FI97224B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97224B FI97224B FI913614A FI913614A FI97224B FI 97224 B FI97224 B FI 97224B FI 913614 A FI913614 A FI 913614A FI 913614 A FI913614 A FI 913614A FI 97224 B FI97224 B FI 97224B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- dcm
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- -1 5-dimethylamino-1-naphthyl Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 abstract description 10
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 324
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBWVSOYXPZXZJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 5-chloro-3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1CCCCC1 UBWVSOYXPZXZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPKHNEIBLDRQNR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-n,n-dimethyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1Cl VPKHNEIBLDRQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LTEQMZWBSYACLV-UHFFFAOYSA-N Hexylbenzene Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC=C1 LTEQMZWBSYACLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- DTNPYIYIFWRSNH-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(cyclohexanecarbonyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1CCCCC1 DTNPYIYIFWRSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1OC RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKDMPSNQUQUGFX-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 5-chloro-3-cyclohexyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-trimethylsilyloxy-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O[Si](C)(C)C)C1CCCCC1 NKDMPSNQUQUGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- GWWQNFCTVXQJDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-cyclohexyl-3-hydroxy-n,n-dimethyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1CCCCC1 GWWQNFCTVXQJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSSBHUQIWAODLW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-cyclohexyl-3-hydroxy-n-(3-methylbutyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1CCCCC1 HSSBHUQIWAODLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000006668 aldol addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 201000008284 inappropriate ADH syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRKSODVAGSAJIS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;hydrobromide Chemical compound Br.CN(C)C(C)=O BRKSODVAGSAJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVSMLPFOMULKPC-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl HVSMLPFOMULKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZMLKMBHGQTSAO-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl OZMLKMBHGQTSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NTAVWFQJXONMPA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C(OC)=C1 NTAVWFQJXONMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVKIHMGRWRACA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FAVKIHMGRWRACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTGMXPIQRQSORU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F GTGMXPIQRQSORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUADXEJBHCKVBN-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FUADXEJBHCKVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNORAQHPDCDDJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1=CCCCN2CCCNC21 BGNORAQHPDCDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1 YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVONARZNQIKMGQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-trimethylsilylmethanamine Chemical compound C[Si](C)(C)NCC1=CC=CC=C1 OVONARZNQIKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWFNUAKKZHOW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(3-methylbutyl)acetamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)CBr HSFWFNUAKKZHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NABLVCQTWVXVDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.NC(=O)CBr NABLVCQTWVXVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 3-Methylbutanol Natural products CC[C@H](C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QHIYUCHMHDAPAT-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)CBr QHIYUCHMHDAPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQAIFXZCMVBDT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 RTQAIFXZCMVBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBIIBKFHFVKEMX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1C(N)=O LBIIBKFHFVKEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGLVVICEJTRIT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1C(O)=O ZNGLVVICEJTRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVBNJKFLSGDAKM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-cyclohexyl-n-(3-methylbutyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-trimethylsilyloxy-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O[Si](C)(C)C)C1CCCCC1 XVBNJKFLSGDAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- QGVWXSUDMYLHDW-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C(C1)N)(C2=CC(=CC=C2)Cl)C(=O)C3(CCCCC3N)C4=CC(=CC=C4)Cl Chemical compound C1CCC(C(C1)N)(C2=CC(=CC=C2)Cl)C(=O)C3(CCCCC3N)C4=CC(=CC=C4)Cl QGVWXSUDMYLHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTDSAHLXVLRDQ-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1S(N(C(C(C1CCCCC1)C1=C2)C(N(C)C)=O)C1=CC=C2Cl)(=O)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1S(N(C(C(C1CCCCC1)C1=C2)C(N(C)C)=O)C1=CC=C2Cl)(=O)=O RJTDSAHLXVLRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRDZGBFZWGFHG-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C(C(C3=CC=CC=C32)(C4=CC=CC=C4Cl)O)C(=O)O Chemical class CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C(C(C3=CC=CC=C32)(C4=CC=CC=C4Cl)O)C(=O)O OJRDZGBFZWGFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100435109 Homo sapiens PRNP gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- JKOMXAFZTGTXKX-UHFFFAOYSA-N [6-amino-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-phenylmethanone Chemical class FC(F)(F)C1(N)C=CC=CC1C(=O)C1=CC=CC=C1 JKOMXAFZTGTXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GXYSNTBSPJIVQW-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GXYSNTBSPJIVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BMFYCFSWWDXEPB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCCC1 BMFYCFSWWDXEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000669 high-field nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- HXTTZHXDHDKALM-UHFFFAOYSA-N lithium;(2,2,6,6-tetramethylcyclohexyl)azanide Chemical compound [Li+].CC1(C)CCCC(C)(C)C1[NH-] HXTTZHXDHDKALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPLJNJGKLNJWNZ-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexylazanide Chemical compound [Li+].[NH-]C1CCCCC1 XPLJNJGKLNJWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HGEWXRDLCMDQJU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-aminophenyl)sulfonyl-5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1F HGEWXRDLCMDQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQJXYPOTZUMHU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-butylsulfonyl-5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)CCCC)C(C(=O)OC)C1(O)C1=CC=CC=C1Cl IHQJXYPOTZUMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZINFJJHSBVRBO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-2-hexanoyl-n-(4-methylphenyl)sulfonylanilino)acetate Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N(CC(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZINFJJHSBVRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBVVKJXONVWOL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2-fluorobenzoyl)-n-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-nitroanilino]acetate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F LIBVVKJXONVWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPUDQHBDSYVUBN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)-n-(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonylanilino]acetate Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(OC)C=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl FPUDQHBDSYVUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWRLIFZKNNULC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)-n-(4-nitrophenyl)sulfonylanilino]acetate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F GEWRLIFZKNNULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMXYVURXSDQAE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[n-(4-aminophenyl)sulfonyl-4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)anilino]acetate Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F VBMXYVURXSDQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBPUPFPPDQRFD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-nitro-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1F YMBPUPFPPDQRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRCZNUCSHUOME-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(N)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1F MKRCZNUCSHUOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNKGUQWHHRSRM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1Cl MPNKGUQWHHRSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVNGLIAHBOYTRK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(OC)C=1S(=O)(=O)C1(C(=O)OC)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1Cl HVNGLIAHBOYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYOSKSBAPITSCD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1Cl ZYOSKSBAPITSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIBNSHKBHARPKN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1Cl FIBNSHKBHARPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHVPFCYAFDZXJE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-pentyl-2h-indole-2-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(CCCCC)(O)C(C(=O)OC)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WHVPFCYAFDZXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQICSLUSXSHTLL-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-hexanoylphenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LQICSLUSXSHTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZOKBVEFAIKLM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-fluorobenzoyl)-4-nitrophenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F HDZOKBVEFAIKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLHRRPXJLCLGQY-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 FLHRRPXJLCLGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWXLSFWQHVSAX-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F NMWXLSFWQHVSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBVVIAYYYFAAI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound BrCC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 XIBVVIAYYYFAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BLXAGSNYHSQSRC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O BLXAGSNYHSQSRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJCLYACXIWMFCC-UHFFFAOYSA-M sodium;5-benzoyl-4-hydroxy-2-methoxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KJCLYACXIWMFCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 97224
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaiSten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpois-5 ten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistusta.
US-patenttijulkaisussa 3 838 167 kuvataan tiettyjä N-sulfonyyli-indolijohdannaisia, joilla on kaava W R'l 10 -ίΛτ-Υ (r,2)iTTx 11 U-COR’4
n/ 'ΪΓ I
S02R 3 15 jossa R’i on vety, alkyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu; R'2 on halogeeni, alkyyli, alkoksi, nitro tai trifluorimetyyli; R'3 on alkyyli, fenyyli tai alkyylifenyyli; R*4 on alkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu, alkoksi tai fenoksi; n' on 0, 1 tai 2.
20 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat välituotteita syn teesissä indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on aktiivisuutta keskushermoston suhteen ja joilla on kaava R'l 25 /\_/ CK'2>rt^>l^ Jj-COR·
H
30 jossa R' on alkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu, tai hydroksyyli.
Tämän keksinnön mukaisilla N-sulfonyyli-indoliini-johdannaisilla on affiniteettia vasopressiinin ja oksito-siinin reseptorien suhteen.
2 97224
Vasopressiini on hormoni, joka tunnetaan antidiu-reettisesta vaikutuksestaan ja vaikutuksestaan valtimove-renpaineen säätelyssä. Se stimuloi monen tyyppisiä resep-torej a : V,, V2, Vla, Vlb, ja sillä on myös kardiovaskulaa-5 risia vaikutuksia, vaikutuksia keskushermostoon ja maksaan sekä antidiureettisia ja aggregoivia vaikutuksia. Vaso-pressiinireseptorien antagonistit voivat olla vaikuttamassa keskus- ja ääreisverenkierron säätelyyn, erityisesti sydämen, munuaisten ja ruoansulatuskanavan verenkiertoon, 10 samoin kuin vesimetaboliaan ja adrenokortikotrofiinihor- monin (ACTH) vapautumiseen. Vasopressiinin sekä oksitosii-nin reseptoreja on myös kohdun sileässä lihaksessa. Oksi-tosiinilla on peptidirakenne, joka on lähellä vasopressiinin rakennetta. Sen reseptoreja on samoin maitorauhas-15 ten myoepiteelisoluissa ja keskushermostojärjestelmässä.
[Presse Mfedicale, 16 (10) (1987) s. 481 -485; J. Lab.
Clin. Med., 114 (6) (1989) s. 617 - 632, ja (10) Pharmacol. Rev., 43(1) (1991), s. 73 - 108].
Siten keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökel-20 poisia erityisesti ihmisten ja eläinten keskushermoston, sydän-verisuonisysteemin ja ruoansulatusalueen tautien hoidossa.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indo-25 liinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, 1 « · :! ttt 1 iin lujit .
(I> 30 N R4 S02 (CH2)m 85 3 97224 jossa
Ri on halogeeniatomi, Cj_4-alkyyli, C^-alkoksi, trifluori-metyyliryhmä, nitroryhmä tai aminoryhmä; R2 on C^-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, tai fenyyli, joka on 5 substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla tai trifluo-rimetyyliryhmällä; R3 on vetyatomi tai C1.4-alkyyli; R4 on karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa al-10 kyyliryhmä on C1.6-alkyyli, bentsyylioksikarbonyyliryhmä tai karboksamidiryhmä, jolla on kaava CONR6R7; R5 on C1.4-alkyyli, 1-naftyyli, 2-naftyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu joukosta halogeeniatomi, 15 Cj^-alkyyli, trifluorimetyyliryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä, Cj^-alkoksi, C^-alkenyylioksi, trifluorimetoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä ja syaaniryhmä; R6 ja R7 merkitsevät kumpikin itsenäisesti vetyä, Cj^-al-kyyliä, fenyylialkyyliä, jossa alkyyli on C^-alkyyli, tai 20 R6 Ja R7 yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2)4-; n on 0 tai 1; ja m on 0, 1 tai 2.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä esiintyy cis-trans-isomeriaa indoliinin 2,3-sidoksen ympärillä. Eri : 25 isomeerit muodostavat osan tätä keksintöä.
Sopimuksen mukaan kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R4 ovat renkaan samalla puolella, nimitetään cis-isomeereiksi.
Sopimuksen mukaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, 30 joissa R2 ja R4 ovat renkaan eri puolilla, nimitetään trans-isomeereiksi.
. 97224 4 5 N/ NNX Vr3 (I) SO2 (CH2)m R5 cis-isomeeri 10
'S——pi»0H
(Rl)n"fe Ji JUR3 <D
15 ^ ^ S02 (CH2)m R5 trans-isomeeri 20
Lisäksi keksinnön mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetristä hiiliatomia. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit muodostavat osan keksintöä.
Tässä selityksessä ja seuraavissa patenttivaatimuk-• 25 sissa halogeeniatomilla tarkoitetaan fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia, alkyylillä tarkoitetaan haarautu-mattomia tai haarautuneita hiilivetyryhmiä.
Keksinnön mukaisia edullisia kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa on toteutettu ainakin yksi seu-30 raavista ehdoista: R3 on kloori- tai bromiatomi tai metoksiryhmä ja n «= 1; R2 on kloorifenyyli, metoksifenyyli tai sykloheksyyli; R3 on vety; J ! Itll l.lii 1 ' . · 5 97224 R4 on alkoksikarbonyyli, jossa alkyyli on C^-alkyyli, tai karboksamidiryhmä, jolla on kaava CONR6R7, jossa R6 ja R7 ovt C1_6-alkyyliryhmiä; R5 on fenyyli, joka on substituoitu asemissa 3 ja 4 tai 5 asemissa 2 ja 4 metoksiryhmillä, tai Rs on fenyyli, joka on substituoitu 4-asemassa metyyliryhmällä; m on 0.
Erityisen edullisia ovat cis-isomeerina olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
10 Selityksessä ja esimerkeissä käytetään seuraavia lyhenteitä: DCM: dikloorimetaani iPr-eetteri: isopropyylieetteri AcOEt: etyyliasetaatti 15 MeOH: metanoli EtOH: etanoli Eetteri: etyylieetteri DMF: dimetyyliformamidi THF: tetrahydrofuraani 20 DMSO: dimetyylisulfoksidi DIPEA: di-isopropyylietyyliamiini DBU: 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni TBD: 1,5,7-triatsabisyklo[4.4.0]dek-5-eeni DBN: 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni 25 DMAP: 4-dimetyyliaminopyridiini DMPU: 1,3-dimetyyli-2-oksoheksahydropyrimidinoni TMEDA: tetrametyylietyleenidiamiini LDA: litiumdi-isopropyyliamidi HMPA: heksametyylifosforamidi 30 HMDS: 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaani BOP: bentsotriatsolyylioksitrisdimetyyliaminofosfonium- heksafluorifosfaatti
Sp.: sulamispiste 6 97224
Suolaliuos: natriumkloridilla kyllästetty vesi Kuivajää: kiinteä hiilidioksidi TLC: ohutkerroskromatografia HPLC: suurpainenestekromatografia 5 NMR: ydinmagneettinen resonanssi s: singletti m: multipletti bs: leveä singletti d: dupletti 10 Vetykloridin vesiliuos: laimea suolahappo, suunnilleen 1 N 80-%:inen NaH: natriumhydroksidin dispersio mineraaliöljyssä (Janssen Chemica)
Me: metyyli Et: etyyli 15 Ph: fenyyli
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) 2-aminofenonijohdannainen, jolla on kaava 20 * C0-R2
™.<X
N/ NH2 25 jossa R1# R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on määritelty, saatetaan reagoimaan sulfonyy-lijohdannaisen kanssa, jolla on kaava
Hal-SOj-iCH^-Rj) (III) 30 jossa Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja R5 merkitsee samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on määritelty;
Il Ut:t »Iti I I 4-Ml · ♦ 7 97224 b) näin saatua yhdistettä, jolla on kaava . CO-R2 s “‘'O·!:, (C«2). (iv> *5 käsitellään halogenoidulla johdannaisella, jolla on kaava 10
Hal’ - CH - R3 (V) jossa Hai’ on halogeeni, edullisesti bromi, ja R3 ja R4 15 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on määritelty; c) näin saatu yhdiste, jolla on kaava yv C0R2 20 yv /3 S02 \4 (VI) (CH2)m r5 • 25 syklisoidaan emäksisessä väliaineessa keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I; d) mahdollisesti erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen cis- ja trans-isomeerit.
30 Kaavan (11) mukaiset 2-aminofenonijohdannaiset ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten menetelmillä, joita ovat kuvanneet A.K. Singh et « 8 97224 al., Synth. Commun. 16 (4) (1986) s. 485, ja G.N. Walker, J. Org. Chem., 27 (1962) s. 1929.
Kaavan (III) mukaiset halogeenisulfonyylijohdannaiset ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnetuilla 5 menetelmillä. Siten esimerkiksi 4-dimetyyliaminofenyyli- sulfonyylikloridi valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa C.N. Sukenik et ai., J. Amer. Chem. Soc., £9 (1977) s. 851 - 858; p-bentsyylioksisulfonyyli-kloridi valmistetaan EP-patenttihakemuksen 229 566 mukaili) sesti.
Alkoksisulfonyylikloridi valmistetaan lähtien nat-riumalkoksisulfonaatista, joka puolestaan valmistetaan saattamalla alkyylihalogenidi reagoimaan natriumhydroksi-fenyylisulfonaatin kanssa. 2-amino-2-trifluorimetyylibent-15 sofenoneja ja muita trifluorimetyylijohdannaisia valmis tetaan US-patenttijulkaisun 3 341 592 mukaisesti.
2,4-dimetoksibentsyylisulfonyylikloridi valmistetaan julkaisun J. Am. Chem. Soc., 74 (1952) s. 2008 mukaisesti.
20 Kaavan (V) mukaiset halogenoidut johdannaiset ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten menetelmillä, joita on kuvattu julkaisussa A.I. Vogel, A Textbook of Organic Chemistry, Longman, 3. painos, 1956, s. 383, tai G. Kirchner et ai., J. Am. Chem.
:1 25 Soc., 107, 24 (1985) s. 7072.
Menetelmän vaihe a) toteutetaan pyridiinissä kuumentamalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä, aika, joka on muutamista tunneista muutamiin vuorokausiin. Mahdollisesti voi-30 daan toimia käyttäen mukana dimetyyliaminopyridiiniä, jota käytetään katalyyttinen tai stoikiometrinen määrä.
Menetelmän vaihe b) kaavan (IV) mukaisen sulfonami-din ja ylimäärin käytetyn halogenoidun johdannaisen välillä toteutetaan liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa 35 tai dimetyylisulfoksidissa, inertissä atmosfäärissä lämpö- m «hi <i*i il»»* 9 97224 tilassa, joka on 0 eC:n ja huoneenlämpötilan välillä, ajassa, joka on muutamista tunneista 24 tuntiin, natrium-hydridin läsnä ollessa.
Menetelmän vaihe c) on lähellä aldolisaatioreak-5 tiota: esterin tai amidin α-asemassa oleva ryhmä CH-CH3 deprotonisoituu, sitten fenonin karbonyyliryhmä toimii sisäisenä elektrofiilinä, mikä aiheuttaa syklisoitumisen ja kahden symmetrisen hiilen (C*) ilmenemisen.
Reaktio voidaan esittää kaaviona seuraavasti:
10 J
C - R2 0 /V - emäs (Rl)n^t ϊ " C\ > S°2 R3 (liuotin) 15 (CH2)m R5
OH
"’Ovt- 20 ' S02 (CH2)m R5 C. H. Heathcock on esittänyt katsauksen aldoliaddi-tioreaktion periaatteista julkaisussa Asymetric Synthesis, 25 voi. 3: Stereodifferentiating additions reactions, part B, 111 - 212, Academic Press, 1984, toim. J.D. Morrison.
On tunnettua, että akiraalisten esterianionien (tai amidianionien) aldoliadditio akiraalisten emästen kanssa tapahtuu siten, että muodostuu β-hydroksiesterien (tai 30 β-hydroksiamidien) kaksi raseemista diastereomeeria suh-f teessä, joka riippuu suuresti käytetyistä kokeellisista olosuhteista. Näistä olosuhteista voidaan mainita: käytetyn epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen luonne, kationien tai vastaionien luonne, lisäaineiden mahdollinen läsnäolo * > 10 97224 reaktioväliaineessa, liuotin, reaktiolämpötila sekä reaktioon osallistuvan yhdisteen rakenne.
Silloin kun R4 on karboksamidiryhmä CONR6R7, jossa R6 ja R7 ovat edellä kaavan (I) yhteydessä määritellyt, voi-5 daan käyttää natriumhydroksidin vesiliuosta apuliuottimen läsnä ollessa joko lisäten faasinsiirtokatalyyttiä tai ilman tätä.
Tämän reaktion toteuttamiseksi voidaan käyttää orgaanisia emäksiä, esimerkiksi: 10 - tertiaarisiä orgaanisia emäksiä, kuten trietyyliamiinia, - guanidiineja, kuten 1,5,7-triatsabisyklo[4.4.0]dek-5-eeniä, - amldiineja, kuten 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeniä tai 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eenia, 15 lluottimessa tai liuotinseoksessa, jonka liuottimet on valittu esimerkiksi joukosta bentseeni, THF, dikloorime-taani, metanoli, dimetyyliformamidi; reaktio toteutetaan inertissä atmosfäärissä lämpötilavälillä 25 - 110 °C; käytetyn emäksen määrä on vähintään stolkiometrinen; reaktio 20 voidaan toteuttaa myös ilman liuotinta hauteen lämpötilassa.
Voidaan käyttää myös primaarisen, sekundaarisen tai tertiaarisen alkoholin litium-, natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumalkoholaattia.
25 Alkoholaattia käytetään katalyyttinen tai stoikio- metrinen määrä vedettömässä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa (mahdollisesti apuliuottimen kuten THF:n läsnä ollessa) tai stoikiometrinen määrä THF:ssa, DMF:ssa, tai DMSO:ssa, mahdollisesti kruunueetterien, esimerkiksi 18-30 disykloheksyyli-kruunu-6:n, läsnä ollessa; reaktio toteutetaan lämpötilavälillä 0-80 °C. Voidaan käyttää myös emästä, kuten natriumhydroksidia, litiumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, liuottimessa, kuten esimerkiksi etyyli-eetterissä, THF:ssa, bentseenissä, DMF:ssa, tai alkalime-35 talliamideja, joita käytetään liuottimessa, kuten ammoni- 97224 11 akissa, eetterissä tai tolueenissa, lämpötilassa, joka on välillä -30 °C - 110 °C.
Tyyppiä RR'NLi tai RR'NMgBr, joissa R ja R’ ovat monovalenttisia radikaaleja, olevan amidin käyttö deproto-5 nointiaineena on menetelmä aldolikondensaatioreaktion välituotteina olevien esterienolaattien tai amidien muodostamiseksi; tätä menetelmää on hiljattain kuvattu julkaisussa Ireland, R.E. et ai., J. Org. Chem., 56 (1991) s. 650. Reaktioliuotin voi olla bentseeni, heksaani tai THF, 10 jota käytetään vedettömänä inertissä atmosfäärissä. Voidaan lisätä myös adjuvantteja, kuten LiF, LiCl, LiBr, Lii, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA tai kruunueetteriä (Murakate, M. et ai., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, s. 1657). Reaktio-olosuhteiden vaikutusta kunkin muodostuneen isomeerin 15 osuuten on tutkittu. Esimerkkinä voidaan mainita litiumdi-isopropyyliamidin käyttö -78 °C:ssa vedettömässä THFrssa inertissä atmosfäärissä tai THF:ssa lisäaineiden, kuten tetametyleenidiamiinin, DMPU:n tai HMPA:n läsnä ollessa. Muita tunnettuja ja käyttökelpoisia amideja ovat esimer-20 kiksi litiumsykloheksyyliamidi, litium-2,2,6,6-tetrame- tyylisykloheksyyliamidi. Voidaan valmistaa myös muita amideja saattamalla tarvittava määrä butyylilitiumia heksaa-nissa reagoimaan haarautumattomien tai syklisten sekundaaristen amiinien kanssa; tämä reaktio tapahtuu jossakin : 25 edellä mainituista liuottimista. Lopuksi lukuisissa jul kaisuissa kuvataan optisesti aktiivisten sekundaaristen amiinien amideja: Duhamel, L. et ai., Bull. Chim., France, II, 1984, s. 421; Whitesell, J.K. et ai., J. Org. Chem., 45 (1980) s. 755; Murakata, M. et ai., J. Chem. Soc. Chem.
30 Comm., 1990, s. 1657; Yamaguchi, M., Tetrahedron Lett., 27(8) (1986) s. 959; Cox, P.J. & Simpkins, N.S., Tetrahedron: Asymetry, 2(1) (1991), s. 1.
Litium-, natrium- tai kaliumsilyyliamidit muodostavat toisen käyttökelpoisten emästen ryhmän; näistä voi- 12 97224 daan mainita (Me3Si)2NLi, (Me2PhSi )2NLi, (Et3Si)2NLi, (Me3Si)2NK ja (Me3Si)2NNa.
Voidaan käyttää myös seka-amideja, jollaisia on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Yamamoto, Y., Tetrahedron, 5 46 (1990) s. 4563; esimerkiksi N-(trimetyylisilyyli)bent- syyliamiinin litiumsuolaa tai sen analogia, jossa bentsyy-liamiini on korvattu kiraalisella primaarisella amiinilla, kuten (R)- tai (S)-a-metyylibentsyyliamiinilla.
Kun käytetään kiraalisia amideja, kahdella cis- ja 10 trans-diastereomeerilla yhdessä tai kummallakin erikseen voi olla optinen aktiivisuus, joka aiheutuu asymmetriasta ja enantiomeerin rikastumisesta. Kummankin enantiomeerin osuus määritetään silloin kiraalisen HPLC-kolonnin avulla.
Vaiheessa d) uutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen 15 kaksi muodostunutta isomeeriä tavanomaisilla menetelmillä ja erotetaan kromatografiällä tai jakokiteytyksellä.
Mahdollisesti sekä cis- että trans-isomeerin optisesti aktiiviset isomeerit erotetaan esimerkiksi prepara-tiivisella kromatografiällä kiraalisessa kolonnissa.
20 Jos kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaksi isomee riä ovat tavanomaisilla menetelmillä vaikeasti valmistettavissa erikseen, voidaan myös valmistaa yhdiste, jolla on kaava 25 -/-0-Si(CH3)3 <Rl),r\ A A'! VXN/\ <VII> äoo 30 «5 jossa Rj, R2, R3, R4, R5, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on esitetty, saattamalla heksa-metyylidisilatsaani reagoimaan vastaavan kaavan (I) mukai-35 sen yhdisteen kanssa. Reaktio toeutetaan siten, että muka- ;i m i im live* 13 97224 na on katalyyttinen määrä imidatsolia Ja kuumentamalla 60 - 120 °C:ssa inertissä atmosfäärissä. Silyyliesteri saadaan kiteyttämällä reaktioväliaineesta tai kromatogra-fian jälkeen. Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kaksi iso-5 meeria erotetaan kromatografoimalla silikageelillä, sen jälkeen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kumpikin isomeeri hydrolysoidaan alkalisessa väliaineessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen kummankin isomeerin saamiseksi.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen cis-isomeerin ja 10 trans-isomeerin erottamiseksi ja karakterisoimiseksi on käytettävissä useita menetelmiä. Jos R3 on vety, suoritetaan vertailuanalyysi korkean kentän NMR:llä (250 MHz) liitettynä esimerkiksi indoliinin protonin (R3 » H) ja hyd-roksyylin protonin välisen Overhauser-efektin (N.O.E.) 15 tutkimiseen.
Jos R4 on karboksamidiryhmä, niin cis-isomeerin ja trans-isomeerin IR-spektrit DCM-liuoksessa ovat erilaiset, cis-isomeerilla on useimmiten hydroksyylin vibraatiosta johtuva vahva, kapea ja symmetrinen absorptioviiva noin 20 3550 - 3520 cm_1:ssä, kun taas trans-isomeerilla ei ole tällä alueella mitään erottunutta vibraatiota.
Saatujen arvojen perusteella on todettu, että cis-isomeeri on yleensä liikkuvampi alumiinioksidi-TLC-levyllä (neutraali 60F254, Type E, Merck), kun eluointi suorite-• 25 taan DCM:11a, joka sisältää vaihtelevia määriä AcOEt:a.
Samoin kromatografoitaessa alumiinioksidipylväässä (alumiinioksidi 90, raekoko 0,063 - 0,200 mm) cis-isomeeri eluoituu useimmiten ensiksi, kun eluenttina on DCM, joka sisältää vaihtelevia määriä Ac0Et:a tai MeOHta.
30 Jos R4 on esteriryhmä, TLC voidaan suorittaa silika- geelilevyllä (Kieselgel 60F250, Merck) käyttäen eluenttina DCM:a, jolloin yleensä cis-isomeeri on liikkuvampi, jos TLC suoritetaan isomeerien seokselle.
Siten keksinnön mukaisen yhdisteen (I) cis- tai 35 trans-isomeria voidaan useimmiten määrittää analyyttisellä 14 97224 menetelmällä. Analogisesti menetellään myös kun kyseessä ovat toisilleen läheiset yhdisteet tai yhdisteet, joista toinen on valmistettu toisesta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on karbok-5 siryhmä, valmistetaan debentsyloimalla kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on bentsyylioksikarbonyyliryh-mä, katalyyttisen hydrauksen avulla, esimerkiksi palladium hiilellä -katalyytin läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on kar-10 boksamidiryhmä C0NH2, voidaan valmistaa lähtien vastaavista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on karboksi-ryhmä esimerkiksi peptidisynteesin tavanomaisella kytken-täreaktiolla, esimerkiksi B0P:n tai DIPEA:n läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on aminoryhmä, 15 ja/tai yhdiste, jossa R5 on aminosubstituoitu fenyyliryhmä, voidaan valmistaa vaiheessa b) saadusta kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä, jossa Rx on nitroryhmä ja/tai R5 on nit-rosubstituoitu fenyyliryhmä muiden substituenttien ollessa kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle halutut, katalyyttisellä 20 hydrauksella esimerkiksi palladium hiilellä -katalyytin tai rodium alumiinioksidilla -katalyytin läsnä ollessa. Vaiheen b) lopussa saadut kaavan (VI) mukaiset yhdisteet yhdisteet ovat uusia ja muodostavat osan tätä keksintöä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetti vaso-25 pressiinireseptoreihin on määritetty in vitro käyttäen meetelmää, joka on kuvattu julkaisussa J. Biol. Chem., 260(5) (1985) s. 2844 - 2851. Tässä menetelmässä tutkitaan rotan maksan membraanien Vakoiltiin sitoutuneen tritioidun vasopressiinin korvautumista. Keksinnön mukaisten yhdis-30 teiden pitoisuudet, jotka inhiboivat tritioidun vasopressiinin sitoutumisen 50-prosenttisesti (IC50), ovat pieniä, jopa nanomolaarisia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) affiniteetti oksitosiinireseptoreihin on samoin määritetty in vitro 35 korvaamalla tiineiden rottien rauhasten membraaniprepa- „ 97224 ±o raattiin sitoutunut tritioitu oksitosiini. Keksinnön mukaisten yhdisteiden IC50-arvot ovat pienet, jopa 10'7 M.
Lisäksi on mitattu vasopressiinin aiheuttaman verihiutaleiden aggregoitumisen inhibitio ihmisen runsaasti 5 verihiutaleita sisältävässä plasmassa (ihmisen PRP) menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Thrombosis Res., 45 (1987) s. 7 -16. Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat aggregoitumisen, jonka aiheuttaa 50 - 100 nM vasopressii-ni, pienillä ID50 (inhiboiva annos) -arvoilla, jotka ovat 10 jopa 10‘8. Nämä tulokset ovat osoitus keksinnön mukaisten yhdisteiden V1-reseptoriantagonistisesta aktiivisuudesta.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) affiniteetti V2-reseptoreihin on mitattu menetelmällä, jonka ovat kehittäneet Crause, P. et ai. [Molecular and Cellular Endocrinol-15 ogy, 28 (1982) s. 529 - 541.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia annettuina eri antotavoilla, erityisesti oraalisesti.
Näillä yhdisteillä ei ole farmakologisesti aktiivisina annoksina havaittu merkkejä toksisuudesta.
20 Siten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää vasopressiinistä johtuvien tautien hoitoon tai ehkäisyyn, tällaisia tauteja ovat erityisesti kardiovaskulaariset taudit, kuten kohonnut verenpaine, sydämen vajaatoiminta tai sydänverisuonikouristus, erityisesti tupakoitsijoilla; j 25 keskushermoston taudit, esimerkiksi aivoedeemat, psykoottiset tilat ja muistihäiriöt; munuaissysteemin taudit, kuten munuaisverisuonikouristus, munuaisen kuorikerroksen nekroosi; ruoansulatussysteemin taudit, esimerkiksi mahahaavat tai antidiureettisen hormoonin sopimattoman erit-30 tymisen oireyhtymä (SIADH). Naisilla keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös kuukautishäiriöiden tai ennenaikaisen synnytyksen hoitoon.
Oraaliseen, kielen alle tapahtuvaan, ihonalaiseen, intramuskulaariseen, intravenoosiin, paikalliseen, henki- ιβ 97224 torvensisäiseen, intranasaaliseen, transdermaaliseen tai rektaaliseen antoon tarkoitetuissa farmaseuttisissa koostumuksissa edellä esitettyjä kaavan (I) mukaisia aktiivisia yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan antaa eläimille 5 ja ihmisille annosyksikkömuotoina seoksena tavanomaisten farmaseuttisten kantajien kanssa edellä mainittujen häiriöiden tai tautien hoitoon tai ennaltaehkäisyyn. Sopiviin annosyksikkömuotoihin kuuluvat oraaliseen käyttöön tarkoitetut muodot, kuten oraalisesti annettavat tabletit, kap-10 selit, jauheet, rakeet ja liuokset tai suspensiot, kielen-alaisesti, poskeen, henkitorveen tai nenään annettavat muodot, ihonalaisesti, lihakseen tai laskimonsisäisesti annettavat muodot ja rektaalisesti annettavat muodot. Paikallista antoa varten keksinnön mukaisia yhdisteitä voi-15 daan käyttää voiteissa, salvoissa tai lotioneina.
Halutun ennaltaehkäisevän tai terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi aktiivisen aineosan annos voi vaihdella välillä 0,01 - 50 mg kehon kilogrammaa kohti vuorokaudessa.
20 Kukin annosyksikkö voi sisältää 0,5 - 1000 mg, edullisesti 1 - 500 mg aktiivisia aineosia yhdistelmänä farmaseuttisen kantajan kanssa. Tämä annosyksikkö voidaan antaa 1-5 kertaa vuorokaudessa, niin että vuorokausiannokseksi tulee 0,5 - 5000 mg, edullisesti 1 - 2500 mg.
25 Silloin kun valmistetaan kiinteä tabletteina oleva koostumus, aktiivinen aineosa sekoitetaan yhteen farmaseuttisen täyteaineen, kuten gelatiinin, tärkkelyksen, laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin tai niiden kaltaisten kanssa. Tabletit voidaan päällystää sak-30 karoosilla, selluloosajohdannaisilla tai muilla sopivilla aineilla, tai ne voidaan käsitellä siten, että niiden vaikutusaika pitenee tai vaikutus hidastuu ja että ne vapaut-
Il , . tltit «in 1.1 » * ·. - 17 97224 tavat vaikuttavaa ainetta tasaisella nopeudella ennalta määrätyn määrän.
Kapselivalmiste saadaan sekoittamalla aktiivinen aineosa laimentimeen ja täyttämällä saadulla seoksella 5 pehmeät tai kovat kapselit.
Siirappi- tai eliksiirimuodossa oleva tai tippoina annettava valmiste voi sisältää aktiivista aineosaa yhdessä makeutusaineen kanssa, edullisesti kalorittoman makeu-tusaineen kanssa, metyyliparabeenia tai propyyliparabeenia 10 antiseptisenä aineena sekä makua ja väriä parantavaa ai netta.
Veteen dispergoituvat jauheet tai rakeet voivat sisältää aktiivista aineosaa seoksena dispergointi- tai kostutusaineiden kanssa tai suspendointlaineiden kuten 15 polyvinyylipyrrolidonin kanssa sekä makeutusaineiden ja makua parantavien aineiden kanssa.
Rektaaliseen antoon käytetään peräpuikkoja, jotka valmistetaan käyttäen peräaukon lämpötilassa sulavia sideaineita, esimerkiksi kaakaovoita tai polyetyleeniglyko-20 leja.
Parenteraaliseen antoon käytetään vesisuspensioita, isotonisia suolaliuoksia tai steriilejä ja injektioon sopivia liuoksia, jotka sisältävät farmakologisesti yhteen sopivia dispergointi- ja/tai kostutusaineita, esimerkiksi * 25 propyleeniglykolia tai butyleeniglykolia.
Aktiivinen aineosa voidaan formuloida myös mikro-kapseleiksi mahdollisesti yhdessä yhden tai useamman kantajan tai lisäaineen kanssa.
Koostumukset voivat sisältää edellä esitettyjen 30 kaavan 1 mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti ; hyväksyttävien suolojen ohella muita aktiivisia aineosia, joita voidaan käyttää edellä mainittujen häiriöiden tai sairauksien hoitoon.
18 97224
Keksinnön kohteena ovat siten koostumukset, jotka sisältävät useita aktiivisia aineosia, joista yksi on tämän keksinnön mukainen yhdiste.
Esimerkit 1 ja 2 5 Metyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi-l- (naft-l-yylisulfonyyli)indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 5-kloori-2-[(naft-l-yylisulfonyyli)amino]syklo-heksyy1ifenoni 10 Seosta, joka sisältää 3 g 2-amino-5-kloorisyklohek- syylifenonia ja 3,2 g naft-l-yylisulfonyylikloridia, kuumennetaan pyridiinissä 100 eC:ssa 8 tuntia. Pyridiini haihdutetaan, lisätään vettä, uutetaan etyyliasetaatilla ja suodatetaan sitten silikageelillä eluoiden dikloorime-15 taanilla. Saadaan 4,27 g haluttua tuotetta.
Kun on uudelleenkiteytetty DCM/iPr-eetteriseokses-ta, sp. on 140 - 142 °C.
B) 5-kloori-2-[(N-metoksikarbonyylimetyyli)-(N-naft-l-yylisulfonyyli)amino]sykloheksyylifenoni 20 4,27 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta liuo tetaan 20 ml:aan vedetöntä DMF:a argonatmosfäärissä. Lisätään 0 °C:ssa 320 mg 80-%:ista natriumhydroksidia ja sen jälkeen 20 minuutin kuluttua lisätään 30 minuutin kuluessa 6,1 g etyylibromiasetaattia ja seosta sekoitetaan huoneen-• 25 lämpötilassa 3 tuntia. Uuttamisen jälkeen saatu raakatuote uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta, jolloin saadaan 2,45 g haluttua yhdistettä.
Sp. » 130 - 132 °C.
C) Metyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi-l- 30 (naft-l-yylisulfonyyli)indoliini-2-karboksylaatti 2,4 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sus-pendoidaan 30 ml:aan metanolia typpiatmosfäärissä ja lisätään 0 °C:ssa 26 mg natriummetylaattia ja 10 minuutin ku- 19 97224 luttua huoneenlämpötilassa uudelleen 26 mg natriummety-laattia ja lopuksi 45 minuutin kuluttua lisätään 1 ml THF:a liukenemisen aikaansaamiseksi. Sen jälkeen tunnin kuluttua muodostetaan sakka lisäämällä jauhemaista kuiva-5 jäätä ja vettä. Sakka suodatetaan, otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan. Saatu öljy kromatografoidaan silikageelillä käyttäen elu-enttina DCM:a ja sitten DCM:a, joka sisältää 10 %:iin saakka AcOEt:a; näin erotetaan kaksi isomeeriä.
10 Kuhunkin fraktioon sisältyneet yhdisteet uudelleen- kiteytetään sitten DCM/iPr-eetteriseoksesta.
S. = 155 - 157 °C: cis-isomeeri Sp. = 141 - 142 °C: trans-isomeeri.
Esimerkit 3 ja 4 15 Metyyli-5-kloori-3-(2-fluorifenyyli)-3-hydroksi-l- (4-nitrof enyylisulf onyyli) indoliini-2-karboksylaat-ti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 5-kloori-2'-fluori-2-[(4-nitrofenyylisulfonyy-li)amino]bentsofenoni 20 Seosta, joka sisältää 24,9 g 2-amino-5-kloori-2'- fluoribentsofenonia ja 22,1 g 4-nitrofenyylisulfonyyli-kloridia, kuumennetaan palautusj äähdyttäen pyridiinissä 10 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, pestään vedellä ja natriumkloridin : 25 vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haih dutetaan tyhjössä. Haluttu tuote saostuu haihdutettaessa, se suodatetaan ja uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteri-seoksesta. Saanto on 20 g.
Sp. = 155 °C.
30 B)5-kloori-2'-fluori-2-[(N-metoksikarbonyylimetyy li )-(N-4-nitrofenyylisulfonyyli)amino]bentsofenoni 5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 20 ml:aan DMF:a 0 °C:ssa argonatmosfäärissä, lisätään 367 mg 80-%:ista natriumhydroksidia ja 5 minuutin kuluttua 35 3,5 g metyylibromiasetaattia ja uudelleen 3,5 g metyyli- 20 97224 bromiasetaattia tunnin kuluttua. Kun reaktioseos on ollut huoneenlämpötilassa 5 tuntia, se kaadetaan jääveteen ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, pestään kolme kertaa vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, sitten 5 kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kromatografoidaan silika-geelillä käyttäen eluenttina DCM:a, jolloin saadaan 6,1 g haluttua yhdistettä, joka kiinteytyy metanolissa.
C) 3 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sus-pendoidaan 50 ml:aan metanolia ja jäähdytetään jäähautees-10 sa. Lisätään 330 mg (0,1 ekvivalenttia) natriummetylaattia ja sekoitetaan 60 minuutin ajan antaen lämpötilan nousta 10 °C:seen. Lisätään jauhemaista kuivajäätä ja sen jälkeen vettä ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, sen jälkeen pestään vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella ja 15 haihdutetaan tyhjössä. Reaktion raakatuote (6,1 g) kromatografoidaan silikageelipylväässä, joka on valmistettu DCM:iin.
Kun eluointi suoritetaan DCM:11a, eluoituvat molemmat kaksi isomeeriä peräkkäin.
20 Heikommin polaarinen isomeeri: cis-isomeeri. Kun an
Kun tuote on uudelleenkiteytetty DCM/iPr-eetteriseoksesta, sp. = 219 - 220 °C.
Polaarisempi isomeeri: trans-isomeeri.
Kun tuote on uudelleenkiteytetty DCM/metanoliseok-25 sesta, sp. = 203 - 204 °C.
• I
Esimerkit 5 ja 6
Metyyli-1- (4-aminof enyylisulf onyyli) -5-kloori-3- (2-f luorif enyyli) -3-hydroksi-indoliini-2-karboksylaat-ti, trans-isomeeri, cis-isomeeri 30 A)5-kloori-2'-fluori-2-[N-(metoksikarbonyylimetyy- : li)-N-(4-aminofenyylisulfonyyli)amino]bentsofenoni
Esimerkin 2 vaiheessa b valmistettu 5-kloori-2'-fluori-2-[N-(metoksikarbonyylimetyyli)-N-(4-nitrofenyyli-sulfonyyli)amino]bentsofenoni liuotetaan 100 ml:aan etyy-35 liasetaattia ja 5 ml:aan metanolia ja hydrataan normaali- • 21 97224 paineessa 2 tuntia niin, että läsnä on 620 mg 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä; kolmen yhdisteen (lähtöaineen, välituotteen ja halutun tuotteen) läsnäolo havaitaan TLC:ssä. Katalyytti suodatetaan pois, liuotin haihdu-5 tetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Haluttu yhdiste eluoidaan DCMilla, joka sisältää 1 %:n metano-lia. Kun tuote on uudelleenkoteytetty DCM/iPr-eetteriseok-sesta, sp. = 168 - 170 °C.
B) Trans-isomeeri 10 3,4 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuo tetaan 20 ml:aan metanolia ja 20 ml:aan THF:a 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä ja lisätään 190 mg natriummetylaattia. Sekoitetaan 60 minuuttia 5 °C:ssa, minkä jälkeen reaktio-seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yksi 15 yhdiste kiteytyy, se uudelleenkiteytetään DCM:sta, joka sisältää vähän metanolia.
Sp. = 215 - 216 eC.
Tämä on N0E:n kanssa ajetun NMR-spektritutkimuksen mukaan trans-yhdiste.
20 C) Cis-isomeeri 200 mg esimerkissä 3 valmistettua yhdistettä 2 liuotetaan 10 ml:aan etyyliasetaattia ja 2 ml:aan metanolia ja hydrataan normaalipaineessa 3 tuntia niin, että läsnä on 50 mg 10-%:ista palladium hiilellä - katalyyttiä.
25 Katalyytti suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen elu-enttina DCM:a, joka sisältää 1 %:n metanolia. Saatu tuote uudelleenkiteytetään MeOH/iPr-eetteriseoksesta. Saanto on 105 mg.
30 Sp. = 186 - 190 °C.
„ 97224 22
Esimerkit 7 ja 8
Metyyli-3-(2-fluorifenyyli) -3-hydroksi-5-nitro-l-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri 5 A) 2'-fluori-5-nitro-2-tosyyliaminobentsofenoni
Seosta, joka sisältää 10 g 2-amino-5-nitro-2'-fluo-ribentsofenonia ja 7,5 g tosyylikloridia, refluksoidaan 50 ml:ssa pyridiiniä 24 tuntia. Liuotin haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja etyyliasetaattia, suodatetaan liu-10 kenematon aine, orgaaninen faasi pestään laimealla suola-happoliuoksella, vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja haluttu tuote elu-oidaan DCM:lla.
15 B) 2'-fluori-2-[N-(metoksikarbonyylimetyyli)-N-to- syyliamino]-5-nitrobentsofenoni
4 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä otetaan 40 ml:aan vedetöntä DMF:a ja käsitellään 0 eC:ssa 320 mg:11a 80-%:ista natriumhydridiä ja 10 minuutin kulut-20 tua 6 g:11a metyylibromiasetaattia. Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä, öljy, joka on saatu eluoimalla DCM:lla ja sitten DCM:lla, joka 25 sisältää 2 %:iin saakka AcOEt:a, kiinteytyy kokonaan. Alkuaineanalyysi: C23H19FN207S
laskettu, % C: 56,79 H: 3,94 N: 5,76 saatu, % C: 56,54 H: 3,88 N: 5,54 C) Suspensio, joka sisältää 1,70 g edellisessä vai-30 heessa saatua tuotetta 30 ml:ssa metanolia, jäähdytetään 10 °C:seen argonatmosfäärissä ja sen jälkeen sitä käsitellään 100 mg:11a natriummetylaattia 45 minuutin ajan. Lisätään suuri määrä vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaanista faasia pestään vedellä, kunnes se on neutraali, pes-35 tään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesium-
j| : 19 ! 111! I I I SI
23 97224 sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä. Heikommin polaarinen yhdiste elu-oidaan puhtaalla DCM:lla; saanto on 700 mg: cis-isomeeri.
Sp. = 191 - 192 °C uudelleenkiteyttämisen jälkeen 5 (DCM/iPr-eetteri).
Polaarisempi yhdiste eluoidaan DCM/etyyliasetaatti-seoksella (95/5, til./til.). Kun on uudelleenkiteytetty DCM/iPr-eetteriseoksesta, saadaan 650 mg tuotetta.
Sp. = 206 - 207 °C: trans-isomeeri.
10 Esimerkki 9
Metyyli - 5 -amino-3- (2 - f luori f enyy 1 i) - 3 -hydroksi -1 - tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri 450 mg esimerkissä 4 saatua cis-yhdistettä solubi-lisoidaan 13 ml:aan etyyliasetaatti/metanoliseosta (10/3, 15 til./til.) ja hydrataan normaalipaineessa ja -lämpötilassa siten, että läsnä on 100 mg 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä, kahden tunnin ajan. Katalyytti suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM/etyyliasetaattiseosta 20 (1/1, til./til.).
Kun on trituroitu DCM/iPr-eetteriseoksesta, saadaan vlkoinen jauhe.
Sp. = 203 °C (cis-isomeeri).
Esimerkit 10 ja 11 25 Metyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi-l-(4- metoksifenyylisulfonyyli)indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 5-kloori-l-[(4-metoksifenyylisulfonyyli)amino]-sykloheksyylifenoni 30 Seosta, joka sisältää 20 g (2-amino-5-kloori)fenyy- ‘ lisykloheksyyliketonia ja 18 g 4-metoksifenyykloridia, kuumennetaan pyridiinissä 100 eC:ssa yli yön, liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan vetykloridin vesiluokseen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös uu- 24 97224 delleenkiteytetään iPr-eetteri/sykloheksaaniseoksesta, jolloin saadaan 27 g haluttua yhdistettä, joka kiteytyy. Sp. - 78 - 80 eC.
B) 5-kloori-l-[N-(metoksikarbonyylimetyyli)-N-(4-5 metoksifenyylisulfonyyli)amino]fenyylisykloheksyyliketoni
Edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä (27 g) käsitellään 2,2 g:11a natriumhydridiä 150 ml:ssa DMF:a huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 30 minuuttia. Lisätään 50 g metyylibromiasetaattia ja sekoitetaan yli yön. DMF 10 haihdutetaan, Jäännös otetaan veteen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan sili-kageelillä käyttäen eluenttina DCM:a, jolloin saadaan 19,5 g haluttua yhdistettä, joka kiteytyy metanolista.
Sp. - 115 - 116 °C.
15 C) Edellisessä vaiheessa saatu tuote (10 g) solubi- lisoidaan 350 ml:aan metanolia ja lisätään 0,6 g natrium-metylaattia 50 ml:ssa metanolia. 5 minuutin reaktioajan jälkeen TLCrlla nähdään, että reaktio on mennyt loppuun. Reaktioseokseen lisätään kuivajäätä, minkä jälkeen metano-20 li haihdutetaan pois. Jäännös otetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridia.
Ensimmäiset fraktiot sisältävät heikommin polaarisen isomeerin, joka uudelleenkiteytetään isopropyylieet-25 teristä.
Sp. 100 °C (cis-isomeeri).
Sen jälkeen otetaan talteen polaarisempi isomeeri. Sp. « 145 °C (trans-isomeeri).
Esimerkit 12 ja 13 30 Metyyli-5-kloori-3-hydroksi-3-pentyyli-l-tosyyli- indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 4-kloori-2-heksanoyyli-N-tosyylianiliini Seosta, joka sisältää 15 g 4-kloori-2-heksanoyyli-35 aniliinia ja 10,5 g tosyylikloridia, kuumennetaan 25 97224 100 ml:ssa pyridiiniä 100 °C:ssa yli yön. Liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan vetykloridin vesiliuokseen, uutetaan metyleenikloridillä, kuivataan ja haihdutetaan. Reaktion raakatuote kiteytyy isopropyylieetteristä, saanto 5 on 14,5 g.
Sp. »78-80 eC.
B) 4-kloori-2-heksanoyy1i-N-metoksikarbonyy1imetyy-li-N-tosyylianiliini 14 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsi-10 tellään 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 1 g:11a natriumhydri-diä DMF:ssa. Sekoitetaan 15 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään 22,5 g metyylibromiasetaattia ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Kun liuotin ja bromijohdannaisen ylimäärä on haihdutettu tyhj öpumpun avulla, 15 jäännös otetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan, minkä jälkeen reaktion raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM/pentaaniseosta (50/50, til./til.). Saadaan 12,1 g haluttua tuotetta.
20 Sp. =68-70 eC.
C) 5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa 100 ml:aan metanolia ja käsitellään 600 mg:11a natriummetylaattia. 10 minuutin kuluttua havaitaan TLC:sta, että lähtöaine on kadonnut. Lisätään kuiva- 25 jäätä, liuotin haihdutetaan osittain, jäännös otetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan. Reaktion raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridia, joka erottaa kummankin isomeerin. Heikommin polaarinen isomeeri uudel-30 leenkiteytetään kylmässä eetteri/sykloheksaaniseoksesta. Saanto on 0,85 g.
Sp. =95-96 °C: cis-isomeeri.
Polaarisempi isomeeri uudelleenkiteytetään isopropyylieetteristä. Saadaan 2 g tuotetta.
35 Sp. = 102 - 104 °C (trans-isomeeri).
26 97224
Esimerkit 14 ja 15
Metyyli-l-butyylisulfonyyli-5-kloori-3- (2-kloori-fenyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboksylaatti, cis-iso-meeri, trans-isomeeri 5 A) 2-butyylisulfonamido-25-diklooribentsofenoni 11 g 2',5-aminobentsofenonia ja 8,2 g n-butaanisul-fonyylikloridia sekoitetaan 40 ml:ssa pyridiiniä 9 vuorokautta huoneenlämpötilassa. Pyridiini haihdutetaan tyhjössä, lisätään vettä, uutetaan kolmella tilavuudella etyyli-10 asetaattia, orgaaninen faasi pestään vetykloridin vesi-liuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan pois, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageelillä ja haluttu tuote eluoidaan pentaani/etyyliasetaattiseoksella (90/10, 15 til./til.). Saanto on 4,4 g.
B) 2-(N-butyylisulfonyyli-N-metoksikarbonyylimetyy-li)amino-2',5-diklooribentsofenoni 4 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta liuotetaan 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 40 ml:aan DMF:a, käsitel-20 lään 320 mg:11a 80-%:ista natriumhydridiä 15 minuutin ajan ja lisätään sitten 2 tunnin kuluessa 6,5 g etyylibromiasetaattia ja seosta pidetään 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään vettä, sen jälkeen reaktiotuote uutetaan ja suodatetaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM:a. Haluttu 25 tuote saadaan paksuna öljynä.
C) 4,3 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä otetaan 50 ml:aan metanolia 0 °C:ssa ja sitä käsitellään 3 tuntia 54 mg:11a natriummetylaattia. Kun lähtöaine on kadonnut (todetaan TLC:lla), seos kaadetaan suureen mää- 30 rään vettä, uutetaan 3 tilavuudella etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään vedellä ja natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä.
35 Ensimmäinen isomeeri eluoidaan DCM:lla.
27 97224
Sp. = 140 - 143 °C: cis-isomeeri (uudelleenkiteytys DCM/iPr-eetteriseoksesta).
Toinen isomeeri (trans-isomeeri) eluoidaan uudel-leenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
5 Sp. 161 - 163 °C: trans-isomeeri (uudel leenkiteytys DCM/iPr-eetteriseoksesta).
Esimerkit 16 ja 17
Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(2,5-di-me t oks i f enyy 1 i sul f onyy 1 i) - 3 - hy dr ok s i - indo 1 i i ni - 2 - kar bok-10 sylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-(2,5-dimetoksifenyylisulfonami-do)bentsofenoni Tämä yhdiste valmistetaan edellä esitetyissä esimerkeissä kuvatulla menettelytavalla.
15 B) 2',5-dikloori-2-[N-(2,5-dimetoksifenyylisulfo- nyyli)-N-(metoksikarbonyylimetyyli)amino]bentsofenoni 8,2 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 60 ml:aan vedetöntä DMF:a ja lisätään 550 mg 80-%:ista natriumhydridiä ja sit-20 ten 15 minuutin kuluttua 8 g metyylibromiasetaattia, ja seosta sekoitetaan 10 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos kaadetaan veteen ja muodostunut kiinteä aine ja suodatetaan ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuiva-• 25 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kiin teä aine uudelleenkoteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 129 - 131 °C.
C) Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-2-(2,5-di-metoks if enyy li sul f onyy li) -3-hydroksi-indoliini-2-karboksy-30 laatti
Syklisointivaihe voidaan toteuttaa erilaisten rea-genssien läsnä ollessa.
a) 1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan DCM:a 0 eC:ssa, lisätään 145 mg DBU:ä 35 ja reaktioseosta pidetään 24 tuntia +5 °C.ssa. Reaktioseos » 28 97224 kaadetaan suoraan silikageelipylvääseen. Eluoidaan DCMtlla.
Ensiksi eluoitunut yhdiste (231 mg) uudelleenkitey-tetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
5 Sp. = 168 - 169 °C (cis-isomeeri).
Sen jälkeen eluoituu trans-isomeeri.
Sp. = 193 - 195 °C. Uudelleenkiteytys DCM/iPr-eet-teriseoksesta.
b) 800 mg vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 10 5 mitään vedetöntä THFta, lisätään 0,8 ml HMPAta ja jääh dytetään -78 °C:seen argonatmosfäärissä. Lisätään byretin avulla 1 ml kompleksin LDA.TFA liuosta (1,5 M) syklohek-saanissa; 45 minuutin kuluttua lisätään vielä 0,3 ml LDAta, sitten lisätään vettä -78 eC:ssa ja uutetaan etyy- 15 liasetaatilla.
Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin (39 %) ja trans-isomeerin (61 %) läsnäolon.
c) 400 mg vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 3 mitään vedetöntä THFta argonatmosfäärissä, jäähdytetään 20 -78 “Ctseen ja lisätään sitten 0,9 ml LiHMDStn molaarista liuosta THFtssa ja sen jälkeen 0,4 ml HMPAta 2 mltssa THFta. Sekoitetaan 60 minuuttia -78 °Ctssa, minkä jälkeen lisätään vielä 0,3 ml LiHMDSta ja 10 minuutin kuluttua lisätään vettä -78 °Ctssa, minkä jälkeen uutetaan etyyli-25 asetaatilla.
Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin (60 %) ja trans-isomeerin (40 %) läsnäolon.
d) 400 mg vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 3 mitään vedetöntä THFta argonatmosfäärissä, jäähdytetään 30 -78 'Ctseen ja lisätään sitten 1,8 ml KHMDStn liuosta (0,5 M) 1 mltssa tolueenia ja 0,4 ml HMPAta 1 mltssa THFta. Saatu liuos pidetään 20 minuuttia -78 °Ctssa, minkä jälkeen lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin 35 (32 %) ja trans-isomeerin (68 %) läsnäolon.
I : lii i Mi) I l 4 M < < 29 97224 e) 2 ml THF:a ja 0,4 ml HMPA:a jäähdytetään argon-atmosfäärissä -70 °C:seen ja lisätään LlHMDS:n molaarlnen liuos 0,9 ml:ssa THF:a; sen jälkeen lisätään tipoittain 400 mg vaiheessa B valmistettua yhdistettä liuotettuna 5 3 ml:aan THF:a.
Kun seosta on pidetty tunti -70 °C:ssa, lisätään vettä ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin (63 %) ja trans-isomeerin (37 %) läsnäolon.
10 f) 1 g 1,3-difenyyli-l,1,3,3-tetrametyylidisilat- saania liuotetaan 4 ml:aan vedetöntä THF:a ja lisätään argonatmosfäärissä -10 °C:ssa 2,2 ml butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa ja 1,8 ml THF:a.
Toisessa menettelyssä liuotetaan 400 mg vaiheessa B
15 valmistettua yhdistettä 3 ml:aan vedetöntä THF:a argonatmosfäärissä -78 °C:ssa ja lisätään 5 minuutin kuluessa 2,2 ml edellä valmistettua liuosta ja sitten 0,4 ml HMPA:a. Tunnin kuluttua lisätään uudelleen 0,5 ml edellä valmistettua liuosta, minkä jälkeen seoksen annetaan seis- 20 tä 1 tunti -78 °C:ssa ja lopuksi lisätään vettä ja uutetaan eetterillä.
Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin (57 %) ja trans-isomeerin (43 %) läsnäolon.
Esimerkit 18, 19 ja 20 25 Isopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi-l- tosyyli-indoli ini-2-karboksylaatti,trans-i someeri, cis-isomeeri, ja isopentyyli-5-kloori-3-syklohek-syyli-3-trimetyylisilyylioksi-l-tosyyli-indoliini- 2-karboksylaatti, cis-isomeeri 30 A) 5-kloori-2-tosyyliaminofenyylisykloheksyylike- toni Tämä yhdiste valmistetaan menettelemällä edellisissä esimerkeissä kuvatulla tavalla.
30 97224 B) 2-(N-tosyyli-N-isopentyylioksikarbonyylimetyy-li)amino-5-kloori-fenyylisykloheksyyliketoni 5,7 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä DMF:a, lisätään 420 mg 5 80%:ista natirumhydridiä ja sen jälkeen 15 minuutin kuluttua 12 g isopentyylibromiasetaattia ja seosta sekoitetaan 8 tuntia huoneenlämpötilassa. Uuttamisen jälkeen kromato-grafoidaan silikageelillä ja eluenteilla pentaani/DCM-seoksista (20/80, til./til.) puhtaaseen DCM:iin eluoituu 10 öljy.
C) Isopentyy1i-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi- l-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, trans-isomeeri 1,6 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan vedetöntä 3-metyylibutanolia. Jäähdyte-15 tään 0 eC:seen ja lisätään 7 mg natriummetylaattia, minkä jälkeen saatetaan normaalilämpötilaan 150 minuutin kuluessa. Lisätään jauhemaista kuivajäätä ja vettä, uutetaan dekantoimalla, pestään vedellä ja natriumkloridin vesi-liuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin 20 haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageelillä. DCM:lla eluoidaan kahden isomeerin seos (1,6 g), uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta: SR 47275 (trans-isomeeri).
D) lsopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-trimetyy- ' 25 lisilyylioksi-l-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis- isomeeri
Emäliuokset, jotka on saatu kiteytettäessä trans-isomeeri (980 mg), liuotetaan argonatmosfäärissä 8 ml:aan heksametyylidisilatsaania, jossa on mukana 100 mg imidat-30 solia, ja seos kuumennetaan 120 °C:seen. Reaktiota seurataan TLC:lla silikageelillä käyttäen eluenttina DCM:a.
Heikosti polaarinen tuote tulee esiin 1 tunnin kuluttua ja yhden yön kuluttua tulee esiin toinen yhdiste, joka on vähän edellistä polaarisempi. Liuos haihdutetaan 35 kuiviin tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan silikagee-
Il i »«ti Hrltt I l 31 97224
Iillä. Heikommin polaarinen yhdiste eluoidaan DCM/pentaa-niseoksella (50/50, til./til.). Tuotetta saadaan 304 mg ja se uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 118 - 121 °C.
5 E)Isopentyy1i-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi- l-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri
Suspensioon, jonka muodostavat edellä eristetyn cis-isomeerin emäliuokset (220 mg) 1 ml:ssa vettä ja 3 ml:ssa THF:a, lisätään 2,4 mg kiinteää natriumhydrok-10 sidia. Kolmen tunnin kuluttua lisätään vettä, haihdutetaan osa THF-.sta ja uutetaan tyhjössä huoneenlämpötilassa tavanomaisilla menetelmillä. Jäännös kromatografoidaan sili-kageelillä käyttäen eluenttina DCM/pentaaniseosta (95/5, til./til.). Saatu yhdiste on NMR-spektrin mukaan 87-pro-15 senttisesti cis-muodossa.
Esimerkki 21
Butyy 1 i - 5 -kloori - 3- sykloheksyyl i - 3 -hydroks i-l-to-syy1i-indoli ini-2-karboksylaatti Tämä yhdiste valmistetaan butyylibromiasetaatin 20 reaktiolla 5-kloori-2-tosyyliaminofenyylisykloheksyylike- tonin kanssa ja sitä seuraavalla syklisoinnilla natrium-metylaatin läsnä ollessa butanolissa.
Muodostunut yhdiste on trans-isomeeri.
Sp. = 115 °C.
25 Esimerkit 22 ja 23
Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-1-tosyy1i-indoliini-2-karboksy1aatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri
Seosta, joka sisältää 0,5 g 2',5-dikloori-2-[N-(1-30 metoksikarbonyylietyyli )-N-tosyyli] aminobentsofenonia, 0,1 g natriummetylaattia ja 2 ml DMF:a, sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä. Seos haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan veteen, sakka suodatetaan pois ja pestään vedellä. Jäännös kromatografoidaan 32 97224 silikageelillä käyttäen eluenttina DCM:a. Saadaan 60 mg cis-isomeeria ja 250 mg trans-isomeeriä.
Esimerkki 24
Metyyli-5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1- (4-syaani-5 fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri A) 2-[N-(4-syaanifenyylisulfonyyli)]amino-2',5-di-klooribentsofenoni 10 g 2-amino-2', 5-diklooribentsofenonia ja 7,7 g 4-10 syaanifenyylisulfonyylikloridia kuumennetaan 100 °C:ssa 48 tuntia pyridiinissä, jossa on mukana 4,6 g DMAP:ä, seos haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään laimealla vetykloridin vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuiva-15 taan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Muodostunut sakka suodatetaan ja uudelleenkiteytetään sitten kahdesti DCM/iPr-eetteriseoksesta, jolloin saadaan haluttu tuote.
Sp. = 172 - 173 °C.
20 B) 2-[N-(4-syaanifenyylisulfonyyli)-N-metoksikar- bonyylimetyyli]amino-2’,5-diklooribentsofenoni 10 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 70 mitään DMFta, sen jälkeen lisätään 740 mg 80-%:ista natriumhydridiä ja 15 25 minuutin kuluttua 14 g metyylibromiasetaattia. 24 tunnin kuluttua lisätään vettä, vesipitoinen faasi dekantoidaan, saatua kiinteää ainetta uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyh-30 jössä. Saadaan haluttu tuote, joka uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 186 - 188 eC.
C) 2 g edellä saatua yhdistettä suspendoidaan 0 eC:ssa 40 ml:aan MeOH/THF-seosta (1/1, til./til.) ja 35 seosta käsitellään 100 mg:11a natriummetylaattia. Kun •i M-t a iu i > * ** 33 97224 seosta on pidetty 3 tuntia huoneenlämpötilassa, havaitaan liukenemisen tapahtuneen täydellisesti. Osa liuottimista haihdutetaan tyhjössä, lisätään suuri määrä vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pestään vedellä ja natriumkloridin 5 vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Metyleenikloridi eluoi peräkkäin molemmat kaksi isomeeriä.
Heikommin polaarinen isomeeri uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
10 Sp. = 222 - 223 °C.
Esimerkit 25 ja 26
Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-l-(3,4-dime-toksif enyylisulf onyyli) -3-hydroksi-indoliini-2-kar-boksylaatti, trans-isomeeri, cis-isomeeri 15 A)2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli- amido)bentsofenoni 5,6 g 2-amino-2',5-diklooribentsofenonia ja 5 g 3,4-dimetoksifenyylisulfonyylikloridia kuumennetaan pyri-diinissä yli yön 100 eC:ssa. Pyridiini haihdutetaan kui-20 viin, lisätään vettä ja etyyliasetaattia, joka sisältää hieman DCM:a, ja uutetaan. Pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä uudelleenkiteytetään 7,7 g haluttua tuotetta DCM/iPr-eet-teriseoksesta.
; 25 Sp. = 164 °C.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfo-nyyli)-N-metoksikarbonyylimetyyli]aminobentsofenoni 7,2 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan vedettömään DMF:iin 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä. 30 Lisätään 500 mg natriumhydridiä ja 10 minuutin kuluttua ‘ 9,5 g etyylibromiasetaattia. Yhden yön kuluttua lisätään ylimäärin vettä ja suodatetaan muodostunut sakka. Sakka liuotetaan DCM:iin, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. 7,7 g haluttua tuotetta uudelleen-35 kiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 164 °C.
< 34 97224 C) Trans-isomeeri 7 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta suspen-doituna 90 ml:aan metanolia, joka sisältää 2 ml THF:a, jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0 °C:seen ja seosta käsi-5 tellään 720 mg:11a natriummetylaattia. Kun seosta on pidetty 2 tuntia huoneenlämpötilassa, suodatetaan reagoimaton lähtöaine pois, lisätään suuri määrä vettä sekä kuiva-jäätä ja uutetaan etyyliasetaatilla. TLC:ssa tulee esiin 4 tuotetta. Tuote, jota on eniten, uudelleenkiteytetään kah-10 desti DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 184 - 185 °C: trans-isomeeri.
D) Cis-isomeeri 1,3 g vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa 13 ml:aan DCM:a, jossa on mukana 180 mg DBU:ä. 15 Seosta sekoitetaan yli yön, minkä jälkeen reaktioseos suoraan kaadetaan silikageelipylvääseen, joka on täytetty DCM:ssa, ja eluoimalla DCM:11a erotetaan näin syklisaa-tiossa muodostuneiden yhdisteiden seos. Sen jälkeen suoritetaan kromatografia alumiinioksidilla käyttäen eluenttina 20 DCM/iPr-eetteriseosta (70/30, til./til.). Näin eristetään cis-isomeeri.
NMR-spektri 200 MHz:llä DMSO:ssa lämpötilassa 370 °K:
Delta Muoto Integraatio Aiheuttaja 25 2,50 DMS0 3,15 S 3 H C02CH3 3,80 s 3 H 0CH3 3,85 s 3 H 0CH3
5,10 S 1 H CH
30 6,50 S 1 H OH
7,00-7,80 m 10 H aromaattiset vedyt
Il Ut.t M li M l » > 35 97224
Esimerkit 27, 28, 29 ja 30
Bentsyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi- l-p-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, trans-iso-meeri, cis-isomeeri ja 5 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-p-tosyy- li-indoliini-2-karboksyylihappo, trans-isomeeri ja cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-(N-tosyyli-N-bentsyylioksikar-bonyylimetyyli)aminobentsofenoni 10 20 g 2',5-dikloori-2-(N-tosyyliamino)bentsofenonia (valmistettu tavanomaisella menetelmällä) ja 1,6 g nat-riumhydridiä saatetaan reagoimaan 100 ml:ssa DMF:a. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 34 g bentsyylibromiasetaattia ja seoksen annetaan seistä yli 15 yön huoneenlämpötilassa. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan metyleenikloridillä, kuuivataan ja haihdutetaan. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelil-lä eluenttina DCM. Saatu tuote, 14,39 g, uudelleenkiteyte-tään iPr-eetteristä.
20 Sp. = 99 - 101 °C.
B) Bentsyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydrok-si-l-p-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, trans-isomeeri 1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsitellään -78 °C:ssa 1,2 ml:11a väkevää (1,5 M) LDA:a syklo-25 heksaanissa. Kolmen tunnin kuluttua seos otetaan veteen, uutetaan DCM:11a, kuivataan ja haihdutetaan. Reaktion raakatuote kromatografoidaan silikageelillä eluenttina DCM ja erotetaan kahden isomeerin seos. Polaarisempi isomeeri uudelleenkiteytetään kahdesti DCM/iPr-eetteriseoksesta. 30 Saadaan 600 mg trans-isomeeria.
Sp. = 168 - 169 °C (uudelleenkiteytys DCM/iPr-eet-teriseoksesta).
36 97224 C)Bentsyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydrok-si-l-p-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri 2 g vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa DCMiiin ja lisätään 540 mg DBU:ä. Seosta pidetään 5 0 °C:ssa 20 minuuttia, minkä jälkeen lisätään kaliumsul- faattiliuosta ja vettä, sen jälkeen uutetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluenttina DCM, jolloin saadaan 450 mg heikommin polaarista tuotetta (cis-isomeeri) ja 700 mg polaarisempaa tuotet-10 ta (trans-isomeeri).
Cis-isomeeri saadaan vaahtona.
Alkuaineanalyysi: laskettu, % C: 61,25 H: 4,05 N: 2,46 saatu, % 61,29 4,20 2,48 15 D) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-p-to- syyli-indoliini-2-karboksyylihappo, trans-isomeeri 500 mg vaiheessa B valmistetun yhdisteen trans-isomeeriä liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia, jossa on mukana 100 mg palladium hiilellä -katalyyttiä. Hydrataan 20 10 minuutin ajan, minkä jälkeen tuote kiteytyy. Palladium suodatetaan pois ja kiteet liuotetaan kuumaan DMF:iin. DMF haihdutetaan ja jäännös otetaan suureen tilavuuteen THF:a. Haihdutetaan, lisätään metanolia ja tuote kiteytyy. Saadaan 175 mg haluttua tuotetta (trans-isomeeri) 25 NMR:
Delta Muoto Integraatio Aiheuttaja 2,44 s 3 H CH3 (tosyyli) 4.87 s 1 H H6 (2-kloori fenyyli ) 30 6,74 s 1 H H4 (indoli)
6,98 s 1 H OH
7,28-7,53 m 7 H aromaattiset vedyt
7.88 d OH
35 (J=8,6 Hz) 2 H H2, H6 (tosyyli) 11 ! MM I I li l i MK . t 37 97224
Samalla tavalla valmistetaan hapon cis-lsomeeri hydraamalla valheessa C saatu bentsyyliesteri.
Sp. = 209 - 212 eC.
Esimerkki 31 5 5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1- (3,4-dimetoksifenyy- 11 sul f onyyl 1) -3-hydroks 1 - indoli ini - 2 -karboksyy 1 i -happo, cis-isomeeri Tämä happo valmistetaan menettelemällä edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla mainitun hapon bentsyylies-10 terin kautta.
Sp. = 130 - 132 eC.
Kaavan (I) mukaiset metyyliesterit valmistettiin menettelemällä analogisilla tavoilla. Ne on esitetty seu-raavassa taulukossa 1.
15
Taulukko 1 \ -/oh ΒιΉΓ JL Jr-C02CH3 20 so2
Rs
Jokaiselle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jonka subs-tituentit Rx, R2 ja Rs ovat seuraavassa taulukossa annetut, 25 esitetään ensin cis-isomeeri, sitten trans-isomeeri, mikäli toisin ei ole mainittu.
Esim. R2 Rs Sp. °C Liuotin 30 32 H fenyyli p-tolyyli 154 33 170 34 5-C1 syklopentyyli p-tolyyli 187 - 190 35 DCM/MeOH 1 2 « 153 - 157 2 DCM/iPr-eetteri
Esim. Rx R2 R5 Sp. °C Liuotin 38 97224 36 5-Cl sykloheksyyli p-tolyyli 180 eetteri/sykloheksaani 5 37 144 eetteri/sykloheksaani 38 5-Cl sykloheksyyli 2-naftyyli 177
10 MeOH
39 150 eetteri/sykloheksaani 15 40 5-Cl isopropyyli p-tolyyli 158 DCM/iPr-eetteri 41 172 DCM/iPr-eetteri 20 42 5-Cl 2-F-fenyyli p-tolyyli 165 - 166 DCM/iPr-eetteri 43 212 - 213 25 DCM/iPr-eetteri 44 5-Cl fenyyli p-tolyyli 206
(*) DCM/iPr-eetteri/MeOH
30 45 193 - 194
AcOEt/MeOH
46 5-Cl sykloheksyyli p-tolyyli 170 - 172 iPr-eetteri 35 47 154 - 155 48 5-Cl 2-Cl-fenyyli p-tolyyli 174 40 49 255 50 5-Cl sykloheksyyli 4-dimetyy- 184 - 185 li-4-amino fenyyli 45 51 198 - 200 DMC/iPr-eetteri 52 5-Cl sykloheksyyli 2,4,6-tri- 139 - 142 50 metyyli- DCM/eetteri fenyyli 1 55 il mi ani imu 200 - 203 DCM/iPr-eetteri
Esim. R3 R2 R5 Sp. °C Liuotin 39 97224 54 5-C1 sykloheksyyli n-butyyli 150 - 153
MeOH/iPr-eetteri 5 55 5-C1 2-Cl-fenyyli 2-CF3-fe- 216 nyyli 56 2-CF3-fe- 242 10 nyyli 57 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-bentsyy- 166 lioksi- DCM/iPr-eetteri fenyyli 15 58 195 DCM/iPr-eetteri 59 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-Cl-fenyyli 174 20 60 230 61 5-C1 4-Cl-fenyyli p-tolyyli 224 25 62 186
EtOH
63 5-C1 2-CH3-fenyyli p-tolyyli 168 30 64 238
AcOEt 65 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-OH-fenyyli RMN (**) 35 66 163
MeOH/iPr-eetteri 67 5-C1 2-Cl-fenyyli 3-Cl-fenyyli 175 40 68 186 69 5-C1 2-Cl-fenyylil m-tolyyli 173 70 229 45 ; 71 5-C1 2-metoksi- p-tolyyli 165 fenyyli 72 240 50 73 5-C1 3-Cl-fenyyli p-tolyyli 137 1 210
Esim. Rx R2 Rs Sp. °C Liuotin 40 97224 75 5-C1 2-metyyli- 3,4-di-Cl- 196 fenyyli fenyyli 5 76 175 77 5-C1 2-Cl-fenyyli 3-metoksi- 132 fenyyli 10 78 5-C1 2-Cl-fenyyli 2,3,4-tri- 207 metoksi- fenyyli 15 79 183 80 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-butoksi- 124 - 125 fenyyli heksaani 20 81 190 - 192
MeOH/iPr-eetteri 82 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-trifluori- 170 metoksi- 25 fenyyli 83 166 84 5-Br 2-F-fenyyli 3,4-dime- 162 - 164 30 metoksi- fenyyli 85 162 - 165 DCM/iPr-eetteri 35 86 5-C1 2-Cl-fenyyli fenyyli 148 iPr-eetteri 87 230 40 DCM/iPr-eetteri 88 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-metoksi- 173 fenyyli heksaani/iPr-eetteri 45 89 217 heksaani/iPr-eetteri 1 2 5-Br 2-Cl-fenyyli 3,4-dime- 160 - 162 toksifenyyli 50 2 199
Esi·. Rx Rj R, Sp. *C Liuotin 41 97224 92 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-etoksi- 174 fenyyli heksaani/iPr-eetteri 5 93 186 heksaani/iPr-eetteri 94 2-CH30 2-C1 p-tolyyli 215 10 trans 95 5-CH3 2-Cl-fenyyli p-tolyyli 165 96 216 EtOH 15 97 5-CF3 2-CF3-fenyyli p-tolyyli 189 98 202 20 99 5-C1 2-CF3-fenyyli p-tolyyli 166 100 205 101 5-C1 2-Cl-fenyyli 3-metoksi- 206,5 25 trans fenyyli 102 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-CF3-fenyy- 191 li 30 103 180 * Tästä yhdisteestä valmistettiin silyylijohdannainen (VII): cis-isomeeri, sp. = 176 - 178 eC.
35 ** Esimerkki 65: NMR-spektri 200 Hz:llä DMSOrssa, lämpöti
lassa T - 380 °K
Delta Muoto Integraatio Aiheuttaja
40 2,45 DMSO
3,10 s 3 H C02CH3
5,00 S 1 H CH
6,30 S 1 H OH
6,80 - 7,80 m 11 H aromaattiset 45 vedyt 42 97224
Esimerkit 104 ja 105 N,N-dimetyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi- l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, trans-isomeeri ja cis-isomeeri 5 A) 5-kloori-2-tosyyliaminofenyylisykloheksyyli- ketoni Tämä yhdiste on esimerkin 18 vaiheessa A valmistettu yhdiste.
B) Dimetyyliasetamidibromidi 10 Liuos, jonka muodostaa 56 g bromiasetyylibromidia 100 ml:ssa DCM:a, jäähdytetään 0 °C:seen ja sen läpi kup-litetaan kaasumaista dimetyyliamiinia, kunnes reaktioseos on emäksinen. Suodatetaan, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin amidiraakatuote saadaan öljynä (22 g).
15 C) 2-(N-tosyyli-N-dimetyylikarbamoyylimetyyli)-5- kloorifenyylisykloheksyyliketoni 4,3 g5-kloori-2-tosyyliamino-fenyylisykloheksyyli-ketonia sekoitetaan 20 ml:aan DMF:a, jossa on 360 mg 80-%:ista natriumhydridiä, ja kun seosta on pidetty 15 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisätään 5,4 g vaiheessa B valmistettua yhdistettä ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen, sakka suodatetaan ja sen jälkeen sakka otetaan DCM:iin, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu tuote kiteytyy isopropyylieette-25 ristä.
m = 3,9 g
Sp. = 184 - 187 °C.
D) N,N-dimetyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-l-tosyy-li-indoliini-2-karboksamidi, trans-isomeeri 30 1,5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä jääh- : dytetään -78 °C:seen 20 ml:ssa vedetöntä THF:a, lisätään 2,3 ml LDA:n 1,5-molaarista sykloheksaaniliuosta ja sekoitetaan 2 tuntia -78 eC:ssa. Seos kaadetaan veteen, uutetaan DCM:11a, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu raakatuote 35 kromatografoidaan silikageelillä; AcOEt/DCM-seos (10/90, || : IKI II» Ml*» 43 97224 til./til.) eluoi yhdisteen, jonka NMR-spektri osoittaa sen olevan trans-isomeeri. Se uudelleenkiteytetään iPr-eette-ri/DCM-seoksesta.
Sp. = 179 - 182 °C.
5 E)N,N-dimetyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydrok- si-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri 1,5 g vaiheessa C saatua tuotetta käsitellään 950 mg:11a DBU:ä 10 ml:ssa DCM:a 24 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Sen jälkeen reaktioseos kromatografoidaan silika-10 geelillä käyttäen eluenttina DCM/AcOEt-seosta (95/5, ti./til.), jolloin saadaan toinen isomeeri (cis-isomeeri). Se uudelleenkiteytetään isopropyylieetteristä, m = 120 mg Sp. = 152 - 155 eC.
15 Esimerkit 106 ja 107 N,N-dimetyyli-5-kloori-3- (2-kloorifenyyli)-3-hyd-roks i-1-tosyy1i-indoliini-2-karboksamidi, trans- isomeeri ja cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-tosyyliaminobentsofenoni 20 Tämä yhdiste valmistetaan tavanomaisella menetel mällä.
B) 2-(N-tosyyli-N-dimetyylikarbamoyylimetyyli)-amino-2',5-diklooribentsofenoni 8,4 g 2',5-dikloori-2-tosyyliaminobentsofenonia ' 25 liuotetaan 40 ml:aan DMF:a ja sitä käsitellään 0,7 g:11a 80-%:ista natriumhydridiä; 15 minuutin kuluttua lisätään 10 g dimetyyliasetamidibromidia, joka on valmistettu esimerkissä 1, ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen, muodostunut sakka 30 suodatetaan, otetaan DCM:iin, kuivataan ja haihdutetaan.
; Uudelleenkiteyttämällä isopropyylieetteristä saadaan 9,2 g haluttua tuotetta.
Sp. = 154 - 157 °C.
44 97224 C) N,N-dimetyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi,trans-isomeeri 1.5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsi-5 tellään -78 °C:ssa 100 ml:ssa vedetöntä THF:a 2,6 ml:11a LDA:n 1,5-molaarista sykloheksaaniliuosta 3 tuntia. Seos kaadetaan veteen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM/AcOEt-seosta (94/6, til./til.). Ensin saadaan pieni 10 määrä heikommin polaarista yhdistettä ja sitten eluoituu polaarisempi yhdiste, trans-isomeeri.
Se uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 232 - 233 °C.
D) N,N-dimetyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3- 15 hydroksi-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri 1.5 g vaiheessa B saatua yhdistettä refluksoidaan 24 tuntia DCMrssa, jossa on 900 mg DBU:ä. Kromatografoidaan silikageelipylväässä käyttäen eluenttina DCM/AcOEt-seosta (95/5, til./til). Uudelleenkiteytetään isopropyyli- 20 eetteristä, jolloin saadaan 190 mg haluttua tuotetta.
Sp. = 220 - 221 eC.
E) vaiheen B yhdiste (1,0 g) liuotetaan asetonit-riiliin (25 ml) ja lisätään 109 mg natriumhydroksidia 2 ml:ssa vettä. Reaktioseos on heterogeeninen, sitä sekoi- 25 tetaan 45 °C:ssa tunnin ajan voimakkaasti käyttäen turbiinia ja kompressoitua ilmaa, joko siten, että mukana on 110 mg bentsyylitrietyyliammoniumikloridia tai lisäämättä tätä reagenssia.
Uuttamisen jälkeen kahden isomeerin (cis ja trans) 30 seoksena saatu tuote analysoidaan. DMSO:ssa 360 °K:ssa ajetussa NMR:ssä todettujen kahden isomeerin suhde on 1/1.
Il ! » t idit nm 45 97224
Esimerkki 108 N,N-dimetyyli-l- (4-allyylioksifenyylisulfonyyli)-5- kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-indoliini-2- karboksamidi, cis-isomeeri 5 A) Natrium-4-allyylioksifenyylisulfonaatti 30 g natriumfenyylisulfonaattia liuotetaan 60 ml:aan etanolia ja 50 ml:aan 15-%:ista natriumhydrok-sidia, lisätään 20 g allyylibromidia ja seosta refluksoi-daan 48 tuntia. Etanoli haihdutetaan ja saatu sakka suoda-10 tetaan, sitten sakka kuivataan tyhjössä fosforihappoan-hydridin läsnä ollessa. Saadaan 23,3 g haluttua tuotetta.
B) 4-allyylioksifenyylisulfonyylikloridi
Edellisessä vaiheessa saatua tuotetta (23,3 g) käsitellään 24 g :11a fosforipentakloridilla yli yön refluk- 15 soiden 300 ml:ssa DCM:a. Reaktioväliaine suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljy (16,5 g).
C) 2-[N-(4-allyylioksifenyylisulfonyyli)amido]- 21,5-diklooribentsofenoni
Edellisessä vaiheessa saatu sulfonyylikloridi lisä-20 tään 19 g:aan 2 ’,5-dikloori-2-aminobentsofenonia 100 ml:ssa pyridiiniä. Seosta pidetään yli yön huoneenlämpötilassa, pyridiini haihdutetaan, jäännös otetaan vety-kloridin vesiliuokseen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä, 25 jolloin DCM/pentaaniseoksella (50/50, til./til.) eluoituu haluttu tuote, joka uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteri-seoksesta. Saadaan 8,5 g haluttua tuotetta.
Sp. =96-97 °C.
D) 2-[N-(4-allyylioksifenyylisulfonyyli)-N-(N',N'-30 dimetyylikarbamoyylimetyyli )amino] -2 * 5-diklooribentsofe- noni 4 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta liuotetaan typpiatmosfäärissä 20 ml:aan DMF:a, lisätään 310 mg 80-%:ista natriumhydridiä, sekoitetaan 15 minuuttia huo-35 neenlämpötilassa ja lisätään sen jälkeen 3,1 g bromi-N,N- 46 97224 dimetyyliaset amidia. Seosta pidetään yli yön huoneenlämpö-tilassa, minkä jälkeen se kaadetaan veteen, tuote suodatetaan, otetaan DCM:iin, kuivataan ja haihdutetaan ja kiteytetään sitten DCM/iPr-eetteriseoksesta, jolloin saadaan 5 4 g haluttua tuotetta, joka uudelleenkiteytetään lopuksi samasta liuotinseoksesta.
Sp. - 133 - 135 °C.
E) N,N-dimetyyli-l-(4-allyylioksifenyylisulfonyy-li )-5-kloori-3-( 2-kloorifenyyli )-3-hydroksi-indoliini-2-10 karboksamidi, cis-isomeeri 3,8 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta käsitellään 30 °C:ssa 1,8 g:11a DBU:ä 20 ml:ssa DCM:a 3 vuorokautta. Reaktioseos kromatografoidaan alumiinioksidilla, jolloin DCM:lla eluoituu heikommin polaarinen yhdiste, 15 joka uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta. Saanto on m = 840 mg.
Sp. = 181 - 182 °C.
Esimerkki 109 N-bentsyyli-N-metyyli-5-kloori-3-( 2-kloorifenyyli)-20 3-hydroksi-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri A) N-metyyli-N-bentsyylibromiasetamidi 10 g bromiasetyylibromidia liuotettuna 20 ml:aan DCM:a lisätään 0 °C:ssa liuokseen, jonka muodostavat 6 g 25 metyylibentsyyliamiinia ja 5 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa DCM:a. Seosta pidetään yli yön huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisätään eetteriä, suodatetaan muodostunut sakka ja haihdutetaan, jolloin saadaan raakatuotteena 12 g haluttua yhdistettä.
30 B) 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonami- do)bentsofenoni Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 25 vaiheessa A.
t «Η I 4 Iti Utit··: 47 97224 C) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfo-nyyli )-N-(N' -metyyli-N' -bentsyylikarbamoyylimetyyli )ami-no]bentsofenoni 5,5 g vaiheessa B kuvattua tuotetta liuotetaan 5 30 ml:aan DMF: a ja sitä käsitellään 400 mg:11a natrium- hydridiä. 15 minuutin kuluttua lisätään 12 g vaiheessa A valmistettua bromattua johdannaista ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. 10 Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä, haluttu tuote eluoidaan DCM:lla. m = 2,1 g
Sp. = 148 - 150 °C.
D) N-bentsyyli-N-metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyy-15 li)-3-hydroksi-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)indolii- ni-2-karboksamidi, cis-isomeeri 2,1 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta käsitellään 1 g:11a DBU:ä 20 ml:ssa DCM:a 3 vuorokautta. Reak-tioseos kaadetaan alumiinioksidipylvääseen, jolloin 20 DCM:lla eluoituu heikommin polaarinen isomeeri (870 mg) öljynä. Kuivaamisen jälkeen saadaan vaahto, joka karakterisoidaan NMR:llä.
2,81 ppm : s : 3H : N-CH3 3,60 ppm : m : 8H : 20CH3 + N-CH2-C6H5 25 5,35 ppm : s : 1H : CH (2-indoliini) 6,20 - 7,80 ppm: m : 16H : aromaattiset vedyt + OH Esimerkit 110 ja 111 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli )-3-hydroksi-2-pyrrolidinokar-30 bonyyli-indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomeeri Tämä yhdiste valmistetaan tavanomaisella tavalla saattamalla pyrrolidiinibromiasetamidi reagoimaan 2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonamidi)-2’,5-diklooribentsofenonin kanssa ja syklisoimalla sitten saatu tuote DBU:llä kloro-35 formissa. Alumiinioksidipylväässä eluoituu yksi tuote 48 97224 DCM/AcOEt-seoksella (90/10, til./til.); se on cis-isomee-ri.
Sp. = 237 °C.
AcOEtrllä eluoituu trans-isomeeri, joka uudelleen-5 kiteytetään sitten AcOEt:sta.
Sp. = 230 °C.
Esimerkki 112 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksife- nyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboks-10 amidi, trans-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonami-do)bentsofenoni 114 g 2-amino-5,2'-diklooribentsofenonia ja 100 g 3,4-dimetoksifenyylisulfonyylikloridia sekoitetaan 15 300 ml;aan. Kun sekoittamista on jatkettu 4 vuorokautta huoneenlämpötilassa, pyridiini haihdutetaan, jäännös otetaan vetykloridin vesiliuokseen, uutetaan DCMrlla, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu tuote kiteytyy sitten DCM/iPr-eetteriseoksesta.
20 m - 181 g
Sp. = 159 - 161 °C.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfo-nyyli)-N-bentsyylioksikarbonyylimetyyli]aminobentsofenoni 172 g edellä valmistettua tuotetta liuotetaan 25 800 ml;aan DCM:a ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään vähi tellen typpiatmosfäärissä 11,7 g 80-%:ista natriumhdyridiä ja sitten 30 minuutin kuluttua lisätään 256 g bentsyyli-broraiasetaattia ja sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan 30 DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Haluttu tuote kiteytetään isopropyylieetteristä ja uudelleenkiteytetään sen jälkeen DCM/iPr-eetteriseoksesta.
m = 136,5 g
Sp. = 102 - 104 °C.
49 97224 C) Bentsyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-indoliini-2-karbok-sylaatti, trans-isomeeri 3 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta käsitel-5 lään 740 mg:11a TBD:ä 20 ml:ssa DCM:a huoneenlämpötilassa 1 tuntia. Reaktioseos kromatografoidaan silikageelillä, jolloin DCMrlla eluoituu haluttu tuote trans-isomeerina, joka on ainoa syklisointireaktiossa muodostunut isomeeri.
Saatu yhdiste uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteri-10 seoksesta.
m = 2 g
Sp. = 190 - 192 °C.
D) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksife-nyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboksyylihappo, 15 trans-isomeeri
Edellisessä vaiheessa saatua bentsyyliesteriä käsitellään vedyllä 50 ml:ssa AcOEtra, jossa on 100 mg 10-pro-senttista Pd/C, 30 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ce-litelläR, pestään kuumalla metanolilla ja haihdutetaan. 20 Haluttu tuote kiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
m = 1,5 g
Sp. = 218 - 221 °C.
E) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-f enyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboksamidi, 25 trans-isomeeri 180 mg edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 15 ml:ssa DCM:a käsitellään 140 mg:11a B0P:a, jolloin mukana on riittävä määrä DIPEA:a hapon liuottamiseksi. 15 minuutin kuluttua seokseen johdetaan kaasumaista ammoniak-30 kia 10 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan natriumvetykarbo- naatin kylläiseen liuokseen, uutetaan, kuivataan ja sen jälkeen haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM/AcOEt-seosta (80/20, til./til.), jolloin saadaan haluttu yhdiste, joka uudel-35 leenkiteytetään sitten DCM/iPr-eetteriseoksesta.
50 97224 m > 63 mg
Sp. - 183 - 185 °C.
Esimerkit 113 ja 114 N-isopentyy1i-5-kloori-3-sykloheksyy1i-3-hydroksi-5 l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri ja trans-isomeeri A) 2-(N-tosyyli)amino-5-kloorifenyylisykloheksyyli-ketoni valmistetaan tavanomaisella menetelmällä.
B) 2-[N-(N'-isopentyyli)karbamoyylimetyyli-N-tosyy- 10 li]amino-5-kloorifenyylisykloheksyyliketoni 7,2 g edellä saatua yhdistettä jäähdytetään 130 ml:ssa DMF:a 0 °C:seen ja saatetaan argonatmosfääriin, lisätään 1,1 ekvivalenttia natriumhydridiä ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen lisätään 15 15,2 g N-isopentyyli-2-bromiasetamidia ja sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilasa. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Raa-katuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluent-tina eetteri/pentaaniseosta (70/30, til./til.).
20 C)N-isopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydrok- si-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, isomeerien seos 3 g:aan edellä saatua tuotetta 50 ml:ssa vedetöntä THF:a lisätään -20 °C:ssa 2,1 ekvivalenttia LDA:a, sitten lämpötila pidetään +4 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos 25 kaadetaan kylläiseen ammoniumkloridiliuokseen, uutetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla silikageelillä eluenttina metyleenikloridi saadaan haluttu tuote kahden isomeerin seoksena.
m = 2 g.
30 D) N-isopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-tri- metyylisilyylioksi-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi 1 g edellä saatua tuotetta kuumennetaan 100 °C:seen argonatmosfäärissä 5 g:ssa HMDS:a, jossa on mukana 0,1 g imidatsolia, 12 tunnin ajan. Reaktioväliaine haihdutetaan, 35 jäännös otetaan DCM:iin ja kromatografoidaan silikageelil- 51 97224 lä. DCM eluol perättäin heikommin polaarisen isomeerin, joka uudelleenkiteytetään iPr-eetteristä; m = 345 mg sp. - 137 - 138 °C, 5 ja sitten polaarisemman isomeerin. Tämä uudelleenkiteyte tään iPr-eetteristä; m = 165 mg sp. = 175 - 176 °C.
E) N-i sopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydrok- 10 si-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri 150 mg edellä saatua heikommin polaarista isomeeriä käsitellään 10 mg:11a natriumhydroksidia 0 °C:ssa 5 ml:ssa THF:a ja 2 ml:ssa vettä 3 tuntia. Seos otetaan veteen, uutetaan DCM:11a, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote 15 uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
m = 120 mg Sp. = 189 - 191 °C.
F) N-isopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydrok-si-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, trans-isomeeri 20 150 mg vaiheessa D saatua polaarisempaa isomeeriä käsitellään 10 mg:11a natirumhydroksidia 5 ml:ssa THF:a ja 2 ml:ssa vettä 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos otetaan veteen, uutetaan DCM:11a, kuivataan ja haihdutetaan. Haluttu tuote kiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
.25 m = 65 mg
Sp. = 195 - 196 °C.
Menetellen samalla tavalla kuin edellisissä esimerkeissä on kuvattu valmistettiin seuraavassa taulukossa 2 kuvatut keksinnön mukaiset yhdisteet.
30 4 52 97224
Taulukko 2 • \ SO2 R7 S>p'
10 V
Jokaiselle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jonka subs-tituentlt R1# R2 ja R5 ovat seuraavassa taulukossa annetut, esitetään ensin cis-isomeeri, sitten trans-isomeeri, mikäli toisin ei ole mainittu.
15
.,*6 Sp. *C
Κ·1·. R2 Kiteytyä- liuotin 20 115 5-C1 2-Cl-fenyyll 3.4-dlmetokBi N(CH3)2 201 DCM/IPr-eetteri 116 222 DCM/IPr-eetteri 25 117 5-C1 «yklohekeyyll 4-CH3 NHCHj 224 - 225 DMC/iPr-*etteri 118 141 - 148 30 DCM/IPr-eetteri 119 5-C1 2-Cl-fenyyll 3.4-dinetoksl NHCH3 148 tran» DCM/IPr-eetteri 35 120 5-C1 2-F-fenyyli 3,4-dlmetokel N(CH3)2 165 DCM/IPr-eetteri 121 214 DCM/IPr-eetteri 40 122 5-C1 2-Cl-fenyyli 2.5-dinetoksi N(CH3)2 140 - 142 cl· DCM/IPr-eetteri 123 5-C1 2-Cl-fanyyli 4-metokei N(CH3)2 240 45 DCM/heksaenl 124 187 DCM/hekeeani 50 125 5-C1 2-Cl-fanyyli 3.4-dinetokei H(CH2CH3)2 213 hekeeeni/lPr-eetterl 126 200 hekeaani/iPr-eetteri 5 53 97224
^,*6 Sp. *C
Xal>. H2 (R' j)_ " - Kiteyty·- TLj liuotin 127 5-Cl 2-Cl-fenyyli 3,4-dimetokai N(CK3)-CH2 125 - 130 -CH2-CH6H5 hekaaani/iPr-eetteri 128 140 - 142
10 DCM/iPr-eetterX
129 5-Cl 2-Cl-fenyyli 2,4-dimetokai N(CH3)2 213 130 206 15 131 5-Cl 2-metokaifenyyli 2.4-dimetokai N(CH3)2 205 hekaaani/iPr-eetteri 132 206 20 heksaanl/lPr-eetterl 133 5-CH3 2-Cl-fenyyli 3.4-dimetoksi N(CH2CH3)2 189 iPr-eeteri 25 134 191 iPr-eetteri 135 5-CH, 2-Cl-fenyyli 2,4-dimetokai N(CH,CH,), 208 - 209 lPr-eetteri 30 136 214 - 215 iPr-eetterl 137 5-Cl 2-Cl-fenyyli 2,4-dimetokai N(CH,CH,), 225 35 2 3 138 200 139 5-Cl 2-Cl-fenyyli 4-syaani NfCH^^ 242 - 243
THF, EtOH
40 140 228 - 231 DCM/iPr-eetteri 141 5-Cl 2-Cl-fenyyli 3.4-dimetoksi N(C4H9)2 203 45 cis DCM/iPr-eetteri 142 5-Cl ayklohekeyyli 3,4-dimetoksi NtCHjCK^^ 117 - 120
• 143 RMN
50 144 5-Cl 2-F-fenyyli 4-nitro »(CH3)2 230 cia 1 2 3 4 5 6 . » NMR-spektri 2
Esimerkki 143: trans-isomeeri 3 0,2-1,8 ppm : m : 17H : 2CH3 (etyyli) 11H sykloheksyyli 4 : 2,8-3,5 ppm : m : 4H : N-(CH2)2- 5 3.7 ppm : s : 3H : 0CH3 6 3,75 ppm : s : 3H : OCH3 4.7 ppm : s : 1H : H (indoliini) 54 97224
Esimerkit 145 ja 146
Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l- tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, oikealle kiertävä cis-isomeeri, vasemmalle kiertävä cis-isomeeri 5 Taulukon 1 esimerkissä 48 kuvatun metyyli-5-kloori- 3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-tosyyli-indoliini-2-kar-boksylaatin optiset isomeerit erotettiin preparatiivisella kromatografiällä kiraalisessa kolonnissa.
Esimerkin 48 tuotteelle suoritetaan ensin ylikriit-10 tisessä faasissa analyyttinen kromatografia.
Käytetty kolonni on Chiralcel 0DR, jota markkinoi DAICEL. Tämä kolonnin koostuu silikageelistä, joka on päällystetty selluloosakarbamaatilla.
Eluenttina on seos hiilidioksidi/2-propanoli/di-15 etyyliamiini (75/25/0,3, til./til./til. ), jota käytetään nopeudella 2 ml/min. Ulostulopaine on 160 atm, lämpötila on 32 "C ja UV-toteaminen suoritetaan 226 nm:ssä.
Kromatogrämmissä on kaksi pinta-alaltaan yhtä suurta piikkiä, joiden viipymäajat ovat noin 4 minuuttia ja 20 5,4 minuuttia.
Preparatiivisessa kromatografiässä käytetään myös ChiralgelR-kolonnia.
Kromatografoitavan tuotteen näyte liuotetaan meta-noliin (30 mg/ml) ja 1 ml liuosta injektoidaan kolonniin.
; 25 Eluenttina on seos heksaani/2-propanoli (80/20, til./til.), jota käytetään nopeudella 1,5 ml/min. UV-toteaminen suoritetaan 226 nm:ssä. Analyysiaika on 45 minuuttia. 12 fraktiota otetaan talteen ja analysoidaan ylikriittisessä faasissa.
30 Sen jälkeen suoritetaan samoissa olosuhteissa 13 30 mg:n injektointia. Ensimmäistä piikkiä vastaavat, aikavälillä 16 - 24 minuuttia kerätyt fraktiot yhdistetään ja toista piikkiä vastaavat, aikavälillä 29 - 42 minuuttia kerätyt fraktiot yhdistetään. Kun molemmat erät on viety • i 55 97224 typpivirtauksen läpi, kumpikin uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteri/heksaaniseoksesta.
Ensimmäinen piikki antaa tuotteen, jonka kromatografinen puhtaus on yli 99,9 %, se on oikealle kiertävä 5 cis-isomeeri.
a“ = +236 (kloroformi)
Sp. = 174 - 177 °C (uudelleenkoteytettynä seoksesta DCM/heksaani/iPr-eetteri). m = 130 mg.
10 Toinen piikki antaa tuotteen, jonka kromatografinen puhtaus on yli 99,5 %, se on vasemmalle kiertävä cis-isomeeri .
ajP = -238 (kloroformi)
Sp. = 174 - 177 °C (uudelleenkiteytettynä seoksesta 15 DCM/heksaani/iPr-eetteri). m = 83 mg.
Claims (9)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten ja 5 niiden suolojen valmistamiseksi, «Od: N R4 S02 (CH2)m K5 15 jossa Rx on halogeeniatomi, Cl.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, trifluori-metyyliryhmä, nitroryhmä tai aminoryhmä; R2 on C1.6-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla 20 C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla tai trifluo-rimetyyliryhmällä; R3 on vetyatomi tai C1.4-alkyyli; R4 on karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa al-kyyliryhmä on C1.6-alkyyli, bentsyylioksikarbonyyliryhmä tai ... 25 karboksamidiryhmä, jolla on kaava C0NR6R7; R5 on C^-alkyyli, 1-naftyyli, 2-naftyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu joukosta halogeeniatomi, C1.4-alkyyli, trifluorimetyyliryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä, 30 Cj^-alkoksi, C^-alkenyylioksi, trifluorimetoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä ja syaaniryhmä; R6 ja R7 merkitsevät kumpikin itsenäisesti vetyä, C^-al-kyyliä, fenyylialkyyliä, jossa alkyyli on C^-alkyyli, tai R6 ja R7 yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2)4-; 35. on 0 tai 1; ja Il ! lit1) I II! > t « «I ' > 57 97224 « m on O, 1 tai 2; tunnettu siitä, että a) 2-aminofenonijohdannainen, jolla on kaava 5 /v“"‘ "’'Vy, 10 jossa Rx, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfonyylijohdannaisen kanssa, jolla on kaava Hal-SOj- (CH2 )b-R5 (III) 15 jossa Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja R5 merkitsee samaa kuin edellä, b) näin saatua yhdistettä, jolla on kaava (Rl)njl—NH I (IV) (CH2)m Rs 25 käsitellään halogenoidulla johdannaisella, jolla on kaava Hal’ - CH - R3 (V) \ R4 30 jossa Hai’ on halogeeni, edullisesti bromi, ja R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, c) näin saatu yhdiste, jolla on kaava 35 58 97224 . COR2 (k.)Y^n-c/3 (vi) X/ SO2 NyR4 5 (CH2)m R5 syklisoidaan emäksisessä väliaineessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 d) mahdollisesti erotetaan kaavan (I) mukaisen yh disteen cis- ja trans-isomeerit, jotka mahdollisesti muutetaan suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 15 siitä, että Rx on kloori- tai bromiatomi tai metoksiryhmä, n - 1 ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 20 siitä, että R2 on metoksifenyyli, kloorifenyyli tai syklo-heksyyli ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 25 siitä, että R3 on vety ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R4 on alkoksikarbonyyli, jonka alkyyliryhmä on
30 Ci.g-alkyyli, ja muut substituentit ovat patenttivaatimuk-: sessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R4 on karboksamidiryhmä CONR6R7, jossa R6 ja R7 Il H l I4H !>*· 59 97224 ovat C1.6-alkyyliryhmiä, ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että R5 on fenyyli, joka on substituoitu 3- ja 4-asemassa tai 2- ja 4-asemassa metoksiryhmällä, tai Rs on fenyyli, joka on substituoitu 4-asemassa metyyliryhmällä, ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että m on 0 ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (1) yhteydessä määritellyt.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan 15 (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R2 ja R4 ovat indoliinirenkaan samalla puolella. 60 97224
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9009778 | 1990-07-31 | ||
| FR9009778A FR2665441B1 (fr) | 1990-07-31 | 1990-07-31 | Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913614A0 FI913614A0 (fi) | 1991-07-29 |
| FI913614L FI913614L (fi) | 1992-02-01 |
| FI97224B true FI97224B (fi) | 1996-07-31 |
| FI97224C FI97224C (fi) | 1996-11-11 |
Family
ID=9399281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913614A FI97224C (fi) | 1990-07-31 | 1991-07-29 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0469984B1 (fi) |
| JP (1) | JP3195381B2 (fi) |
| KR (1) | KR100211434B1 (fi) |
| AT (1) | ATE129236T1 (fi) |
| AU (2) | AU645585B2 (fi) |
| CA (1) | CA2048139C (fi) |
| DE (1) | DE69113911T2 (fi) |
| ES (1) | ES2080922T3 (fi) |
| FI (1) | FI97224C (fi) |
| FR (1) | FR2665441B1 (fi) |
| HU (1) | HU220765B1 (fi) |
| IE (1) | IE73452B1 (fi) |
| IL (2) | IL99012A (fi) |
| NO (1) | NO175254C (fi) |
| NZ (1) | NZ239182A (fi) |
| PT (1) | PT98476B (fi) |
| ZA (1) | ZA916031B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2679903B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1993-12-03 | Elf Sanofi | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5338755A (en) * | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5481005A (en) * | 1990-07-31 | 1996-01-02 | Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| JPH09500133A (ja) * | 1993-07-16 | 1997-01-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | オキシトシンのアンタゴニストである置換ピペラジニル樟脳誘導体 |
| ATE216580T1 (de) * | 1993-07-16 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | Benzoxazinon- und benzopyrimidinon- piperidinyl- verbindungen als tokolytische oxytocin-rezeptor- antagonisten |
| FR2708606B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2708608B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2714378B1 (fr) * | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2423933A1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfanilide derivatives |
| GB0115515D0 (en) * | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Oxytocin agonisys |
| GB0116594D0 (en) | 2001-07-06 | 2001-08-29 | Cancer Res Ventures Ltd | Therapeutic compounds |
| SI1458381T1 (sl) | 2001-12-20 | 2006-04-30 | Applied Research Systems | Triazoli kot oksitocinski antagonisti |
| EP2402309A1 (en) * | 2002-05-24 | 2012-01-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
| CA2508275A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Cancer Research Technology Limited | 4-(1-(sulfonyl)-1h-indol-2-yl)-4-(hydroxy)-cyclohexa-2,5-dienone compounds and analogs thereof as therapeutic agents |
| FR2853650B1 (fr) * | 2003-04-10 | 2006-07-07 | Merck Sante Sas | Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance |
| FR2880023B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2927625B1 (fr) | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2930249B1 (fr) | 2008-04-21 | 2010-05-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO2025124698A1 (en) | 2023-12-12 | 2025-06-19 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators |
| WO2025132542A1 (en) | 2023-12-19 | 2025-06-26 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Macrocyclic orexin agonists |
| WO2025224168A1 (en) | 2024-04-24 | 2025-10-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3838167A (en) * | 1972-08-01 | 1974-09-24 | Lilly Co Eli | Process for preparing indoles |
| US4479963A (en) * | 1981-02-17 | 1984-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3705934A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Nattermann A & Cie | Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB8820129D0 (en) * | 1988-08-24 | 1988-09-28 | Schering Agrochemicals Ltd | Fungicides |
| FR2679903B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1993-12-03 | Elf Sanofi | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1990
- 1990-07-31 FR FR9009778A patent/FR2665441B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-29 PT PT98476A patent/PT98476B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 FI FI913614A patent/FI97224C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 EP EP91402123A patent/EP0469984B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 IL IL9901291A patent/IL99012A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 ES ES91402123T patent/ES2080922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 DE DE69113911T patent/DE69113911T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 NO NO912970A patent/NO175254C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 CA CA002048139A patent/CA2048139C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 NZ NZ239182A patent/NZ239182A/en unknown
- 1991-07-30 AT AT91402123T patent/ATE129236T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 JP JP19207891A patent/JP3195381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 IE IE269691A patent/IE73452B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 AU AU81478/91A patent/AU645585B2/en not_active Ceased
- 1991-07-31 KR KR1019910013249A patent/KR100211434B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 HU HU9102552A patent/HU220765B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 ZA ZA916031A patent/ZA916031B/xx unknown
-
1993
- 1993-11-05 AU AU50473/93A patent/AU664491B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-08-15 IL IL11493495A patent/IL114934A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97224B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5338755A (en) | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CA2093221C (en) | N-sulfonylindoline derivatives carrying an amide functional group, their preparation, and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0658546B1 (fr) | Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides | |
| JP3545461B2 (ja) | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体 | |
| HK1008741B (en) | Indoline derivatives carrying an amide function, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| US5481005A (en) | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0576357A1 (fr) | Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| RS53684B1 (sr) | Modulatori prostaciklinskog (pgi2) receptora korisnih u tretmanu poremećaja vezanih za pgi2 | |
| IL203956A (en) | Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation | |
| JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| WO1995001334A1 (fr) | Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? | |
| JP2006519241A (ja) | ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用 | |
| WO1994018165A1 (en) | Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists | |
| NZ248566A (en) | Sulphonic acid amide derivatives | |
| CN101238111A (zh) | 用于治疗阿尔茨海默氏病的环缩酮β-分泌酶抑制剂 | |
| HU219351B (en) | Process for producing n-sulfonilamino phenyl ketone derivatives | |
| IL114934A (en) | N-substituted sulfonylaminobenzene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |