[go: up one dir, main page]

FI91396B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubstituoitujen pyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubstituoitujen pyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91396B
FI91396B FI871041A FI871041A FI91396B FI 91396 B FI91396 B FI 91396B FI 871041 A FI871041 A FI 871041A FI 871041 A FI871041 A FI 871041A FI 91396 B FI91396 B FI 91396B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
methylene chloride
lower alkyl
dihydroxy
group
Prior art date
Application number
FI871041A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI871041A7 (fi
FI91396C (fi
FI871041A0 (fi
Inventor
Karl Bernauer
Janos Borgulya
Hans Bruderer
Prada Mos Da
Gerhard Zuercher
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI871041A0 publication Critical patent/FI871041A0/fi
Publication of FI871041A7 publication Critical patent/FI871041A7/fi
Publication of FI91396B publication Critical patent/FI91396B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91396C publication Critical patent/FI91396C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

91396
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubsti-tuoltujen pyrokatekolljohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien 3,5-substituoi-5 tujen pyrokatekolljohdannaisten valmistamiseksi. Nämä uudet jäljempänä määritellyt kaavan Ib mukaiset yhdisteet kuuluvat laajempaan joukkoon pyrokatekolljohdannaisia, joilla on yleinen kaava (Ia) 10 A·*!;·' iw 15 jossa Ra on nitro tai syaani, Rb on vety tai halogeeni,
Rc on halogeeni, nitro, syaani tai ryhmä -(A)n-(Q)m-R* tai -(A)n~Q-R^, A on mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu vinyleeni, n on luku 0 tai 1, m on luku 0 1 3 tai 1, R on ryhmä -COR , karbosyklinen, aromaattinen 20 ryhmä tai hiiliatomin välityksellä sitoutunut, aromaatti- 2' nen tai osittain tyydyttymätön, heterosyklinen ryhmä, R on vety tai mahdollisesti substituoitu tyydyttynyt tai 3 osittain tyydyttymätön alempi hiilivetyryhmä, R on hyd-roksi, amino, happiatomin tai imino- tai (alempi alkyy-25 li)-iminoryhmän välityksellä sitoutunut mahdollisesti substituoitu, tyydyttynyt tai osittain tyydyttymätön, alempi hiilivetyryhmä tai rengastyppiatomin välityksellä sitoutunut, tyydyttynyt, N-pitoinen heterosyklinen ryhmä, 4 Q on ryhmä -CO- tai >C«N-(Z) -R , Z on happiatomi tai P 4 30 iminoryhmä, p on luku 0 tai 1 ja R on vety tai mahdollisesti substituoitu ja mahdollisesti karbonyyliryhmän välityksellä sitoutunut, tyydyttynyt tai osittain tyydyttymätön, alempi hiilivetyryhmä, ja joihin kuuluvat myös niiden fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvat este-35 ri- ja eetterijohdannaiset ja farmaseuttisesti hyväksyt- 2 tävät suolat. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti estävä vaikutus entsyymiin Catechol-O-Methyl-Transferääsi (COMT), liukoiseen, magnesiumista riippuvaan entsyymiin, joka 5 katalysoi S-adenosyylimetionin metyyliryhmän siirtymistä katekolisubstraattiin, jolloin muodostuu vastaavia metyy-lieettereitä. Sopivia substraatteja, jotka COMT:n vaikutuksesta O-metyloituvat ja siten desaktivoituvat, ovat esimerkiksi ekstraneuronaaliset katekoliamiinit ja ulkoi-10 sesti annettavat katekolistruktuurin omaavat terapeutti set vaikutusaineet.
Edellä mainittuja kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan sen mukaisesti käyttää sairauksien estämiseen tai torjumiseen, joiden yhteydessä merkitystä on COMT:n vai- 15 kutuksesta tapahtuvalla ekstraneuronaalisten katekoli- amiinien desaktivoitumisella, esimerkiksi estettäessä tai torjuttaessa masennustiloja. Tässä tapauksessa edellä esitetyn kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksittäisinä yhdisteinä tai yhdistelmänä muiden terapeut-20 tisten vaikutusaineiden kanssa, jotka vaikuttavat edullisesti sairauden kulkuun. Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin käyttää myös seoslääkkeenä muiden terapeuttisten vaikutusaineiden lisäksi.
Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin 25 käyttää parantamaan myös sairauksien estämistä tai torjumista terapeuttisten vaikutusaineiden kanssa, jotka omaavat katekolistruktuurin. Esimerkkinä mainittakoon Parkinsonin sairauden ja täristyshalvauksen hoito L-Do-pan, katekolistruktuurin omaavan terapeuttisen vaikutus-30 aineen kanssa. Sellaisissa tapauksissa kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sekalääkkeen tai yhdistelmä-valmisteiden muodossa.
Lisämahdollisuus edellä mainittujen kaavan Ia mukaisten yhdisteiden käyttöön tarjoutuu diagnostiikan alu- 18 18 35 eella. [ F]-6-Fluor-L-Dopan antamisen jälkeen [ F]-Do- 3 91396 pamin voidaan tehdä näkyväksi aivoissa positroniemissio- tomografian avulla. Lisäämällä edellä mainitun kaavan Ia mukaista yhdistettä COMT estyy ja siten estyy [ F]-3-0- metyylidopa:n muodostuminen. COMT-estäjän puuttuessa muo-18 5 dostunut [ f]-3-o-metyylidopa tunkeutuisi aivoihin ja johtaisi voimakkaasti korostuneen taustan muodostumiseen, mikä vaikeuttaisi suuresti diagnostiikkaa.
Edellä kaavan Ia avulla määäriteltyihin yhdisteisiin sisältyy sekä tunnettuja että uusia yhdisteitä. Si-10 nänsä tunnetut kaavan Ia mukaiset yhdisteet sisältyvät yhdisteisiin, joilla on yleinen kaava (Ia1) a\X, hoA*--RC- (ia1)
Rb jossa Ra on nitro tai syaani, Rb on vety tai halogeeni, 20 Rc" on nitro, syaani tai ryhmä -(A)n-COOH tai -(A)n-Q-H,.
A on mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu vi- nyleeni, n on luku 0 tai 1, Q on ryhmä -CO- tai >C=N-(Z) -R4, Z on happiatomi tai iminoryhmä, p on luku 0 P 4 tai 1 ja R on vety tai mahdollisesti substituoitu ja 25 mahdollisesti karbonyyliryhmän välityksellä sitoutunut, tyydyttynyt tai osittain tyydyttymätön alempi hiilivety-ryhmä, jolloin Ra on nitro, jos Rc" on syaani tai nitro, ja niiden fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvat esteri-ja eetterijohdannaisiin ja farmaseuttisesti hyväk-30 syttäviin suoloihin.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan Ia mukaisten yhdisteiden piiriin kuuluvien uusien yhdisteiden valmistamiseksi, so. menetelmä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (Ib) 4 f* Η0χ Λ
Av*-·»· (Ib> s H0 '-te jossa Ra on nitro tai syaani, Rb on vety tai halogeeni,
Rc' on nitro, syaani tai ryhmä “(A)n“(Q)m"Rl1 tai -(A) -Q-R21, A on vinyleeni, joka voi olla substituoitu n 11 10 alemmalla alkyylillä, n on 0 tai 1, m on 0 tai 1, R on 31 21 ryhmä -COR , aryyli tai heteroaryyli, R on alempi al- kyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, amino, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli, aryyliaminokarbonyyli, aryyli- . 31 15 karbonyyli ja alempi alkanoyyIloksi, R on hydroksi, amino tai happiatomin tai imino- tai alemman alkyyli-imi-noryhmän välityksellä sitoutunut alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)aminolla, Q on ryhmä -CO- tai 20 >C=N-(Z) -R , Z on happiatomi, p on l ja R on alempi ai- Γ kyyliryhmä, jolloin Ra on syaani, jos Rc' on syaani tai nitro, ja R on muu kuin hydroksi, jos m on 0, ja jolloin aryyli merkitsee fenyyli- tai naftyyliryhmää, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella 25 substituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, amino, alempi alkyyli, hydroksi ja syaani, ja heteroaryyli merkitsee hiiliatomin kautta sitoutunutta heterosyk-listä ryhmää joukosta pyridyyli, pyratsinyyli, triatsi-nyyli, tiadiatsinyyli, tiatsolyyli, oksadiatsolyyli, py-30 ratsolyyli, tetratsolyyli, imidatsolyyli, tienyyli, kino-linyyli, isokinolinyyli, dihydroisokinolinyyli, bentsok-satsinyyli, kinoksalinyyli, bentsopyranyyli, bentsimidat-solyyli, indolyyli, imidatsotiatsolyyli, imidatsotiadiat-solyyli, imidatsopyridyyli, bentsotiatsinyyli, bentsoki-35 noksalinyyli ja imidatsobentsotiatsolyyli, ja joka hete- 5 91396 rosyklinen ryhmä on substituoimaton tai substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, karboksi, amino, aryy-liamino, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, okso, 5 merkapto, Cg , _ -bisykloalkyyliamino, syaani, aryyli, aryyli(alempi alkyyli), aryyli(alempi alkyyli)amino, he-teroaryyli ja heteroaryyliamino ja jolloin määritteellä alempi tarkoitetaan enintään seitsemän hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, sekä niiden fysiologisissa olosuhteissa 10 hydrolysoituvien (alempi alkanoyyli)esterien ja (alempi alkyyli)eetterien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Alemmissa hiilivetyryhmissä on edullisesti enintään 4 hiiliatomia.
15 Substituentti Ra on edullisesti nitroa. Substitu- entti Rb on edullisesti p-asemassa substituenttiin Ra nähden. Edullisesti Rb on vety, kloori tai fluori, joista vety on erityisen edullinen. Substituentti Rc' on edullisesti ryhmä -CO-R11, jossa R11 erityisen edullisesti on 20 mahdollisesti yhdellä tai kahdella halogeeni-, trifluori-metyyli-, syaani-, hydroksi- tai alempialkyyliryhmällä substituoitu fenyyliryhmä tai pyridyyliryhmä.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofen-25 oni, 2#-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenoni ja 3,4-d ihydroks i-5-nitrofenyy1i-4-pyridyy1iketoni.
Kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, niiden fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvia esteri- ja eetterijoh-dannaisia ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voi-30 daan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (II) R<\ 35 V* (II) 6 jossa toinen symboleista R ja R' merkitsee alempaa alkyy-liä ja toinen vetyä tai alempaa alkyyliä, ja Ra, Rb ja Rc' merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaistaan alempi (alemmat) alkyylieetteriryhmä (-ryhmät), tai 5 b) yhdiste, jolla on yleinen kaava hon • - · A V*-(A)n-CO-CH2-X (Ib1)
Her n
RO
10 jossa X merkitsee poistuvaa ryhmää, ja Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tio-amidin, tiourean, tiokarboksyylihappohydratsidin, tiose-mikarbatsidin, amidiinin, guanidiinin, amidratsonin, ami-15 noguanidiinin, syklisen amidiinin, 1,2-diamiinin, 1,2- aminotiolin tai 1,2-aminoalkoholin kanssa ja saatu syklo-kondensaatiotuote dehydrataan haluttaessa, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava
Ra HV\ 2 ,·χ ν·-(A) -co-coor" (Ib * H0 -Rb jossa R'' on alempi alkyyli ja Ra, Rb, A ja n merkitsevät 25 samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-diamiinin, 1,2-aminotiolin, 1,2-aminoalkoholin, semikarbatsidin, tiosemikarbatsidin, amidratsonin tai aminoguanidiinin kanssa ja saatu syklokondensaatiotuote dehydrataan haluttaessa, tai 30 d) edellä olevan kaavan (Ib1) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan β-aminokarbonyyliyhdisteen kanssa, tai e) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava 7 91396
(jTHO CN CHO
H0W’\. HOw'\.
vV\^*"CH0 tai ✓%v^"CH0 5 H0 -XRb «θ' ^-\b HO"^ (III) (Ia2) (IV) joissa Rc'" on nitro, syaani tai ryhmä -(A) -R1 ja 12 31 n R on ryhmä -COR , aryyli tai heteroaryyli, ja Ra, Rb, A, n ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen di-O- 10 (alempi alkanoyyli)johdannaisessa karboksialdehydiryh- mä(t) muutetaan syaaniryhmäksi (-ryhmiksi), tai f) karboksyylihapon, jolla on yleinen kaava HO. ho 1 15 tai HO\y \e
H0/i\X^(A,n'C00H ^^y-(«n-c«ooB
(la3) (Ib3) 20 joissa Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, di-O-(alempi alkanoyyli)johdannainen kondensointiaineen . 3 3 läsnäollessa tai kaavan Ia tai Ib mukaisen karboksyylihapon di-o-(alempi alkanoyyli)johdannaisen reaktiokykyi-nen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, 25 jolla on yleinen kaava HO-R5 (V) tai HNR6R7 (VI) joissa R5 on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton 30 tai monosubstituoitu aminolla tai di (alempi alkyyli)ami- 6 7 nolla, R on vety tai alempi alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)aminolla, tai 2 g) hydrolysoidaan edellä olevan kaavan Ib mukai-35 nen yhdiste tai yhdiste, jolla on yleinen kaava 8
Ra r8°s 4 i. J-R=· <Ib > r8° 5
Q
jossa R on alempi alkanoyyli ja Ra, Rb ja Rc' merkitsevät samaa kuin edellä, tai h) yhdiste, jolla on yleinen kaava ” ·\Λ
HcA.Xi'C0R'" (Ib5)
Hb 15 jossa Ra ja Rb merkitsevät samaa kuin edellä ja R'·· on vety tai alempi alkyyli, tai sen di-O-(alempi alkanoyyli) johdannainen saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 20 CH3CO-R23 (VII) . 23 ^ossa R on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, amino, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli, aryyli-25 aminokarbonyyli, aryylikarbonyyli ja alempi alkanoyyliok-si, tai i) yhdiste, jolla on yleinen kaava
Ra H0'> \ ' 6 30 i. vlj-(A)n-CO-CH2-COOR“ <Ib >
Rb jossa Ra, Rb, A, n ja R" merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin tai amidiinin kanssa, 35 tai 9 91396 j) edellä olevan kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa m merkitsee lukua 1 ja Q ryhmää -CO-, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 5 H2N-(Z)p-R4 (VIII) jossa Z, p ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä ja haluttaessa k) edellä olevan kaavan Ib mukainen yhdiste muute-10 taan fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvaksi (alempi alkanoyyli)esterikseen tai (alempi alkyyli)eetterik-seen tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti kaavan Ib mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan II 15 yhdisteessä lohkaistaan eetteriryhmä(t). Tämä eetterin lohkaisu voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Eetterin lohkaisu voidaan toteuttaa esimerkiksi käsittelemällä bromi-vedyllä sopivassa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat 20 esimerkiksi vesi, etikkahappo ja niiden seokset. Työ suoritetaan ensisijaisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötila-alueella, joka on noin 100 °C:n ja re-aktioseoksen kiehumislämpötilan välillä. Ensisijaisesti käytetään 48-prosenttista bromivetyhappoa tai sen seoksia 25 etikkahapon kanssa.
Eetterin lohkaisu voidaan toteuttaa myös käsittelemällä booritribromidin kanssa sopivassa liuottimessa lämpötilojen ollessa noin -60 °C:n ja noin huoneenlämpö-tilan välillä. Sopivia liuottimia ovat erityisesti halo-30 genoidut alemmat hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja näiden kaltaiset hiilivedyt. Muita sopivia menetelmiä ovat käsittely pyridiniumhydrokloridin kanssa lämpötilojen ollessa noin 150 eC:n ja noin 250 °C:n välillä ja käsittely natriumjodidi/piitetrakloridin kanssa 35 inertissä orgaanisessa liuottimessa korotetussa lämpöti- 10 lassa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Viimeksi mainittuun menetelmään soveltuvia liuottimia ovat esimerkiksi asetonitriili, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, niiden seokset ja näiden 5 kaltaiset liuottimet.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti voidaan valmis taa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on „ "\A.
db7)
Rb jossa Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Q 15 merkitsee ryhmää, jonka kaava on
/Re /NHRf /N-Nv ^N-N
n=y Ν=ϊ _// X-Re )—NHRf I (a), -\.l (b). lc> ' -S |d>' 20 *-S ö
Re -NHRf N=·7 .N=N. /N=N\ /N~ | S 1 -·(. X-Re (g), .‘-NHRf (e), xjm X*-N/ (h), 25 /R9 _yR9 -·ζΝ Γ^4 (i)f *X-Rh (k) ±ai. -·( p—Rh (k’>, XRf
30 /=>^ M
"*\N (1) tai J·—^ (*>, \-s/ —σ 91396 11 joissa Re on vety, alempi alkyyli, aryyli, heteroaryyli tai aryyli(alempi alkyyli), Rf on vety, aryyli, aryyli (alempi alkyyli), heteroaryyli tai Cg_10-bisykloalkyy-li, Rg ja Rh merkitsevät vetyä, syaania, alempaa alkyy-5 liä, aryyliä, aryyli(alempi alkyyliä) tai heteroaryyliä, katkoviiva merkitsee mahdollista sidosta ja Q yhdessä hiili- ja typpiatomin kanssa merkitsee bentso-, tiatso lo-, tisdiatsolo- tai pyridoryhmää.
Sopivia liuottimia tämän menetelmän kannalta ovat 10 alemmat alkoholit, kuten etanoli, n-butanoli, n-heksanoli ja etyleeniglykoli, avoketjuiset ja sykliset eetterit, joissa voi olla vielä vapaita hydroksiryhmiä, kuten tet-rahydrofuraani, dioksaani, t-butyylimetyyliesteri, ety-leeniglykolidimetyylieetteri, dietyleeniglykolidimetyyli-15 eetteri, etyleeniglykolimonometyylieetteri ja dietyleeni- glykolimonometyylieetteri, asetonitriili, dimetyyliforma-midi, dimetyyliasetamidi ja dimetyylisulfoksidi. Toivottu reaktio voidaan toteuttaa myös ilman liuottimia lämmittämällä reagaoivia aineita kuivina. Reaktio suoritetaan 20 edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 50 - 150 °C:ssa, edullisesti liuottimen kiehumislämpöti-lassa, mikäli käytetään liuotinta ja kiehumispiste on edellä mainitulla alueella.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan valmis-25 taa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on Λ γ'·'-(Α)„-<22 (Ib8) 30 ho' s-\b jossa Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Q2 merkitsee ryhmää, jonka kaava on 12 5 — (N *)—Rh (n), —( (o) , -·( (p), 0^·"%£ e/*"' (/“° —(N N)—°H (q>, )*"SH ^r)' "‘N N/*"Re (S) tai 10 c/’"N </’"% c/" nh .N-Nv -·( )*-NHRf (t) }·-ν( 15 * N« joissa Re, Rf, Rg, Rh ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä.
20 Menetelmävaihtoehdon c) mukainen reaktio voidaan suorittaa samoissa reaktio-olosuhteissa kuin menetelmä-vaihtoehto b) .
Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on 25
HCVX
/%v"~(A)n'Q3 (Ib9) H0 * Rb 30 3 jossa Q merkitsee ryhmää, jonka kaava on v\^\ <u> 35 Re/ Ύ 91396 13 ja vastineilla Ra, Rb, Re, Rf, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Myöskin menetelmävaihtoehto d) voidaan suorittaa samoissa reaktio-olosuhteissa kuin menetelmävaihtoehto 5 b).
Menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti voidaan valmistaa kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, joissa Ra on syaani,
Rc' on nitroa, syaani tai ryhmä -(A)η~κ · Karboksialde-hydiryhmän (ryhmien) muuttaminen syaaniryhmäksi (ryhmik-10 si) voi tapahtua tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tie-dossa olevin menetelmin. Esimerkiksi kaavan Ia , III tai IV mukaista yhdistettä voidaan käsitellä hydroksyyliamii-ni-O-sulfonihapon kanssa normaalia korkeammassa lämpötilassa, jolloin liuottimena käytetään edullisesti vettä.
15 Reaktio voidaan suorittaa välillä noin 50 °C - noin 100 °C olevassa lämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdon f) mukaisesti voidaan valmistaa kaavan Ib mukaisten yhdisteiden di-O-alempialkanoyy- 32 li-johdannaisia, joissa Rc' on ryhmä -(A)n-(CO)ffi-COR 3a 20 R on amino, happiatomin tai imino- tai alemman alkyyli-iminoryhmän välityksellä sitoutunut alempi alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli) aminolla, tai aryyli tai heteroaryyli ja A, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä. Tämäkin reaktio voidaan 25 suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Alempia alkyyliestereitä voidaan valmistaa esimerkiksi käsittelemällä karboksyylihap-poa hapon läsnäollessa vastaavan alemman alkoholin kanssa, jolloin liuottimena käytetään edullisesti vastaavaa 30 alempaa alkoholia. Sopivia happoja ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, ja orgaaniset sulfonihapot, kuten p-tolueenisulfonihappo. Reaktiolämpö-tila on ensisijaisesti huoneen lämpötilan ja valitun liuottimen kiehumislämpötilan välisellä alueella.
14
Muita estereitä ja amideja valmistetaan ensisijaisesti lähtemällä reaktiokykyisistä karboksyylihappojohdannaisista. Sopivia reaktiokykyisiä karboksyylihappojohdannaisia ovat esimerkiksi vastaavat karboksyylihappoha-5 logenidit, erityisesti karboksyylihappokloridit, vastaavat karboksyylihappoanhydridit ja seka-anhydridit (esim. trifluorietikkahapon ja orgaanisten sulfonihappojen, kuten mesityleenisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa), vastaavat karboksyylihappoimidatsolidit ja nii-10 den kaltaiset aineet. Työskentely tapahtuu tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja inertis-sä orgaanisessa liuottimessa. Sopivia happoa sitovia aineita ovat esimerkiksi tertiaariset amiinit kuten trie-tyyliamiini ja pyridiini. Amideja valmistettaessa happoa 15 sitovana aineena voidaan käyttää myös ylimääräistä kaavan VI mukaista amiinia. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi avoketjuiset ja sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraa-ni, dietyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, dioksaani, etyleeniglykoli, dimetyylieetteri tai näiden kaltaiset 20 eetterit, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleeniklori-di, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, asetonitriili ja dimetyyliformamidi.
Myöskin kaavan Ib4 mukaisten yhdisteiden hydrolyy-si vastaaviksi katekolijohdannaisiksi menetelmävaihtoeh-25 don g) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Hydro-lyysi voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä alka-1imetällihydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksi-din kanssa sopivassa liuottimessa. Sopivia liuottimia 30 ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli, ja vesi tai niiden seokset. Hydrolyysi voidaan suorittaa esimerkiksi noin 0 °C:n ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevalla alueella, edullisesti huoneenlämpötilassa.
91396 15
Menetelmävaihtoehdon h) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on
Ra
5 HOvX
hoA^c‘,,ch-co-r (ibl0) 10 jossa kaavassa Ra, Rb, R'" ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja vastaavia niiden di-O-alempialkanoyyli-johdan-naisia. Sekundaarisena amiinina käytetään edullisesti syklisiä amiineja, kuten pyrrolidiinia, piperidiiniä, morfoliinia ja tiomorfoliinia. Sopivia tässä menetelmässä 15 käytettäviä liuottimia ovat esimerkiksi avoketjuiset ja sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dietyylieet-teri, t-butyylimetyylieetteri, dioksaani, etyleeniglykoli ja dimetyylieetteri, halogenoidut hiilivedyt, kuten mety-leenikloridi, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, asetonit-20 riili ja dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaisesti noin 0 °C:n ja valitun liuottimen kiehu-mislämpötilan välisellä alueella, edullisesti huoneenlämpötila. Erityisen edullisessa suoritusmuodossa reaktio suoritetaan hapon, edullisesti karboksyylihapon, kuten 25 etikkahapon läsnäollessa.
Menetelmävaihtoehdon i) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on 30 Η0χ ^ H0A>|]-<*V°1 H0 Rb 35 jossa Q merkitsee ryhmää 16 .Rf .Re /Mf , -·\ I (V) tai -·Ν /N (w) ·=· Χ·η·/
ΌΗ XOH
5 ja Ra, Rb, Re, Rf, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä.
Sopivia liuottimia tässä menetelmässä ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, avo-ketjuiset ja sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, dioksaani, ety-10 leeniglykoli ja dimetyylieetteri, asetonitriili ja dime-tyyliformamidi. Työ suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 50 °C:n ja valitun liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevalla alueella, edullisesti valitun liuottimen kiehumislämpötilassa.
15 Menetelmävaihtoehdon j) mukaisesti voidaan valmis taa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on H0\ /X Ri 20 /%\"“(A)n“C( 4 <Ibl2> HO7 ^-XRb XN-(Z)p-R4 jossa Ri merkitsee samaa kuin edellä määritellyt R11 ja 21 4 25 R ja Ra, Rb, R , A, Z, n ja p merkitsevät samaa kuin edellä.
Tämäkin menetelmä voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkoho-30 lit, kuten metanoli ja etanoli, dimetyyliformamidi ja vesi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdon k) mukaisesti kaavan Ib mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa fysiologisissa olosuh-35 teissä hydrolysoituviksi (alempi alkanoyyli)esteri- tai 17 91396 (alempi alkyyli)eetterijohdannaisiksi. Esterijohdannaisia voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammatti-miehen tiedossa olevin asylintimenetelmin. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa asylointi suoritetaan vastaavan 5 alemman alkaanikarboksyylihappoanhydridin kanssa vahvan hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, jolloin liuottimena käytetään edullisesti ylimäärin karboksyylihappoan-hydridiä. Sopivia vahvoja happoja ovat esimerkiksi rikkihappo ja orgaaniset sulfonihapot, kuten p-tolueenisulfo-10 nihappo.
Fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvia (alempi alkyyli)eetterijohdannaisia voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin eet-teröintimenetelmin. Kaavan Ib mukainen yhdiste voidaan 15 esimerkiksi saattaa reagoimaan alemman alkyylihalogenidin kanssa, jolloin tämä eetteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksen läsnäollessa. Halogenideina tulevat kysymykseen erityisesti jodidit. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkalimetallihydroksidit ja aikaiimetällikar-20 bonaatit, kuten natriumhydroksidi ja natriumkarbonaatti.
Menetelmävaihtoehdon k) mukaisesti kaavan Ib mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa myös farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Suoloina tulevat kysymykseen erityisesti suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emäs-25 ten kanssa. Esimerkkeinä sellaisista suoloista mainittakoon alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat.
Näitä suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin.
Erilaiset lähtöaineina käytettävät yhdisteet ovat 30 tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Seuraavat esimerkit sisältävät yksityiskohtaisia tietoja, jotka koskevat näiden lähtöaineiden valmistusta.
Kuten jo alussa on mainittu, keksinnön mukaisesti 35 valmistetut kaavan Ib mukaiset yhdisteet (samoin kuin 18 myös tunnettuja yhdisteitä sisältävät) kaavan Ia mukaiset yhdisteet vaikuttavat ehkäisevästi entsyymiin COMT. Tämä vaikutus voidaan todeta kvantitatiivisesti seuraavasti: rotanmaksa-homogenaattia inkuboidaan sopivan substraatin 5 läsnäollessa kuten julkaisussa J. Neurochem. 38, 191-195 (1982) on selostettu ja mitataan COMT-aktiivisuus. Toisessa koesarjassa inkubointi suoritetaan tutkittavan yhdisteen läsnäollessa. Määritettyjen COMT-aktiivisuuksien erosta saadaan sitten lasketuksi IC5Q. IC5Q ilmoitetaan 10 arvoina nmoolia/1 ja on se konsentraatio inkubaatioseok-sessa, joka tarvitaan COMT-aktiviteetin alentamiseksi 50 %. Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu IC5Q-arvot eräille keksinnön mukaisesti valmistetuille kaavan Ib mukaisille yhdisteille sekä lisäksi eräille kaavan Ia 15 mukaisille yhdisteille, jotka eivät kuulu keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin. Tämä taulukko sisältää lisäksi tietoja näiden yhdisteiden akuuttisesta toksisuudesta (DL5Q, mg/kg, annettaessa hiirille kerran suun kautta).
91396 19
Yhdiste IC50, DL50' m9/Kg, nmoolia/1 suun kautta
Kaava Ib: 3.4- dihydroksi-5-nitrofe- nyyli-2-pyridyyliketoni 53,4 1250 - 2500 5 3,4-dihydroksi-5-nitrofe- nyyli-3-pyridyyliketoni 47,0 1000 - 2000 3.4- dihydroksi-5-nitrofe- nyyli-4-pyridyyliketoni 67,0 1000 - 2000 3.4- dihydroksi-5-nitrofe- 10 nyyli-glykosyylihappoetyy- liesteri 48,1 1250 - 2500 3.4- dihydroksi-5-nitroben- tsofenoni 48,0 500 - 1000 2'-fluori-3,4-dihydroksi- 15 5-nitro-bentsofenoni 42,0 312 - 625
Kaava Ia (ei keksinnön mukainen): 3.4- dihydroksi-5-nitroben-tsoehappo-n-butyyliesteri 20,0 312 - 625 20 3,4-dihydroksi-5-nitroka- ne1ihappo-n-butyy1iesteri 25,9 2500 - 5000 3.5- dinitropyrokatekoli 36,9 500 - 1000
Selostetuille aineille voi löytyä käyttöä lääke-25 aineina, esim. annettaviksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa sisäisesti tai parenteraalisesti. Kaavan Ib mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta, 20 esim. tablettien, lakkatablettien, lääkerakeiden, kovaja pehmeä-gelatiinikapselien muodossa, liuoksina, emulsioina tai suspensioina, peräaukon kautta, esim. peräpuikkojen muodossa, tai parenteraalisesti, esim. injektioli-5 uosten muodossa.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua jokaisen ammattimiehen tiedossa olevalla tavalla siten, että kaavan Ib mukaiset yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänä muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden 10 kanssa, yhdessä sopivien, toksittomien, neutraalien, te rapeuttisesti hyväksyttävien kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden ja mahdollisesti tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa saatetaan galeeniseen antomuo-toon.
15 Kantaja-aineiksi soveltuvat sekä epäorgaaniset että myös orgaaniset kantaja-aineet. Siten tableteissa, lakkatableteissa, lääkerakeissa ja kovagelatiinikapse-leissa voidaan käyttää kantaja-aineina esimerkiksi laktoosia, maissitärkkelystä tai niiden johdannaisia, talk-20 kia, steariinihappoa tai sen suoloja. Pehmeiden gela- tiinikapseleiden kantajiksi soveltuvat esimerkiksi kasvisöljyt, vahat, rasvat ja puolikiinteät ja nestemäiset polyolit (vaikutusaineen laadusta riippuen pehmeiden ge-latiinikapselien yhteydessä ei kuitenkaan tarvita välttä-25 mättä mitään kantajaa). Liuosten ja siirappien valmistamiseksi soveltuvat kantaja-aineiksi esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri ja glukoosi. Injektioliuoksiin soveltuvat kantajamateriaaleiksi esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini ja kasvisöljyt.
30 Peräpuikkojen kantajamateriaaleiksi soveltuvat esimerkiksi luonnosta saatavat tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat ja puolinestemäiset tai nestemäiset polyolit.
Farmaseuttisina apuaineina tulevat kysymykseen tavalliset säilöntäaineet, liukenemista välittävät aineet, 91396 21 stabilointiaineet, kostutusaineet, einulgointiaineet, makua parantavat aineet, kuten makeutusaineet ja aromatisointi-aineet, väriaineet, suolat osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskurit, pinnoiteaineet ja antioksidantit.
5 Selostettujen aineiden annostusta, hoidettavasta sairaudesta, potilaan iästä ja yksilöllisestä tilasta ja aplikointitavasta riippuen, voidaan vaihdella avarissa rajoissa ja on luonnollisesti sovitettava kussakin yksityistapauksessa yksilöllisten tilanteiden mukaiseksi. Parkin-10 sonin sairauden ja täristyshalvauksen L-Dopan kanssa tapahtuvan hoidon parantamiseksi täysikasvuisten potilaiden osalta tulee kysymykseen päivittäinen annos, joka on välillä noin 25 mg - noin 1000 mg, erityisesti noin 100 mg -noin 300 mg. Annostuksesta riippuen tällöin on tarkoituksen-15 mukaista antaa päiväannos useampina annostusyksikköinä.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset preparaatit sisältävät tarkoituksenmukaisesti noin 25 mg - noin 300 mg, ensisijaisesti noin 50 mg - noin 150 mg kaavan Ia mukaista yhdistettä tai sen fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoitu-20 vaa esteri- tai eetterijohdannaista tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää lähemmin tätä keksintöä, sen piiriä kuitenkaan millään tavoin rajoittamatta. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Cel-25 sius-asteina.
Esimerkki 1 a) 17,1 grammaan (86,7 mmoolia) 4-hydroksi-3-metok-si-5-nitrobentsaldehydiä lisätään 170 ml vakiolämpötilas-sa kiehuvaa bromivetyhappoa ja lämmitetään 3,5 tuntia kie-30 huttaen. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään kaksi kertaa jäävedellä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 50 ml:n erillä keittosuolaliuosta, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Saadut 35 kiteet liuotetaan metyleenikloridiin, minkä jälkeen suodatetaan kymmenkertaisen määrän läpi silikageeliä. Saatu aine 22 kiteytetään etyyliasetaatti/isopropyylieetteriseoksesta. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 142-143°.
b) Liuokseen, jossa on 1,83 g (10 mmoolia) 3,4-di-5 hydroksi-5-nitrobentsaldehydiä 25 ml:ssa vettä, lisätään liuos, jossa on 1,7 g (15 mmoolia) hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa 6 ml:ssa vettä, sen jälkeen sekoitetaan 3,5 tuntia 65°:ssa, jäähdytetään, saostunut sakka suodatetaan erilleen ja tämä liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen 10 faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti /n-heksaaniseoksesta. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsonitriiliä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 194-195°.
15 Esimerkki 2 aa) 4,1 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-bromi-bentseeniä, liuotettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla -70°:ssa 10 minuutin kuluessa 10 ml tert-butyylilitiumliuosta (1,4-mol. heksaanissa). 2 tunnin se- 20 koittamisen jälkeen -70°:ssa lisätään 5 min. kuluessa 1 ml pyridiini-3-karbaldehydiä. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -70°:ssa ja 2 tuntia 0°:ssa ja kaadetaan 100 ml:aan 1-norm. suolahappoa. Uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään 100 ml:11a 25 1-norm. suolahappoa ja 20 ml:11a vettä. Yhdistetyt vesifaasit tehdään alkaliseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan Λ-Ζ4-(bentsyylioksi)-3-30 metoksifenyyli7-3-pyridiinimetanolia öljynä.
ab) Samalla tavalla saadaan, käytettäessä pyridiini- 4-karbaldehydiä, Λ-/4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli7-4-pyridiinimetanolia Öljynä.
ba) 3,2 grammaan Λ-/4-(bentsyylioksi)-5-metoksi-35 fenyyli7-3-pyridiinimetanolia, joka on suspendoitu 50 ml:aan vettä, lisätään 2,5 g kaliumpermanganaattia, minkä 91396 23 jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 90°sssa. Sen jälkeen kun on lisätty vielä 1,0 g kaliumpermanganaattia ja sekoitettu vielä 30 minuuttia 90°:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja uutetaan kaksi kertaa 150 ml:n erillä etyyliase-5 taattia. Yhdistetyt etyyliasetaattifaasit pestään keitto-suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siten saatu jäännös kromatografoidaan 50 g:11a silikageeliä etyyliasetaatin kanssa. Metyleenikloridi-heksaani-seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 10 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli-3-pyridyyliketonia, jonka sp. on 76°.
bb) Samalla tavalla saadaan ctr/4- (bentsyylioksi) - 3-metoksifenyyli7**4-pyridiinimetanolista 4- (bentsyylioksi) - 3-metoksifenyyli-4-pyridyyliketonia, jonka sp. on 85-87° 15 (metyleenikloridi/heksaani-seoksesta).
ca) 20 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli- 3-pyridyyliketonia, joka on liuotettu 200 ml:aan metyleeni-kloridia, lisätään tiputtamalla 10°:ssa 50 ml 33-prosent-tista bromivetyhapon etikkahappoliuosta 15 minuutin kulues- 20 sa. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 20°:ssa reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 100 ml väkevää ammoniakin vesi-liuosta ja jäitä. pH säädetään etikkahappoa lisäämällä arvoon 6. Metyleenikloridifaasi erotetaan; vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdis-25 tetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen me-tyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-3-pyridyyliketonia, jonka sp. on 150-151°.
cb) Samalla tavalla saadaan 4-(bentsyylioksi)-3-30 metoksifenyyli-4-pyridyyliketonista 4-hydroksi-3-metoksi- fenyyli-4-pyridyyliketonia, jonka sp. on 215-218° (aseto-nitriilistä).
da) 1,15 grammaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-3-pyridyyliketöniä, liuotettuna 15 ml:aan etikkahappoa, li-35 sätään tiputtamalla 0,38 ml 65-prosenttista typpihappoa huoneen lämpötilassa. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 24 reaktioseos kaadetaan 120 ml:aan jäävettä, minkä jälkeen pH säädetään väkevällä ammoniakilla arvoon 5 ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Siten saatua jäännöstä lämmitetään kiehuttaen 20 mltssa asetonitriiliä, minkä jäl-5 keen se suodatetaan uudelleen erilleen. Saadaan 4-hydroksi- 3-metoksi-5-nitrofenyyli-3-pyridyyliketonia ruskeina kiteinä, joiden sp. on 193°.
db) Samalla tavalla saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-fenyyli-4-pyridyyliketonista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro- 10 fenyyli-4-pyridyyliketonia, jonka sp. on 240°.
e) 3,5 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-3-pyridyyliketonia, joka on liuotettuna 70 ml:aan 48-prosent-tista bromivetyhapon vesiliuosta, sekoitetaan 18 tuntia 100°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin 15 vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen vedestä. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-3-pyridyyliketoni-hydrobromi-dia, jonka sp. on 265°.
f) Samalla tavalla saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketonista 3,4-dihydroksi-5-nitro- 20 fenyyli-4-pyridyyliketönia, jonka sp. on 246° (vedestä).
g) 13,2 g 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyli-ketonia suspendoidaan 500 ml:aan metanolia ja sekoittaen lisätään 4,88 g metaanisulfonihappoa. Suspensiota lämmitetään kiehuttaen 60 minuuttia. Tämän jälkeen jäähdytetään 25 10°:seen, kiteet suodatetaan erilleen ja pestään kaksi ker taa 30 ml:n erillä metanolia. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketoni-metaanisulfonaattia, jonka sp. on 260-261° (hajoten).
Esimerkki 3 30 a) Liuosta, jossa on 2,6 g (12,2 mmoolia) 4-hydrok- si-3-metoksi-5-nitrobentsoehappoa 26 ml:ssa vakiolämpö-tilassa kiehuvaa bromivetyhappoa, lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois vesivakuumissa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen 35 50 ml:sta vettä kiehumislämpötilassa. Saadaan 3,4-dihydrok- si-5-nitrobentsoehappoa keltaisina kiteinä, joiden sp. on 224-226°.
25 91396 b) 1,0 grammaan (5 mmoolia) 3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsoehappoa lisätään 20 ml metanolipitoista suolahappo-liuosta, sekoitetaan 3 tuntia 45°:ssa ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin.
5 Orgaaninen faasi pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu kiteinen tuote liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan kymmenkertaisen määrän läpi silikageeliä. Saatu aine kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta. Saadaan 3,4-10 dihydroksi-5-nitrobentsoehappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 144-145°.
Samalla tavalla saadaan lähtemällä 3,4-dihydroksi- 5-nitrobentsoehaposta seuraavia estereitä: c) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoehappo-etyyliesteriä, jonka 15 sp. on 106-107° (etyyliasetaatti/n-heksaani-seoksesta), d) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoehappo-n-butyyliesteriä, jonka sp. on 73-74° (metyleenikloridistä) ja e) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoehappo-n-heksyyliesteriä, jonka sp. on 44-45° (isopropyylieetteristä).
20 Esimerkki 4 a) 10,0 grammaan 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsaldehydiä, joka on liuotettuna 150 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla -20°:ssa 15 minuutin aikana 25 ml 2-mol. fe-nyylilitiumliuosta (bentseeni/eetteri-seoksessa (7:3)), ja 25 reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa ja 2 tuntia 20°:ssa. Tämän jälkeen lisätään 150 ml 2-norm. rikkihappoa ja uutetaan kolme kertaa 150 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siten saatu 30 jäännös kromatografoidaan 180 g:lla silikageeliä metyleeniklor idin kanssa. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitro-bentsohydro-lia amorfisena kiinteänä aineena.
b) 2,5 grammaan 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsohydrolia, joka on liuotettuna 50 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 35 2,2 g pyridiniumkloorikromaattia, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liukenemattomat 26 osat suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 60 grammalla silikageeliä me-tyleenikloridin kanssa. Tällöin saadaan metyleeniklori-di-heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen 3,4-dimetok-5 si-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 78-80°.
c) 0,5 grammaa 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsofenonia sekoitetaan 30 tuntia 110°:ssa seoksessa, jossa on 4 ml etikkahappoa ja 4 ml 48-prosenttista bromivetyhapon vesi-liuosta. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin.
10 Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Metyleenikloridi/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 132°.
15 Esimerkki 5 a) 4,9 g (0,2 moolia) magnesiumia suspendoidaan 15 ml:aan absoluuttista etanolia ja sen jälkeen kun on lisätty 1 ml tetrakloorimetaania, lämmitetään kunnes reaktio käynnistyy. Sitten lisätään sekoittaen liuos, jossa 20 on 31,8 g (0,2 moolia) malonihappodietyyliesteriä 19,9 ml:ssa absoluuttista etanolia ja 80 ml absoluuttista to-lueenia siten, että lämpötila on välillä 50°-60°. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen tunnin ajan tässä lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään -5°:seen ja 25 lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 49,3 g (0,2 moolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia (sp. 82-85°) 300 ml:ssa absoluuttista tolueenia ja 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin -5°. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen yön 30 ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu pois jäännös liuotetaan 500 ml:aan etyyliasetaattia. Sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen lisätään jääkylmä liuos, jossa on 12 ml väkevää rikkihappoa 80 ml:ssa vettä. Orgaaninen faasi pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan mag-35 nesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 10-kertaisella määrällä silikageeliä 27 91396 metyleenikloridin kanssa. Saatu kiteinen aine kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylimalonihappo-dietyyliesteriä vaaleanbeige-värisinä kiteinä, joiden sp. on 70°.
5 b) 19,0 g (51,4 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentso- yylimalonihappodietyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan jää-etikkaa, siihen lisätään 5 pisaraa väkevää rikkihappoa ja lämmitetään kiehuttaen 16 tuntia. Etikkahappo tislataan pois vesivakuumissa 60°:ssa, ja jäännökseen lisätään kolme 10 kertaa 250 ml:n erin tolueenia, jolloin kullakin kerralla haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadut kiteet kromatografoidaan 30-kertaisella määrällä silikageeliä 15 tolueenin kanssa. Saatu kiteinen aine kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan 3',4‘-dimetoksi-5'-nitroasetofenonia kellertävien kiteiden muodossa, joiden sp. on 86-87°.
c) 2 grammaan (8,9 mmoolia) 31,4'-dimetoksi-5'-20 nitroasetofenonia lisätään 30 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja sekoitetaan 2,5 tuntia 140°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 200 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 25 ml:n erillä keit-25 tosuolaliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tuote suodatetaan 20-kertaisen määrän läpi silikageeliä. Kiteyttämällä saatu aine uudelleen vedestä saadaan 3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 159-160 .
30 Samaa yhdistettä saadaan lähtemällä 4'-hydroksi-3'- metoksi-5'-nitroasetofenonista käsittelemällä bromivety-hapon kanssa kiehumislämpötilassa.
Esimerkki 6 a) 100 g (0,8 moolia) guajakolia liuotetaan 136,4 35 g:aan (0,86 moolia) isovoihappoanhydridiä, lisätään 120 g (0,88 moolia) vedetäntä sinkkikloridia (jolloin kaikki 28 liukenee), reaktioseos lämmitetään 155°:seen ja 3 minuutin kuluttua jäähdytetään uudelleen. Jäännös tislataan ensin vesihöyrytislausta käyttäen helposti haihtuvien osien poistamiseksi, ja sitten uutetaan kolme kertaa 500 ml:n eril-5 lä eetteriä. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 250 ml:n erillä vettä, kerran 150 ml:11a kyllästettyä vetykarbo-naattiliuosta ja vielä kerran 250 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Saatu ruskea hartsi tislataan korkeavakuumissa. Tisle, jon-10 ka kp. on 105-120° (6,67 Pa), liuotetaan eetteriin, minkä jälkeen lisätään n-heksaania alkavaan kiteytymiseen asti. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen eetteri/heksaani-seok-sesta. Saadaan 4'-hydroksi-31-metoksi-2-metyylipropiofeno-nia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 86-87°.
15 b) 15,0 g (77,2 mmoolia) 4'-hydroksi-3'-metoksi-2- metyyli-propiofenonia liuotetaan 300 ml:aan jääetikkaa ja siihen tiputetaan sekoittaen 15 minuutin aikana 7,65 ml 50,5-prosenttista typpihappoa (11,2-norm.) 40 ml:ssa jääetikkaa. 15 minuutin kuluttua reaktioseos kaadetaan 20 jääveteen, ja erilleen laskehtineet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan 100 gramman läpi silikageeliä. Näin saadut kiteet ki-25 teytetään uudelleen metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta. Saadaan 4'-hydroksi-3'-metoksi-2-metyyli-5'-nitropropio-fenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 85-87°C.
c) 8,0 grammaan (33,4 mmoolia) 4'-hydroksi-3*-me-toksi-2-metyyli-51-nitropropiofenonia lisätään 64 g pyri-30 diinihydrokloridia ja sekoitetaan 45 minuuttia 180°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan jäävettä, minkä jälkeen tehdään happameksi 20 ml:11a 3-norm. suolahappoa ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-35 tiliä ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Metyleeni-kloridi/n-heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 29 91396 3',4'-dihydroksi-2-metyyli-5'-nitropropiofenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 98-99°.
Esimerkki 7 a) 100 g (805,5 mtnoolia) guajakolia liuotetaan 5 136,4 g:aan (86,2 mmoolia) voihappoanhydridiä, lisätään 120 g (880 mmoolia) sinkkikloridia, lämmitetään kuten esimerkissä 6 a) on ilmoitettu 3 minuuttia ja työskennellään edelleen kuten siinä on esitetty. Korkeavakuumitislauksen jälkeen saatu raakatuote kromatografoidaan tolueenin kansio sa 600 grammalla silikageeliä. Eetteri/n-heksaani-seokses-ta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 4'-hydroksi-3'-metoksibutyrofenonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 40-41°.
b) Liuokseen, jossa on 12,7 g (65,4 mmoolia) 4'-hyd-15 roksi-3'-metoksibutyrofenonia 250 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 10 minuutin aikana 6,5 ml 11,2-norm. typpihappoa. Sen jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia, reaktioseos kaadetaan jääveteen, erilleen laskehtinut sakka suodatetaan erilleen, tämä pestään jäävedellä ja 20 liuotetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos suodatetaan 50 gramman läpi silikageeliä. Saatu aine kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta. Saadaan 4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitrobutyrofenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 92-93°.
25 c) 10,2 grammaan (42,6 mmoolia) 4'-hydroksi-3'- metoksi-5'-nitrobutyrofenonia lisätään 80 g pyridiinihydro-kloridia ja sekoitetaan 40 minuuttia 200°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan jäävettä. Lisätään 30 ml 3-norm. suolahappoa ja uutetaan metyleeni-30 kloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromatografoidaan metyleenikloridilla 150 g:lla silikageeliä. Saatu aine kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta. Saadaan 3',4'-dihydroksi-5'-nitrobutyrofenonia keltaisina 35 kiteinä, joiden sp. on 88-90°.
30
Esimerkki 8 a) 2,25 g (10 mmoolia) 3,4-dihydroksi-5-nitrokaneli-happoa liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja tähän liuokseen johdetaan 10 minuutin kuluessa suolahappokaasua. Tunnin 5 kuluttua siihen lisätään 50 ml isopropyylieetteriä, ja alas laskehtinut sakka suodatetaan erilleen ja pestään iso-propyylieetterillä. Metanoli/eetteri-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrokaneli-happometyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 10 186-187°.
b) Samalla tavalla saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitro-kanelihaposta ja suolahapon butanoliliuoksesta 3,4-dihydrok-si-5-nitrokanelihappo-n-butyyliesteriä kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 129-130°.
15 Esimerkki 9 5,0 g (13,5 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentso-yylimalonihappodietyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia. -20°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen liuos, jossa on 20 16,9 g (67,5 mmoolia) booritribromidia 30 ml:ssa metyleeni kloridia siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin -20°. Tämän jälkeen sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun on lisätty 80 ml etanolia, sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja tämän jälkeen 25 liuotin tislataan pois vesivakuumissa. Jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote suodatetaan etyyliasetaatilla 50 gramman läpi silikageeliä. Saatu kiteinen jäännös 30 kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/n-heksaani-seokses-ta. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsoyylietikkahappo-etyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 141-142°.
Esimerkki 10 a) Liuokseen, jossa on 1,49 g (12,3 mmoolia) 2-fe-35 nyylietyyliamiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1,26 g trietyyliamiinia. Sekoittaen lisätään liuos, jossa 31 91396 on 3,0 g 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen 15 minuuttia. Orgaaninen faasi uutetaan sitten kaksi kertaa 50 ml:n erillä jäävettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja 5 haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitro-N-fenetyylibentsamidia vaaleanbeigen värisinä neulasina, joiden sp. on 121-122°.
b) 3,6 g (10,9 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitro-N-10 fenetyylibentsamidia lämmitetään 36 ml:n kanssa fosfori- oksikloridia typpiatmosfäärin suojaamana 96 tuntia kiehuttaen. Ylimääräisen fosforioksikloridin poistislaamisen jälkeen vesivakuumissa 60°:ssa, lisätään kolme kertaa 100 ml:n eriä tolueenia, jolloin liuotin tislataan kulloin-15 kin pois. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Saatu punainen hartsi kromatografoidaan metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1) 120 grammalla silikageeliä. Saadaan 1-(3,4-20 dimetoksi-5-nitrofenyyli)-3,4-dihydroisokinoliinia keltaisena hartsina.
c) 1,4 grammaan (4,5 mmoolia) 1-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-3,4-dihydroisokinoliinia lisätään 15 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja lämmitetään 25 typpiatmosfäärin suojaamana kiehuttaen 1,5 tuntia. Sen jälkeen kun bromivetyhappo on tislattu pois vesivakuumissa, kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen asetonista. Saadaan 5-(3,4-dihydro-1-isokinolinyyli)-3-nitropyrokatekoli-hydro-bromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >250° (hajoten).
30 Esimerkki 11 a) 5,0 grammaan (27,7 mmoolia) 4-hydroksi-5-metoksi-isoftaalialdehydiä lisätään 50 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja lämmitetään sekoittaen argonatmos-fäärin suojaamana 3 tuntia kiehuttaen. Jäähdyttämisen jäl-35 keen lisätään 50 ml jäävettä, ja laskehtinut sakka suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Raakatuote liuotetaan 32 etyyliasetaattiin ja suodatetaan 50 gramman läpi alumi-niumoksidia (aktiivisuusaste II). Saatu kiteinen aine kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/n-heksaani-seokses-ta. Saadaan 4,5-dihydroksi-isoftaalialdehydiä heikosti 5 oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on 201-202°.
b) Liuokseen, jossa on 2,0 g (12,0 mmoolia) 4,5-dihydroksi-isoftaalialdehydiä 20 mlrssa vettä, lisätään tiputtamalla ja 30°:ssa sekoittaen liuos, jossa on 3,27 g (28,9 mmoolia) hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa 12 ml:ssa 10 vettä, minkä jälkeen seos pidetään 10 tunnin ajan 65°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Etyyliesteristä 15 uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 4,5-dihydroksi-isoftaalinitriiliä keltaisina kiteinä, hajaantuen 300°:n yläpuolella.
Esimerkki 12 a) Liuokseen, jossa on 112,5 g 2-bromi-4'-hydroksi-20 3'-metoksiasetofenonia 560 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 30 minuutin kuluessa 20-25°:ssa liuos, jossa on 38 g savuavaa typpihappoa (96 %) 50 ml:ssa jääetikkaa. Tällöin erottuu kellanruskeita kiteitä. 90 minuutin kuluttua reaktioseos kaadetaan 300 grammaan jäitä. 25 Kiteet suodatetaan erilleen, pestään 1000 ml:11a vettä ja liuotetaan 1000 ml:aan metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodosta haihdutetaan 50°:ssa vesivakuumissa kunnes kiteytyminen alkaa. Huoneen 30 lämpötilaan jäähdytetty kiteytymä suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä metyleenikloridia. Saadaan 2-bro-mi-41-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia, jonka sp. on 147-149°.
b) Menetelmä A: 35 ba) Suspensioon, jossa on 580,1 mg 2-bromi-4'-hyd- roksi-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia 10 ml:ssa etanolia.
33 91396 lisätään 443,8 mg seleenidioksidia ja lämmitetään 71 tuntia kiehuttaen. Sen jälkeen seleeni suodatetaan pois reak-tioseoksesta ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään kyllästetyllä natrium-5 kloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksi- 5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 165-167° (etanolista).
Samalla tavalla saadaan: 10 bb) 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroaseto- fenonista ja n-butanolista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-n-butyyliesteriä, jonka sp. on 105-107° (etanolista) ja bc) 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroaseto-15 fenonista ja n-heksanolista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-heksyyliesteriä, jonka sp. on 103-105° (n-heksanoli/petrolieetteristä).
c) Menetelmä B; ca) Suspensioon, jossa on 29,01 g 3-bromi-4'-hydrok-20 si-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia 300 ml:ssa tert-butano-lia, lisätään 27,74 g seleenidioksidia ja lämmitetään 18. tuntia kiehuttaen. Kuuma reaktioseos suodatetaan metyleeni-kloridilla pesten piimaa-suodatusapuaineen läpi. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös lietetään 150 ml:aan kuumaa 25 metyleenikloridia. Kiteinen sakka suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä metyleenikloridia. Saadaan 4-hyd-roksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappoa, jonka sp. on 169-171°.
2,42 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyy-30 lihappoa liuotetaan 25 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia, huoneen lämpötilassa lisätään 50 mg 4-dimetyyliamino-pyridiiniä ja 920 mg kuivaa metanolia, sen jälkeen jäähdytetään jäähauteessa 0°:seen ja lisätään 2,27 g N,N-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Jäähaude poistetaan 10 minuutin 35 kuluttua, ja reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin.
34 Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, minkä jälkeen liukenematon urea suodatetaan pois, suodos pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyy-5 liglyoksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 155-157° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).
Samalla tavalla saadaan: cb) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-haposta ja etanolista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli- 10 glyoksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 165-167° (etanolista) ja cc) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-haposta ja isopropanolista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-i-propyyliesteriä, jonka sp. on 15 99-101° (isopropanolista).
d) Suspensioon, jossa on 17,2 g 4-hydroksi-3-metok-si-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä ja 100 ml:ssa kuivaa tolueenia lisätään 10,53 g natriumjodidia ja 11,9 g piitetrakloridia ja 20 lämmitetään 47 tuntia kiehuttaen. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä tislataan kuusi kertaa kulloinkin 200 ml:n kanssa tolueenia. Saatu jäännös jaetaan veteen ja eetteriin liukeneviin osiin ja suodatetaan pii-maa-suodatusapuaineen läpi. Eetterifaasi pestään neljä ker- 25 taa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, öljy-mäistä jäännöstä käsitellään kolme kertaa eetterin ja aktiivihiilen kanssa. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 77-79° (eet- 30 teri/n-heksaanista).
Samalla tavalla saadaan: e) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-happo-metyyliesteristä 3,4-dihydroksi-5-nitro£enyyliglyok-syylihappo-metyyliesteriä keltaisena tisleenä 145-150°:ssa/ 35 10,67 Pa, 35 91396 f) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-happo-isopropyyliesteristä 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-isopropyyliesteriä keltaisena tisleenä 155-160°:ssa/12,0 Pa, 5 g) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli- happo-n-butyyliesteristä 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-n-butyyliesteriä keltaisena tisleenä 160-165°:ssa/10,67 Pa, ja h) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-10 happo-n~heksyyliesteristä 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-heksyyliesteriä keltaisena tisleenä 165-170°:ssa/12,0 Pa.
Esimerkki 13 236,1 mg 3,4-dihydroksi-nitrofenyyliglyoksyylihappo-15 n-heksyyliesteriä liuotetaan 15 ml:aan etanolia ja lisätään 7,59 ml 0,1-norm, natriumhydroksidiliuosta. Tunnin kuluttua punertavankeltainen liuos haihdutetaan kuiviin. Saatu 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyli-esterin natriumsuola kiteytetään vedestä ja sen sp. on 20 r*300°.
Esimerkki 14
Liuokseen, jossa on 3,18 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä 47,5 ml:ssa etanolia, lisätään 1,11 g O-metyylihydroksyyliamiini-hydro-25 kloridia, 1,95 g natriumasetaattia ja 2,5 ml vettä ja lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja jäännökseen lisätään eetteriä ja vettä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan 30 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä metyleenikloridilla. Saadaan 7:3-seoksena E- ja Z-3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyli-esteri-O-metyylioksiimia punertavana öljynä; 80 MHz-NMR-spektri (CDCl-j) : O-metyyli-signaali kohdilla 3,96 ja 35 4,05 ppm.
36
Esimerkki 15
Liuokseen, jossa on 5,1 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä kuivassa metyleeni-kloridissä -10°:ssa, lisätään 15 minuutin kuluessa tiputta-5 maila 25 g booritribromidia. Sitten sekoitetaan tunnin ajan -10°:ssa ja sen jälkeen 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään varovaisesti vettä ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia 50°:ssa. Huoneen länqpötilaan jäähdyttämisen jäl-10 keen höytyinen sakka suodatetaan erilleen. Vesifaasi tehdään happameksi 10 ml:11a 1-norm. suolahappoa, uutetaan neljä kertaa eetterillä, yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neljä kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haih-15 dutetaan kuiviin. Raakatuote suodatetaan kolme kertaa peräkkäin eetterissä piimaa-suodatusapuaineen läpi. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappoa, jonka sp. on 172-174° (isopropyylieetteristä).
Esimerkki 16 20 a) Seos, jossa on 3,93 g 3,4-dihydroksi-5-nitrofe- nyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 1,38 g 2-amino-fenolia, sulatetaan 120°:ssa sekoittaen. Sulate kiteytyy 5 minuutin kuluttua. 2 tunnin kuluttua jäähdytetään ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 3-(3,4-dihydrok-25 si-5-nitrofenyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 202-204°.
Samalla tavalla saadaan: b) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 2-amino-p-kresolista 3-(3,4-dihydrok- 30 si-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 233-235° (metanoli/metyleenikloridi-seoksesta), c) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 2-amino-4-propyylifenolista 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-propyyli-2H-1,4-bentsoksatsin- 35 2-onia, jonka sp. on 200-202° (metanolista), 37 91396 d) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 3-amino-4-hydroksibentsoehaposta 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2-okso-2H-1,4-bents-oksatsiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 286-287 5 (asetoni/petrolieetteri-seoksesta), e) 3,4-dihydroksi-5-nitro£enyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 2-amino-4-kloorifenolista 6-kloori- 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliH2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 241-243° (metanolista), 10 f) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n- heksyyliesteristä ja 2-amino-4,6-dikloorifenolista 6,8-dikloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2H-1,4-bents-oksatsin-2-onia, jonka sp. on 237-239° (etanoli/eetteri-seoksesta) ja 15 g) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n- heksyyliesteristä ja 2-amino-5-nitrofenolista 3-(3,4-di-hydroksi-5-nitrofenyyli)-7-nitro-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 253-255° (asetonitriili/etanoli-seok-sesta).
20 Esimerkki 17 a) Seosta, jossa on 396,0 mg 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 137,6 mg 1,2-fenyleenidiamiinia, lämmitetään 60 minuuttia 120°:ssa.
Sen jälkeen seos lietetään metanoliin, suodatetaan eril- 25 leen ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliformamidi/vesi-seoksesta. Saadaan 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300°.
Samalla tavalla saadaan: b) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n- 30 heksyyliesteristä ja N-metyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 1-metyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on 271-273° (metanolista), c) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja N-propyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 35 1-propyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksa linonia, jonka sp. on 183-185° (metanolista), 38 d) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 4,5-dimetyyli-1,2-fenyleenidiamii-nista 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6,7-dimetyyli- 2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (N,N-dimetyyli-5 formamidi/vesi-seoksesta), e) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 4,5-dikloori-1,2-fenyleenidiamiinista 6,7-dikloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (N,N-dimetyyliformamidi/ 10 vesi-seoksesta), f) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 3-kloori-5-trifluorimetyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 1:1 -seoksena 8(ja 5)-kloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-(ja 7)-trifluorimetyyli-2(1H)- 15 kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (N,N-dimetyyliformamidi/ vesi-seoksesta), g) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 4-metoksi-1,2-fenyleenidiamiinista 1:1 -seoksena 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6(ja 7)- 20 metoksi-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (etanoli/ eetteri-seoksesta), h) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 4-nitro-1,2-fenyleenidiamiinista 1:1-seoksena 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6(ja 7)-nitro- 25 2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (N,N-dimetyyli- formamidi/vesi-seoksesta) ja i) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja N-heksyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 1-heksyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2H-kinoksali- 30 nonia, jonka sp. on 152-154° (metanolista).
Esimerkki 18
Liuosta, jossa on 1,07 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 696,3 mg 2,3-diaminonaftaliinia 3 ml:ssa 1-heksanolia, lämmitetään 35 kiehuttaen 3 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan metanolilla. Raakatuote suodatetaan erilleen 39 91396 ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliformamidi/vesi-seok-sesta. Saadaan 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)bentso/g7_ kinoksalin-2(1H)-onia, jonka sp. on >300°.
Esimerkki 19 5 Suspensiota, jossa on 2,05 g 3,4-dihydroksi-5-nitro- fenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 600,8 mg tio-semikarbatsidia, sekoitetaan 30 minuuttia tehokkaasti 90°:ssa. Sitten jäähdytetään 40°:seen ja lisätään liuos, jossa on 870,1 mg natriumhydroksidia 15 ml:ssa vettä.
10 Tämän jälkeen liuosta lämmitetään 30 minuuttia 90°:ssa, reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään tiputtamalla 2 ml väk. suolahappoa. Erilleen kiteytynyt tuote suodatetaan erilleen ja liuotetaan sitten etyyliasetaattiin. Pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, 15 kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-3-mer-kapto-1,2,4-triatsin-5(4H)-onia, jonka sp. on 282-284° (etanolista).
Esimerkki 20 20 aaa) Suspensioon, jossa on 2,9 g 2-bromi-4'-hydrok- si-3'-metoksi-5’-nitroasetofenonia ja 761,2 mg tioureaa 170 ml:ssa etanolia 60°:ssa, lisätään 820,3 mg natrium-asetaattia ja sekoitetaan 6 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 170 ml vettä 25 ja lämmitetään 30 minuuttia 60°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadaan 4-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-6-nitrofenolia, jonka sp. on 248-250° (etanolista).
Samalla tavalla saadaan: 30 aab) 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroaseto- fenonista ja N-fenyylitioureasta 4-(2-aniliino-4-tiatsolyy-li)-2-metoksi-6-nitrofenolia, jonka sp. on 185-187° (eetteristä) .
aba) Liuokseen, jossa on 4,88 g 6-amino-4'-(tri-35 fluorimetyyli)-heksaanianilidi-hydrokloridia 70 ml:ssa vettä, lisätään 50 ml 1,2-dikloorietaania ja 3,56 g 40 kalsiumkarbonaattia. Suspensioon lisätään 60 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 2,6 g tiofosgeenia 1,7 ml:ssa tolueenia. 16 tunnin kuluttua sakka suodatetaan erilleen ja orgaaninen faasi pestään 5 1-norm. suolahapolla ja vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakaa 4'-(trifluorimetyyli)heksaanianilidi-6-isotio-syanaattia.
abb) Liuokseen, jossa on 5,2 g raakaa 41-(trifluori-10 metyyli)heksaanianilidi-6-isotiosyanaattia 60 mlrssa etanolia, lisätään 100 ml väkevää ammoniakkiliuosta. 30 minuutin kuluttua reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
15 Saadaan 1-/5-/7^, *, «-trifluori-p-tolyyli)karbamoyyliJpentyy-1^7-2-tioureaa, jonka sp. on 140-142° (etanolista).
abc) Suspensioon, jossa on 666,7 mg 1-^5“^*®*#®^“ trifluori-p-tolyyli)karbamoyyli7pentyyli7-2-tioureaa ja 580,2 mg 2-bromi-4'-hydroksi-31-metoksi-5'-nitroasetofeno- 20 nia 50 ml:ssa etanolia 60°:ssa, lisätään 164,2 mg natrium-asetaattia. Tällöin syntyy punertavankeltäinen liuos. 90 . minuutin kuluttua reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään vettä, sakka suodatetaan erilleen ja pestään neljä kertaa 10 ml:n erillä vettä. Saadaan 6-/Z"4-(4-hydrok-25 si-3-metoksi-5-nitrofenyyli) -2-tiatsolyyli7aminc>7-4' - (tri-fluorimetyyli)heksaanianilidia, jonka sp. on 160-162° (etanolista) .
ac) Liuosta, jossa on 29,0 g 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia ja 13,5 g 2-aminoasetofeno-30 nia 250 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 90°:ssa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan sitten tilavuudeltaan noin kaksi/kolmas-osaansa ja kaadetaan jäihin. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen ja liuotetaan mety-leenikloridiin. Pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, 35 kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsoyyli)- 41 91396 3-metyyli-indolia, jonka sp. on 195-197° (metyleeniklori-di/metanoli-seoksesta).
ada) Suspensioon, jossa on 14,5 g 2-bromi-41-hydrok-si-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia ja 5,41 g 1,2-fenyleeni- 5 diamiinia 350 ml:ssa metanolia, lisätään 4,92 g natrium-asetaattia ja seosta lämmitetään kiehuttaen 22 tuntia.
Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, tämä liuos pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdu-10 tetaan kuiviin. Saadaan 2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-fenyyli)kinoksaliinia, jonka sp. on 195-197° (metyleeni-kloridi/metanoli-seoksesta).
Samalla tavalla saadaan: adb) 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroaseto-15 fenonista ja 4,5-dimetyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 6,7- dimetyyli-2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli)kinoksa-liinia, jonka sp. on 207-209° (metyleenikloridi/metanoli- seoksesta).
b) Suspensioon, jossa on 267,3 mg 4-(2-amino-4-20 tiatsolyyli)-2-metoksi-6-nitrofenolia 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia -20°:ssa, lisätään 1,25 g booritribromi-dia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan -20°:ssa ja jäähdyttämättä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisä-25 tään varovaisesti vettä ja sekoitetaan 30 minuuttia 50°:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen raaka tuote suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä vettä.
Saadaan 5-(2-amino-4-tiatsolyyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 244-246° (metanolista).
30 Samalla tavalla saadaan: c) 4-(2-aniliino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-6-nitro-fenolista 5-(2-aniliino-4-tiatsolyyli)-3-nitropyrokateko-lia, jonka sp. on 202-204° (metanolista), d) 6-/4-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli)-2- 35 tiatsolyyli)aminq7-4'-(trifluorimetyyli)heksaanianilidista 6-//*4- (3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2-tiatsolyyli7aminq7- 42 41-(trifluorimetyyli)heksaanianilidia, jonka sp. on 214-216° (metanolista), e) 2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsoyyli)-3-metyyli-indolista 5-bromi-2-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentso- 5 yyli)-3-metyyli-indolia, jonka sp. on 265-267° (metanolis-ta), f) 2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli)kinoksa-liinista 2-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)kinoksaliinia, jonka sp. on 241-243° (metanolista) ja 10 g) 6,7-dimetyyli-2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro- fenyyli)-kinoksaliinistä 6,7-dimetyyli-2-(3,4-dihydroksi- 5-nitrofenyyli)kinoksaliinia, jonka sp. on 274-276° (metanolista) .
Esimerkki 21 15 Seosta, jossa on 3,12 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi- 5'-nitroasetofenonia ja 849,3 mg tioasetamidia 40 ml:ssa etanolia, lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanoli/isopropanoli-seoksesta. Saadaan 5-(2-metyyli-20 4-tiatsolyyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 280-282°.
Esimerkki 22
Liuosta, jossa on 1,38 g 2-bromi-31,4'-dihydroksi-51-nitroasetofenonia ja 461 mg tiosemikarbatsidia 20 ml:ssa 25 n-butanolia, lämmitetään kiehuttaen 60 minuuttia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja ne kiteytetään uudelleen n-butanolista. Saadaan 5-(2-amino-6H-1,3,4-tiadiatsin-5-yyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 265-267°.
30 Esimerkki 23
Liuosta, jossa on 1,38 g 2-bromi-3',41-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia ja 505,7 mg 2-amino-1,3,4-tiadiatsolia 25 ml:ssa n-butanolia, lämmitetään kiehuttaen 7 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja 35 erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(imidat-so/2,1-b7~1,3,4-tiadiatsol-6-yyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on 278-280° (metanolista).
43 91396
Esimerkki 24
Seosta, jossa on 2,78 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia, 1,01 g 2-aminotiatsolia ja 40 ml etanolia, lämmitetään kiehuttaen 23 tuntia. Sitten reaktio-5 seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(imidatso/2,1-b7-tiatsol-6-yyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 286-288° (metanolista).
Esimerkki 25 10 Seosta, jossa on 1,95 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi- 5'-nitroasetofenonia, 1,06 g 2-aminobentsotiatsolia ja 50 ml etanolia, lämmitetään kiehuttaen 17 tuntia. Sitten reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(imidatso/2,1-b7~ 15 bentsotiatsol-2-yyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on 303-305° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi/metanoli-seoksesta).
Esimerkki 26
Seosta, jossa on 2,78 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia, 1,51 g 2-aminotiofenolia ja 50 ml eta-20 nolia, lämmitetään kiehuttaen tunnin ajan. Sitten reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(2H-1,4-bentsotiatsin-3-yyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on 302-304° (N,N-dimetyyliformamidi/metanoli-seoksesta).
25 Esimerkki 27
Seos, jossa on 987,5 mg 2-bromi-3',4'-dihydroksi-51-nitroasetofenonia ja 1,01 g 2-aminopyridiiniä, sulatetaan 110°:ssa. 30 minuutin kuluttua lisätään 15 ml etanolia ja lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Sitten reaktioseos jääh-30 dytetään huoneen lämpötilaan, ja kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(imidatso/l,2-a7pyridin-3-yyli)-3-nitro-pyrokatekolia, jonka sp. on 250-252° (N,N-dimetyyliform-amidi/metanoli-seoksesta).
Esimerkki 28 35 a) Liuokseen, jossa on 10,7 g 4-hydroksi-3-metoksi- 5-nitrobentsoehappoa 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 44 lisätään 8,9 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja sen jälkeen reaktioseosta lämmitetään 5 tuntia 65-70°:ssa. Sitten seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja 15 minuutin aikana siihen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 21,6 g 6-amino-5 heksyyli-t-butyylikarbamaattia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania. Sitten reaktioseosta lämmitetään 18 tuntia 65-70°:ssa, haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, suodatetaan ja erilleen suodatettu aine kroma-tografoidaan silikageelillä asetoni/metyleenikloridi-seok-10 sella (3:1) . Saadaan /6-(4-hydroksi-5-nitro-m-anisamido)-heksyylij-t-butyylikarbamaattia, jonka sp. on 145-147° (isopropanolista).
b) Liuokseen, jossa on 4,1 g (β- (4-hydroksi-5-nitro-m-anisamido)heksyyli7-t-butyylikarbamaattia 80 ml:ssa jää- 15 etikkaa, lisätään huoneen lämpötilassa 5,8 ml bromivety-happoa jääetikassa (~33-%:sta). Sekoitetaan 2 tuntia, alas laskehtineet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Saadaan N-(6-aminoheksyyli)-4-hydroksi-5-nitro-m-anisamidi-hydrobromidia, jonka sp. on 207-209° (isopropan-20 Olista).
c) Suspensioon, jossa on 392,3 mg N-(6-aminoheksyyli) -4-hydroksi-5-nitro-m-anisamidi-hydrobromidia 25 mlrssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään -20°:ssa 1,25 g boori-tribromidia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 25 -20°:ssa ja sen jälkeen 17 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Veden haihduttamisen jälkeen jäännös kromatogra-foidaan Sephadex LH 20:11a tolueenietanoli-seoksella (1:1). 30 Saadaan N-6-aminoheksyyli-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidi-hydrobromidia, jonka sp. on 205-207° (etanolista).
Esimerkki 29 aa) Liuos, jossa on 4,93 g 5-nitrovanilliinia ja 2,7 g 1,2-fenyleenidiamiinia 45 ml:ssa metanolia ja 15 ml 35 nitrobentseeniä, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuvaksi. 15 minuutin kuluttua punaisesta liuoksesta alkaa 45 91396 laskehtia erilleen kiteitä. 18 tunnin kuluttua reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 60 ml:11a metanolia. Kiteet suodatetaan erilleen ja pestään metanolilla. Saadaan 4-(2-bentsimidatsolyyli)-2-metoksi-5 6-nitrofenolia, jonka sp. on 198-200° (N,N-dimetyyliform-amidi/metanoli-seoksesta).
Samalla tavalla saadaan: ab) 5-nitrovanilliinista ja 4,5-dikloori-1,2-feny-leenidiamiinista 4-(5,6-dikloori-2-bentsimidatsolyyli)-2-10 metoksi-6-nitrofenolla, jonka sp. on 258-260° (N,N-dime-tyyliformamidi/eetteri-seöksesta).
b) Suspensiota, jossa on 860,1 mg 4-(2-bentsimidat-solyyli)-2-metoksi-6-nitrofenolia 10 ml:ssa jääetikkaa ja 10 ml 48-prosenttista bromivetyhappoa, lämmitetään kiehut- 15 taen 72 tuntia. Sitten haihdutetaan kuiviin, ja jäännökseen lisätään neljä kertaa 50 ml:n eriä tolueenia, joka tislataan kullakin kerralla jälleen pois. Saadaan 5-(2-bentsimidatsolyyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on >300° (asetoni/vesi-seoksesta).
20 Samalla tavalla saadaan: c) 4-(5,6-dikloori-2-bentsimidatsolyyli)-2-metoksi- 6-nitrofenolista 5-(5,6-dikloori-2-bentsimidatsolyyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on 282-284° (asetoni/vesi-seoksesta) .
25 Esimerkki 30
Suspensioon, jossa on 29,0 g 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia 700 ml:ssa kuivaa metylee-nikloridia -20°:ssa, lisätään 30 minuutin aikana liuos, jossa on 125,3 g booritribromidia 300 ml:ssa kuivaa mety-30 leenikloridia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan -20°:ssa ja 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään jäillä jäähdyttäen varovaisesti vettä ja sekoitetaan 30 minuuttia 50°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan eetterillä, eetterifaasi 35 pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-bromi-3',4'-dihydroksi- 46 5'-nitroasetofenonia, jonka sp. on 138-140° (metyleeni-kloridista).
Esimerkki 31 a) Liuosta, jossa on 3,6 g 3,4-dihydroksi-5-nitro- 5 fenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä 30 ml:ssa etikkahappo-anhydridiä, lämmitetään katalyyttisen väkevän rikkihappo-määrän läsnäollessa 30 minuuttia 110°:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan vettä ja sekoitetaan 60 minuuttia. Uutetaan eetterillä, pes- 10 tään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 87-89° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta).
15 Samalla tavalla saadaan: b) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2H-1,4-bents-oksatsin-2-onista 3-(3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyli)-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 186-188° (metyleeni-kloridi/metanoli-seoksesta), 20 c) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksa- linonista 3-(3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksa-linonia, jonka sp. on 241-243° (metyleenikloridi/metanoli-seoksesta), d) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonista 3,4-di- 25 asetoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 141-143° (mety-leenikloridi/eetteri-seoksesta), e) 2'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonista 3.4- diasetoksi-2'-fluori-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 122-124° (eetteristä) ja 30 f) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketonis- ta 3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketonia, jonka sp. on 148-150° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).
Esimerkki 32 a) Liuosta, jossa on 2,0 g 3,5-dinitropyrokatekolia 35 25 ml:ssa propionihappoanhydridiä, lämmitetään katalyytti sen väkevän rikkihappomäärän läsnäollessa 18 tuntia 110°:ssa, 91396 47 ylimääräinen anhydridi tislataan pois 70°:ssa korkeavakuu-missa (1,33 Pa), jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatiliä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,2-dipropionyylioksi-3,5-5 dinitrobentsolia, jonka sp. on 74-76° (metyleenikloridi/ petrolieetteri-seoksesta).
Samalla tavalla saadaan: b) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 3-(3,4-dipropionyylioksi-5-nitro-10 fenyyli)-6-metyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp.
on 158-160° (metyleenikloridistä).
c) 6-kloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 5-(6-kloori-2-okso-2H-1,4-bents-oksatsin-3-yyli)-3-nitro-o-fenyleeni-dipropionaattia, jon- 15 ka sp. on 148-150° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).
d) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-7-nitro-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 3-nitro-5-(7-nitro-2-okso-2H- 1.4- bentsoksatsin-3-yyli)-o-fenyleeni-dipropionaattia, jonka sp. on 177-179° (metanolista), 20 e) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2-okso-2H-1,4- bentsoksatsiini-6-karboksyylihaposta 3-/3,4-bis(propionyy-lioksi)-5-nitrofenyyli7-2-okso-2H-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 192-194° (metyleeniklori-dista).
25 f) 3-nitro-5-(2-kinoksalinyyli)pyrokatekolista 3-nitro-5-(2-kinoksalinyyli)-o-fenyleeni-dipropionaattia, jonka sp. on 152-154° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta), g) 5-(2-bentsimidatsolyyli)-3-nitropyrokatekolista 5-(2-bentsimidatsolyyli)-3-nitro-o-fenyleeni-dipropionaat- 30 tia, jonka sp. on 179-181° (eetteristä), h) 6,7-dikloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(ΊΗ)-kinoksalinonista 5-(6,7-dikloori-3,4-dihydro-3-okso- 2-kinoksalinyyli)-3-nitro-o-fenyleeni-dipropionaattia, jonka sp. on 260-262° (metyleenikloridista), 35 i) 5-bromi-2-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)-3- metyyli-indolista 5-bromi-2-(3,4-dipropionyylioksi-5-nitro- 48 bentsoyyli)-3-metyyli-indolia, jonka sp. on 196-198° (eetteristä) ja j) 6-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-3-merkapto- 1.2.4- triatsin-5(4H)-onista 3-nitro-5-(2,3,4,5-tetrahydro-5 5-okso-3-tiokso-as-triatsin-6-yyli)-o-fenyleeni-dipropio- naattia, jonka sp. on 237-239° (eetteristä).
Esimerkki 33 a) Liuosta, jossa on 1,09 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä 6 ml:ssa isovoihappo- 10 anhydridiä, lämmitetään katalyyttisen väkevän rikkihappo-määrän läsnäollessa 17 tuntia 110°:ssa. Sitten reaktioseok-seen lisätään kymmenen kertaa 10 ml:n tolueenieriä, jolloin kullakin kerralla haihdutetaan kuiviin 80°:ssa 18,7 milli-baarin vakuumissa. öljymäinen jäännös tislataan palloput-15 kessa 175-180°:ssa ja 8,0 Pa:n vakuumissa. Saadaan 3,4-di-isobutyryylioksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-etyylies-teriä.
Samalla tavalla saadaan: b) 3,5-dinitropyrokatekolista 1,2-di-isobutyryyli-20 oksi-3,5-dinit.robentseeniä, jonka sp. on 78-80° (eetteristä) , c) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 3-(3,4-di-isobutyryylioksi-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka 25 sp. on 142-144° (eetteristä), d) 2-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)kinoksaliinista 2-(3,4-di-isobutyryylioksi-5-nitrofenyyli)kinoksaliinia, jonka sp. on 155-157° (eetteristä), e) 1-metyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)—2(1H> — 30 kinoksalinonista 1-metyyli-3-(3,4-di-isobutyryylioksi-5- nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on 138-140° (eetteristä), f) 5-(iraidatso/2,1-b7-1,3,4-tiadiatsol-6-yyli)-3-nitropyrokatekolista 5-(imidatso/2,1-b7-1,3,4-tiadiatsol- 35 6-yyli)-3-nitro-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 169-171° (metyleenikloridista), 49 91396 g) 2-bromi-3‘,4 1-dihydroksi-5'-nitroasetofenonista 5- (bromiasetyyli) -3-nitro-ro-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 56-58° (metyleenikloridi/heksaani-seoksesta), h) 5-(2-amino-4—tiatsolyyli)-3-nitropyrokatekoli- 5 hydrobromidista 3-nitro-5-(2-isobutyramido-4-tiatsolyyli)- o-fenyleeni-di-isobutyraattia/ jonka sp. on 157-159° (me-tyleenikloridi/eetteri-seoksesta), i) 5-(2-amino-6H-1,3,4-tiadiatsin-5-yyli)-3-nitro-pyrokatekoli-hydrobromidista 3-nitro-5-(2-isobutyramido- 10 4-isobutyryyli-1,3,4-tiadiatsin-5-yyli)-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 177-179° (eetteristä), j) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-propyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onista 3-nitro-5-(2-okso-6-propyy-1Ϊ-2Η-1,4-bentsoksatsin-3-yyli)-o-fenyleeni-di-isobutyraat- 15 tia, jonka sp. on 131-133° (metanolista), k) 5-(imidatso/l,2-a7pyridin-3-yyli)-3-nitropyro-katekolista 5-(imidatso/l,2-a7pyridin-3-yyli)-3-nitro-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 137-139° (eetteristä) , 20 1) 5-(imidatso/2,1-b7bentsotiatsol-2-yyli)-3-nitro- pyrokatekolista 5-(imidatso/2,1-b7bentsotiatsol-2-yyli)- 3-nitro-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 197-199° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta) ja m) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-2-pyridyyliketoni-25 hydrobromidista 3-nitro-5-(2-pyridyylikarbonyyli)-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 83-85° (eetteri/hek-saani-seoksesta).
Esimerkki 34 a) Liuosta, jossa on 613,0 mg 3,4-dihydroksi-5-nit-30 rofenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä 4 mlrssa pivaloyy-lihappoanhydridiä, lämmitetään katalyyttisen väkevän rikki-happomäärän läsnäollessa 17 tuntia 100°:ssa, jäähdytetty liuos laimennetaan eetterillä, pestään kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suoda-35 tetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään kymmenen kertaa kulloinkin 10 ml tolueenia, jolloin kullakin 50 kerralla haihdutetaan jälleen kuiviin. Kuulaputkessa tis-laamisen jälkeen (ilmahaude) 175-180°:ssa ja 4,0 Pa:n vakuuxnissa saadaan 3,4-dipivaloyylioksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-etyyliesteriä.
5 Samalla tavalla saadaan: b) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 3-(3,4-dipivaloyylioksi-5-nit-rofenyyli)-6-metyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 180-182° (eetteristä), 10 c) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonista 3,4-dipiva- loyylioksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 101-103° (t-butyylimetyylieetteristä) ja d) 2'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonista 3.4- dipivaloyylioksi-21-fluoribentsofenonia, jonka sp.
15 on 74-76° (petrolieetteristä ts.).
Esimerkki 35
Liuosta, jossa on 1,7 g 3-(3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia 17 ml:ssa enantyylihappo-anhydridiä, lämmitetään katalyyttisen väkevän rikkihappo-20 määrän läsnäollessa 17 tuntia 110°:ssa, ylimääräinen an-hydridi tislataan sitten pois korkeavakuumissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5-(1,2-dihydro-2-okso-3-kinoksa-25 linyyli)-3-nitro-o-fenyleeni-diheptanoaattia, jonka sp. on 186-188° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).
Esimerkki 36 a) Liuokseen, jossa on 1,35 g 2-bromi-3',4'-dihydrok-si-5'-nitroasetofenonia 25 ml:ssa alkoholia, lisätään 1,26 30 g natriumasetaattia ja lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen. 6 tunnin kuluttua erottunut natriumbromidi suodatetaan pois reaktioseoksesta ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natrium-35 sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin 50°:ssa.
Saadaan (3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)metyyliasetaattia, 51 91396 jonka sp. on 166-168° (etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta).
Samalla tavalla saadaan: b) 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonista ja nätriumisobutyraatista (3,4-dihydroksi-5-nitrobentso- 5 yyli)metyyli-isobutyraattia, jonka sp. on 120-122° (etyyli-asetaatti/eetteri-seoksesta) ja c) 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonista ja 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-natrium-suolasta 3,4-dihydroksi-5-nitrofenasyyli(3,4-dihydroksi- 10 5-nitrobentsoyyli)formiaattia, jonka sp. on 224-226° (metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 37
Suspensioon, jossa on 2,91 g 2-bromi-3',4'-dihydrok-si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 1,31 g tionikotiiniami-15 dia 50 ml:ssa alkoholia ja lämmitetään 2 tuntia kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliform-amidi/alkoholi-seoksesta. Saadaan 3-nitro-5-/2-(3-pyridyy-li)-4-tiatsolyyli7pyrokatekolia, jonka sp. on 279-281°.
20 Esimerkki 38
Liuosta, jossa on 5,52 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia ja 2,7 g 2-aminoasetofenonia 100 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 90°:ssa 24 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuo-25 tetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatiliä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)-3-metyyli-indolia, jonka sp. on 212-214° (n-butanolista).
Esimerkki 39 30 Suspensioon, jossa on 7,32 g 2-bromi-3',4'-dihydrok si-5 '-nitroasetofenonia, lisätään 4,06 g 1-(3-pyridinyyli)- 2-tioureaa 100 ml:ssa n-butanolia ja lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen n-buta-35 nolista. Saadaan 3-nitro-5-/2-(3-pyridyyliamino)-4-tiatsol-yyli7pyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on >300°.
52
Esimerkki 40
Suspensioon, jossa on 6,35 g 2-bromi-3',4'-dihydrok-si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 4,68 g 1-(3-kinolinyyli)- 2-tioureaa 150 ml:ssa n-butanolia ja lämmitetään 3 tuntia 5 kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen n-butan-olista. Saadaan 3-nitro-5-^2-(3-kinolinyyliamino)-4-tiatsol-yyli7pyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on >300°.
Esimerkki 41 10 Suspensioon, jossa on 8,28 g 2-bromi-3',4'-dihydrok- si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 6,37 g ras.-1-(2-ekso-bornyyli)-2-tioureaa 100 ml:ssa n-butanolia ja lämmitetään 3 tuntia kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudel-15 leen n-butanolista. Saadaan ras.-3-nitro-5-^2-(2-ekso-borayyliamino-4-tiatsolyyli7-pyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 262-264°.
Esimerkki 42
Seokseen, jossa on 0,875 ml pyrrolidiinia 35 ml:ssa 20 tetrahydrofuraania 5°:ssa, lisätään 0,605 ml etikkahappoa ja sen jälkeen 1,73 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 2,87 g 6-okso-4'-(trifluorimetyyli)heptaanianilidia ja sekoitetaan 56 tuntia argonin suojaamana 23°:ssa. Reaktio-seoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös jae-25 taan etyyliasetaattiin ja 1-norm. natronlipeään liukeneviin osiin. Yhdistetyt natronlipeäuutteet tehdään happamek-si väkevällä suolahapolla, uutetaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdute-30 taan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan 120 grammalla silikageeliä metyleenikloridi/metanoli-seoksella (91:9). Etyyliasetaatti-petrolieetteri-seoksesta uudelleen kiteyt-tämisen jälkeen saadaan (E)-8-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyy-li)-6-okso-4’-(trifluorimetyyli)-7-okteenianilidia, jonka 35 sp. on 194-197°.
53 91396
Esimerkki 43 a) 26,0 g 2-kloori-3-hydroksi-p-anisaldehydiä liuotetaan 400 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja 5 ml:aan pyri-diiniä. Sekoitetaan 8 tuntia 80°:ssa, sen jälkeen reaktio- 5 seos haihdutetaan kuiviin, jäännös jaetaan jääveteen ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta. Saadaan 2-kloori-3-formyyli-6-metoksifenyyli- 10 asetaattia, jonka sp. on 48-50°.
b) 38 g 2-kloori-3-formyyli-6-raetoksifenyyli-asetaat-tia lisätään -5° - -10°:ssa 15 minuutin aikana annoksittain 150 ml:aan 98-prosenttista typpihappoa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen -5°:ssa reaktioseos kaadetaan 1,5 15 litraan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 500 ml:11a mety-leenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään jää-vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään eetteristä. Saadaan 2-kloori-3-formyyli-6-metoksi-5-nitrofenyyliasetaattia, jonka sp.
20 on 84-85°.
c) 35,8 g 2-kloori-3-formyyli-6-metoksi-5-nitro-fenyyli-asetaattia liuotetaan 300 ml:aan metanolia. Sen jälkeen kun on lisätty 145 ml 1-norm. natronlipeää, sekoitetaan tunnin ajan 23°:ssa. Metanolin haihduttamisen jäl- 25 keen jäännös laimennetaan jäävedellä, tehdään happameksi 2- norm. suolahapolla ja uutetaan kaksi kertaa 400 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen 30 metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta. Saadaan 2-kloori- 3- hydroksi-5-nitro-p-anisaldehydiä, jonka sp. on 130°.
d) 1,3 g 2-kloori-3-hydroksi-5-nitro-p-anisaldehydiä liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 0,82 ml booritribromidia, sekoitetaan 18 tuntia 23°:ssa, reaktio- 35 seokseen lisätään jäillä jäähdyttäen 5 ml metanolia, haihdutetaan kuiviin, jäännös kuivataan korkeavakuumissa, 54 digeroidaan vedessä, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 2-kloori-3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsaldehydiä, jonka sp. on 193-195°.
Esimerkki 44 5 a) Seosta, jossa on 30 g 2-kloori-3-hydroksi-p- anisaldehydiä ja 230 ml etanolia, sekoitetaan 12,3 gramman hydroksyyliamiinihydrokloridierän läsnäollessa 4 tuntia 70°:ssa, sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös kuivataan korkeavakuumissa ja kiteytetään uudelleen 10 metanoli/vesi-seoksesta. Saadaan 2-kloori-3-hydroksi-p-anisaldehydioksiimia, jonka sp. on 174-176°.
b) 21 g 2-kloori-3-hydroksi-p-anisaldehydi-oksiimia lämmitetään yhdessä 400 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 20 tuntia kiehuttaen. Tämän jälkeen reaktioseos haihdute- 15 taan kuiviin, jäännökseen lisätään 300 ml jäävettä, sekoitetaan tunnin ajan, dekantoidaan, sitten saatu jäähdytetty jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin, jäännös kuivataan korkeavakuumissa, tämä 20 kromatografoidaan 200 grammalla silikageeliä metyleeni-kloridilla ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/pet-* rolieetteri-seoksesta. Saadaan 2-kloori-3-syaani-6-metoksi-fenyyli-asetaattia, jonka sp. on 97-99°.
c) 2-kloori-3-syaani-6-metoksifenyyli-asetaatista 25 saadaan esimerkkien 43b ja 43c mukaisesti 2-kloori-3- hydroksi-5-nitro-p-anisonitriiliä, jonka sp. on 157-159° (metyleenikloridi/heksaani-seoksesta).
d) 2-kloori-3-hydroksi-5-nitro-p-anisonitrii1istä saadaan esimerkin 43d mukaisesti 2-kloori-3,4-dihydroksi- 30 5-nitro-bentsonitriiliä, jonka sp. on 180° (asetonitriilistä) .
Esimerkki 45 a) Seosta, jossa on 5,5 g ^-kloori-2-fluori-3,4-dimetoksitolueenia ja 4,05 g kaliumasetaattia 50 ml:ssa 35 dimetyyliformamidia, sekoitetaan 25 tuntia 80°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan jäävettä ja 55 91396 uutetaan eetterillä. Eetterifaasit pestään keittosuola-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-fluori-3,4-dimetoksibentsyyliasetaattia öljynä.
5 b) Seosta, jossa on 5,4 g 2-fluori-3,4-dimetoksi- bentsyyliasetaattia, 50 ml metanolia ja 50 ml 1-norm. nat-ronlipeää, lämmitetään 80°:ssa 1,5 tuntia. Metanolin haihduttamisen jälkeen jäännös uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsul-10 faatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 80 g:11a silikageeliä metyleenikloridi/metanoli-seoksella (95:5). Saadaan 2-fluori-3,4-dimetoksibentsyylialkoholia öljynä.
c) Seosta, jossa on 3,0 g 2-fluori-3,4-dimetoksi-15 bentsyylialkoholia ja 5,0 g mangaanidioksidia, lämmitetään 50 ml:n kanssa bentseeniä tunnin ajan kiehuttaen. Tämän jälkeen liukenemattomat osat suodatetaan erilleen pesemällä metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaani-20 seoksesta. Saadaan 2-fluori-3,4-dimetoksibentsaldehydiä, jonka sp. on 52-54°.
d) Seosta, jossa on 4,4 g 2-fluori-3,4-dimetoksibentsaldehydiä ja 1,83 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, lämmitetään 30 ml:n kanssa etanolia 3 tuntia kiehuttaen.
25 Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja korkea-vakuumissa 23°:ssa kuivattu jäännös lisätään 40 ml:aan fosforioksikloridia. 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 23°:ssa reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä käsitellään jääveden kanssa, suodatetaan erilleen tällöin muo-30 dostunut sakka, pestään vedellä, liuotetaan metyleeniklori-diin, metyleenikloridiliuos kuivataan natriumsulfaatilla. Kiteyttämällä jäännös uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta saadaan 2-fluori-3,4-dimetoksibentsonitriiliä, jonka sp. on 64-65°.
35 e) 2,0 g 2-fluori-3,4-dimetoksibentsonitriiliä liuo tetaan 60 mlzaan metyleenikloridia, lisätään 1,1 ml boori- 56 tribromidia, sekoitetaan tunnin ajan 23°:ssa, sen jälkeen lisätään vielä 1,0 ml booritribromidia ja sekoitetaan edelleen 80 minuuttia 23°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan jääkylmää kyllästettyä natriumvety-5 karbonaattiliuosta, minkä jälkeen uutetaan kaksi kertaa 300 ml:11a eetteriä, yhdistetyt eetterifaasit pestään kaksi kertaa keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsul-faatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan 50 g:11a silikageeliä metyleenikloridilla ja metyleeni-10 kloridi/metanoli-seoksella (97:3). Saadaan 2-fluori-3-hydroksi-p-anisonitriiliä, jonka.sp. on 198-200°.
f) 0,9 g 2-fluori-3-hydroksi-p-anisonitriiliä liuotetaan 10 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja 0,5 ml:aan pyri-diiniä, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 120°:ssa. Tämän 15 jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös jaetaan jääveteen ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleeni-kloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 3-syaani-2-fluori-6-20 metoksifenyyliasetaattia, jonka sp. on 90-91°.
g) 0,8 g 3-syaani-2-fluori-6-metoksifenyyliasetaat-tia lisätään kolmena eränä -15°:ssa 5 ml:aan 96-prosent-tista typpihappoa, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan -10°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 50 grammaan 25 jäitä. Uutetaan kaksi kertaa 70 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siten saatu jäännös liuotetaan 50 ml:aan 1-norm. natriumkarbonaattiliuosta ja 50 ml saan meta-30 nolia, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 23°:ssa, ja metanoli tislataan pois. Jäljelle jäänyt vesifaasi säädetään 0°:ssa väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2 ja uutetaan kaksi kertaa 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuok-35 sella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 45 grammalla silika- 91396 57 geeliä metyleenikloridi/metanoli-seoksella (97:3). Eette-ri/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-fluori-3-hydroksi-5-nitro-p-anisonitriiliä, jonka sp. on 112-113°.
5 h) 550 mg 2-fluori-3-hydroksi-5-nitro-p-anisonitrii- liä liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 0,44 ml booritribromidia. 6 tunnin sekoittamisen jälkeen 23°:ssa lisätään vielä 0,1 ml booritribromidia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 1,5 tuntia 23°:ssa. Tämän 10 jälkeen siihen lisätään -15°:ssa 3 ml etanolia. Reaktio-seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kuivataan 23°:ssa korkeavakuumissa. Kiteyttämällä uudelleen eetteri/heksaa-ni-seoksesta saadaan 2-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentso-nitriiliä, jonka sp. on 154°.
15 Esimerkki 46 a) 9,5 g 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoehappoa suspen-doidaan 95 ml:aan tionyylikloridia. Sekoitetaan tunnin ajan 80°:ssa. Haihduttamalla kaksi kertaa kuiviin, lisäämällä absoluuttista tolueenia, saadaan 10 g 3,4-dimetoksi- 20 5-nitrobentsoehappokloridia, joka liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Tämä liuos lisätään tiputtamalla 300 ml:aan 28-prosenttista ammoniakin vesiliuosta. Tämän jälkeen sekoitetaan 40°:ssa 2 tuntia ja jäähdytetään 5°:seen. Kiteinen sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 3,4-dimetok-25 si-5-nitrobentsamidia, jonka sp. on 182-185°.
b) Seokseen, jossa on 8,0 g natriumhydroksidia, 50 ml vettä ja 30 g jäitä, johdetaan jäillä jäähdyttäen 2,46 g klooria. Tämän jälkeen lisätään hitaasti 6,5 g 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsamidia suspendoituna 5 ml:aan 30 tetrahydrofuraania. Reaktioseos lämmitetään 30 minuutin aikana 70°:seen, sekoitetaan tunnin ajan 70°:ssa, jäähdytetään 5°:seen ja alas laskehtineet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitroaniliinia, jonka sp. on 129-131°. Uuttamalla suodos etyyliasetaatilla, 35 kuivaamalla uute natriumsulfaatilla, haihduttamalla kuiviin ja kiteyttämällä jäännös lisäämällä eetteriä, voidaan saada lisäerä 3,4-dimetoksi-5-nitroaniliinia.
58 c) 10 g hienojakoista jauhettua 3,4-dimetoksi-5-nitroaniliinia suspendoidaan 15 ml:aan 12-norm. suolahappoa ja 40 ml:aan vettä, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 30°:ssa. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla -5°:ssa 5 15 minuutin kuluessa 3,8 g natriumnitriittiä liuotettuna 20 ml:aan vettä. Sekoitetaan 30 minuuttia -5°:ssa ja kylmä diatsoniumsuolaliuos lisätään tiputtamalla 45 minuutin kuluessa 100 ml:aan 40-asteista pyridiiniä. Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 70°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan 10 kuiviin, ja jäännös liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia. Uutetaan kolme kertaa 200 ml:n erillä 2-norm, suolahappoa. Happamen vesifaasin pH säädetään väkevällä ammoniakilla arvoon 9 ja uutetaan metyleenikloridillä. Yhdistetyt mety-leenikloridi-uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haih-15 dutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 250 grammalla silikageeliä etyyliasetaatilla. Metyleenikloridi/ heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)pyridiiniä, jonka sp. on 89-90°.
20 d) 1,5 g 2-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)pyridiiniä liuotetaan 30 ml:aan 48-prosenttista bromivetyhapon vesi-liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia 100°:ssa ja 18 tuntia 23°:ssa. Tällöin muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanoli/eetteri-seok-25 sesta. Saadaan 3-nitro-5-(2-pyridyyli)pyrokatekoli-hydro-bromida, jonka sp. on 239-240°.
Esimerkki 47 a) 2,76 ml:aan 2-bromipyridiiniä, liuotettuna 30 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään -60°:ssa 30 30 minuutin aikana 19,2 ml 1,6-molaarista n-butyylilitium- liuosta (heksaanissa), minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia -60°:ssa. Sitten siihen lisätään tiputtamalla 6,0 g 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsaldehydiä, liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania, 30 minuutin aikana -40°:ssa. Reaktio-35 seos lämmitetään 2 tunnin kuluessa 0°:seen, kaadetaan jää-veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet 59 91396 kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 200 grammalla silikageeliä etyyliasetaatilla. Saadaan oC-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyy-li)-2-pyridiinimetanolia ruskeana öljynä.
5 b) Seokseen, jossa on 4,0 g (3,4-dimetoksi-5- nitrofenyyli)-2-pyridiinimetanolia, liuotettuna 100 ml:aan asetonia, lisätään annoksittain, lämmittämällä jatkuvasti kiehuttaen, 2,5 tunnin aikana 7 g mangaanidioksidia. Sen jälkeen lämmitetään edelleen kiehuttaen 2 tuntia. Tämän 10 jälkeen mangaanisuola suodatetaan pois, ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen eette-ri/heksaani-seoksesta. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli- 2-pyridyyliketonia, jonka sp. on 113°.
c) Seosta, jossa on 1,5 g 3,4-dimetoksi-5-nitrofe-15 nyyli-2-pyridyyliketonia, liuotettuna 30 ml:aan 48-prosent-tista bromivetyhappoa, sekoitetaan 18 tuntia 100°:ssa.
Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriili/metanoli-seoksesta.
Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-2-pyridyyliketoni-20 hydrobromidia, jonka sp. on 213°.
Esimerkki 48 a) Seokseen, jossa on 2,25 g 3',41-dimetoksi-5'-nitroasetofenonia, liuotettuna 50 ml:aan etanolia, lisätään 11,3 g tinadikloridi-dihydraattia, minkä jälkeen se- 25 koitetaan 30 minuuttia 75°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 100 grammaan jäitä, neutraloidaan noin 300 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja lisätään 150 ml metyleenikloridia. Suodatetaan ja metyleenikloridifaasi erotetaan. Tämä kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute-30 taan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen eetteri/pet-rolieetteri-seoksesta. Saadaan 5'-amino-3',41-dimetoksiase-tofenonia, jonka sp. on 63-65°.
b) Seokseen, jossa on 14,0 g 51-amino-3',4'-dimetok-siasetofenonia, liuotettuna 155 ml:aan 1-norm. suolahappoa, 35 lisätään tiputtamalla 0°:ssa 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,2 g natriumnitriittiä 20 ml:ssa vettä. 30 minuu- 60 tin sekoittamisen jälkeen -2°:ssa kylmä diatsoniumsuola-liuos lisätään tiputtamalla 30 minuutin aikana 5-10°:ssa liuokseen, jossa on 8,7 g kupari(I)syanidia ja 5,45 g kaliumsyanidia 60 ml:ssa vettä. Lisäyksen päätyttyä lisä-5 tään 200 ml metyleenikloridia, ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 23°:ssa ja sitten suodatetaan. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta. Saadaan 10 5'-syaani-31,41-dimetoksiasetofenonia, jonka sp. on 125- 126°.
c) Seosta, jossa on 3,75 g aluminiumjauhetta ja 28,5 g jodia, lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia 160 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. 20°:ssa lisätään sitten 3,0 g 15 5'-syaani-3',4'-dimetoksiasetofenonia ja 0,5 g tetra-n- butyyliammoniumjodidia, minkä jälkeen lämmitetään kiehuttaen tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään 20°:ssa 50 g jäitä ja suodatetaan. Jäännös pestään etyyliasetaatilla. Faasit erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 20 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 20-prosenttisella natriumtiosulfaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saatu jäännös liuotetaan 20 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja 0,5 ml:aan pyridiiniä ja sekoitetaan 6 tuntia 120°:ssa. Tämän 25 jälkeen seos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös jaetaan mety-leenikloridiin ja jääveteen liukeneviin osiin. Metyleeni-kloridifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 100 grammalla sili-kageeliä metyleenikloridillä. Eetteristä uudelleen kiteyt-30 tämisen jälkeen saadaan 5'-syaani-31,41-diasetoksiaseto-fenonia, jonka sp. on 76-79°.
Esimerkki 49
Seokseen, jossa on 51-syaani-3',4'-diasetoksiaseto-fenonia, liuotettuna 3,3 ml:aan metanolia, lisätään 2,7 ml 35 1,0-norm. natronlipeää, ja reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia 23°:ssa. Tämän jälkeen tehdään happameksi 2-norm.
61 91396 suolahapolla, laimennetaan 5 ml:11a kyllästettyä keitto-suolaliuosta ja uutetaan kaksi kertaa 30 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kitey-5 tetään uudelleen tolueeni/asetonitriili-seoksesta. Saadaan 5'-syaani-3',4'-dihydroksiasetofenonia ruskehtavina kiteinä, jotka hajaantuvat 215°:n yläpuolella.
Esimerkki 50 a) Seokseen, jossa on 1,9 g 5'-syaani-3',4'-dime- 10 toksiasetofenonia, liuotettuna 30 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla huoneen lämpötilassa 45 minuutin aikana 3,48 g fenyylitrimetyyliammoniumbromidi-dibromidia, liuotettuna 30 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos kaade-15 taan 120 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 70 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään 2-norm. rikkihapolla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 20 grammalla silikageeliä metyleenikloridilla. Metyleenikloridi/hek-20 saani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 5-(bromiasetyyli)-2,3-dimetoksibentsonitriiliä, jonka sp.. on 138-141°.
b) 1,45 g 5-(bromiasetyyli)-2,3-dimetoksibentso-nitriiliä ja 1,12 g seleenidioksidia sekoitetaan 10 ml:ssa 25 n-heksanolia 18 tuntia 120°:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 20 ml:11a metyleenikloridia ja suodatetaan. Suodos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 70 grammalla silikageeliä heksaani/eetteri-30 seoksella (2:1). Saadaan heksyyli-(3-syaani-4,5-dimetoksi-fenyyli)glyoksylaattia öljynä.
c) Seokseen, jossa on 4,0 g heksyyli-(3-syaani-4,5-dimetoksifenyyli)glyoksylaattia, liuotettuna 100 ml:aan metyleenikloridia, lisätään tiputtamalla jäillä jäähdyt- 35 täen 20 minuutin kuluessa 4,8 ml booritribromidia liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia, ja reaktioseosta sekoi- 62 tetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla -60°:ssa 40 ml metanolia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metanoliin. Lämmitetään kiehuttaen 10 5 minuuttia, haihdutetaan kuiviin ja kuivataan korkeavakuu-missa. Siten saatu raakatuote kiteytetään uudelleen asetoni triilistä. Saadaan metyyli-(3-syaani-4,5-dihydroksifenyy-li)-glyoksylaattia, jonka sp. on 252°.
Esimerkki 51 10 Seosta, jossa on 1,075 g metyyli-(3-syaani-4,5-di- hydroksifenyyli)glyoksylaattia ja 0,60 g 2-amino-p-kresolia, sekoitetaan 2 ml:ssa dimetyyliformamidia 70 minuuttia 120°:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 15 ml:11a vettä. Sakka suodatetaan pois ja 15 kuivataan 6 tuntia 80°:ssa vesivakuumissa. Asetonitriilis-tä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2,3-dihydroksi- 5-(6-metyyli-2-okso-2H-1,4-bentsoksatsin-3-yyli)bentsonit-riiliä, jonka sp. on 278-280°.
Esimerkki 52 20 a) Liuokseen, jossa on 2,5 g (10,2 mmoolia) 3,4- dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 1,1 ml isosyaanietikkahappo-etyyliesteriä ja sen jälkeen liuos, jossa on 3,0 ml tri-etyyliamiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 25 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu pois uutetaan etyyliasetaatti/vesi-seoksella. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote kromatografoi-daan 20-kertaisella määrällä silikageeliä etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttä-30 misen jälkeen saadaan etyyli-5-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli) -4-oksatsolikarboksylaattia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 109-110°.
b) 1,0 grammaan (3,1 mmoolia) etyyli-5-(3,4-dime-toksi-5-nitrofenyyli)-4-oksatsolikarboksylaattia lisätään 35 10 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja sekoi tetaan 2 tuntia 140°:ssa. Sen jälkeen kun ylimääräinen 63 91396 bromivetyhappo on tislattu pois, keltainen jäännös kiteytyy etanoli/asetoni-seoksesta. Saadaan 2-amino-3', 4'-di-hydroksi-5*-nitroasetofenoni-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >250° (hajoten).
5 Esimerkki 53 a) 10 g (34 mmoolia) etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitro-bentsoyyli)-asetaattia suspendoidaan 100 ml:aan etanolia, lisätään 1,7 g (37 mmoolia) metyylihydratsiinia ja lämmitetään kiehuttaen 16 tuntia. Sen jälkeen kun on tislattu 10 pois noin 50 ml etanolia, jäähdytetään 0°:seen, ja saostunut sakka suodatetaan erilleen. Etanolista uudelleen kiteyt-tämisen jälkeen saadaan 3-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-1-metyylipyratsol-5-olia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 200-202°.
15 b) 2,0 g (7,2 mmoolia) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitro- fenyyli)-1-metyylipyratsol-5-olia suspendoidaan 100 ml:aan metyleenikloridia. -40°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla tunnin!kuluessa liuos, jossa on 4,9 ml booritribromidia 60 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jäl-20 keen sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään -20°:seen ja lisätään 30 minuutin aikana 100 ml eta-* nolia. Tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen liuotin tislataan pois vesivakuumissa 40°:ssa. Jäännökseen lisätään kolme kertaa 100 ml:n erin etanoli/tolu-25 eeni-seosta, jolloin liuotin tislataan kullekin kerralla pois. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 5-(5-hydroksi-1-metyylipyratsol-3-yyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >250°.
Esimerkki 54 30 a) 16,8 grammaan (0,7 g-atomia) magnesiumia lisä tään 15 ml etanolia, ja sen jälkeen kun on lisätty 2 ml tetrakloorimetaania, reaktio käynnistetään lämmittämällä.
Noin 30 minuutin aikana lisätään tiputtamalla ja sekoittaen liuos, jossa on 130,3 g tert-butyylietyylimalonaattia 70 35 ml:ssa etanolia ja 600 ml:ssa absoluuttista eetteriä siten, että reaktio tapahtuu kiehumislämpötilassa. Tämän 64 jälkeen sekoitetaan edelleen 3 tuntia 50°:ssa, ja liuotin tislataan pois vesivakuumissa 40°:ssa. Jäännös liuotetaan 900 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 50°:ssa liuos, jossa on 170 g 5 (0,7 moolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 700 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja sekoitetaan tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Liuotin tislataan pois 40°:ssa vesivakuumissa. Jäännökseen lisätään 1 litra eetteriä. Siihen lisätään jäähdyttäen ja sekoittaen 260 ml 10 3-norm. rikkihappoa ja sekoitetaan 30 minuuttia. Vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 600 ml:n erillä eetteriä. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu ruskea öljy suodatetaan tolueenin kanssa 1 kg:n läpi silikageeliä. Saatu 15 seos, jonka muodostavat etyyli-tert-butyyli-(3,4-dimetoksi- 5-nitrobentsoyyli)malonaatti ja etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)asetaatti, liuotetaan 600 ml:aan metyleeni-kloridia ja sekoittaen lisätään noin 30 minuutin aikana 193 ml trifluorietikkahappoa. Tämän jälkeen sekoitetaan 20 2 tuntia 40°:ssa ja sitten haihdutetaan kuiviin vesivakuu missa 40°:ssa. Saatu öljy uutetaan eetteri/vesi-seoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Di-isopropyylieetteri/heksaani-seokseen liuottamisen ja jäähdyttämisen jälkeen erottuneet kiteet 25 suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen di-isopro-pyylieetteristä. Saadaan etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitro-bentsoyyli)asetaattia heikosti kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 67-68°.
b) 10,0 g (33,6 mmoolia) etyyli-(3,4-dimetoksi-5-30 nitrobentsoyyli)asetaattia annetaan reagoida esimerkin 53a mukaisesti 4,0 gramman (37 mmoolia) kanssa fenyylihydrat-siinia. Metyleenikloridi/etanoli-seoksesta uudelleen ki-teyttämisen jälkeen saadaan 3-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyy-li)-1-fenyyli-2-pyratsolin-5-onia keltaisina kiteinä, joi-35 den sp. on 190-192°.
65 91396 c) Esimerkin 53b mukaisesti siitä saadaan booritri-bromidin kanssa 5-(5-hydroksi-1-fenyylipyratsol-3-yyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >220° (hajoten).
5 Esimerkki 55 20,1 g dietyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)-malonaattia liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen jäähdytetään -20°:seen ja tässä lämpötilassa lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 15 minuutin aikana liuos, 10 jossa on 68,1 g booritribromidia 120 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. -20°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 300 ml etanolia ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois vesivakuumissa 40°:ssa. Jäännökseen 15 lisätään 300 ml jäävettä ja metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromatografoidaan 10-kertaisella määrällä silikageeliä tolueenilla. Metylee-nikloridi/heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 20 etyyli-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)asetaattia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 136-137°.
Esimerkki 56 2,0 g (7,4 mmoolia) etyyli-(3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsoyyli)asetaattia suspendoidaan 50 ml saan etanolia.
25 Sen jälkeen kun on lisätty 0,4 g hydratsiinihydraattia, pidetään 16 tuntia kiehumislämpötilassa. Liuottimen pois tislaamisen jälkeen jäännöstä pidetään 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia 5 minuuttia kiehumislämpötilassa. Erottunut sakka suodatetaan erilleen, ja suodos konsentroidaan 30 10 mlsksi. Kylmässä erottuneet kiteet suodatetaan erilleen.
Saadaan 5-(5-hydroksipyratsol-3-yyli)-3-nitropyrokatekolia oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on 228° (hajoten).
Esimerkki 57 7,3 grammaan (36,66 mmoolia) 3,4-dihydroksi-5-nitro-35 bentsoehappoa lisätään 30 ml etikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen seosta pidetään 8 tuntia kiehumislämpötilassa.
66
Reaktioseos kaadetaan jäihin. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen kylmästä 5 metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta. Saadaan 3,4-diasetok-si-5-nitrobentsoehappoa värittöminä kiteinä, joiden sp. on 126-127°.
Esimerkki 58 a) 9,7 grammaan (32,2 mmoolia) 3,4-diasetoksi-5-10 nitrobentsoehappoa lisätään 12,5 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 1,5 tuntia 100°:ssa. Ylimääräisen tio-nyylikloridin pois tislaamisen jälkeen tislataan 5-(kloorikarbonyyli ) -2-nitro-o-fenyleenidiasetaatti, kp. 160° (26,7 Pa).
15 b) 3,2 g (10,6 mmoolia) 5-(kloorikarbonyyli)-2- nitro-o-fenyleenidiasetaattia liuotetaan 50 ml:aan dime-tyyliformamidia. Jääkylmään liuokseen lisätään sekoittaen liuos, jossa on 2,2 ml dietyyliamiinia 20 ml:ssa dimetyyli-formamidia. Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen 20 lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin tislataan pois vesi-vakuumissa 50°:ssa. Saatuun jäännökseen lisätään vettä ja metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu keltainen hartsi kiteytetään metyleenikloridi/eetteri-seoksesta. Saadaan 25 N,N-dietyyli-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 145-146°.
Esimerkki 59 3,2 g (10,6 mmoolia) 5-(kloorikarbonyyli)-2-nitro-o-fenyleenidiasetaattia liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliform-30 amidia, minkä jälkeen lisätään 0-5°:ssa sekoittaen 40 minuutin kuluessa liuos, jossa on 3,02 ml 2,2-dietyyliamino-etyyliamiinia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois vesivakuumissa 60°:ssa. Jäännös uutetaan kaksi 35 kertaa 20 ml:n erillä etanolia, liuotetaan kuumaan etanoliin ja lisätään ylimäärin suolahapon etanoliliuosta, minkä 91396 67 jälkeen haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, saadaan N-/2-(dietyyliamino)etyyli7~3,4-dihydroksi-5-nitrobents-amidi-hydrokloridia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 139° 5 (hajoten^.
Esimerkki 60 a) 10,0 grammaan (47,4 mmoolia) 2,3-dimetoksi-5-nitrobentsaldehydiä lisätään 50 ml jääetikkaa ja 50 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja pidetään 7 10 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäiden lisäämisen jälkeen saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote suodatetaan etyyliasetaatin kanssa silikageelin läpi. Etyy-15 liasetaatti/heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 2,3-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ruskehtavina kiteinä, joiden sp. on 226-228°.
b) 4,5 g 2,3-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä sus-pendoidaan 75 ml:aan vettä. Sen jälkeen kun on lisätty 20 4,2 g hydroksyyliamiini-o-sulfonihappoa, sekoitetaan 16 tuntia 65°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Suodos uutetaan etyyliasetaatilla. Kiteet ja kuivattu orgaaninen faasi yhdistetään, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin ja jäännös 25 kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saadaan 2,3-dihydroksi-5-nitrobentsonitriiliä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 186-188°.
Esimerkki 61 a) 4,0 g (19,2 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitro-bent-30 sonitriiliä liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään 1,66 g ammoniumkloridia ja 2,02 g natrium-atsidia ja sekoitetaan 31 tuntia 125°:ssa. 8 ja 15 tunnin kuluttua lisätään kummallakin kerralla vielä samat määrät ammoniumkloridia ja natriumatsidia. Jäähdyttämisen jälkeen 35 seos kaadetaan jäihin. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 2-metoksi-6-nitro-4- 68 (1H-tetratsol-5-yyli)fenolia oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on >240° (hajoten).
b) 4,0 grammaan (16,9 mmoolia) 2-metoksi-6-nitro-4-(1H-tetratsol-5-yyli)fenolia lisätään 40 ml vakiolämpö-5 tilassa kiehuvaa bromivetyhappoa, minkä jälkeen sekoitetaan typpiatmosfäärin suojaamana 8 tuntia 140°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jäihin. Saostunut sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen eetteristä. Saadaan 3-nitro-5-(1H-tetratsol-5-yyli)pyrokatekolia oranssin-10 värisinä kiteinä, joiden sp. on >240° (hajoten).
Esimerkki 62 130 ml:aan väkevää rikkihappoa lisätään sekoittaen annoksittain 10 minuutin kuluessa kaikkiaan 7,2 g (40 mmoolia) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsonitriiliä, minkä jälkeen 15 sekoitetaan 4 tuntia 50°:ssa. Reaktioseos kaadetaan 800 ml:aan jäävettä. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Asetoni/etyyliasetaatti-seoksesta uudelleen kiteyttämisen 20 jälkeen saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidia oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on 235-236°.
Esimerkki 63 a) Suspensioon, jossa on 3,6 g (82,5 mmoolia) 55-prosenttista natriumhydridi-dispersiota 50 ml:ssa absoluut-25 tista dimetyyliformamidia, tiputetaan argonatmosfäärin suojaamana 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 11,25 g (82,6 mmoolia) 2-hydroksiasetofenonia 100 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. 0°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 30 tiputtamalla 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 20,3 g (82,6 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 100 mlsssa absoluuttista dimetyyliformamidia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Reaktioseos kaadetaan jääve-teen, minkä jälkeen uutetaan kaksi kertaa 250 ml:n etyyli-35 asetaattierillä. Orgaaninen faasi uutetaan kahdesti 100 ml:n keittosuolaliuoserin, kuivataan natriumsulfaatilla ja 69 91396 ja haihdutetaan kuiviin. Saatua ruskeata öljyä lämmitetään 100 mltssa tolueenia. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, ja suodos kromatografoidaan 30-kertaisella määrällä sili-kageeliä tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella (4:1). Etyyli-5 asetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan o-asetyylifenyyli-3,4-dimetoksi-5-nitrobentso-aattia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 108-109°.
b) 10,0 g (29 mmoolia) o-asetyylifenyyli-3,4-dime-toksi-5-nitrobentsoaattia liuotetaan 50 ml:aan pyridiiniä.
10 Sen jälkeen kun on lisätty 8,12 g (144 mmoolia) jauhettua ja kuivattua kaliumhydroksidia, sekoitetaan 5 minuuttia 80°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jäihin.
Vesiliuos säädetään happameksi lisäämällä 3-norm. suolahappoa. Saostunut sakka suodatetaan erilleen. Etyyliasetaat-15 ti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 1-(o-hydroksifenyyli)-3-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)- 1,3-propaanidionia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 188-189°.
c) Liuokseen, jossa on 500 mg (1,45 mmoolia) 1-(o-20 hydroksifenyyli)-3-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-1,3- propaanidionia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tiputtamalla ja argonatmosfäärin suojaamana -20°:ssa sekoittaen noin 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 1,82 g (0,7 ml) booritribromidia 20 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen 25 sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. -20°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla 25 ml etanolia ja haihdutetaan kuiviin 40°:ssa vesivakuumissa. Etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 1-(3,4-dihydroksi- 5-nitrofenyyli)-3-(o-hydroksifenyyli)-1,3-propaanidionia 30 keltaisina kiteinä, joiden sp. on 251-252°.
Esimerkki 64 a) Liuokseen, jossa on 2,0 g (5,79 mmoolia) o-aset-yylifenyyli-3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoaattia 12,5 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 0,94 g natriumasetaattia ja pidetään 35 kiehumislämpötilassa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen.
70
Etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2- (3,4-diraetoksi-5-nitrofenyyli) -4H-1-bentsopyran-4-onia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 216-217°.
5 b) Liuokseen, jossa on 1,0 g (2,9 mmoolia) 2-(3,4- dimetoksi-5-nitrofenyyli)-4H-1-bentsopyran-4-onia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään -10°:ssa argonatmosfäärin suojaamana 30 minuutin aikana tiputtamalla liuos, jossa on 10 ml booritribromidia 50 ml:ssa metyleenikloridia, 10 minkä jälkeen sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. -20°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla 20 ml etanolia. Sitten haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa 40°:ssa. Saatu keltainen jäännös uutetaan vesi/etyyliase-taatti-seoksella. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuiva-15 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etanoli/ etyyliasetaatti-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-(3,4-dihydroksi-nitrofenyyli)-4H-1-bentsopyran- 4-onia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >240° (hajoten).
Esimerkki 65 20 a) 33,0 grammaan 4-bromibentsofluoridia (liuotettu 150 ml.-aan tetrahydrofuraania) lisätään tiputtamalla -70°:ssa 20 minuutin kuluessa 92 ml n-butyylilitiumliuosta (1,6-mol. heksaanissa). 45 minuutin sekoittamisen jälkeen -70°:ssa lisätään tiputtamalla 36 g 3-metoksi-4-bentsyyli-25 oksibentsaldehydiä (liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofu-raania) lämpötilavälillä -70° - -60°. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia -70°:ssa ja tunnin ajan 0°:ssa, kaadetaan seokseen, jossa on jäitä ja 100 ml 2-norm. rikkihappoa ja uutetaan kaksi kertaa 500 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eet-30 terifaasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'-(trifluorimetyyli)-bentshydrolia, joka voidaan käyttää suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa.
35 b) 52,6 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'- (trifluorimetyyli)bentshydrolia (liuotettu 500 ml:aan 71 91396 metyleenikloridia) lisätään 10 minuutin aikana 20°:ssa 30,6 g pyridiniumkloorikromaattia ja sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa. Tämän jälkeen muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja pestään metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan 5 kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 150 g:lla silikagee-liä metyleenikloridilla. Metyleenikloridi/heksaani-seokses-ta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 4-(bentsyyliok-si)-3-metoksi-4'-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sp. on 101°.
10 c) 20 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-41 -(tri- fluorimetyyli)bentsofenonia (liuotettu 150 ml:aan metyleenikloridia) lisätään 10°:ssa 15 minuutin kuluessa 70 ml 33-prosenttista bromivetyhappoa etikkahapossa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 20°:ssa reaktioseos kaadetaan 600 15 ml saan jäävettä; metyleenikloridifaasi erotetaan ja vesi-faasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään 600 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 150 grammalla silikageeliä 20 metyleenikloridilla. Metyleenikloridi/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 4-hydroksi-3-metok-si-4'-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 97°.
d) 12,8 grammaan 4-hydroksi-3-metoksi-4'-(trifluori-25 metyyli)bentsofenonia (liuotettuna 160 ml:aan etikkahappoa) lisätään tiputtamalla 10 minuutin kuluessa 20°:ssa 3,2 ml 65-prosenttista typpihappoa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 600 ml:aan jäävettä, ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuo-30 tetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-41-(trifluorimetyyli)-bentsofenonia, jonka sulamispiste on 172°.
35 e) 2,0 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-41-(trifluori- metyyli)-bentsofenonia (liuotettuna 20 ml:aan 33-prosent- 72 tista bromivetyhapon etikkahappo liuos ta) sekoitetaan 18 tuntia 90°:ssa. Tämän jälkeen lisätään 20 ml 48-prosent-tista bromivetyhapon vesiliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen 18 tuntia 110°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos 5 haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännös kiteytetään vedestä. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitro-4'-(trifluorimetyy-li)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 116-118°.
Esimerkki 66 a) 18,7 grammaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-4'- 10 (trifluorimetyyli)bentsofenonia (liuotettuna 250 ml:aan tetrahydrofuraania) lisätään huoneen lämpötilassa 27,5 ml 2-norm. kaliumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 200 ml tolueenia, minkä jälkeen haihdutetaan uudelleen kuiviin. Tämän jälkeen läm-15 mitetään 400 ml:n kanssa tolueenia 4 tuntia, erottamalla vesi lämmittämällä kiehuttaen. 100 ml tolueenia tislataan pois ja lisätään 10 ml dimetyyliformamidia ja 20 ml dime-tyylisulfaattia (vastatislattua), minkä jälkeen lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 20°:ssa 20 300 ml 1-norm. natronlipeää. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia ja lisätään 200 ml eetteriä. Orgaaninen faasi erotetaan; vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:11a eetteriä; yhdistetyt eetterifaasit kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoi-25 daan 70 g:11a silikageeliä metyleenikloridilla. Metyleeni-kloridi/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitro-41-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 115°.
b) 16,0 grammaan 3,4-dimetoksi-5-nitro-4'-(trifluo-30 rimetyyli)-bentsofenonia (liuotettuna 300 ml:aan etanolia) lisätään 49,5 g tinadikloridi-dihydraattia, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 75°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 800 ml:aan jäävettä. Seos neutraloidaan 28-pro-senttisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kolme 35 kertaa 600 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeni-kloridifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla 73 91396 ja haihdutetaan kuiviin. Metyleenikloridi/heksaani-seokses-ta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 5-amino-3,4-dimetoksi-4'-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 95-96°.
5 c) Seos, jossa on 3,25 g 5-amino-3,4-dimetoksi-4'- (trifluorimetyyli)bentsofenonia (liuotettuna 50 ml:aan asetonia) ja johon on lisätty 15 ml 2-norm. rikkihappoa, haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Siten saatu jäännös sus-pendoidaan 20 ml:aan etikkahappoa, laimennetaan 100 ml:11a 10 vettä ja 5°:ssa lisätään liuos, jossa on 700 mg natrium-nitriittiä 10 ml:ssa vettä. Sekoitetaan tunnin ajan 5°:ssa. Tämän jälkeen diatsoniumsuolaliuos suodatetaan, 5°:ssa lisätään liuos, jossa on 2,0 g natriumsyanidia ja 1,0 g kupari(I)syanidia 20 ml:ssa vettä ja sekoitetaan tunnin 15 ajan 5°:ssa. Tämän jälkeen lisätään 200 ml metyleeniklori-dia. Liukenemattomat osat suodatetaan pois. Faasit erotetaan; vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:11a me-tyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kui-20 viin. Jäännös kromatografoidaan 30 g:11a silikageeliä mety-leenikloridilla. Metyleenikloridi/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 5-syaani-3,4-dimetoksi-4'-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 130°.
25 d) 1,5 grammaan 5-syaani-3,4-dimetoksi-4'-(trifluo rimetyyli) bentsofenonia (liuotettuna 75 ml:aan metyleeni-kloridia) lisätään 5°:ssa 2,18 ml booritribromidia, minkä jälkeen sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a metyleeniklori-30 dia. Lämmitetään edelleen kiehuttaen 4 tuntia, lisätään -70°:ssa 15 ml metanolia, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin, jäännös kuivataan vakuumissa ja jaetaan etyyliasetaattiin ja jääveteen liukeneviin osiin. Vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa etyyli-35 asetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siten saatua 74 ainetta sekoitetaan 10 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä ja 1 ml:n kanssa pyridiiniä 6 tuntia 130°:ssa. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan jääveteen ja metyleeniklo-ridiin liukeneviin osiin. Metyleenikloridifaasi kuivataan 5 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kro-matografoidaan 30 grammalla silikageeliä metyleeniklori-dilla. Siten saatu diasetaatti liuotetaan 10 ml:aan meta-nolia. Lisätään 4,2 ml 1-norm. natronlipeää, sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa, neutraloidaan etikkahapolla, haihdute-10 taan kuiviin ja jaetaan etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn keittosuolaliuokseen liukeneviin osiin. Etyyliasetaatti-faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridista. Saadaan 5-syaani-3,4-dihydroksi-4'-(trifluorimetyyli)bent-15 sofenonia, jonka sulamispiste on 204-206°.
Samalla tavalla saadaan: a1) 2'-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonista 3,4-dimetoksi-2'-fluori-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 86-88° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta, ts.), 20 b1) 3,4-dimetoksi-2'-fluori-5-nitrobentsofenonista 5-amino-3,4-dimetoksi-2'-fluoribentsofenonia, jonka sp. on 93-95° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta, ts.), c1) 5-amino-3,4-dimetoksi-2'-fluoribentsofenonista 5-bentsoyyli-2,3-dimetoksi-2'-fluoribentsonitriiliä, jonka 25 sp. on 132-143° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seokses-ta, ts.) ja d1) 5-bentsoyyli-2,3-dimetoksi-2'-fluoribentso-nitriilistä 5-bentsoyyli-2,3-dihydroksi-2'-fluoribentsonitriiliä, jonka sp. on 228-230° (eetteri/petrolieetteri-30 seoksesta, ts.).
Samalla tavalla saadaan: b2) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsofenonista 5-amino- 3,4-dimetoksibentsofenonia amorfisena kiinteänä aineena, c2) 5-amino-3,4-dimetoksibentsofenonista 5-bentso-35 yyli-2,3-dimetoksibentsonitriiliä, jonka sp. on 98-100° (eetteri/heksaani-seoksesta) ja 75 91396 d2) 5-bentsoyyli-2,3-dimetoksibentsonitriilistä 5-bentsoyyli-2,3-dihydroksibentsonitriiliä, jonka sp. on 212-214° (etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta).
Esimerkki 67 5 a) Liuokseen, jossa on 2,68 g (32,64 mmoolia) 1-me- tyyli-imidatsolia ja 6,6 g (65,14 mmoolia) trietyyliamiinia 80 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 16,0 g (65,14 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli-kloridia 80 ml:ssa pyridiiniä, minkä jälkeen sekoitetaan 10 3 tuntia 60°:ssa. Sen jälkeen kun on lisätty 1,70 ml 3-norm.
natronlipeää, sekoitetaan edelleen tunnin ajan ja sen jälkeen seos kaadetaan jääveteen. Saostuneet harmaat kiteet suodatetaan erilleen ja liuotetaan etyyliasetaattiin, minkä jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla 15 ja liuotin tislataan pois. Etyyliasetaatti/heksaani-seok-sesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dimetok-si-5-nitrofenyyli-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)ketonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 144-145°.
b) 5,0 grammaan (17,17 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-20 nitrofenyyli-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)ketonia lisätään 50 ml bromivetyhappoa (48 %), minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään jäävedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-25 nitrofenyyli-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)ketoni-hydrobro-midia keltaisina kiteinä, joiden hajaantumispiste on >240°.
Esimerkki 68 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridista ja 1-bent-syyli-imidatsolista saadaan esimerkin 67 mukaisesti 1-bent-30 syyli-imidatsol-2-yyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)ketonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 134-135° (metyleeni-kloridi/heksaani-seoksesta) ja siitä bromivetyhapon kanssa 1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli )ketoni-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 35 218-219° (hajoten).
76
Esimerkki 69 a) Liuokseen, jossa on 13,0 g (53,13 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia ja 5,4 g (53,13 mmoolia) trietyyliamiinia 80 mlrssa asetonitriiliä, lisätään 5 10 minuutin kuluessa tiputtamalla ja jäillä jäähdyttäen liuos, jossa on 10,0 g (53,13 mmoolia) 1-/(bentsyyliok-si)metyyli/imidatsolia 50 ml:ssa asetonitriiliä siten, että lämpötila ei kohoa yli 25°:n. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen 3 tuntia, minkä jälkeen liuotin tislataan pois.
10 Veden lisäämisen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Kaksi kertaa vedellä pesemisen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 600 grammalla silikageeliä tolueeni/ etyyliasetaatti-seoksella (95:5) . Saadaan 1-/"(bentsyyli-15 oksi)metyyli7imidatsol-2-yyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyy-li)ketöniä kellertävänä öljynä.
b) Bromivetyhapon kanssa käsittelemisen jälkeen esimerkin 67b) mukaisesti saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyy- li-(imidatsol-2-yyli)ketonihydrobromidia keltaisina kitei- 20 nä, joiden sp. on 247-248°.
Esimerkki 70 a) Liuos, jossa on 25,0 g (120,16 mmoolia) 3-bromi-kinoliinia, liuotetaan 200 ml:aan kuivaa eetteriä ja jäähdytetään -60°:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tiputta-25 maila 15 minuutin aikana 75,1 ml (120,16 mmoolia) 1,6-mo-laarista n-butyylilitiumliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan 10 minuuttia. Siihen lisätään tiputtamalla -60°:ssa liuos, jossa on 26,5 g (109,2 mmoolia) vanilliinibentsyylieette-riä 250 ml:ssa kuivaa eetteriä, sen jälkeen sekoitetaan 3 30 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan noin 1,5 litraan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 600 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 1 kg :11a silikageeliä metyleenikloridi/etyy-35 liasetaatti-seoksella (1:1). Saatu kiteinen raakatuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan Λ-/4-(bent- 77 91396 syylioksi)-3-metoks ifenyy1 tj-3-kinoliinimetanolia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 124-125°.
b) Liuosta, jossa on 6,2 g (16,7 mmoolia) 0(-/4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli7"3-kinoliinimetanolia 5 200 ml:ssa metyleenikloridia sekoitetaan, sen jälkeen kun on lisätty 62 g mangaanidioksidia, 2 tuntia kiehumislämpö-tilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen ja pestään metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja saatu öljy liuotetaan kuumaan eetteriin, minkä jäl-10 keen lisätään vähän pentaania. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli-(3-kinoliini)ketonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 110-111°.
c) 11,0 grammaan (29,78 mmoolia) 4-(bentsyylioksi)-15 3-metoksifenyyli-(3-kinoliini)ketonia lisätään 50 ml tri- fluorietikkahappoa, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Trifluorietikkahapon pois tislaami-sen jälkeen lisätään kaksi kertaa 50 ml etanolia ja liuotin tislataan kuminallakin kerralla pois. Saatu öljy kitey-20 tyy lisättäessä etanolia. Etanolista uudelleen kiteyttämi-sen jälkeen saadaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-(3-kino-linyyli)ketonia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 196— 197°.
d) Liuokseen, jossa on 5,5 g (19,69 mmoolia) 4-hyd-25 roksi-3-metoksifenyyli-(3-kinolinyyli)ketonia 300 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tiputtamalla 15°:ssa liuos, jossa on 1,91 ml 65-prosenttista typpihappoa 20 ml:ssa jääetikkaa ja sitten sekoitetaan edelleen 2 tuntia tässä lämpötilassa. Koko seos kaadetaan sitten jääveteen ja uutetaan 30 kolme kertaa 300 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään viisi kertaa 100 ml:n erillä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun jäännökseen on lisätty etyyliasetaattia, saadaan 4-hyd-roksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-(3-kinolinyyli)ketonia kel-35 täisinä kiteinä, joiden sp. on 220-221° (hajoten).
78 e) 820 mgsaan (2,53 mmoolia) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-(3-kinolinyyli)ketonia lisätään 50 ml 48-pro-senttista bromivetyhappoa ja pidetään 3 tuntia kiehmisläm-pötilassa. Sen jälkeen kun bromivetyhappo on tislattu pois 5 50°issa, jäännökseen lisätään 70 ml kuumaa vettä, ja liukenematon osa suodatetaan pois. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nit-rofenyyli-(3-kinolinyyli)ketoni-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 270° (hajoten).
Esimerkki 71 10 Esimerkin 70 mukaisesti saadaan Ä-/4-(bentsyyIlok si) -3-metoksifenyyli7“4-kinoliinimetanolia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 117-118° (etyyliasetaatista), siitä mangaanidioksidin kanssa 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyy- li-(4-isokinolinyyli)ketonia värittöminä kiteinä, joiden 15 sp. on 126,5-127,5°, siitä trifluorietikkahapon kanssa 4- hydroksi-3-metoksifenyyli-(4-isokinolinyyli)ketonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 197,5-198,5° ja siitä typpihapolla jääetikassa nitraamalla ja käsittelemällä sen jälkeen bromivetyhapolla 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-(4-iso- 20 kinolinyyli)ketoni-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 256° (hajoten).
Esimerkki 72
Esimerkin 70 mukaisesti saadaan (bentsyyli oksi) -3-metoksifenyyli7~2-naftaliinimetanolia värittöminä 25 kiteinä (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta), joiden sp. on 113-114°, siitä mangaanidioksidin kanssa 4-(bentsyylioksi)- 3-metoksifenyyli-(2-naftyyli)ketonia värittöminä kiteinä (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta), joiden sp. on 104-105°, siitä käsittelemällä trifluorietikkahapon kanssa ja 30 nitraamalla typpihapolla jääetikassa 4-hydroksi-3-metoksi- 5- nitrofenyyli-(2-naftyyli)ketonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 187-188° ja siitä käsittelemällä bromivetyhapon kanssa 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-(2-naftyyli)ketonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 184-185°.
79 91396
Esimerkki 73 a) Liuokseen, jossa on 20,0 g (100,5 mmoolia) 3-fe-nyylipropyylibromidia 300 ml:ssa eetteriä, lisätään -60°:ssa 15 minuutin aikana sekoittaen liuos, jossa on 71,8 ml (100,5 5 mmoolia) tert-butyylilitiumia (1,4-molaarista) pentaanissa.
10 minuutin kuluttua lisätään tiputtamalla tässä lämpötilassa liuos, jossa on 22,14 g (91,36 mmoolia) vanilliinibent-syylieetteriä 200 ml:ssa eetteriä 15 minuutin aikana, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen 2 tuntia. Erä kaadetaan 1 lit-10 raan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 500 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 200 ml:n erillä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 1 kilogrammalla silikageeliä metyleenikloridillä. Saadut kiteet kiteytetään 15 uudelleen eetteri/pentaani-seoksesta. Saadaan 4-(bentsyyli-oksi)-3-metoksi- 0C-(3-fenyylipropyyli)bentsyylialkoholia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 71-73°.
b) Liuokseen, jossa on 9,0 g (24,83 mmoolia) 4-(bent-syylioksi)-3-metoksi- &-(3-fenyylipropyyli)bentsyylialkoho- 20 lia 250 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 90 g mangaanidioksidia ja pidetään 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen ja pestään metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta.
25 Saadaan 4'-(bentsyylioksi)-31-metoksi^-fenyylibutyrofeno-nia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 81-82°.
c) Liuosta, jossa on 7,0 g (19,42 mmoolia) 4'-(bent-syylioksi)-3'-metoksi-4-fenyylibutyrofenonia 40 ml:ssa 33-prosenttista bromivetyhappoa jääetikassa, sekoitetaan 5 30 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sen jälkeen 500 ml:aan jäävettä. Lisäämällä väkevää ammoniakkia tämän liuoksen pH säädetään arvoon 6,0 ja uutetaan kolme kertaa 250 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa 50 ml:n erillä vettä, kuivataan natriumsulfaatil-35 la ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan 20 ml:aan eetteriä, minkä jälkeen lisätään heksaania samentumiseen 80 asti ja annetaan kiteytyä erilleen. Saadaan väritöntä 41-hydroksi-3'-metoksi-4-fenyylibutyrofenonia, jonka sp. on 91-92°.
d) Liuokseen, jossa on 2,2 g (8,14 mmoolia) 4'-hyd-5 roksi-3’-metoksi-4-fenyylibutyrofenonia 25 ml:ssa jääetik- kaa, tiputetaan liuos, jossa on 0,79 ml 65-prosenttista typpihappoa 25 ml:ssa jääetikkaa ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Koko seos kaadetaan 150 ml:aan jäävettä, ja sen jälkeen kun on lisätty 20 ml 3-norm. suola-10 happoa, uutetaan kolme kertaa 75 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgasminen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote liuotetaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan 75 gramman läpi si-likageeliä. Asetonitriilistä uudelleen kiteyttämisen jälkeen 15 saadaan 4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitro-4-fenyylibutyro-fenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 120-121°.
e) 1,0 grammaa (3,2 mmoolia) 4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitro-4-fenyylibutyrofenonia pidetään 8 gramman kanssa pyridiini-hydrokloridia tunnin ajan 200°:ssa. Reaktioseos 20 kaadetaan vielä lämpimänä jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään 1-norm. suolahapolla . ja sen jälkeen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tumma jäännös kromatografoidaan 30-kertaisella määrällä silikageeliä etyyliasetaatilla.
25 Metyleenikloridi/heksaani-seoksesta saadaan 31,4'-dihydrok-si-5,-nitro-4-fenyylibutyrofenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 118-119°.
Esimerkki 74 a) Liuokseen, jossa on 10,0 g (47,4 mmoolia) 3,4-30 dimetoksi-5-nitrobentsaldehydiä 100 ml:ssa dioksaania, lisätään liuos, jossa on 14,68 g (225,4 mmoolia) kaliumsyani-dia 20 ml:ssa vettä. Sitten siihen lisätään tiputtama!la 30 minuutin aikana 18,81 ml (190,76 mmoolia) 37-prosent-tista suolahappoa voimakkaasti sekoittaen. Sen jälkeen kun 35 on lisätty 120 ml eetteriä, ylimääräinen syaanivetykaasu poistetaan johtamalla seoksen yli argonia. Reaktioseos 91396 81 suodatetaan piiguuri-suodatusapuaineen läpi, ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Muodostunut Ä-hydroksi-3,4-dimetoksi” fenyyliasetonitriili (kellertävää öljyä) liuotetaan 200 5 ml:aan eetteriä, minkä jälkeen lisätään 20 ml etanolia, jäähdytetään 0°:seen ja seokseen johdetaan 30 minuutin ajan suolahappokaasua. 3 tunnin kuluttua saostunut väritön sakka suodatetaan erilleen ja saostetaan uudelleen etanoli/eette-ri-seoksesta. Saadaan etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-10 hydroksiasetimidaatti-hydrokloridia.
b) 19,7 g (61,46 mmoolia) etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)hydroksiasetimidaatti-hydrokloridia liuotetaan 500 ml:aan etanolia, minkä jälkeen, sitten kun on lisätty 6,73 g (61,46 mmoolia) o-fenyleenidiamiinia, sekoitetaan 15 2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja tämän jälkeen seos pide tään yön ajan kiehumislämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu pois lisätään 50 ml vettä, tehdään alkaliseksi soodaliuoksella ja uutetaan kaksi kertaa 250 ml:n erillä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuiva-20 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu oranssinvärinen jäännös kromatografoidaan 400 g:11a silika-geeliä metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Eetteri/heksaani-seoksesta saadaan Oi -(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-2-bentsimidatsolimetanolia kellertävinä ki-25 teinä, joiden sp. on 50° (hajoten).
c) 13,2 g (40,1 mmoolia) Λ-(3^-dimetoksi-S-nitro-fenyyli) -2-bentsimidatsolimetanolia liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen, sitten kun on lisätty 130 g mangaanidioksidia, sekoitetaan 2 tuntia kiehumislämpö-30 tilassa. Suodattamisen jälkeen liuotin tislataan pois. Saadaan 2-bentsimidatsolyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-ketonia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 212-213°.
d) Seosta, jossa on 1,0 g (3,05 mmoolia) 2-bents-imidatsolyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)ketonia ja 8,0 35 g pyridiini-hydrokloridia, pidetään 60 minuuttia 200°:ssa.
Tumma liuos kaadetaan vielä lämpimänä jääveteen ja uutetaan 82 kolme kertaa 100 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-bentsimidatsolyyli-5 (3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)ketonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 249-250°.
Esimerkki 75 a) 30,0 g (132 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoe-happoa liuotetaan 250 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jäl-10 keen, sitten kun on lisätty 21,85 g (135 mmoolia) 1,1·— karbonyylidi-imidatsolia, sekoitetaan 2 tuntia kiehumisläm-pötilassa. Koko seos kaadetaan 300 ml:aan jäävettä, ja saostuneet kiteet suodatetaan 30-minuuttisen sekoittamisen jälkeen erilleen. Viimeksi mainitut liuotetaan metyleeniklori-15 diin, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Metylee-nikloridi/heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 1-(3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)imidatsolia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 136-137°.
20 b) Seokseen, jossa on 10,0 g (36,1 mmoolia) 1-(3,4- dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)imidatsolia 50 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään 6,95 g (93,8 mmoolia) asetamidoksiimia, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 70°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen koko seos kaadetaan 500 ml:aan jäävettä ja 25 sekoitetaan 30 minuuttia. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen saadaan N'-/*(3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)-oksi7asetamidiinia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 165-166°.
30 c) Seosta, jossa on 2,0 g (7,2 mmoolia) N'^*(3,4- dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)-oksi/asetamidiinia 20 ml:ssa jääetikkaa, pidetään tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Sen jälkeen kun jääetikka on tislattu pois, kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen eetteri/heksaani-seoksesta. Saadaan 35 5-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-3-metyyli-1,2,4-oksadiat- solia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 111°.
83 91396 d) 2,5 g (9,43 mmoolia) 5-(3,4-dimetoksi-5-nitro-fenyyli)-5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolia liuotetaan 70 ml:aan metyleenikloridia. -60°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätäänkö minuutin kuluessa tiputtamalla ja sekoittaen liuos, 5 jossa on 23,62 g (94,3 mmoolia) booritribromidia 50 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen seos pidetään 48 tuntia kiehumislämpötilassa. -60°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 60 ml etanolia ja tämän jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Keltainen liuos haihdutetaan 10 kuiviin, minkä jälkeen jäännökseen lisätään kolme kertaa 100 ml:n erin tolueeni/etanoli-seosta (1:1) ja liuotin tislataan kullakin kerralla pois. Etanolista kiteyttämisen jälkeen saadaan 5-(3-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-3-nit-ropyrokatekolia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 201-202°.
15 Esimerkki 76 a) 35,0 grammaan 1-bromi-2-fluoribentseeniä (liuotettuna 600 ml saan tetrahydrofuraania) lisätään tiputtamalla -70°:ssa 30 minuutin aikana 143,8 ml n-butyylilitium-liuosta (1,53-mol. heksaanissa). 60 minuutin sekoittamisen 20 jälkeen -70°:ssa lisätään tiputtamalla 48,5 g 3-metoksi- 4-bentsyylioksibentsaldehydiä (liuotettuna 450 ml:aan tet-rahydrofuraania) 30 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia -70°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa, kaadetaan seokseen, jossa on jäitä ja 150 ml 2-norm. rikkihappoa ja 25 uutetaan kolme kertaa 500 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eet-terifaasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-(bentsyylioksi)-2'-fluori-3-metoksibentshydrolia, kellertävänä öljynä, jota voidaan käyttää suoraan seuraa-30 vassa reaktiovaiheessa.
Samalla tavalla saadaan: a1) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-3-fluoribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-3'-fluori-3-metoksibentshydrolia öljynä; 35 a2) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-4-fluoribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-4'-fluori-3-metoksibentshydrolia öljynä; 84 a3) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-2,6-difluoribentseenistä 4-(bentsyylioksi)—2 *,6'-difluori-3-metoksibentshydrolia öljynä; a4) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 5 1-bromi-2-klooribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-2'-kloori- 3-metoksibentshydrolia öljynä; a5) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-3-klooribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-3'-kloori- 3-metoksibentshydrolia öljynä; 10 a6) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1- bromi-4-klooribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-4'-kloori- 3- metoksibentshydrolia öljynä; a7) 4-bentsyylioksi-3-metoksibentsaldehydistä ja 2- bromitolueenista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2’-metyyli-15 bentshydrolia öljynä; a8) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 4- bromitolueenista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'-metyyli-bentshydrolia öljynä; a9) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 20 1-bromibentsonitriilistä 4-(bentsyylioksi)-2'-syaani-3- metoksibentshydrolia öljynä ja a10) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-2-trifluorimetyylibentseenistä 4-(bentsyylioksi)- 3- metoksi-2'-(trifluorimetyyli)bentshydrolia öljynä.
25 b) 69,8 grammaan 4-(bentsyylioksi)-2'-fluori-3- metoksibentshydrolia (liuotettuna 600 ml:aan metyleeniklo-ridia) lisätään 30 minuutin aikana 20°:ssa 45,3 g pyridi-niumkloorikromaattia ja sekoitetaan 3 tuntia 20°:ssa. Tämän jälkeen muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja pestään 30 metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös suodatetaan 100 grammalla silikageeliä eetterillä. Uusintakiteytyksen jälkeen eetteristä saadaan 4-(bentsyylioksi) -2 '-f luori-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 118-120°.
35 Samalla tavalla saadaan: b1) 4-(bentsyylioksi)-31-fluori-3-metoksibentshydro- 85 91396 lista 4-(bentsyylioksi)-3'-fluori-3-metoksibentsofenonia amorfisena kiinteänä aineena; b2) 4-(bentsyylioksi)-4'-fluori-3-metoksibentshydro-lista 4-(bentsyylioksi)-4'-fluori-3-metoksibentsofenonia, 5 jonka sp. on 99-101° (eetteri/heksaani-seoksesta); b3) 4-(bentsyylioksi)-2',6'-difluori-3-metoksibents-hydrolista 4-(bentsyylioksi)-2',6'-difluori-3-metoksibent-sofenonia, jonka sp. on 139-141° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta); 10 b4) 4-(bentsyylioksi)-2'-kloori-3-metoksibentshydro- lista 4-(bentsyylioksi)-2'-kloori-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 128-130° (eetteristä); b5) 4-(bentsyylioksi)-31-kloori-3-metoksibentshydro-lista 4-(bentsyylioksi)-3'-kloori-3-metoksibentsofenonia 15 amorfisena kiinteänä aineena; b6) 4-(bentsyylioksi)-4'-kloori-3-metoksibentshydro-lista 4-(bentsyylioksi)-4'-kloori-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 106-108° (metyleenikloridi/heksaani-iseoksesta) ; b7) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2'-metyylibentshydro-20 lista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-21-metyylibentsofenonia, jonka sp. on 86-88° (isopropyylieetteristä); b8) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'-metyylibentshydro-lista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'-metyylibentsofenonia, jonka sp. on 79-81° (eetteri/heksaani-seoksesta); 25 b9) 4-(bentsyylioksi)-2'-syaani-3-metoksibentshydro- lista 4-(bentsyylioksi)-2'-syaani-3-metoksibentsofenonia amorfisena kiinteänä aineena ja b1Q) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2'-(trifluorimetyy-li)bentshydrolista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2'-(trifluo-30 rimetyyli)-bentsofenonia, jonka sp. on 103-105° (eetteristä).
c) 42,4 grammaan 4-(bentsyylioksi)-2'-fluori-3-me-toksibentsofenonia (liuotettuna 450 ml:aan metyleeniklori-dia) lisätään 20 minuutin aikana 20-25°:ssa 170 ml 33-pro-senttista bromivetyhappoa jääetikassa. 1,5 tunnin sekoitta-35 misen jälkeen 20°:ssa reaktioseos kaadetaan 750 ml:acui jää-vettä; metyleenikloridifaasi erotetaan, ja vesifaasi uute- 86 taan vielä kaksi kertaa 200 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään 1200 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Syntyneen bentsyylibromidin poistamiseksi öljymäiseen jäännök-5 seen lisätään heksaania ja dekantoidaan erilleen. Saadaan 2'-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia kellertävänä öljynä, jota voidaan käyttää suoraan seuraavassa reaktio-vaiheessa.
Samalla tavalla saadaan: 10 c1) 4-(bentsyylioksi)-3'-fluori-3-metoksibentso- fenonista 3'-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 133-135° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); c2) 4-(bentsyylioksi)-4'-fluori-3-metoksibentsofeno-15 nista 4'-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 139-141° (eetteristä); c3) 4-(bentsyylioksi)-2',6'-difluori-3-metoksibent-sofenonista 2',6'-difluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 130-132° (metyleenikloridi/petrolieette-20 ri-seoksesta ts.); c4) 4-(bentsyylioksi)-2'-kloori-3-metoksibentsofeno-nista 2'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia amorfisena kiinteänä aineena; c5) 4-(bentsyylioksi)-3'-kloori-3-metoksibentsofeno-25 nista 3'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 136-138° (metyleenikloridista); c6) 4-(bentsyylioksi)-4'-kloori-3-metoksibentsofeno-nista 41-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 114-116° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seokses-30 ta ts.); c7) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2'-metyylibentso-fenonista 4-hydroksi-3-metoksi-2'-metyylibentsofenonia, jonka sp. on 103-105° (isopropyylieetteristä); c8) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-41-metyylibentso-35 fenonista 4-hydroksi-3-metoksi-4'-metyylibentsofenonia, jonka sp. on 103-105° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta ts)? 91396 87 c9) 4-(bentsyylioksi)-2'-syaani-3-metoksibentso-fenonista 2'-syaani-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 124-126° (eetteri/n-heksaani-seoksesta) ja c10) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2' -(trifluorimetyy-5 li)bentsofenonista 4-hydroksi-3-metoksi-2'-(trifluorimetyy-li)bentsofenonia, jonka sp. on 115-117° (eetteristä).
d) 29,4 grammaan 2'-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-bentsofenonia (liuotettuna 450 ml:aan etikkahappoa) lisätään tiputtamalla 20 minuutin aikana 20°:ssa 7,8 ml 65-10 prosenttista typpihappoa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 2 litraan jäävettä, ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jään-15 nös kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 2'-fluori- 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 127-129°.
Samalla tavalla saadaan: d1) 3'-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 20 31-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 168-170° (metanolista); d2) 4,-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 41-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 126-128° (eetteristä); 25 d3) 2',6'-difluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofeno- nista 2',6'-difluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonia, jonka sp. on 147-149° (metanolista); d4) 2'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 2'-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka 30 sp. on 123-125° (eetteristä); d5) 3'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 3'-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 152-154° (metanolista); d6) 4'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 35 4'-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 129-131° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); 88 d7) 4-hydroksi-3-metoksi-2'-metyylibentsofenonista 4-hydroksi-3-metoksi-2'-metyyli-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 125-127° (etanolista); d8) 4-hydroksi-3-metoksi-4'-metyylibentsofenonista 5 4-hydroksi-3-metoksi-4'-metyyli-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 137-139° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta); d9) 2'-syaani-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 2'-syaani-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 163-164° (metanolista); 10 d10) 4-hydroksi-3-metoksi-2(trifluorimetyyli)- bentsofenonista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-2'-(trifluori-metyyli)bentsofenonia, jonka sp. on 138-140° (metyleeniklo-ridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); d11) 4-hydroksi-3,4'-dimetoksibentsofenonista 4-hyd-15 roksi-3,4'-dimetoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 134-136° (metanolista) ja d12) 4-hydroksi-3,3',4'-trimetoksibentsofenonista 4-hydroksi-5-nitro-3,3',4'-trimetoksibentsofenonia, jonka sp. on 178-180° (metanolista).
20 e) Seosta, jossa on 24,8 g 2'-fluori-4-hydroksi-3- metoksi-5-nitrobentsofenonia (liuotettuna 120 ml:aan jää-etikkaa), 100 ml 33-prosenttista bromivetyhapon jääetikka-liuosta ja 68 ml 48-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 4 tuntia. Tämän jälkeen 25 reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja tislataan kuiviin tolueenin kanssa. Jäännös liuotetaan metyleeniklo-ridiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Tuote kiteytetään mety-leenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts. Saadaan 2'-fluori-30 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 169-171°. Samalla tavalla saadaan: e1) 3'-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonista 3'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 124-126° (metyleenikloridista); 35 e2) 4'-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofeno- nista 4'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 171-173° (metyleenikloridista); 89 91396 e3) 2',61-difluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobent-sofenonista 2',6'-difluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentso-fenonia, jonka sp. on 194-196° (metanolista); e4) 2'-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-5 fenonista 2'-kloori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 129-131° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); e5) 3,-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonista 3'-kloori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, 10 jonka sp. on 143-145° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); e6) 4'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 4'-kloori-3,4-dihydroksibentsofenonia, jonka sp. on 174-176° (metyleenikloridista); 15 e7) 4-hydroksi-3-metoksi-2'-metyyli-5-nitrobentso- fenonista 3,4-dihydroksi-2'-metyyli-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 164-166° (metyleenikloridista); e8) 4-hydroksi-3-metoksi-4'-metyyli-5-nitrobentso-fenonista 3,4-dihydroksi-4'-metyyli-5-nitrobentsofenonia, 20 jonka sp. on 146-148° (metyleenikloridista); e9) 21-syaani-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonista 2'-syaani-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 159-161° (metanolista); e10) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-2 * -(trifluorime-25 tyyli)-bentsofenonista 3,4-dihydroksi-5-nitro-2'-(trifluo-rimetyyli)-bentsofenonia, jonka sp. on 146-148° (metanolista) ; e11) 4-hydroksi-3,4'-dimetoksi-5-nitrobentsofeno-nista 5-nitro-3,4,4'-trihydroksibentsofenonia, jonka sp.
30 on 212-214° (metanoli/metyleenikloridi-seoksesta) ja e12) 4-hydroksi-5-nitro-3,3',4'-trimetoksibentso-fenonista 5-nitro-3,3’-4,4'-tetrahydroksibentsofenonia, jonka sp. on 222-224° (eetteristä).
Esimerkki 77 35 Suspensioon, jossa on 13,8 g 2-bromi-3',4'-dihydrok- si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 9,0 g 1-(fenetyyli)-2- 90 tioureaa 150 ml:ssa n-butanolia ja lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja ne kiteytetään uudelleen n-butano-lista. Saadaan 3-nitro-5-/2-(fenetyyliamino)-4-tiatsolyyli7-5 pyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 249-251°.
Esimerkki 78 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonista ja 2-aminobentsofenonista saadaan esimerkin 38 mukaisesti 2-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)-3-fenyyli-indolia, 10 jonka sp. on 196-198° (isopropanolista).
Esimerkki 79
Suspensioon, jossa on 8,3 g 2-bromi-3,,4'-dihydrok-si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 1-(1-adamantyyli)-2-tio-ureaa 90 mlissa n-butanolia ja lämmitetään 4 tuntia paluu-15 jäähdyttäjän alla kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja ne kiteytetään uudelleen n-butanolista. Saadaan 5-/2-(1-adamantyyli-amino)-5-tiatsolyyli7~3-nitrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 245-247°.
20 Esimerkki 80
Suspensiota, jossa on 2,6 g (3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsoyyli)metyyliasetaattia 20 ml:ssa etanolia ja 20 ml 1-norm. suolahappoa, lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, tislataan vielä kui-25 viin tolueenin kanssa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 2,3',4'-trihydroksi-5'-nitroasetofenonia, jonka sp. on 208-210°.
Esimerkki 81
Liuosta, jossa on 4,0 g 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyy-30 liglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 1,5 g diaminomaleo-nitriiliä 35 ml:ssa etanolia, lämmitetään kiehuttaen 24 tuntia. Sitten alkoholi tislataan pois, jäännös liuotetaan eetteriin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-hydroksi-5-35 (3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2,3-pyratsiinidikarbonit- riiliä, jonka sp. on >300° (eetteri/metyleenikloridi-seok-sesta).
91396 91
Esimerkki 82 a) 4,2 grammaan 5-(bromiasetyyli)-2,3-dimetoksi-bentsonitriiliä, liuotettuna 150 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 8,9 ml booritribromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 18 tuntia 20°:ssa. Tämän jälkeen se kaadetaan 220 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 100 g:aan jäitä, pH säädetään jääetikalla arvoon 6 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5-(bro-10 miasetyyli)-2,3-dihydroksibentsonitriiliä amorfisena kiinteänä aineena.
b) 3,8 grammaan 5-(bromiasetyyli)-2,3-dihydroksibentsonitriiliä, liuotettuna 25 ml:aan N,N-dimetyyliform-amidia, lisätään N-fenyylitioureaa ja sekoitetaan 5 tuntia 15 100°:ssa. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Jäännök seen lisätään 200 ml 1-norm. natriumkarbonaattiliuosta ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kroma-20 tografoidaan 30 g:11a silikageeliä etyyliasetaatilla. Siten saatuun raakatuotteeseen lisätään 40 ml 1-norm. suolahappoa, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään asetonista. Saadaan 5-(2-aniliino-4-tiatsolyyli)-2,3-dihydroksibentsonit-riili-hydrokloridia, jonka sp. on 245-247°.
25 Esimerkki 83 a) 10 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-bromi-bentseeniä, liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla -70°:ssa 10 minuutin aikana 25 ml tert-butyylilitiumliuosta (1,4-mol. heksaanissa). Tunnin sekoit-30 tamisen jälkeen -70°:ssa lisätään tiputtamalla 30 minuutin aikana 5 g kinoliini-4-karbaldehydiä, liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -40°:ssa ja tunnin ajan -5°:ssa, kaadetaan 200 ml:aan vettä ja pH säädetään jääetikalla arvoon 4. Seos uutetaan kolme 35 kertaa 50 ml:n erillä eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan 92 kuiviin. Saadaan <*-/4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli7- 4-kinoliinimetanolia amorfisena kiinteänä aineena.
b) 9,4 grammaan ¢¢-/4-(bentsyylioksi)-3-metoksife-nyylij^-kinoliinimetanolia, liuotettuna 200 ml:aan mety- 5 leenikloridia, lisätään 6,5 g pyridiniumkloorikromaattia, minkä jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liukenemattomat osat suodatetaan pois. Suo-dos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 150 g:11a silikageeliä etyyliasetaatilla. Tällöin saadaan 4-10 (bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli-4-kinolyyliketonia amorfisena kiinteänä aineena.
c) 7,5 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli- 4-kinolyyliketonia, liuotettuna 150 ml:aan metyleenikloridia, lisätään tiputtamalla huoneen lämpötilassa 15 ml 33- 15 prosenttista bromivetyhappoa jääetikassa 5 minuutin kuluessa. 4,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 20°:ssa reaktioseos kaadetaan annoksittain 250 ml:aan kyllästettyä natriumvety-karbonaattiliuosta. Metyleenikloridifaasi erotetaan; vesi-faasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:n erillä metylee-20 nikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-4-kinolyyliketonia, jonka sp. on 190-192°.
25 d) 1,3 grammaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-4-kino- lyyliketonia, liuotettuna 25 ml:aan jääetikkaa, lisätään huoneen lämpötilassa tiputtamalla 0,37 ml 65-prosenttista typpihappoa. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen, minkä jälkeen pH säädetään väk. ammonia-30 kiila arvoon 6 ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Siten saatua jäännöstä lämmitetään kiehuttaen 20 ml:ssa asetonitriiliä, minkä jälkeen kiteet suodatetaan erilleen 0°:ssa. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-4-kinolyyliketöniä, jonka sp. on 246-248°.
35 e) 1 gramma 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-4- kinolyyliketöniä, liuotettuna 30 ml:aan 48-prosenttista 93 91396 bromivetyhapon vesiliuosta# sekoitetaan 18 tuntia 100°:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan 30 ml:11a vettä, ja sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-kinolyyliketoni-5 hydrobromidia, jonka sp. on 273-275° (asetonitriilistä).
Esimerkki 84 a) 4,03 grammaan tiofeenia, liuotettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla -50°:ssa 10 minuutin kuluessa 18,8 ml n-butyylilitiumliuosta (1,6-mol. hek-10 saanissa). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen -50°:ssa lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 6,3 g 3,4-dimetoksi- 5-nitrobentsaldehydiä, liuotettuna 100 ml:aan tetrahydro-furaania. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -50°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa ja kaadetaan 100 ml:aan 2-norm. rik-15 kihappoa. Uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä eetteriä; yhdistetyt eetterifaasit pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan o<.- (3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli) -2-tio-feenimetanolia, jonka sp. on 79-81° (metyleenikloridi/hek-20 saani-seoksesta).
b) 9,9 grammaan o(-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-2-tiofeenimetanolia, liuotettuna 300 ml:aan asetonia, lisätään 90 g ruunikiveä ja lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia. Sen jälkeen ruunikivi suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan 25 kuiviin. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli-2-tienyyli-ketonia, jonka sp. on 102-104° (metyleenikloridi/heksaani-seoksesta).
c) Seosta, jossa on 2 g 3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli- 2-tienyyliketonia seoksessa, jossa on 20 ml 30-33-prosent- 30 tista bromivetyhappoa jääetikassa ja 20 ml 48-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta, sekoitetaan 8 tuntia 100°:ssa.
Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan, ja suodos haihdutetaan 35 kuiviin. Etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen ki-teyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli- 2-tienyyliketonia, jonka sp. on 155-157°.
94
Esimerkki A
Seuraavan koostumuksen omaavia gelatiini-pistokap-seleita voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla: Aineosat Määrä, mg/kapseli 5 L-Dopa 100
Benserazid-hydrokloridi 29,3 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-pyri-dyyliketoni 25
Gelatiini 1 10 Mg-stearaatti 1
Avicel 93,7
Manniitti 1QQ
Kapselin täyttöpaino 350 mg

Claims (10)

91396 95
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (Ib) 5 ?a ηο\Λ Λν-«=. <Ib) 10 jossa Ra on nitro tai syaani, Rb on vety tai halogeeni, Rc' on nitro, syaani tai ryhmä ”(A)n-(Q)m-R11 tai -(A) -Q-R21, A on vinyleeni, joka voi olla substituoitu n 11 alemmalla alkyylillä, n on 0 tai 1, m on o tai 1, R on 31 21 ryhmä -COR , aryyli tai heteroaryyli, R on alempi al- 15 kyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, amino, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli, aryyliaminokarbonyyli, aryyli- 31 karbonyyli ja alempi alkanoyylioksi, R on hydroksi, amino tai happiatomin tai imino- tai alemman alkyyli-imi-20 noryhmän välityksellä sitoutunut alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)aminolla, Q on ryhmä -CO- tai 4 .4 >C=N-(Z)p—R t Z on happiatomi, p on 1 ja R on alempi alkyyliryhmä, jolloin Ra on syaani, jos Rc' on syaani tai 25 nitro, ja R on muu kuin hydroksi, jos m on 0, ja jolloin aryyli merkitsee fenyyli- tai naftyyliryhmää, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, amino, alempi alkyyli, hydroksi ja syaani, ja heteroaryy-30 li merkitsee hiiliatomin kautta sitoutunutta heterosyk-listä ryhmää joukosta pyridyyli, pyratsinyyli, triatsi-nyyli, tiadiatsinyyli, tiatsolyyli, oksadiatsolyyli, py-ratsolyyli, tetratsolyyli, imidatsolyyli, tienyyli, kino-linyyli, isokinolinyyli, dihydroisokinolinyyli, bentsok-35 satsinyyli, kinoksalinyyli, bentsopyranyyli, bentsimidat- 96 solyyli, indolyyli, imidatsotiatsolyyli, imidatsotiadiat-solyyli, imidatsopyridyyli, bentsotiatsinyyli, bentsoki-noksalinyyli ja imidatsobentsotiätsolyyli, ja joka hete-rosyklinen ryhmä on substituoimaton tai substituoitu yh-5 dellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, karboksi, amino, aryy-liamino, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, okso, merkapto, Cg_10-bisykloalkyyliamino, syaani, aryyli, aryyli(alempi alkyyli), aryyli(alempi alkyyli)amino, helo teroaryyli ja heteroaryyliamino ja jolloin määritteellä alempi tarkoitetaan enintään seitsemän hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, sekä niiden fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvien (alempi alkanoyyli)esterien ja (alempi alkyyli)eetterien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suo-15 lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (II) ROx Λ . Λν?-*’· (II)
20 R 0 ^Rb jossa toinen symboleista R ja R' merkitsee alempaa alkyy-liä ja toinen vetyä tai alempaa alkyyliä, ja Ra, Rb ja Rc' merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaistaan alempi 25 (alemmat) alkyylieetteriryhmä (-ryhmät), tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava ϊ» «Vs , LJ-w.-co-aij-i (Ib ’
30 H0/ jossa X merkitsee poistuvaa ryhmää, ja Ra, Rb, Ά ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tio-amidin, tiourean, tiokarboksyylihappohydratsidin, tiose-35 mikarbatsidin, amidiinin, guanidiinin, amidratsonin, ami- 97 91396 noguanidiinin, syklisen amidiinin, 1,2-diamiinin, 1,2-aminotiolin tai 1,2-aminoalkoholin kanssa ja saatu syklo-kondensaatiotuote dehydrataan haluttaessa, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava 5 f »\/\ A J·-(A) -CO-COOR" <Ib2> H0 ^Ab 10 jossa R'' on alempi alkyyli ja Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-diamiinin, 1,2-aminotiolin, 1,2-aminoalkoholin, semikarbatsidin, tiosemikarbatsidin, amidratsonin tai aminoguanidiinin kanssa ja saatu syklokondensaatiotuote dehydrataan halut-15 taessa, tai d) edellä olevan kaavan (Ib1) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan β-aminokarbonyyliyhdisteen kanssa, tai e) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava 20 9H0 CN CHO KCVx. Kl\>\ Av-Rc"' ! v"-cho . i 'J-CHO H0 X* Rb tal HO/ ^ 25 (III) (Ia2) (IV) 12 joissa Rc#// on nitro, syaani tai ryhmä -(A) -R ja 12 31 ** R on ryhmä -COR , aryyli tai heteroaryyli, ja Ra, Rb, A, n ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen di-O- (alempi alkanoyyli)johdannaisessa karboksialdehydiryh- 30 mä(t) muutetaan syaaniryhmäksi (-ryhmiksi), tai f) karboksyylihapon, jolla on yleinen kaava Ra ψ* H<V\ <la3) tal db3)
35 H0/JVX^(A,n‘C0°B HO^X—— 98 joissa Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, di-O-(alempi alkanoyyli)johdannainen kondensointiaineen 3.3 läsnäollessa tai kaavan Ia tai Ib mukaisen karboksyyli-hapon di-O-(alempi alkanoyyli)johdannaisen reaktiokykyi-5 nen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava HO-R5 (V) tai HNR6R7 (VI) 10 joissa R5 on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)ami- 6 7 nolla, R on vety tai alempi alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)aminolla, tai 2 15 g) hydrolysoidaan edellä olevan kaavan Ib mukai nen yhdiste tai yhdiste, jolla on yleinen kaava
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rb on p-asemassa Ra:n suhteen.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ra on nitro.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rb on vety, kloori tai fluori. 100
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rb on vety.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rc' on 5 ryhmä -CO-R11 ja R11 on fenyyliryhmä, joka on substituoi-maton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituen-tilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, amino, alempi alkyyli, hydroksi ja syaani, tai hiiliatomin kautta sitoutunut heterosyklinen ryhmä joukosta pyridyyli, pyrat- 10 sinyyli, triatsinyyli, pyratsolyyli, tetratsolyyli ja imidatsolyyli, joka heterosyklinen ryhmä on substituoima-ton tai substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella sub-stituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, karboksi, amino, aryyliamino, alempi alkyyli, alempi al- 15 koksi, hydroksi, okso, merkapto, c8_10-bisykloalkyyliami-no, syaani, aryyli, aryyli(alempi alkyyli), aryyli(alempi alkyyli)amino, heteroaryyli ja heteroaryyliamino.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R11 on fenyyliryhmä, joka on 20 mahdollisesti mono- tai disubstituoitu halogeenilla, tri-fluorimetyyIillä, syaanilla, hydroksilla ja/tai alemmalla alkyylillä, tai pyridyyliryhmä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydroksi- 25 5-nitrobentsofenoni.
8 F* R <Vx ! '-'-Rc1 <It,4>
20 R80 s.\b O jossa R on alempi alkanoyyli ja Ra, Rb ja Rc' merkitsevät samaa kuin edellä, tai h) yhdiste, jolla on yleinen kaava 25 ?a i 'i-C0RM· (Ib * 80 '-\b 30 jossa Ra ja Rb merkitsevät samaa kuin edellä ja R'·· on vety tai alempi alkyyli, tai sen di-O-(alempi alkanoyyli) johdannainen saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava
35 CH3CO-R23 (VII) 91396 99 jossa R23 on aiempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, amino, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli, aryyli-aminokarbonyyli, aryylikarbonyyli ja alempi alkanoyyliok-5 si, tai i) yhdiste, jolla on yleinen kaava Ra h\ A - • · ^ / \ <Ib >
10 HO · m, jossa Ra, Rb, A, n ja R" merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin tai amidiinin kanssa, tai 15 j) edellä olevan kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa m merkitsee lukua 1 ja Q ryhmää -CO-, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava H2N”(Z)p~r4 (VIII) 20 . 4 . jossa Z, p ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja haluttaessa k) edellä olevan kaavan Ib mukainen yhdiste muutetaan fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvaksi (alem-25 pi alkanoyyli)esterikseen tai (alempi alkyyli)eetterik-seen tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenoni.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydroksi- 5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketoni. 91396 101
FI871041A 1986-03-11 1987-03-10 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubstituoitujen pyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi FI91396C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH98086 1986-03-11
CH98086 1986-03-11
CH6287 1987-01-09
CH6287 1987-01-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI871041A0 FI871041A0 (fi) 1987-03-10
FI871041A7 FI871041A7 (fi) 1987-09-12
FI91396B true FI91396B (fi) 1994-03-15
FI91396C FI91396C (fi) 1994-06-27

Family

ID=25683401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI871041A FI91396C (fi) 1986-03-11 1987-03-10 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubstituoitujen pyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0237929B1 (fi)
JP (1) JPH0742254B2 (fi)
AR (1) AR245097A1 (fi)
AT (1) ATE90072T1 (fi)
AU (1) AU603788B2 (fi)
CA (1) CA1302418C (fi)
CS (1) CS402291A3 (fi)
DE (1) DE3786026D1 (fi)
DK (1) DK175069B1 (fi)
ES (1) ES2056792T3 (fi)
FI (1) FI91396C (fi)
HK (1) HK165896A (fi)
HU (1) HU201900B (fi)
IE (1) IE61316B1 (fi)
IL (1) IL81791A (fi)
LU (1) LU90219I2 (fi)
LV (1) LV5742B4 (fi)
MC (1) MC1807A1 (fi)
NL (1) NL970041I1 (fi)
NO (2) NO165959C (fi)
NZ (1) NZ219496A (fi)
PT (1) PT84449B (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI864875A0 (fi) * 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US5489614A (en) * 1987-11-27 1996-02-06 Orion-Yhtyma Oy Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
ID19540A (id) * 1997-01-22 1998-07-23 Hoffmann La Roche Metode pembuatan turunan-turunan benzofenon
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
DE19960105A1 (de) * 1999-12-14 2001-06-21 Haarmann & Reimer Gmbh Catecholoxime und ihre Verwendung in kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
WO2001087857A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Nippon Soda Co., Ltd. Composes de phenyloxazole et fongicides a usage agricole et horticole
GB2363792A (en) * 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
EP1773349A4 (en) 2004-05-04 2009-07-29 Childrens Medical Center METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING PREECLAMPSY
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
WO2006051154A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
KR101370280B1 (ko) * 2005-07-26 2014-03-06 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 Ｃｏｍｔ 억제제로서의 니트로카테콜 유도체
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
US20080015181A1 (en) 2006-06-28 2008-01-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Droxidopa
EP2099933A4 (en) 2006-11-21 2010-03-24 Beth Israel Hospital HYPOXIA-ASSOCIATED GENES AND PROTEINS FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF PREGNANCY-RELATED COMPLICATIONS
JP5517629B2 (ja) 2007-01-31 2014-06-11 ノヴィファーマ，エス．アー． Ｃｏｍｔ阻害剤用の投薬計画
KR20100014392A (ko) 2007-03-09 2010-02-10 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 섬유근통 치료용 드록시도파 및 약학 조성물
AU2008248382B2 (en) 2007-05-07 2013-07-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
JP2009126784A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
CN101965339B (zh) 2007-12-25 2013-08-14 橘生药品工业株式会社 儿茶酚衍生物、含有其的药物组合物、儿茶酚衍生物的应用以及药物组合物的应用
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
JP5369102B2 (ja) 2008-07-04 2013-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
RU2701731C2 (ru) 2009-04-01 2019-10-01 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения
JP5707063B2 (ja) * 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5529639B2 (ja) * 2009-06-18 2014-06-25 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤
WO2011107653A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Orion Corporation Method for treating parkinson's disease
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
BR112014014341A2 (pt) 2011-12-13 2017-08-22 Bial Portela & Ca Sa Intermediário metilado, seu método de preparação e seus usos, e composição farmacêutica
WO2013116325A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Chelsea Therapeutics, Inc. Improving postural stability administering droxidopa
US9109005B2 (en) * 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
WO2014147464A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Ra Chem Pharma Limited Novel process for the preparation of tolcapone
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
CA3009534A1 (en) 2015-12-24 2017-06-29 The Regents Of The University Of California 3-aryl-quinoxalinone derivatives and use thereof as cftr regulators
JP2020158391A (ja) * 2017-06-13 2020-10-01 株式会社富士薬品 新規ニトロカテコール誘導体
WO2019195761A2 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Pharmacological agents for treating ocular diseases
WO2022150962A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof
CN114560771B (zh) * 2022-03-07 2023-10-27 中北大学 一种光催化选择性硝化溴代苯酚的方法
WO2025016521A1 (en) 2023-07-18 2025-01-23 Universitat Autonoma De Barcelona Compound for the treatment of transthyretin amyloidosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54128542A (en) * 1978-03-27 1979-10-05 Ube Ind Ltd Preparation of 3-cyanocatechol derivative
GB2038819B (en) * 1978-12-21 1983-02-16 Secr Defence Initiatory explosives comprising a lead salt of 3,5-dinitro-catechol
DE3484048D1 (de) * 1983-10-25 1991-03-07 Fisons Plc Phenylethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen.
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
CA1339860C (en) * 1985-06-17 1998-05-12 Tsunehiko Soga Derivatives of penem

Also Published As

Publication number Publication date
EP0237929A1 (de) 1987-09-23
IL81791A0 (en) 1987-10-20
AU603788B2 (en) 1990-11-29
FI871041A7 (fi) 1987-09-12
ES2056792T3 (es) 1994-10-16
AR245097A1 (es) 1993-12-30
NL970041I1 (nl) 1998-02-02
CS402291A3 (en) 1992-12-16
ATE90072T1 (de) 1993-06-15
HU201900B (en) 1991-01-28
DE3786026D1 (de) 1993-07-08
PT84449B (pt) 1989-10-04
LU90219I2 (fr) 1998-05-28
DK82087D0 (da) 1987-02-18
IL81791A (en) 1992-12-01
HK165896A (en) 1996-09-13
AU6976487A (en) 1987-09-17
NO1998006I1 (no) 1998-01-28
PT84449A (en) 1987-04-01
IE61316B1 (en) 1994-11-02
NZ219496A (en) 1990-12-21
NO165959C (no) 1991-05-08
MC1807A1 (fr) 1987-12-22
NO870984L (no) 1987-09-14
EP0237929B1 (de) 1993-06-02
NO165959B (no) 1991-01-28
FI91396C (fi) 1994-06-27
LV5742B4 (lv) 1996-12-20
CA1302418C (en) 1992-06-02
DK82087A (da) 1987-09-12
HUT43804A (en) 1987-12-28
DK175069B1 (da) 2004-05-24
JPH0742254B2 (ja) 1995-05-10
FI871041A0 (fi) 1987-03-10
IE870609L (en) 1987-09-11
JPS62240649A (ja) 1987-10-21
LV5742A4 (lv) 1996-10-20
NO870984D0 (no) 1987-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91396B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubstituoitujen pyrokatekolijohdannaisten valmistamiseksi
US5476875A (en) Catechol derivatives
Faidallah et al. Synthesis and biological evaluation of new 3-trifluoromethylpyrazolesulfonyl-urea and thiourea derivatives as antidiabetic and antimicrobial agents
Hussain et al. Synthesis and antimicrobial activities of 1, 2, 4‐Triazole and 1, 3, 4‐Thiadiazole derivatives of 5‐Amino‐2‐Hydroxybenzoic acid
Zaghary et al. Design, synthesis and molecular docking of new benzimidazole derivatives of potential antimicrobial activity as DNA gyrase and topoisomerase IV inhibitors
Fouad et al. Synthesis of Novel Thiazole-Based Heterocycles as New Anti-bacterial and Anti-fungal Agents.
Yamaletdinova et al. Advances in the synthesis of heterocycles with two and three heteroatoms using hydrazonoyl halides
Farhan et al. Heterocyclization of isoniazid: synthesis and antimicrobial activity of some new pyrimidine, 1, 3-thiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, and 1, 2, 4-triazole derivatives derived from isoniazid
JP4395073B2 (ja) キナゾリン−４−オン誘導体
Bhat et al. Synthesis, characterization and biological activity studies of 1, 3, 4-Oxadiazole analogs
Murti et al. Synthesis, characterization and pharmacological screening of some substituted 1, 2, 3-& 1, 2, 4-triazoles
Gautam et al. Synthesis, antimicrobial and insecticidal activity of some new cinnoline based chalcones and cinnoline based pyrazoline derivatives
Burbuliene et al. Synthesis and characterization of new pyrimidine-based 1, 3, 4-oxa (thia) diazole, 1, 2, 4-triazole and 4-thiazolidinones
KR930001337B1 (ko) 3,5-이치환된 피로카테콜 유도체
BG60383B2 (bg) Производни на катехола
Desai et al. Various synthetic strategies and therapeutic potential of thiadiazole, oxadiazole, isoxazole and isothiazole derivatives
Asato et al. Nitroheterocyclic antimicrobial agents. I. Nitrothiazolecarboxaldehyde derivatives
KR960009162B1 (ko) 3,5-이치환된 피로카테콜 유도체, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제
CA3109623A1 (en) Benzimidazole compounds and use thereof for treating alzheimer&#39;s disease or huntington&#39;s disease
Deepak et al. Review on: benzimidazole derivatives as potent biological agent
Jain et al. Synthesis, characterization and in vitro anticancer evaluation of 4-(5-(2-(substituted)-4-oxothiazolidin-3-yl)-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-phenyl-acetate derived from phenolic aldehyde.
Mohammed et al. Synthesis, Characterisation and Antimicrobial Evaluation of Some New Heterocyclic Compounds Using Citric Acid as a Synthon
Mor et al. Synthesis, Type II diabetes inhibitory activity, antimicrobial evaluation, and docking studies of N'-arylidene-2-((7-methylbenzo [4, 5] thiazolo [2, 3-c][1, 2, 4] triazol-3-yl) thio) acetohydrazides
Alex et al. Universal Journal of Pharmacy
Radini Convenient Synthesis of New 7-Methyltetrazolo [1, 5-a] Quinoline-4 Carbaldehyde Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L118

Extension date: 20120309

FG Patent granted

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: VALEANT GLOBAL ACQUISITION COMPANY PTE.LTD

Free format text: VALEANT GLOBAL ACQUISITION COMPANY PTE.LTD

MA Patent expired