granulé d'une substance active à partir d'un mélange pulvérulent de la substance active et des différents excipients, et (ii) une seconde étape de compression, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'agent promoteur
d'absorption est utilisé pendant l'étape (i) en tant que liquide de mouillage.
FR9802143A 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption Expired - Fee Related FR2775188B1 (fr)

Priority Applications (39)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
JP2000532103A JP4828020B2 (ja) 1998-02-23 1999-02-16 経口投与可能な吸収促進剤を含む即時遊離且つ延長遊離剤形およびこの吸収促進剤の使用
APAP/P/2000/001943A AP2000001943A0 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent.
CA002321267A CA2321267C (fr) 1998-02-23 1999-02-16 Forme galenique s'administrant par voie orale, a liberation immediate et prolongee, et comprenant un agent favorisant l'absorption et utilisation de cet agent
AT04001294T ATE408399T1 (de) 1998-02-23 1999-02-16 Oral verabreichbare galenische form enthaltend metformin und einen absorptionspromoter
PL377398A PL201851B1 (pl) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję
PT04001294T PT1410791E (pt) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galénica apta a ser administrada oralmente compreendendo metformina e um agente promotor da absorção
IDW20001870A ID26022A (id) 1998-02-23 1999-02-16 Bentuk galenic pelepasan yang telah diperpanjang dan pelepasan lanjutan yang terdiri dari bahan peningkat absorpsi yang dapat diberikan melalui mulut dan penggunaan bahan peningkat absorpsi tersebut
AT99913165T ATE268164T1 (de) 1998-02-23 1999-02-16 Oral verabreichbare galenische form mit rascher freisetzung und mit verzögerter freisetzung, enthaltend ein absorbtionspromoter und verwendung dieses absorbtionspromoters
PL342162A PL191415B1 (pl) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenowa do podawania doustnego o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca środek wspomagający absorpcję oraz zastosowanie środka wspomagającego absorpcję
ES04001294T ES2314302T3 (es) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenica, oralmente administrable, que comprende metformina y unagente favorecedor de la absorcion.
PCT/EP1999/000994 WO1999042086A1 (fr) 1998-02-23 1999-02-16 Forme galenique s'administrant par voie orale, a liberation immediate et prolongee, et comprenant un agent favorisant l'absorption et utilisation de cet agent
DK04001294T DK1410791T3 (da) 1998-02-23 1999-02-16 Oralt administrerbar galenisk form der omfatter metformin og et absorptionsfremmende middel
CNB998032182A CN1182837C (zh) 1998-02-23 1999-02-16 包含吸收促进剂的可口服给药的即释和缓释盖仑制剂以及吸收促进剂的用途
DE69917750T DE69917750T2 (de) 1998-02-23 1999-02-16 Oral verabreichbare galenische form mit rascher freisetzung und mit verzögerter freisetzung, enthaltend ein absorbtionspromoter und verwendung dieses absorbtionspromoters
SK1255-2000A SK285188B6 (sk) 1998-02-23 1999-02-16 Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu
SK5107-2005A SK286248B6 (sk) 1998-02-23 1999-02-16 Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu
AU31408/99A AU750785B2 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
SI9931019T SI1410791T1 (sl) 1998-02-23 1999-02-16 Peroralna galenska oblika, ki obsega metformin insredstvo za pospeĺ evanje absorpcije
RU2000124535/15A RU2228201C2 (ru) 1998-02-23 1999-02-16 Вводимая оральным путем галенова форма с быстрым высвобождением и с пролонгированным высвобождением, включающая усиливающий абсорбцию агент, и применение этого усиливающего абсорбцию агента
CZ20002940A CZ299366B6 (cs) 1998-02-23 1999-02-16 Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým aprodlouženým uvolnováním, obsahující cinidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího cinidla
DE69939605T DE69939605D1 (de) 1998-02-23 1999-02-16 Oral verabreichbare galenische Form enthaltend Metformin und einen Absorptionspromoter
EP99913165A EP1056445B1 (fr) 1998-02-23 1999-02-16 Forme galenique s'administrant par voie orale, a liberation immediate et prolongee, et comprenant un agent favorisant l'absorption et utilisation de cet agent
BR9908121-0A BR9908121A (pt) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galênica de liberação imediata e de liberação prolongada administrável por via oral compreendendo um agente estimulador de absorção e utilização deste agente estimulador de absorção
US09/622,663 US6426087B1 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
SI9930637T SI1056445T1 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
ES99913165T ES2222695T3 (es) 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenica de liberacion inmediata y prolongada administrable por via oral que comprende un agente promotor de la absorcion y uso de dicho agente promotor de la absorcion.
HU0100970A HU226732B1 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
DK99913165T DK1056445T3 (da) 1998-02-23 1999-02-16 Oralt administrerbar immediate-release- og prolinged-release- galenisk form omfattende et absorpsionsfremmende middel og anvendelse af dette absorpsionsfremmende middel
PT99913165T PT1056445E (pt) 1998-02-23 1999-02-16 Orcao forma galenica de libertacao imediata e de libertacao prolongada administravel oralmente compreendendo um agente promotor da absorcao e utilizacao deste agentepromotor da abs
KR1020007009307A KR100587181B1 (ko) 1998-02-23 1999-02-16 흡수 촉진제를 포함하는 경구 투여가능한 속방성 및서방성 생약 형태 및 그 흡수 촉진제의 용도
HK01105794.6A HK1035142B (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
EP04001294A EP1410791B1 (fr) 1998-02-23 1999-02-16 Forme galénique administrable oralement comprenant de la metformine et un agent favorisant l'absorption
ZA9901408A ZA991408B (en) 1998-02-23 1999-02-22 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent.
ARP990100731A AR018109A1 (es) 1998-02-23 1999-02-23 FORMULACIoN GALÉNICA ADMINISTRABLE POR VíA ORAL QUE PERMITE UNA ABSORCIoN MEJORADA DE PRINCIPIOS ACTIVOS, USO DE UN AGENTE MAJORADOR DE ABSORCIoN PARA PREPARAR UNA FORMA DE DOSIFICACIoN ADMINISTRABLE POR VíA ORAL Y PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DICHA FORMULACIoN GALÉNICA
NO20004190A NO20004190L (no) 1998-02-23 2000-08-22 Oralt administrerbar galenisk form med umiddelbar frigivelse og langvarig frigivelse som omfatter et absorpsjonsfremmende middel, og anvendelse av dette absorpsjonsfremmende middel
OA1200000231A OA11454A (en) 1998-02-23 2000-08-22 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent.
US10/100,084 US6514524B1 (en) 1998-02-23 2002-03-19 Orally administerable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
ARP080102354A AR066843A2 (es) 1998-02-23 2008-06-04 Formulacion galenica administrable por via oral que permite una absorcion mejorada de principios activos, uso de un agente mejorador de la absorcion para preparar una forma de dosificacion administrable por via oral y procedimiento para preparar dicha formulacion galenica

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2775188A1 true FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
FR2775188B1 FR2775188B1 (fr) 2001-03-09

Family

ID=9523244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9802143A Expired - Fee Related FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6426087B1 (fr)
EP (2) EP1056445B1 (fr)
JP (1) JP4828020B2 (fr)
KR (1) KR100587181B1 (fr)
CN (1) CN1182837C (fr)
AP (1) AP2000001943A0 (fr)
AR (2) AR018109A1 (fr)
AT (2) ATE408399T1 (fr)
AU (1) AU750785B2 (fr)
BR (1) BR9908121A (fr)
CA (1) CA2321267C (fr)
CZ (1) CZ299366B6 (fr)
DE (2) DE69939605D1 (fr)
DK (2) DK1410791T3 (fr)
ES (2) ES2314302T3 (fr)
FR (1) FR2775188B1 (fr)
HU (1) HU226732B1 (fr)
ID (1) ID26022A (fr)
NO (1) NO20004190L (fr)
OA (1) OA11454A (fr)
PL (2) PL191415B1 (fr)
PT (2) PT1056445E (fr)
RU (1) RU2228201C2 (fr)
SI (2) SI1410791T1 (fr)
SK (2) SK285188B6 (fr)
WO (1) WO1999042086A1 (fr)
ZA (1) ZA991408B (fr)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
EP1499306A4 (fr) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc Amides bicycliques
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CA2501476A1 (fr) 2002-10-07 2004-04-22 Chiron Corporation Formulations de vaccin anti-vih
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
RU2241449C1 (ru) * 2003-09-25 2004-12-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция для лечения диабета (варианты)
WO2005060942A1 (fr) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Composition pharmaceutique de metformine a liberation prolongee
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
MXPA06012059A (es) * 2004-04-22 2007-01-25 Boehringer Ingelheim Int Nuevas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de los trastornos sexuales ii.
US20080181946A1 (en) * 2004-05-14 2008-07-31 Braj Bhushan Lohray Controlled Release Delivery System For Metformin
CA2569958C (fr) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Formulations de prevention des abus
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006024471A1 (fr) * 2004-09-03 2006-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methode de traitement du trouble de l'hyperactivite avec deficit de l'attention
EP1796621B2 (fr) * 2004-10-01 2014-04-09 Firmenich Sa Microcapsules comprenant un parfum ou une composition d'aromatisation, et un argent suppresseur d'explosion.
EP1858516A1 (fr) * 2005-03-04 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prevention de la depression
WO2006096439A2 (fr) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention de la schizophrenie et de maladies associees
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
PE20061245A1 (es) * 2005-03-30 2007-01-06 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina
CA2608249A1 (fr) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methode de traitement de la toxicomanie
US20060264511A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
EP1888070A1 (fr) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Procede pour le traitement de dysfonctionnements sexuels dus a des etats pathologiques
US8093270B2 (en) * 2005-06-21 2012-01-10 Merck Patent Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising (R)-(−)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
EP1745788A1 (fr) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipides pour le traitement du cancer et de la cachexie
EP1912650B8 (fr) 2005-08-03 2017-10-18 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Utilisation de la flibansérine dans le traitement de l'obésité
EP1945214A1 (fr) * 2005-10-29 2008-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Derives de benzimidazolone utiles pour le traitement des troubles premenstruels et d'autres troubles sexuels chez la femme
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (fr) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Formes galéniques flottantes multiples à libération contrôlée
EA200802208A1 (ru) * 2006-05-09 2009-04-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Применение флибансерина для лечения расстройств полового влечения в постклимактерический период
DE602007004615D1 (de) * 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
WO2008006838A1 (fr) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Utilisation de flibansérine pour le traitement de troubles sexuels chez les femmes
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
BRPI0716439B8 (pt) * 2006-08-14 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int sistemas de liberação farmacêutico compreendendo flibanserina, processo para preparação e uso dos mesmos
JP5220746B2 (ja) * 2006-08-25 2013-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 制御放出システム及びその製造方法
US20080078498A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (fr) * 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Composition pharmaceutique solide contenant des phospholipides hydrogénés
US20090082464A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-26 Bernd Jandeleit Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US20090069419A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Bernd Jandeleit Masked carboxylate neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
UY31335A1 (es) 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
EP2042165A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Capsules molles remplies avec un excipient thermofusible
TW200932734A (en) * 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CA2638240C (fr) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Methode de traitement des anomalies de la glycemie et des variations de la glycemie
WO2010060811A2 (fr) 2008-11-27 2010-06-03 Basf Se Protéines tensioactives en tant qu’excipients dans des formulations pharmaceutiques solides
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
CA2850468C (fr) 2010-09-28 2019-08-13 Depomed, Inc. Formes pharmaceutiques a retention gastrique pour la liberation prolongee d'acamprosate dans le tractus gastro-intestinal superieur
MX375183B (es) * 2011-12-02 2025-03-06 Synchroneuron Inc Formulaciones de acamprosato, metodos de uso de las mismas, y combinaciones que comprenden las mismas.
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
SG11201507681PA (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Iceutica Inc Abiraterone acetate formulation
US10166207B2 (en) 2013-06-05 2019-01-01 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US12042566B2 (en) 2017-05-17 2024-07-23 Confluence Pharmaceuticals, Llc Formulations of homotaurines and salts thereof
JP2024530727A (ja) 2021-08-25 2024-08-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 直接打錠補助組成物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
EP0223369A2 (fr) * 1985-10-03 1987-05-27 The Boots Company PLC Composition pharmaceutique contenant de l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique ou son sel
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
WO1997005903A2 (fr) * 1995-08-08 1997-02-20 Danbiosyst Uk Limited Composition destinee a une meilleure absorption de medicaments polaires au niveau du colon

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
JP3275633B2 (ja) 1995-06-16 2002-04-15 松下電器産業株式会社 脱水兼用洗濯機

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
EP0223369A2 (fr) * 1985-10-03 1987-05-27 The Boots Company PLC Composition pharmaceutique contenant de l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique ou son sel
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
WO1997005903A2 (fr) * 1995-08-08 1997-02-20 Danbiosyst Uk Limited Composition destinee a une meilleure absorption de medicaments polaires au niveau du colon

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUNGST B. ET AL: "Enhancement of the intestinal absorption of peptides and non peptides", J. OF CONTROLLED RELEASE, vol. 41, - 1996, pages 19-31, XP002086284 *
DATABASE WPI Section Ch Week 8801, Derwent World Patents Index; Class B01, AN 88-002672 *
DATABASE WPI Section Ch Week 9204, Derwent World Patents Index; Class A12, AN 92-028863 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 012, no. 148 (C - 493) 7 May 1988 (1988-05-07) *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 016, no. 093 (C - 0917) 6 March 1992 (1992-03-06) *
SWENSON E. ET AL: "Intestinal permeability enhancement: efficacy, acute local toxicity and reversibility", PHARM. RES., vol. 11, no. 8, 1994, pages 1132 - 1142, XP002086282 *
VAN HOOGDALEM E.J. ET AL: "Intestinal drug absorption enhancement: an overview", PHARM. THER., vol. 44, 1989, pages 404 - 443, XP002086283 *

Also Published As

Publication number Publication date
HU226732B1 (en) 2009-08-28
EP1056445A1 (fr) 2000-12-06
PL342162A1 (en) 2001-05-21
CN1291091A (zh) 2001-04-11
WO1999042086A9 (fr) 2000-08-31
AR066843A2 (es) 2009-09-16
US6514524B1 (en) 2003-02-04
CA2321267C (fr) 2007-04-17
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
AU750785B2 (en) 2002-07-25
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
DE69917750T2 (de) 2005-05-25
AU3140899A (en) 1999-09-06
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
CA2321267A1 (fr) 1999-08-26
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
EP1410791A1 (fr) 2004-04-21
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
PT1410791E (pt) 2008-12-24
ID26022A (id) 2000-11-16
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
NO20004190L (no) 2000-10-20
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
AR018109A1 (es) 2001-10-31
CZ299366B6 (cs) 2008-07-02
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
PT1056445E (pt) 2004-10-29
BR9908121A (pt) 2000-10-24
ZA991408B (en) 1999-08-23
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
RU2228201C2 (ru) 2004-05-10
OA11454A (en) 2003-12-08
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
CN1182837C (zh) 2005-01-05
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
US6426087B1 (en) 2002-07-30
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
PL191415B1 (pl) 2006-05-31
WO1999042086A1 (fr) 1999-08-26
PL201851B1 (pl) 2009-05-29
EP1056445B1 (fr) 2004-06-02
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
EP1410791B1 (fr) 2008-09-17
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
SK12552000A3 (sk) 2001-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2775188A1 (fr) Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d&#39;absorption et utilisation de cet agent promoteur d&#39;absorption
EP0330532B1 (fr) Nouvelle forme galénique du fénofibrate
TWI619516B (zh) 托法替尼（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）口服持續釋放劑型
EP1112064B1 (fr) Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
PT1526839E (pt) Formas farmacêuticas orais de fármacos líquidos com biodisponibilidade melhorada
FR2737121A1 (fr) Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
WO2012107652A1 (fr) Granules effervescents d&#39;acide gamma - hydroxybutyrique
FR2795961A1 (fr) Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
FR2938431A1 (fr) Nouvelle composition a base d&#39;acide gamma-hydroxybutyrique
BE1016128A6 (fr) Combinaisons therapeutiques
FR3110427A1 (fr) Conjugué terpenique de couplage
FR2776189A1 (fr) Forme galenique a base de metformine a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d&#39;absorption et utilisation de cet agent promoteur d&#39;absorption
EP1601346A2 (fr) Comprime de fenofibrate et procede de fabrication
WO2019098984A1 (fr) Combinaison synergique de diclofénac, de famotidine et d&#39;un carbonate
BE1000087A3 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant de la vinburnine et leur procede de preparation.
MXPA00008203A (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
EP0066505A1 (fr) Préparation pharmaceutique de &#34;naftidrofuryl&#34; à libération contrôlée

Legal Events

Date Code Title Description
PLFP Fee payment

Year of fee payment: 18

ST Notification of lapse

Effective date: 20161028