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MC1807A1 - Derives 3,5-disubstitues du pyrocatechol - Google Patents

Derives 3,5-disubstitues du pyrocatechol

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Publication number
MC1807A1
MC1807A1 MC871876A MC1876A MC1807A1 MC 1807 A1 MC1807 A1 MC 1807A1 MC 871876 A MC871876 A MC 871876A MC 1876 A MC1876 A MC 1876A MC 1807 A1 MC1807 A1 MC 1807A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
group
methylene chloride
recrystallized
dihydroxy
mixture
Prior art date
Application number
MC871876A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Bernauer
Janos Borgulya
Hans Bruderer
Prada Mose Da
Gerhard Zuercher
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1807A1 publication Critical patent/MC1807A1/fr

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Description

1
5
Dérivés 3,5-disubstitués du pyrocatéchol 10 Les dérivés du catéchol répondant à la formule générale
)j*a
H0\
• '
\
13
15 H° Rb dans laquelle Ra désigne un groupe nitro ou cyano, Rb l'hydrogène ou un halogène, Rc un halogène, un groupe nitro, cyano ou le groupe -(A)n-(Q)m-Rl ou -(A)n-Q-R2, A un groupe vinylène 20 substitué le cas échéant par un groupe alkyle inférieur,
.. n les nombres 0 ou 1, m les nombres 0- ou 1, R1 le groupe
-COR^, un groupe carbocyclique, aromatique ou un groupe hétérocyclique lié par un atome de carbone, aromatique ou partiellement insaturé, R2 désigne l'hydrogène ou un radical hydro-25 carboné inférieur substitué le cas" échéant, saturé ou partiellement insaturé; R-* un groupe hydroxy, amino, un radical hydrocarboné inférieur lié par un atome d'oxygène ou par un groupe imino ou (alkyle inférieur)imino, le cas échéant substitué, saturé ou partiellement insaturé, ou un groupe 30 hétérocyclique azoté lié par un atome d'azote du cycle, saturé, Q le groupe -CO~ ou >C=N-(Z)p-R4, Z un atome d'oxygène ou un groupe imino, p les nombres 0 ou 1 et R4 l'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur substitué le cas échéant et lié le cas échéant par un groupe carbonyle, saturé ou 35 partiellement insaturé,
les esters et éthers qui en dérivent hydrolysables dans les conditions physiologiques,, et leurs sels pharmaceutique-ment acceptables, possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Ces composés inhibent en particulier l'enzyme 5 catéchol-O-méthyl-transférase (COMT), une enzyme soluble, dépendant du magnésium, qui catalyse le transfert du groupe méthyle: de la S-adénosylméthionine sur un substrat de catéchol, avec formation des éthers méthyliques correspondants. Des substrats appropriés,.qui sont Q-méthylés par la COMT et 10 sont désactivés avec celle-ci, sont par exemple des catéchol-amines extraneuronales et"des substances thérapeutiquement actives ayant la structure du catéchol, administrées par ■
voie exogènes.
Les composés ci-dessus répondant à la formue la peuvent 15 donc être utilisés pour la prévention et la lutte contre des maladies dans lesquelles une désactivation de catéchol-amines extraneuronales par la COMT joue un rôle, par exemple dans la prévention ou la lutte contre des dépressions. Dans ce cas, les composés répondant à la formule la ci-dessus 20 peuvent être utilisés isolément ou en association avec d'autres substances thérapeutiquement actives, qui influent favorablement sur l'évolution de la maladie. Mais les composés répondant à la formule la peuvent aussi être utilisés comme comédication avec d'autres substances thérapeutiquement 25 actives. ' • —
Les composés répondant à la formule la peuvent cependant être utilisés également pour améliorer la prévention ou la lutte contre les maladies avec des substances thérapeutiquement actives qui présentent une structure de catéchol. On 30 citera par exemple le traitement de la maladie de Parkinson et du parkinsonisme par la L-dopa, substance thérapeutiquement active ayant une structure de catéchol. Dans de tels cas, les composés répondant à la formule la peuvent être utilisés sous la forme d'une comédication ou sous forme d'associations. 35 Une autre possibilité de l'utilisation des composés
Si répondant à la formule la ci-dessus appartient au domaine du diagnostic. Ajorès administration de [ 18p] -6-f luor-L-dopa, la [l^FJ-dopamine peut être rendue visible dans le cerveau par tomographie d'émissions de positrons. 5 Par addition d'un composé répondant à la formule la ci-dessus la COMT est inhibée, et par conséquent la formation de [18p]_ 3-0-méthyldopa est inhibée. En l'absence d'un inhibiteur de la COMT, la [ ]-3-0-méthyldopa formée pénétrerait dans le cerveau et conduirait à un fond très intense, ce qui ren-10 drait le diagnostic beaucoup plus difficile.
La formule la ci-dessus' couvre aussi bien des composés connus que des composés nouveaux. Les composés répondant à la formule la connus en soi répondent à la formule générale
15 ]jta
HCVX x
Axj-Rc"
H0 Rb
20 dans laquelle Ra désigne un groupe nitro ou cyano, Rb l'hydrogène ou un halogène, Rc" un groupe nitro, cyano ou le groupe -(A)n-COOH ou -(A)n-Q-H, A un groupe vinylène substitué le cas échéant par un groupe alkyle inférieur, n les nombres 0 ou 1, Q le groupe -CO- ou >C=n-(Z)p-R4, Z un atome d'oxygène 25 ou un groupe imino, p les nombres~0 ou 1 et R4 l'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur, le cas échéant substitué et le cas échéant lié par un groupe carbonyle, saturé ou partiellement insaturé, Ra désignant un groupe nitro, lorsque Rc" désigne un groupe cyano ou nitro,
30 leurs esters et éthers hydrolysables dans les conditions physiologiques, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les nouveaux composés répondant à la formule la sont des composés répondant à la formule générale
35
4
H0\
S
II
-Rc'
Ib h0/ HU Rb dans laquelle Ra désigne un groupe nitro ou cyano, Rb 11 hydrogène ou un halogène, Rc" un groupe nitro, cyano ou le groupe 10 ~(a)nr (q-înirr11 ou -(A)n-Q-R21, a un groupe vinylène substitué le cas échéant par un groupe alkyle inférieur, n les nombres 0 ou-1, m les nombres 0 ou 1, rH le groupe -COR^l, un groupe carbocyclique, aromatique ou un groupe hétérocyclique lié par un atome de carbone, aromatique ou partiellement insaturé, R^l 25 un radical hydrocarboné inférieur, le cas échéant substitué, saturé' ou partiellement insaturé, R^l un groupe hydroxy,
amino, un radical hydrocarboné inférieur lié par un atome d'oxygène ou un groupe imino ou (alkyle inférieur) imino, le cas échéant substitué, saturé ou partiellement insaturé 20 ou un groupe hétérocyclique azoté lié par un atome de carbone du cycle, saturé, Q le groupe -CO- ou >C=N-(Z)p-R4, Z un atome d'oxygène ou un groupe imino, p les nombres 0 ou 1 et R4 l'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur éventuellement substitué et éventuellement lié par un groupe 25 carbonyle, saturé ou partiellement—insaturé, Ra désignant le groupe cyano, lorsque Rc' désigne un groupe cyano ou nitro, et R^l a.une signification différente du groupe hydroxy lorsque m désigne le groupe 0,
et leurs -esters et éthers hydrolysables dans les condi-3 0 tions physiologiques, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Le but de ..la présente invention est constitué par les composés répondant à la formule la et les dérivés de ceux-ci indiqués pour l'utilisati,on comme substances actives théra-35 peutiques ; des médicaments à base de ces composés et de
5
leurs dérivés ; la préparation de ces médicaments ; l'utilisation des composés et dérivés en question pour la prévention et la lutte contre les maladies ; l'utilisation des composés et dérivés en question pour la préparation de médicaments 5 qui inhibent le cas échéant l'enzyme COMT dans le sens d'un effet secondaire souhaité ; les composés répondant à la formule Ib ci-dessus et leurs dérivés mentionnés en tant que tels ; la préparation de ces composés et dérivés ; ainsi que des produits intermédiaires pour leur préparation. 10 L'expression "inférieur" désigne des radicaux et composés ayant au plus 7, de préférence au plus 4 atomes de carbone. L'expression "alkyle", prise seule ou dans des associations telles que "groupe alkyle", "alcoxy", "alkylthio" et "alkyl-imino", désigne des radicaux hydrocarbonés saturés linéaires 15 ou ramifiés, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, n-butyle, s-butyle, i-butyle et t-butyle. L'expression "radical hydrocarboné inférieur saturé ou partiellement insaturé" désigne des groupes à chaîne ouverte et cyclique et des combinaisons de ceux-ci. Des exemples de radicaux 20 hydrocarbonés inférieurs saturés et partiellement insaturés sont : des groupes alkyle inférieurs tels qu'ils sont définis ci-dessus ; des groupes alcényle inférieurs, tels que les groupes 2-propényle, 2-butanyle, 3-butanyle et 2-méthyl-2-propényle ; des groupes cycloalkyle en C3 à C7 et bicyclo-25 alkyle en Cg à C^q substitués le cas échéant par des groupes alkyle inférieurs, tels que les groupes cyclopropyle, cyclo-pentyle, 2-méthylcyclopentyle, cyclohexyle et 3-méthylcyclo-hexyle ; des groupes cycloalcényle inférieurs substitués le cas échéant par des groupes alkyle inférieurs, tels que 30 les groupes 3-cyc'lopentènyle, l-méthyl-3-cyclopentènyle et 3-cyclohexènyle ; des groupes alkyle ou alcényle inférieurs substitués par des groupes cycloalkyle ou cycloalcényle inférieurs, tels que les groupes cyclopropylméthyle, cyclopropyl-éthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexènyl-35 méthyle et 3-cyclopropyl-2-propènyle. Les groupes alcényle
inférieurs contiennent de preference 2 a 4 atomes de carbone. Les. groupes cycloalkyle et cycloalcényle contiennent de préférence 3 à 6 atomes de carbone.
Comme substituants pour les radicaux hydrocarbonés infé-5 rieurs ci-dessus, on peut■envisager les suivants : les groupes hydroxy, cyano, nitro, halogène, amino, (alkyle inférieur)
amino, di(alkyle inférieur)amino, alcoxy inférieur, .(alcoxy inférieur)carbonyle, aryle, arylaminocarbonyle, arylcarbonyle, arylcarbonylamino, alcanoyloxy inférieur, alcanoyle inférieur, 10 carbamoyle, mono- ou dKalkyle inférieur)carbamoyle, alkylènedi-oxy inférieur, trifluorométhyle, carboxy, (alcanoyle inférieur) amino, (alcoxy inférieur)carbonylamino et (alkyle inférieur) thio. Les radicaux hydrocarbonés inférieurs saturés ou partiel-lemen.t insaturés sont de préférence non substitués ou mono-15 ou disubstitués.
L1 expression "aryle" désigne des groupes aromatiques carbocycliques, et de préférence des groupes mono- ou bi-; cycliques. Des groupes aromatiques carbocycliques particulièrement préférés sont les groupes phényle et naphtyle, en 20 particulier les groupes phényle. Ces groupes sont substitués le.cas échéant par des halogènes, des groupes trifluorométhyle, nitro, am,ino, .mono- ou dKalkyle inférieur)amino, alkyle . inférieur, alcoxy inférieur, (alkyle inférieur)thio, alcanoyle inférieur, (alcoxy inférieur)carbonyle, carboxy, hydroxy, 25 cyano, alcanoyloxy inférieur, carbamoyle, mono-ou di(alkyle inférieur)carbamoyle, (alkylèrie inférieur)dioxy, (alcanoyle inférieur)amino ou (alcoxy inférieur)carbonylamino. Les groupes aromatiques carbocycliques sont de préférence non substitués ou mono- ou disubstitués.
30 L'expression "groupe hétérocyclique aromatique ou partiel lement insaturés" désigne de préférence un groupe mono-,
di- ou tricyclique, aromatique, ou partiellement insaturé, un groupe hétérocyclique ayant jusqu'à 5 hétéroatomes appartenant au groupe constitué de l'azote, du soufre et de 11oxy-35 gène. Ces groupes hétérocycliques contiennent de préférence
7
1 à 4 atomes d'azote et/ou 1 atome d'oxygène ou de soufre. Ils sont de préférence mono- ou bicycliques. Les hétéroatomes sont de préférence répartis sur un ou deux cycles, les atomes d'azote pouvant faire partie simultanément de deux cycles. 5 Les groupes hétérocycliques sont de préférence aromatiques. Ils peuvent être substitués, et l'on préfère dans ce cas qu'ils soient mono-, di- ou trisubstitués. Comme substituants on peut envisager les halogènes, les groupes trifluorométhyle nitro, carboxy, amino, arylamino, alkyle inférieur, alcoxy 10 inférieur, hydroxy, alcoxycarbonyle inférieur, alcanoyle ' inférieur, alcanoyloxy inférieur, oxo, (alkylène inférieur)-dioxy,. mercapto, (alkyle inférieur)thio, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyle inférieur)amino, (cycloalkyle en C3 à C7)-amino, (bicycloalkyle en Cg à C]_g)amino, (alcanoyle infé-15 rieur)amino, (alcoxy inférieur)carbonylamino, carbamoyle, mono- ou di(alkyle inférieur)carbamoyle, cyano, aryle, aryl-(alkyle inférieur), aryl(alkyle inférieur)amino, hétéroaryle, hétéroaryl(alkyle inférieur), hétéroarylamino et cycloalkyle en C3 à C7. Les groupes hétérocycliques monocycliques sont 20 de préférence à 5 ou 6 maillons et contiennent au plus quatre ..hétéroatomes. Les groupes hétérocycliques bicycliques sont de préférence à 8 à 10 maillons, les divers cycles étant de préférence à 5 ou 6 maillons.
Comme exemple de tels groupes hétérocycliques, on citera 25 les suivants : pyridyle, pyrazinyle~, triazinyle, thiadiazinyl thiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, imidazolyle, thiényle, quinoléyle, isoquinoléyle, dihydro-isoquinoléyle, benzoxazinyle, quinoxalinyle, benzopyranyle, benzimidazolyle, indolyle, imidazothiazolyle, imidazothia-30diazolyle, imidazopyridyle, benzothiazinyle, benzoquinoxa-linyle et imidazobenzothiazolyle.
L'expression "hétéroaryle" désigne des groupes aromatiques, hétérocycliques tels qu'ils sont définis ci-dessus.
L'expression "groupe hétérocyclique azoté lié par un 35 atome d'azote, saturé" désigne de préférence un N-hétéro-
8
cycle saturé à 3 à 7 maillons, de préférence à 4 à 6 maillons qui peut contenir en plus de l'atome d'azote indiqué, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote comme second hétéro-atome. Ces N-hétérocycles saturés peuvent encore être mono-5 ou disubstitués par un groupe alkyle inférieur, hydroxy,
alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, (alcoxy inférieur)carbonyle, alcanoyle inférieur, carbamoyle, mono- ou di(alkyle inférieur)carbamoyle, oxo et/ou alkylène-10 dioxy.
Comme exemples de ces groupes hétérocycliques azotés, on citera les groupes 4-morpholinyle, 1-pyrrolidinyle et 1-azétidinyle.
Les esters et éthers. hydrolysables dans les conditions 15 physiologiques sont de préférence des composés répondant
à la formule la, dans laquelle au moins un des groupes hydroxy phénolique est' acylé par un acide gras inférieur ou éthérifié par un groupe 1-alcoxycarbonyloxy-l-alkyle, (1-alcanoyloxy)-1-alkyle ou par un groupe 2-oxo-l-alkyle inférieur. 20 Le substituant Ra désigne de préférence un groupe nitro.
...Le substituant Rb se trouve de préférence en position p par rapport au substituant Ra et désigne de préférence l'hydrogène, le chlore ou le fluor, la signification hydrogène étant particulièrement préférée. Le substituant Rc' désigne de préférence 25 le groupe -CO-R^, désignant un- groupe aromatique, mono cyclique, carbocyclique,. ou un groupe hétérocyclique à un seul cycle, lié par un atome de carbone, aromatique, ayant 1 à 3 atomes d'azote comme hétéroéléments du cycle. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, désigne
30 un groupe phényle mono- ou di-substitué le cas échéant par un halogène, un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy ou alkyle inférieur, ou un groupe pyridyle.
Dans le cadre de la présente invention, des composés tout particulièrement préférés sont les suivants : 35 Le 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophénone,
9
Le 21-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophénone et
La 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-4-pyridylcétone.
Les composés répondant à la formule Ib, leurs esters et éthers hydrolysables dans les conditions physiologiques 5 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés conformément à l'invention a) en éliminant le ou les groupes étheralkyliques inférieurs dans un composé répondant à la formule générale
Ra
10 R0\ f'\
11
R'O7 ^ „
K u Rb dans laquelle un des symboles R et R' désigne un groupe alkyle 15 inférieur et l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et Ra, Rb et Rc' ont la signification ci-dessus, ou b) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale
20 Ra
HCVX x
H0 * Rb
25 dans laquelle X désigne un groupe séparable, et Ra, Rb, A et n ont la signification ci-dessus, avec un thioamide, une thiourée, un hydrazide d'acide thiocarboxylique, un thiosemi-carbazide, une amidine, une guanidine, une amidrazone, une aminoguanidine, une amidine cyclique, une 1,2-diamine, un 30 1,2-aminothiol ou un 1,2-aminoalcool et en déshydrogénant si on le désire le produit de cyclocondensation obtenu, ou c) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale
35
10
?
a
HOs / -.
x/ x. 2
/K V*" (A)n-C°-C00R" 15
H0 V*XRb dans laquelle R" désigne un groupe alkyle inférieur, et Ra, Rb, A et n ont la signification ci-dessus avec une 1,2-diamine, un 1,2-aminothio, un 1,2-amino-10 alcool; un semicarbazide, un thiosemicarbazide, une amidra-zone ou-une aminoguanidine, et en déshydrogénant si on le désire le- produit de cyclocondensation obtenu, ou d) en faisant réagir un composé répondant à la formule Ib1 ci-dessus avec un composé 3-aminocarbonylé ou 15 e) en. transformant dans un composé répondant à la formule générale
9H0 î
HO
HOxy-V. ""VX 2 '"V\
20 Av-Ro"' 111 ' Av~CH0 Ia °U Av""CH0 IV
HO^-V HO Rb dans laquelle Rc''' désigne un groupe nitro, cyano ou le groupe -(A)n-Rl^ et R^2 ie groupe -COR^l, un groupe carbo-25 cyclique aromatique ou un groupe hétérocyclique lié par un atome de carbone, aromatique ou partiellement insaturé, et Ra, Rb, A, n et R^l ont la signification ci-dessus,
ou dans un dérivé di-O-(alcanoylé inférieur) de celui-ci, le ou les groupes carboxaldéhylde en le ou les groupes cyano, 3 0 ou f) en faisant réagir un dérivé di-O-(alcanoylé inférieur) d'un acide carboxylique répondant à la formule générale
35
11
Ça Ra
H°\^'\ ■ ia3 H0\ ^'\ 3
• • - j. a # # TU
Il ,, . ou I II Ib
„n/% V"" (A) n-COOH V'- (A) n-CO-COOH
H° • Rb H0 ' Rb dans laquelle Ra, Rb, A et n ont la signication ci-dessus, en présence d'un agent de condensation ou d'un dérivé réactif d'un dérivé di-O-(alcanoylé inférieur) d'un acide carboxylique 10 répondant aux formules la3 ou Ib3 avec un composé répondant à la formule générale
HO-R5 V ou HNR6R7 VI
dans laquelle R5 désigne un radical hydrocarboné inférieur le cas échéant substitué, saturé ou partiellement insaturé, 15 r6 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R7 l'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur le cas échéant substitué, saturé ou partiellement insaturé, ou bien R^ et R? désignent avec l'atome d'azote un groupe hétérocyclique azoté, ou
20 g) en hydrolysant un composé répondant à la formule Ib2
ci-dessus ou répondant a la formule
8
R Vx
25 • \ • — Rc' Ib rV
Rb dans laquelle R^ désigne un groupe alcanoyle inférieur, et Ra, Rb et Rc' ont la signification ci-dessus ou 30 h) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale
35
12
?a
5
L v • -COR'" Ib un W H0 Rb dans laquelle Ra et Rb .ont la signification ci-dessus, et R111 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou un dérivé di-O-(alcanoylé inférieur) de celui-ci en présence ]_0 d'une aminé secondaire, avec un composé répondant à la formule générale
CH3CO-R23 VII
dans laquelle R^3 désigne un radical hydrocarboné inférieur, le cas échéant substitué, saturé ou partiellement insaturé,
15
i) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale fa
H0V /V
\ ^ \ a
• • I h
2" À v*-(A)n-CO-CH,-COOR"
H0 " Rb dans laquelle Ra, Rb, A, n et R" possèdent la signification ci-dessus, avec une hydrazine ou une amidine, ou 25 j) en faisant réagir un composé répondant à la formule Ib ci-dessus, dans laquelle m désigne le nombre 1 et Q le groupe -C0-, avec un composé répondant à la formule générale
H2N-(Z)p-R4 VIII
dans laquelle Z, p et R4 possèdent la signification ci-dessus, 3g et si on le désire,
k) en transformant un composé répondant à la formule Ib ci-dessus en un ester ou éther hydrolysable dans les conditions physiologiques, ou en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables .
35 Conformément à la variante du procédé a), les composés
13
répondant à la formule Ib peuvent être préparés en éliminant le ou les groupes éthers dans un composé répondant à la formule II. Cette élimination de 11éther peut être effectuée par des procédés connus en soi et familiers à tous les tech-5 niciens. L'élimination de 1'éther peut par exemple s'effectuer par traitement avec de l'acide bromhydrique dans un solvant approprié. Des solvants appropriés sont par exemple l'eau, l'acide acétique et des mélanges de ceux-ci. On opère de préférence à chaud, par exemple dans un domaine de température 10 d'environ 100°C jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On utilise de préférence de l'acide bromhydrique à 48 % ou des mélanges de celui-ci avec l'acide acétique.
L'élimination de 1'éther peut aussi être réalisée par traitement avec du tribromure de bore dans un solvant appro-15 prié, à des températures d'environ -60°C jusqu'aux environs de la température ambiante. Des solvants appropriés sont en particulier'des hydrocarbures inférieurs halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. D'autres procédés appropriés sont le traitement avec le chlorhydrate 20de pyridinium à des températures d'environ 150°C à environ 250°C, et le traitement avec l'iodure de sodium/tétrachlorure de silicium dans un solvant organique inerte, à chaud, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel. Des solvants appropriés pour ce dernier procédé sont par 25exemple 1'acétonitrile, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène, des mélanges dé ceux-ci, etc.
Conformément à la variante b du procédé, on peut préparer des composés répondant à la formule générale
35dans laquelle Ra, Rb, A et n possèdent la signification ci-
30
Ib
7
14
dessus, et Q1 désigne un groupe répondant aux formules
/
V
N=
/
Re
-S
(a) ,
/
'V
N=
/
NHRf
-S
(b) ,
/N-Nv x.v
-Re
(c) ,
N-N
► «
x-s/
•NHRf
:d),
N—
/
Re
-NH
(e) ,
/
Y
N=
/
NHRf
-NH
(f) ,
/N=N\
/N=N\
v „s"Re (g) ' -S ^*-NHRf
-IV
-N
(h) ,
10
15
N=0
•-iLj
Q (i), -
/Rg
^N~V
\ ;*-Rh -<
Rf
,Rg
Sn~\
\ /••-Rh (1) •-S
ou
(k) bzw.
m-y s
► • i x-c/
Rg m-y
S *X
Rg
X-=N/
;«-Rh
■Rh (m) ,
(k1 ) ,
Re l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle en C3 à C7, aryle, hétéroaryle, aryl(alkyle inférieur) 20 ou hétéroaryl(alkyle inférieur), Rf l'hydrogène, un groupe aryle, aryl(alkyle inférieur), alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)carbonyle, hétéroaryle, hétéroacyl(alkyle inférieur), bicycloalkyle en Cg à C]_q ou cycloalkyle en C3 à C7, Rg et Rh chacun l'hydrogène, un groupe cyano, alkyle inférieur, 25 cycloalkyle en C3 à C7, aryle, aryl(alkyle inférieur), hétéroaryle ou hétéroaryl(alkyle inférieur), ou bien Rg et Rh désignent avec les deux atomes d'hydrogène auxquels ils sont liés, un groupe aromatique carbocyclique ou un groupe hétérocyclique aromatique ou partiellement insaturé, la ligne en 30 traits interrompus, une liaison facultative et Q4, en même temps que l'atome de carbone et l'atome d'azote, un groupe hétérocyclique aromatique ou partiellement insaturé, qui contient au moins un atome d'azote comme hétéroélément du cycle.
35 Des solvants appropriés pour cet aspect du procédé sont a
15
des alcools inférieurs tels que l'éthanol, le n-butanol, le n-hexanol et l'éthylene glycol, des éthers à chaîne ouverte et cyclique, qui peuvent contenir encore des groupes hydroxy, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxane, 1'éther t-butyl-5 méthylique, 11éther éthylène glycol diméthylique, 1'éther diéthylène glycol diméthylique, 1'éther éthylène glycol mono-méthylique et 1'éther diéthylène glycol monométhylique, 1'acéto-nitrile, le diméthylformamide, le diméthyleacétamide et le suifoxyde de diméthyle. La réaction désirée peut aussi être 10 réalisée par chauffage à sec des partenaires réactionnels. La réaction est de préférence effectuée à chaud, par exemple dans un domaine d'environ 50°C à 150°C, en opérant de préférence à la température d'ébullition du solvant, dans la mesure où l'on opère en présence d'un solvant, et où le point d'ébul-15 lition se situe dans le domaine choisi à l'avance.
Conformément à la variante c) du procédé, on peut préparer des composés répondant à la formule générale
■ ïa
20 HCV\. 0
• y •-(A) - Q 2 k
/ x Y i " ; n u
H0 Rb dans laquelle Ra, Rb, A et n possèdent la signification 25 ci-dessus et Q2 désigne un groupe répondant à la formule
M /R9 K, /R9 /R9
/N-« ,N- •
;*-Rh (n) , */ * - R'1 (o) , -•( ;»-Rh (p) ,
^J~N\ ^'~S ^-°
Cr Rf CT (/
30
35
■< )-0H
CT H
N-N
(q), ;.-SH
CT H
(r) ,
C
16
.N-Nv
• — r o .n-ns
">-<-Re (s: ou ->>-NHRf (t. 0 ' H >"N~
</ XH
dans laquelle Re, Rf, Rg, Rh et la ligne en traits interrompus possèdent la signification ci-dessus.
La réaction conformément à la variante c) du procédé peut être effectuée dans les mêmes conditions réactionnelles que la variante du procédé b).
Conformément à la variante d) du procédé, on peut préparer des composés répondant à la formule générale
?a '
HV\ 9
Ay"-(A)n-Q3 ^
H0 Rb dans laquelle Q3 désigne le groupe répondant à la formule
\yK/Rq l] \\ ( u )
Rey XRh et Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rh, A, n et la ligne en traits interrompus possèdent la signification ci-dessus.
La variante d) du procédé peut aussi être effectuée dans les mêmes conditions que la variante du procédé b).
Conformément à la variante du procédé e), on peut préparer des composés répondant à la formule Ib, dans laquelle Ra désigne un groupe cyano, Rc' un groupe nitro, cyano ou le groupe -(A )n-R12 et r!2 ie groupe -COR^l, un groupe carbo-cyclique, aromatique ou un groupe hétérocyclique lié par un atome de carbone, aromatique ou partiellement insaturé, et Rb, A, n et R^l possèdent la signification ci-dessus.
17
La transformation du ou des groupes carboxaldéhyde en un ou plusieurs groupes cyano peut s'effectuer par des procédés connus et familiers aux techniciens. On peut par exemple traiter un composé répondant à la formule la2, III ou IV 5 par l'acide hydroxylamine-O-sulfonique, à chaud, en utilisant de préférence l'eau comme solvant. La réaction peut être effectuée dans un domaine de températures d'environ 50°C à environ 100°C.
Conformément à la variante du procédé f), on peut pré-10 parer des dérivés di-O-(alcanoylés inférieurs) de composés répondant à la formule Ib, dans laquelle Rc' désigne le groupe -(A)n-(CO)m-COR32 et R32 un groupe amino, un radical hydrocarboné inférieur lié par un atome d'oxygène ou par un groupe imino ou alkylimino inférieur, le cas échéant substitué, 15 saturé ou partiellement insaturé, ou un groupe hétérocyclique azoté lié par un atome d'azote du cycle, saturé, et A, n et m possèdent la signification ci-dessus. Cette réaction peut elle aussi être effectuée par des procédés connus et familiers aux techniciens. Les esters alkyliques inférieurs 20 peuvent par exemple être préparés en traitant l'acide carboxy-- lique en présence d'un acide par l'alcool inférieur correspondant, en utilisant de préférence comme solvant l'alcool inférieur correspondant. Des acides appropriés sont par exemple des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et des 25 acides sulfoniques organiques, tels que l'acide p-toluène-sulfonique. La température de réaction est de préférence dans un domaine allant de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du solvant choisi.
Les autres esters et les amides sont de préférence pré-30 parés en partant de dérivés réactifs d'acides carboxyliques. Des dérivés d'acides carboxyliques réactifs appropriés sont par exemple les halogénures d'acide carboxylique correspondants, en particulier les chlorures d'acide carboxylique, les anhydrides d'acide carboxylique correspondants et des 35 anhydrides mixtes (par exemple avec l'acide trifluoracétique
18
et des acides sulfoniques organiques tels que l'acide mésity-lène suifonique et l'acide p-toluènesulfonique), des imida-zolides d'acide carboxylique appropriés, etc. On opère avantageusement en présence d'un agent fixant les acides et dans 5 un solvant organique inerte. Des agents fixant les acides appropriés sont par exemple des aminés tertiaires telles que la triéthylamine et la pyridine. Lors de la préparation d'amides, on peut aussi utiliser comme agent fixant les acides, un excès d'aminé répondant à la formule VI. Des solvants 10 appropriés sont par exemple des éthers à chaîne ouverte et cyclique, tels que le tétrahydrofuranne, 1'éther diéthylique, 1'éther t-butylméthylique, le dioxane, 1'éthylène glycol, 11éther diméthylique, etc., des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le 1,2-dichlor-15 éthane, 1'acétonitrile et le diméthylformamide.
L'hydrolyse de composés répondant à la formule Ib^ en les dérivés du' catéchol correspondants conformément à la variante du procédé g) peut être effectuée par des procédés connus en soi et familiers aux techniciens. L'hydrolyse peut 20 par exemple être effectuée par traitement avec un hydroxyde .. de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant approprié. Des solvants appropriés sont par exemple des alcools inférieurs, tels que le méthanol, et l'eau ou un mélange de ceux-ci. L'hydrolyse peut par exemple 25 être effectuée dans un domaine de températures allant d'environ 0°C à la température d'ébullition du solvant, en opérant cependant de préférence à la température ambiante.
Conformément à la variante du procédé h), on peut préparer des composés répondant à la formule générale
30
?a
"°v
• •
/'x V*-C (R"1) =CH-C0-R H0 Rb
T. 10
23 Ib
35
C
19
dans laquelle Ra,' Rb, R1'1 et R23 possèdent la signification ci-dessus, et leur dérivé di-O-alcanoylé inférieur correspondant. Comme aminé secondaire, on utilise de préférence des aminés cycliques, telles que la pyrrolidine, la pipéridine, 5 la morpholine et la thiomorpholine. Des solvants appropriés pour ce procédé sont par exemple des éthers à chaîne ouverte et cyclique, tels que le tétrahydrofuranne, 11éther diéthylique, 11éther t-butylique-méthylique, le dioxane, 11éthylène glycol et 1'éther diméthylique, des hydrocarbures halogénés tels 10 que le chlorure de méthylène,' le chloroforme et le 1,2-dichlor-éthane, 11acétonitrile et le diméthylformamide. La température de réaction est avantageusement dans le domaine allant d'environ 0°C au point d'ébullition du solvant choisi, en opérant de préférence à la température ambiante. Dans un 15 mode de réalisation particulièrement préféré, la réaction est effectuée en présence d'un acide, de préférence d'un acide carboxylique, tel que l'acide acétique.
Conformément à la variante i) du procédé, on peut préparer des composés répondant à la formule générale
20
HOw\
À V"(A)n-Q5 Ibl1
H0 Rb
25
dans laquelle Q5 désigne le groupe
30
.Rf .Re
N-N /N-*\
(v) ou \N (w)
• =: •
\ /
i • — •
noh xoh et Ra, Rb, Re, Rf, A et n possèdent la signification ci-dessus.
35 Des solvants appropriés pour ce procédé sont par exemple
C
20
des alcools inférieurs tels que le méthanol et l'éthanol, des éthers à chaîne ouverte et cyclique, tels que le tétra-hydrofuranne, 11éther diéthylique, 1'éther t-butylméthylique, le dioxane, l'éthylene glycol et 1'éther diméthylique, l'acéto-5 nitrile et le diméthylformamide. On opère de préférence à
chaud, par exemple dans' un domaine de températures d'environ 50°C à la température d'ébullition du solvant choisi, on opère de préférence à la température d'ébullition du solvant choisi.
10 Conformément à la variante j) du procédé, on peut préparer des composés répondant à la formule générale
•y'
15 ÀV-(A)n-S 4
1 H0 Rb NN-(Z)p-R4
dans laquelle Ri désigne le groupe -COR^l, un groupe carbo-cyclique, aromatique ou un groupe hétérocyclique lié par 20 un atome de carbone, aromatique ou partiellement insaturé,
ou un radical hydrocarboné substitué le cas échéant, saturé ou partiellement insaturé et Ra, Rb, r31, r4, a, Z, n et p possèdent la signification ci-dessus.
Ce procédé peut lui aussi être effectué par des procédés 25 connus en soi et familiers à tous les techniciens. Des solvants appropriés sont par exemple des alcools inférieurs tels que le méthanol et l'éthanol, le diméthylformamide et l'eau. La réaction est avantageusement effectuée à la température ambiante.
30 Conformément à la variante k) du procédé, on peut trans former les composés de formule Ib en leurs esters et éthers - hydrolysables dans des conditions physiologiques. Des esters appropriés, hydrolysables dans les conditions physiologiques, sont en particulier les composés répondant à la formule Ib, 35 dans laquelle au moins un des deux groupes hydroxyphénolique
21
est acylé par un acide gras inférieur. Ceux-ci peuven être préparés par des procédés connus en soi et familiers à tous les techniciens. Dans un mode de réalisation préféré, on effectue l'acylation par l'anhydride d'acide gras inférieur 5 correspondant, en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort, en utilisant de préférence comme solvant de l'anhydride d'acide gras en excès. Des acides appropriés sont par exemple l'acide sulfurique et des acides sulfoniques organiques tels que l'acide p-toluènesulfonique. 10 Des éthers hydrolysables dans les conditions physiolo giques appropriées sont par exemple des composés répondant à la formule Ib, dans laquelle au moins un des deux groupes hydroxyphénoliques est éthérifié par un groupe 1-alcoxycarbo-nyloxy-1-alkyle inférieur, par un groupe 1-alcanoyloxy-l-15 alkyle inférieur ou par un groupe 2-oxo-l-alkyle inférieur. L'éthérification peut être effectuée par des procédés connus et familiers à tous les techniciens. On peut par exemple faire réagir un composé répondant à la formule Ib avec un groupe 1-alcoxycarbonyloxy-l-alkyle inférieur, un groupe 20 1-alcanoyloxy-l-alkyle inférieur ou un halogénure de 2-oxo-.. 1-alkyle inférieur, cette éthérif ication étant effectuée avantageusement en présence d'une base. Comme halogénures, on peut envisager en particulier les iodures. Des bases appropriées sont par exemple des hydroxydes de métaux alcalins 25 et des carbonates de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium et le carbonate de sodium.
Conformément à la variante k) du procédé, on peut également transformer des composés répondant à la formule Ib ci-dessus en sels pharmaceutiquement acceptables. Comme sels, 30 on peut envisager en particulier des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de ces sels, on citera des sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium et les sels de potassium. Ces sels peuvent être préparés par des procédés connus en soi et familiers à tous 35 les techniciens.
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Les différents composés utilisés comme substances de
A départ sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus en soi. Les exemples suivants contiennent des indica-
% .r, r tions detaillees concernant la préparation de ces substances 5 de départ.
A . Comme il a déjà été mentionné initialement, les composés répondant à la formule la inhibent l'enzyme COMT. Cette action peut être évaluée quantitativement comme suit : on fait incuber un homogéisat de foies de rats en présence d'un substrat 10 approprié, comme il est décrit dans J. Neurochem. 3_8' 191-195 (1982) et on mesure l'activité de la COMT. Dans une seconde
! série d'essais, on effectue l'incubation en présence d'un composé répondant à la formule la. A partir de la différence des activités de GOMT déterminées, on peut calculer la CI50. 15 La CI50 est exprimée en nmoles/1, et elle est la concentration dans le mélange d'incubation qui est nécessaire pour abaisser l'activité de la COMT de 50 %. Dans le tableau suivant, on a indiqué les valeurs de CI5Q pour quelques composés répondant à la formule la. Ce tableau contient en outre 20 des indications sur la toxicité aiguë de ces composés (DL50 • en mg/kg dans le cas d'une administration orale unique sur des souris).
25
30
35
C
Composé répondant1à la formule la
CI50 en DL50 en mg/kg nmoles/1 p.o.
3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-5 2-pyridylcétone 53,4 1250-2500
3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-
3-pyridylcétone 47,0 1000-2000 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-
4-pyridylcétone 67,0 1000-2000 10 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate1
de butyle 20,0 312-625
3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamate de n-butyle 25,9 2500-5000
3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-15 glyoxylate d'éthyle 48,1 1250-2500
3.4-dihydroxy-5-nitrobenzo-
phénone 4 8,0 500-100 0
3.5-dinitropyrocatéchol 36,9 500-1000 2 ' -f luoro-3 , 4-dihydroxy-r5-
20 nitrobenzophénone 42,0 312-625
Les substances décrites peuvent être utilisées comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques pour l'administration entérale ou parentérale. Les composés répondant à la formule la peuvent par exemple être 25 administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dures ou molles, de solutions, d'émulsions ou de suspensions, par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires, ou parentérale, par exemple sous forme de solutions pour 30 injections.
La préparation des préparations pharmaceutiques peut s'effectuer d'une manière familière à tous les techniciens, en amenant les composés répondant à la formule la, le cas échéant en association avec d'autres substances thérapeuti-35 quement intéressantes, en même temps que des supports solides
24
ou liquides appropriés, non toxiques, inertes, thérapeutiquement acceptables, et le cas échéant les adjuvants habituels en pharmacie, sous une forme d'administration galénique.
Comme matières de support, on peut utiliser des matières 5 de support tant minérales qu'organiques. C'est ainsi que pour des comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, on peut utiliser par exemple comme matières de support le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels. Pour des capsules de 10 gélatine molle, on peut' utiliser par exemple comme supports des huiles végétales, des cires, des graisses et des polyols semi-solides et liquides (suivant la présentation de la substance active, aucun support n'est cependant nécessaire dans le cas des capsules de gélatine molle). Pour la préparation 15 de solutions et de sirops, on peut utiliser par exemple comme matières de support l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose. Pour des solutions pour injections, on peut utiliser par exemple comme matières de support l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol et des huiles 20 végétales. Pour des suppositoires, on peut par exemple uti-- liser comme matières de support des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses et des polyols semi-liquides ou liquides.
Comme adjuvants pharmaceutiques, on peut envisager les 25 conservateurs, agents favorisant la dissolution, stabilisants, mouillants, émulsionnants, agents pour améliorer le goût,
tels que des édulcorants et agents d'aromatisation, colorants, sels pour modifier la pression osmotique, tampons, agents de revêtement et antioxydants habituels.
30 La posologie des substances décrites peut varier dans de larges limites en fonction de la maladie à traiter, de l'âge-et de l'état individuel du malade ainsi que du mode d'application, et il faut naturellement s'adapter dans chaque cas aux conditions indivuelles. Dans le cas de l'amélioration 35 du traitement de la maladie de Parkinson et du Parkinsonisme
25
par la L-dopa, on peut envisager pour le malade adulte une dose quotidienne d'environ 25 mg à environ 1000 mg, en particulier d'environ 100 mg à environ 300 mg. Suivant la posologie, il est avantageux d'administrer la dose quotidienne 5 en plusieurs unités de dosages.
Les préparations pharmaceutiques conformes à l'invention contiennent avantageusement environ 25 mg à environ 300 mg, de préférence environ 50 mg à environ 150 mg d'un composé répondant à la formule la ou d'un ester ou éther de celui-ci 10 hydrolysable dans les conditions physiologiques, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius.
15 Exemple 1
a) On additionne 17,1 g (86,7 mmoles) de 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzaldéhyde de 17 0 ml d'acide bromhydrique bouillant à température constante, et on les chauffe 3,5 heures sous reflux. Après refroidissement, on essore le pré-20 cipité formé, on le lave deux fois à l'eau glacée et on le -reprend dans de l'acétate d'éthyle. On lave deux fois la phase organique avec à chaque fois 50 ml de solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous le vide d'une trompe à vide. On reprend 25 les cristaux obtenus dans du chlorure de méthylène, après quoi on les filtre sur 10 fois leur poids de gel de silice. La matière obtenue cristallise dans l'acétate d'éthyle/éther isopropylique. On obtient le 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde sous la forme de cristaux jaunes, fondant à 142-143°. 30 b) A une solution de 1,83 g (10 mmoles) de 3,4-dihydroxy-
5-nitrobenzaldéhyde dans 25 ml d'eau, on ajoute une solution de 1,7 g (15 mmoles) d'acide hydroxylamine-O-sulfonique dans 6 ml d'eau, on agite ensuite pendant 3,5 heures à 65°, on refroidit, on essore le précipité formé et on le reprend 35 dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur c*
26
sulfate de sodium et on la concentre sous le vide d'une trompe à vide. On fait recristalliser les cristaux obtenus dans de l'acétate d'éthyle/n-hexane. On obtient le 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile sous la forme de cristaux jaunes fondant 5 à 194-195°.
Exemple 2
aa) A 4,1 g de 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-bromobenzène, dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à -70°, sur une durée de 10 mn, 10 ml de solution
10 de tert-butyllithium (1,4 M dans l'hexane). Au bout de 2
heures d'agitation à -70°, on agite 1 ml de pyridine-3-carbal-déhyde sur une durée de 5 mn. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à -7 0° et pendant 2 h à 0°, et on le verse sur 100 ml d'acide chlorhydrique IN. On extrait trois fois avec 15 à chaque fois 50 ml d'éther. On lave les phases éthérées réunies avec 100 ml d'acide chlorhydrique IN et 20 ml d'eau. On alcalinise les phases aqueuses réunies avec de l'ammoniaque et on les extrait trois fois avec à chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases chlorure de méthy-20 lène réunies sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On obtient le alpha- [ 4-( benzyloxy-3-méthoxyphényl ]-3-pyridine-méthanol sous la forme d'une huile.
ab) D'une manière analogue, on obtient en utilisant le pyridine-4-carbaldéhyde, le alpha-[4-(benzyloxy)-3-méthoxy-25 phényl1-4-pyridineméthanol sous la forme d'une huile.
ba) A 3,2 g de ,alpha-[4-(benzyloxy)-5-méthoxyphényl]-3-pyridineméthanol, en suspension dans 50 ml d'eau, on ajoute 2,5 g de permanganate de potassium, après quoi on agite pendant 30 mn à 90°. Après addition de 1,0 g de permanganate 30 de potassium supplémentaire et agitation pendant 30 mn supplémentaire à 90°, on refroidit à la température ambiante et on extrait deux fois, avec à chaque 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases acétate d'éthyle réunies avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium 35 et on les fait évaporer. On chromatographie le résidu ainsi
C
27
obtenu sur 50 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. Par recristallisation dans le chlorure de méthylène/hexane, on obtient la 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl-3-pyridylcétone fondant à 76°.
5 bb) D'une manière analogue, on obtient à partir de la alpha-[4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl)-4-pyridineméthanol, la 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl-4-pyridylcétone fondant à 85-87° (chlorure de méthylène/hexane).
ca) A 20 g de 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl-3-pyridyl-
10 cétone dissous dans 200 ml de,chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 10° 50 ml d'acide bromhydrique à 33 % dans de l'acide acétique sur une durée de 15 mn. Au bout de 3 heures d'agitation à 20°, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de 100 ml d'ammoniaque concentré et de glace.
15 On ajuste le pH à 6 par addition d'acide acétique. On sépare la phase chlorure de méthylène : la phase aqueuse est extraite encore deux fois avec à chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases chlorure de méthylène réunies sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On fait recris-
20 talliser le résidu dans du chlorure de méthylène/hexane. On obtient la 4-hydroxy-3-méthoxyphényl 3-pyridylcétone fondant à 150-151°.
cb) D'une manière.analogue, on obtient à partir de la 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl 4-pyridylcétone, la 4-hydroxy-
25 3-méthoxyphényl 4-pyridylcétone fondant à 215-218° (acéto-nitrile).
da) A 1,15 g de 4-hydroxy-3-méthoxyphényl 3-pyridylcétone dissous dans 15 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 0,38 ml d'acide nitrique
30 à 65 %. Après avoir agité pendant 2 h, on verse le mélange réactionnel sur 120 ml d'eau glacée, après quoi on l'ajuste à pH 5 avec de l'ammoniaque concentrée et on sépare par filtra-tion le précipité formé. On chauffe sous reflux le résidu ainsi obtenu dans 20 ml d'acétonitrile, après quoi on filtre
35 à nouveau. On obtient la 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl-3-
28
pyridylcétone sous la forme de cristaux bruns fondant à 193°.
db) D'une manière analogue on obtient à partir de la 4-hydroxy-3-méthoxyphényl-4-pyridylcétone, la 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl-4-pyridylcétone fondant à 240°. 5 e) On agite pendant 18 h, à 100°, 3,5 g de 4-hydroxy-
3-méthoxy-5-nitrophényl-3-pyriylcétone, dissous dans 70 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. Puis on fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans de l'eau. On obtient le bromhydrate 10 de la 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-3-pyridylcétone fondant à 265°.
f) D'une manière analogue, on obtient à partir de la
4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl-4-pyridylcétone, la 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-4-pyridylcétone fondant à 246° (recris-
15 tallisé dans l'eau).
g) On met en suspension dans 500 ml de méthanol 13,2 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-4-pyridylcétone et on les additionne en agitant de 4,88 g d'acide méthanesulfonique.
On chauffe la suspension sous reflux pendant 60 mn. On refroi-20 dit ensuite à 10°, on essore les cristaux et on les lave deux fois avec à chaque 3 0 ml de méthanol. On obtient le 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-4-pyridylcétone-méthanesulfonate fondant à 260-261° (décomposition).
Exemple 3
25 a) On chauffe sous reflux pendant 2 h une solution de
2,6 g (12,2 mmoles) d'acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-benzoïque dans 26 ml d'acide bromhydrique bouillant à température constante. Après refroidissement, on élimine le solvant par distillation sous le vide du trompe à eau. On fait recris-30 talliserle résidu cristallin dans 250 ml d'eau, à la température de 1'ébullition. On obtient l'acide 3,4-dihydroxy-
5-nitrobenzoïque sous la forme de cristaux jaunes fondant à 224-226°.
b) On additionne 1,0 g (5 mmoles) d'acide 3,4-dihydroxy-35 5-nitrobenzoïque de 20 ml de solution méthanolique d'acide
29
chlorhydrique, on agite pendant 3 h à 45° et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène après élimination du solvant. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et 5 on la fait évaporer. On reprend le produit cristallin obtenu dans du chlorure de méthylène et on le filtre sur 10 fois son poids de gel de silice. On fait recristalliser la matière obtenue dans de l'acétate d'éthyle/n-hexane. On obtient le 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate de méthyle sous la forme de 10 cristaux jaunes fondant à 144-145.
D'une manière analogue, on obtient en partant de l'acide 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoIque, les esters suivants :
c) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate d'éthyle fondant à 106-107° (recristallisé dans l'acétate d'éthyle/n-hexane), 15 d) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate de n-butyle fondant
à 73-74° (recristallisé dans le chlorure de méthylène, et e) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate de n-hexyl fondant à 44-45° (recristallisé dans 1'éther isopropylique.
Exemple 4
20 a) A 10,0 g de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzaldéhyde, dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à -20° sur une durée de 15 mn, 25 ml de solution de phényl-lithium 2M (dans du benzène/éther) (7:3)), et on agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 0° et pendant 2 h à 20°. 25 On l'additionne ensuite de 150 ml d'acide sulfurique 2N,
et on extrait trois fois avec 150 ml d'éther. On lave les phases éthérées réunies avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On chromatographie le résidu ainsi obtenu sur 180 g 30 de gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient le 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzhydrol sous la forme d'un corps solide amorphe.
b) A 2,5 g de 3,4-diméthyxy-5-nitrobenzhydrol, dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 2,2 g de chloro-35 chromate de pyridinium, après quoi on agite pendant 2 h à
30
la température ambiante. Puis on sépare par filtration les constituants insolubles. On fait évaporer le filtrat et on chromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans du 5 chlorure de méthylène/hexane, on obtient la 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzophénone fondant à 78-80°.
c) On agite pendant 30 h à 110° 0,5 g de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzophénone dans un mélange de 4 ml d'acide acétique et 4 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. On évapore ensuite 10 . le mélange réactionnel à sec. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène. On le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le fait évaporer. Après recristallisation dans du chlorure de méthylène/hexane, on obtient la 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophénone fondant à 132°. 15 Exemple 5
a) On met en suspension 4,9 g (0,2 mole) de magnésium dans 15 ml d'éthanol absolu et on chauffe après addition de 1 ml de tétrachlorure de carbone jusqu'à ce que la réaction démarre. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution 20 de 31,8 g (0,2 mole) de malonate de diéthyle dans 19,9 ml d'éthanol absolu et 80 ml de toluène absolu, en agitant, de telle sorte que la température soit entre 50 et 70°. On continue ensuite à agiter pendant 1 h à cette température, après quoi on refroidit le mélange réactionnel à -5° et on 25 ajoute goutte à goutte une solution de 49,3 g (0,2 mole)
de chlorure de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyle (point de fusion 82-85°) dans 300 ml de toluène absolu et 50 ml de tétrahydro-furanne absolu, de telle sorte que la température ne dépasse pas -5°. On continue ensuite à agiter une nuit à la tempéra-30 ture ambiante. Après élimination du solvant par distillation, on dissout le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle. Sous agitation et refroidissement à la glace, on additionne d'une solution refroidie à la glace de 12 ml d'acide sulfurique concentré dans 80 ml d'eau. On lave la phase organique avec 35 une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate
de magnésium et on la fait évaporer. L'huile obtenue est chromatographiée avec du chlorure de méthylène sur 10 fois son poids de gel de silice. La matière cristalline obtenue est recristallisée dans de 1'éther isopropylique. On obtient le 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoylmalonate de diéthyle sous la forme de cristaux beige clair fondant à 70°.
b) On dissout 19,0 g (51,4 mmoles) de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoylmalonate de diéthyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on y ajoute 5 gouttes d'acide sulfurique concentré
et on chauffe pendant 16 heures sous reflux. On élimine l'acide acétique à 60° sous le vide d'une trompe à eau, et on additionne trois fois le résidu de 250 ml de toluène à chaque fois, en le faisant évaporer à chaque fois. On extrait le résidu cristallin avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer. On chromatographie les cristaux obtenus avec du toluène sur 30 fois leur poids de gel de silice. On fait recristalliser la matière cristalline obtenue dans de 1'éther isopropylique. On obtient la 3,4-diméthoxy-5'-nitroacétophénone sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 86-87°.
c) On additionne 2 g (8,9 mmoles) de 31,41-diméthoxy-5'-nitroacétophénone de 3 0 ml d'un acide bromhydrique bouillant à température constante, et on agite pendant 2,5 h à 140°.
Après refroidissement, on verse sur 200 ml d'eau glacée,
et on extrait trois fois avec à chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois la phase organique avec à chaque fois 25 ml de solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On filtre le produit obtenu avec de l'acétate d'éthyle sur 20 fois son poids de gel de silice. Par recristallisation de la matière obtenue dans de l'eau, on obtient la 3',4'-dihydroxy-51-nitro-acétophénone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 159-160°.
On obtient le même composé en partant de la 4'-hydroxy-31 -
32
méthoxy-5'-nitroacétophénone par traitement avec l'acide bromhydrique à 1'ébullition.
Exemple 6
a) On dissout 100 g (0,8 mole) de guaiacol dans 136,4 g 5 (0,86 mole) d'anhydride isobutirique, on les additionne de
120 g (0,88 mole) de chlorure de zinc anhydre (tout se dissout), on chauffe le mélange réactionnel à 155° et on refroidit au bout de 3 mn. On soumet le résidu d'abord à un entraînement par la vapeur, pour éliminer les fractions volatiles, 10 puis on l'extrait trois' fois avec à chaque fois 500 ml d'éther. On lave la phase organique deux fois avec à chaque fois 250 ml d'eau, une fois avec 150 ml de solution saturée de bicarbonate et encore une fois avec 250 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer sous le vide d'une trompe 15 à eau. On distille sous vide poussé la résine brune obtenue. Le distillât, bouillant à 105-120° (sous 6,67 Pa) est dissous dans de 1'éther, après quoi on l'additionne de n-hexane jusqu'à cristallisation commençante. On fait recristalliser les cristaux obtenus dans de 1'éther/hexane. On obtient la 20 4'-hydroxy-3'-méthoxy-2-méthylpropiophénone sous la forme de cristaux incolores fondant à 86-87 °-.
b) On dissout 15,0 g (77,2 mmoles) de 4-hydroxy-3'-méthoxy-2-méthylpropiophénone dans 300 ml d'acide acétique glacial et on y ajoute goutte-à goutte, en agitant, sur une
25 durée de 15 mn, 7,65 ml d'acide nitrique à 50,5 % (11,2N)
dans 40 ml d'acide acétique glacial. Au bout de 15 mn, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on essore les cristaux qui précipitent, on les lave à l'eau et on les dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche la solution 30 sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On reprend le produit brut obtenu dans du chlorure de méthylène et on le. filtre sur 100 g de gel de silice. On fait recristalliser les cristaux obtenus dans du chlorure de méthylène/n-hexane. On obtient la 4'-hydroxy-3'-méthoxy-2-méthyl-5'-nitropropio-35 phénone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 85-87°.
33
c) A 8,0 g (33,4 mmoles) de 41-hydroxy-3'-méthoxy-2-méthyl-5'-nitropropiophénone, on ajoute 64 g de chlorhydrate de pyridine et on agite pendant 45 mn à 180°. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau 5 glacée, après quoi on acidifie avec 20 ml d'acide chlorhydrique 3N, et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on la fait évaporer sous le vide d'une trompe à eau. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène/ 10 n-hexane, on obtient la 3',4'-dihydroxy-2-méthyl-5'-nitropropiophénone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 98-99°.
Exemple 7
a) On dissout 100 g (805,5 mmoles) de guaiacol dans 15 136,4 g (86,2 mmoles) d'anhydride butyrique, on les additionne de 120 g (880 mmoles) de chlorure de zinc, on chauffe comme il est indiqué dans 1'exemple 6a pendant 3 mn et on opère ensuite comme il est décrit dans cet exemple. On chromatographie le produit brut obtenu après distillation sous
20 vide poussé avec .du toluène, sur 600 g de gel de silice.
Après recristallisation dans de 1'éther/n-hexane, on obtient la 4'-hydroxy-3'-méthoxybutyrophénone sous la forme de cristaux incolores fondant à 40-41°.
b) A une solution de 12,7 g (65,4 mmoles) de 4'-hydroxy-25 3'-méthoxybutyrophénone dans 250 ml d'acide acétique glacial,
on ajoute goutte à goutte en agitant, sur une durée de 10 mn, 6,5 ml d'acide nitrique 11,2N. On agite ensuite pendant 15 mn, on verse le mélangée réactionnel sur de l'eau glacée, on essore le précipité formé, on le lave avec de l'eau glacée et on 30 le reprend dans du chlorure de méthylène. On filtre la solution dans le chlorure de méthylène sur 50 g de gel de silice.
On fait recristalliser la matière obtenue dans du chlorure de méthylène/n-hexane. On obtient la 4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitrobutyrophénone sous la forme de cristaux jaunes fondant 35 à 92-93°.
1
c) A 10,2 g (42,6 mmoles) de 41-hydroxy-3'-méthoxy-51 -nitrobutyrophenone, on ajoute 80 g de chlorhydrate de pyridine et on agite pendant 40 mn à 200°. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur 5 00 ml d'eau glacée. On l'additionne de 30 ml d'acide chlorhydrique 3N et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On chromatographie le produit brut obtenu avec du chlorure de méthylène sur 150 g de gel de silice. On fait recristalliser la matière obtenue dans du chlorure de méthylène/n-hexane. On obtient la 3',4'-dihydroxy-5'-nitrobutyrophénone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 88-90°.
Exemple 8
a) On dissout 2,25 g (10 mmoles) d'acide 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamique dans 50 ml de méthanol, et on fait passer dans cette solution, pendant 10 mn, de l'acide chlorhydrique. Au bout d'1 h, on y ajoute 50 ml d'éther isopropylique, on essore le précipité formé et on le lave avec de 1'éther isopropylique. Après recristallisation dans du méthanol/éther, on obtient le 3,4-dihyroxy-5-nitrocinnamate de méthyle sous la forme de cristaux jaunes fondant à 186-187°.
b) D'une, manière analogue, on obtient à partir de l'acide 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamique et d'une solution d'acide chlorhydrique butanolique, le- 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamate de butyle sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 129-130° .
Exemple 9
On dissout 5,0 g (13,5 mmoles) de 3,4-diméthoxy-5-nitro-benzoylmalonate de diéthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène absolu. Après refroidissement à -20°, on ajoute goutte à goutte en agitant, une solution de 16,9 g (67,5 mmoles) de tribromure de bore dans 30 ml de chlorure de méthylène, de telle sorte que la température ne dépasse pas -20°. On agite ensuite pendant une nuit à la température ambiante. Après addition de 80 ml d'éthanol, on agite pendant 20 mn à la
35
température ambiante, puis on élimine le solvant par distillation sous le vide d'une trompe à eau. On additionne le résidu d'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur 5 sulfate de sodium et on la fait évaporer. On filtre le produit brut obtenu avec de l'acétate d'éthyle sur 50 g de gel de silice. On fait recristalliser le résidu cristallin obtenu dans du chlorure de méthylène/n-hexane. On obtient le 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzoylacétate d'éthyle sous la forme de 10 cristaux jaunes fondant à 141-142°.
Exemple 10
a) A une solution de 1,49 g (12,3 mmoles) de 2-phényl-éthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,26 g de triéthylamine, en agitant, on ajoute goutte à goutte
15 une solution de 3,0 g de chlorure de 3,4-diméthoxy-5-nitro-benzoyle dans 100 ml de chlorure de méthylène, après quoi on continue à agiter pendant 15 mn. On extrait ensuite la phase organique deux fois avec à chaque fois 50 ml d'eau glacée, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait éva-20 porer sous le vide d'une trompe à eau. Après recristalli-- sation dans du chlorure de méthylène/n-hexane, on obtient le 3,4-diméthoxy-5-nitro-N-phénéthylbenzamide sous la forme d'aiguilles beige clair, fondant à 121-122°.
b) On chauffe sous reflux pendant 96 h, 3,6 g (10,9 25 mmoles) de 3,4-diméthoxy-5-nitro-N-phénéthylbenzamide avec
36 ml d1oxychlorure de phosphore. Après élimination par distillation de 1'oxychlorure de phosphore en excès sous le vide d'une trompe à eau, on additionne à 60° trois fois de 100 ml de toluène à chaque fois, le solvant étant distillé 30 à chaque fois. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer sous le vide d'une trompe à eau. On chromatographie la résine rouge obtenue avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1) sur 35 120 g de gel de silice. On obtient la 1-(3,4-diméthoxy-5-
nitrophényl)-3,4-dihydroisoquinoléine sous la forme d'une résine jaune.
c) A 1,4 g (4,5 mmoles) de 1-(3,4-diméthoxy-5-nitro-phényl)-3,4-dihydroisoquinoléine, on ajoute 15 ml d'un acide bromhydrique bouillant à température constante et on chauffe à l'ébullition sous atmosphère d'azote pendant 1,5 h sous reflux. Après élimination de l'acide bromhydrique par distillation sous le vide d'une trompe à eau, on fait recristalliser le résidu cristallin dans de l'acétone. On obtient le brom-hydrate du 5-(3,4-dihydro-l-isoquinoléine sous la forme de cristaux jaunes fondant à plus de 250° (décomposition).
Exemple 11
a) A 5,0 g (27,7 mmoles) de 4-hydroxy-5-méthoxy-iso-phtalaldéhyde, on ajoute 50 ml d'acide bromhydrique bouillant à température constante et on chauffe sous atmosphère d'argon pendant 3 h sous reflux et agitation jusqu'à l'ébullition.
Après refroidissement, on ajoute 50 ml d'eau glacée, on essore le précipité qui se forme et on le lave avec de l'eau. On reprend le produit brut dans de l'acétate d'éthyle et on le filtre sur 50 g d'oxyde d'aluminium (stade d'activité II). On fait recristalliser la matière cristalline obtenue dans de l'acétate d'éthyle/n-hexane. On obtient le 4,5-dihydroxy-isophtalaldéhyde sous la forme de cristaux faiblement orangés fondant à 201-202°.
b) A une solution de 2,0 g (12,0 mmoles) de 4,5-dihydroxy-isophtalaldéhyde dans 20 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, en agitant, à 30°, une solution de 3,27 g (28,9 mmoles)
d'acide hydroxylamine-O-sulfonique dans 12 ml d'eau, après quoi on maintient à 65° pendant 10 h. Après refroidissement,
on essore le précipité qui se forme, on le lave à l'eau et on le reprend dans de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer sous le vide d'une trompe à eau. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le 4,5-dihydroxyisophtalonitrile sous la forme de cristaux
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jaunes, qui se décomposent au-dessus de 300°.
Exemple 12
a) A une solution de 112,5 g de 2-bromo-41-hydroxy-3'-méthoxyacétophénone dans 560 ml d'acide acétique glacial, 5 on ajoute goutte à goutte, en agitant et sur une durée de
30 mn, à 20-25°, une solution de 38 g d'acide nitrique fumant (à 96 %) dans 50 ml d'acide acétique glacial. Il se sépare des cristaux brun-jaune. Au bout de 90 mn, on verse le mélange réactionnel sur 300 g de glace. On essore les cristaux, on 10 les lave avec 1000 ml d'eau et on les dissout dans 1000 ml d'eau et on les dissout dans 1000 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on fait évaporer le filtrat à 50° sous le vide 15 d'une trompe à eau, jusqu'à cristallisation commençante.
Les cristaux refroidis à la température ambiante sont essorés et lavés avec un peu de chlorure de méthylène. On obtient la 2-bromo-4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone, fondant à 147-149°.
20 b) Procédé A :
ba) A une suspension de 58 0,1 mg de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 443,8 mg de bioxyde de sélénium et on chauffe pendant 71 h sous reflux. On sépare ensuite par filtration le mélange
25 réactionnel du sélénium et on le fait évaporer. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le fait évaporer. On obtient le
4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylglyoxylate d'éthyle fondant 30 à 165-167° (recristallisé dans l'éthanol).
On obtient d'une manière analogue :
bb) A partir de la 2-bromo-4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone et du n-butanol, le 4-hydroxy-3-méthoxy-
5-nitrophénylglyoxylate de n-butyle fondant à 105-107° (recris-35 tallisé dans l'éthanol) et
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bc) à partir de la 2-bromo-4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone et du n-hexanol, le 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylglyoxylate d'hexyle fondant à 103-105° (recristallisé dans le n-hexanol/éther de pétrole).
5 c) Procédé B :
ca) A une suspension de 2 9,01 g de 2-bromo-4'-hydroxy-31-méthoxy-51-nitroacétophénone dans 300 ml de tert-butanol, on ajoute 27,74 g de bioxyde de sélénium et on chauffe pendant 18 h. sous reflux à l'ébullition. On essore le mélange réac-
10 tionnel chaud, avec lavage ultérieur au chlorure de méthylène, à travers un adjuvant de filtration de terre de diatomées. On fait évaporer le filtrat et on met le résidu en suspension dans 150 ml de chlorure de méthylène chaud. On essore le précipité cristallin et on le lave avec un peu de chlorure 15 de méthylène. On obtient l'acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-phénylglyoxylique fondant à 169-171°.
On dissout 2,42 g d'acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-phénylglyoxylique dans 25 ml de N,N-diméthylformamide sec, on les additionne à la température ambiante de 5 0 mg de 4-20 diméthylaminopyridine et de 920 mg de méthanol sec, puis - on refroidit au bain de glace à 0° et on y ajoute 2,27 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide. Au bout de 10 mn, on retire le bain de glace, et on agite le mélange réactionnel pendant 1 h encore à la température ambiante, puis on fait évaporer 25 à sec. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, après quoi on le sépare par filtration de l'urée non dissoute,
on lave le filtrat quatre fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le fait évaporer. On obtient le 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylglyoxylate 30 de méthyle fondant à 155-157° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/éther).
D'une manière analogue, on obtient :
cb) A partir de l'acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl-glyoxylique et d'éthanol, le 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl-
35 glyoxylate d'éthyle fondant à 165-167° (recristallisé dans de
Q
I
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l'éthanol) et cc) à partir de l'acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-phénylglyoxylique et d'isopropanol, le 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylglyoxylate d'i-propyle fondant à 99-101° (recris-5 tallisé dans 1'isopropanol).
d) A une suspension de 17,2 g de 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylflyoxylate d'éthyle dans 100 ml d1acétonitrile sec et 100 ml de toluène sec, on ajoute 10,53 g d'iodure de sodium et 11,9 g de tétrachlorure de silicium, et on chauffe
10 47 h sous reflux. Puis on fait évaporer le mélange réactionnel et on distille le résidu six fois avec à chaque fois 200 ml de toluène. On partage le résidu obtenu entre de l'eau et de 1'éther et on le filtre à travers un adjuvant de filtration de terre de diatomées. On lave la phase éthérée quatre fois 15 avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la fait évaporer. On traite le résidu huileux trois fois par de 1'éther et du charbon actif. On obtient le 3, 4-dihydroxy-5-nitrophényl-glyoxylate d'éthyle fondant à 77-79° (recristallisé dans 2 0 i1éther/n-hexane).
On obtient d'une manière analogue :
e) A partir du 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylglyoxylate de méthyle, le 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de méthyle sous la forme d'un distillât jaune à 145-150° et sous 10,67 Pa,
25 f) à partir du 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylglyoxylate d'isopropyle, le 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate d'iso-propyle sous la forme d'un distillât jaune à 155-160° et sous 12,0 Pa,
g) à partir du 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylglyoxy-30 late de n-butyle, le 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de butyle sous la forme d'un distillât jaune à 160-165° et sous 10,67 Pa, et h) à partir du 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénylglyoxy-late de n-hexyle, le 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate
35 d'hexyle sous la forme d'un distallat jaune à 165-170° et
40
sous 12,0 Pz.
Exemple 13
On dissout 236,1 mg de 3,4-dihydroxy-nitrophénylglyoxy-late de n-hexyle dans 15 ml d'éthanol et on les additionne de 7,59 ml d'une solution 0,1N d'hydroxyde de sodium. Au bout d'1 h, on fait évaporer la solution jaune-rougeâtre. On fait recristalliser le sel de sodium du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle obtenu dans de l'eau, il a un point de fusion d'environ 300°.
Exemple 14
A une solution de 3,18 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-glyoxylate de n-hexyle dans 47,5 ml d'éthanol, on ajoute 1,11 g de chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine, 1,95 g d'acétate de sodium et 2,5 ml d'eau et on chauffe à l'ébullition pendant 5 h sous reflux. On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel, et on additionne le résidu d'éther et d'eau. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient un mélange 7:3 d'O-méthyloxime de E- et Z-3,4-dihydroxy-5-nitro-phénylglyoxylates de n-hexyle sous la forme d'une huile rou-geâtre ; spectre de RMN à 8 0 MHz (CDCI3) : signal pour l'O-méthyle à 3,9 6 et 4,05 ppm.
Exemple 15
A une solution de 5,1 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-glyoxylate d'éthyle dans du chlorure de méthylène sec, on ajoute goutte à goutte à -10°, sur une durée de 15 mn, 25 g de tribromure de bore. On agite alors pendant 1 h à -10°,
puis pendant 17 h à la température ambiante. On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel, on additionne le résidu d'eau avec précaution, et on agite encore 30 mn à 50°. Après refroidissement à la température ambiante, on essore le précipité floconneux. On acidifie la phase aqueuse avec 10 ml d'acide chlorhydrique IN, on l'extrait quatre fois avec de
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1'éther, on lave les extraits organiques réunis quatre fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On filtre le produit brut trois fois successivement dans de 5 1'éther à travers un adjuvant de filtration de terre de diatomées. On obtient l'acide 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylgly-oxylique fondant 172-174° (dans 1'éther isopropylique).
Exemple 16
a) On fait fondre un mélange de 3,93 g de 3,4-dihydroxy-10 5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et de 1,38 g de 2-amino-
phénol à 120° en agitant. La masse fondue cristallise au bout 5 mn. Au bout de 2 h, on refroidit et on fait recristalliser dans du méthanol. On obtient la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2H-1,4-benzoxazin-2-one fondant à 202-204°. ■ 15 D'une manière analogue on obtient :
b) A partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et du 2-amino-p-crésol, la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6-méthyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one fondant à 233-235° (recristallisé dans un mélange méthanol/chlorure de
20 méthylène). ~
c) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate d'hexyle et du 2-amino-4-propylphénol, la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6-propyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one fondant à 200-202° (recristallisé dans le méthanol),
25 d) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et de l'acide 3-amino-4-hydroxybenzoique, l'acide 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-6-carboxylique fondant à 286-287° (recristallisé dans l'acétone/ éther de pétrole),
30 e) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et du 2-amino-4-chlorophénol, la 6-chloro-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2H-1,4-benzoxazin-2-one fondant à 241-243° (recristallisé dans le méthanol),
f) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate 35 de n-hexyle et du 2-amino-4,6-dichlorophénol, la 6,8-dichloro-
1
42
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2H-1,4-benzoxazin-2-one fondant à 237-239° (recristallisé dans 1'éthanol/éther) et g) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et du 2-amino-5-nitrophénol, la 3-(3,4-dihydroxy-
5 5-nitrophényl)-7-nitro-2H-l,4-benzoxazin-2-one fondant à 253-255° (recristallisé dans 11acétonitrile/éthanol).
Exemple 17
a) On chauffe un mélange de 396,0 mg de 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et de 137,6 mg de 1,2-
10 phénylènediamine pendant 60 mn à 120°. On le met ensuite en suspension dans du méthanol, on l'essore, et on le fait recristalliser dans un mélange N,N-diméthylformamide/eau. On obtient la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2(1H)-quinoxa-linone fondant à plus de 3 00°.
15 On obtient de la même manière :
b) A partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et de la N-méthyl-1,2-phénylènediamine, la 1-méthyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2(1H)-quinoxalinone fondnt à 271-273° (recristallisé dans le méthanol),
20 c) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate
- de n-hexyle et de la N-propyl-1,2-phénylènediamine, la 1-propyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2(1H)-quinoxalinone fondant à 183-185° (recristallisé dans le méthanol),
d) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate
25 de n-hexyle et de la 4,5-diméthyl-l,2-phénylènediamine, la
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6,7-diméthyl-2(1H)-quinoxalinone fondant à plus de 300° (recristallisé dans un mélange N,N-diméthylformamide/eau),
e) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate
30 de n-hexyle et de la 4,5-dichloro-l,2-phénylènediamine, la
6,7-dichloro-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2(1H)-quinoxalinone fondant à plus de. 300° (recristallisé dans un mélange N,N-diméthylformamide/eau) ,
f) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate
35 de n-hexyle et de la 3-chloro-5-trifluorométhyl-1,2-phénylène-
diamine, un mélange 1:1 de 8 (et 5)-chloro-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6-(et 7 j-trifluorométhy1-2(1H)-quinoxalinone fondant à plus de 300° (recristallisé dans un mélange N,N-diméthylformamide/eau),
g) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et de la 4-méthoxy-l,2-phénylènediamine, un mélange 1:1 de 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6(et 7)-méthoxy-2(1H)-quinoxalinone fondant à plus de 3 00° (recristallisé dans
1'éthanol/éther),
h) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et de la 4-nitro-l,2-phénylènediamine, un mélange 1:1 de 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6(et 7)-nitro-2(1H)-quinoxalinone fondant à plus de 300° (recristallisé dans un mélange N,N-diméthylformamide/eau) et i) à partir du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyl et de la N-hexyl-1,2-phénylènediamine, la 1-hexyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2H-quinoxalinone fondant à 152-154° (recristallisée dans le méthanol).
Exemple 18
On chauffe à l'ébullition sous reflux une solution de 1,07 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et de 696,3 mg de 2,3-diaminonaphtalène dans 3 ml de 1-hexanol pendant 3 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le dilue avec du méthanol. On essore le produire brut et on le fait recristalliser dans un mélange N,N-diméthyl-formamide/eau. On obtient la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-benzo[g]quinoxalin-2(1H)-one fondant à plus de 300°.
Exemple 19
On agite énergiquement une suspension de 2,05 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de n-hexyle et de 600,8 mg de thiosemicarbazide pendant 30 mn à 90°. Puis on refroidit à 40° et on ajoute une solution de 870,1 mg d'hydroxyde de sodium dans 15 ml'd'eau. On chauffe ensuite la solution pendant 30 mn à 90°, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'additionne goutte à goutte de 2 ml
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d'acide chlorhydrique concentré. On essore le produit cristallisé obtenu puis on le dissout dans de l'acétate d'éthyle. On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer.
5 On obtient la 6-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-one fondant à 282-284° (recristallisée dans 1'éthanol).
Exemple 2 0
aaa) A une suspension de 2,9 g de 2-bromo-4'-hydroxy-
10 3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone et de 7 61,2 mg de thiourée dans 170 ml d'éthanol à 60°, on ajoute 820,3 mg d'acétate de sodium et on agite pendant 6 h. Puis on fait évaporer le mélange réactionnel, on additionne le résidu de 17 0 ml d'eau et on chauffe pendant 30 mn à 60°. Après refroidisse-ment, on essore le produit et on lé lave à l'eau. On obtient le 4-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-6-nitrophénol fondant à 248-250° (récristallisé dans l'éthanol).
On obtient d'une manière analogue :
aab) à partir de la 2-bromo-41-hydroxy-3'-méthoxy-5'-
20 nitroacétophénone et de la N-phénylthiourée, le 4-(2-anilino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-6-nitrophénol fondant à 185-187° (recristallisé dans 1'éther).
aba) A une solution de 4,88 g de chlorhydrate de 6-amino-4'-(trifluorométhyl)-hexananilide dans 70 ml d'eau, on ajoute
25 50 ml de 1,2-dichloréthane et 3,56 g de carbonate de calcium. On additionne la suspension, sur une durée de 60 mn, en agitant à la température ambiante, d'une solution de 2,6 g de thio-phosgène dans 1,7 ml de toluène. Au bout de 16 heures, on essore le précipité et on lave la phase organique avec de
30 l'acide chlorhydrique IN et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on fait évaporer. On obtient le 41-(trifluorométhyl)hexananilide-6-isothiocyanate brut.
abb) A une solution de 5,2 g de 4'-(trifluorométhyl)-hexananilide-6-isothiocyanate brut dans 60 ml d'éthanol,
35 on ajoute 100 ml d'ammoniaque concentrée. Au bout de 30 mn,
45
on fait évaporer le mélange réactionnel. On dissout le ré.sidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le fait évaporer. On obtient la 1-[ 5- [ (cx,a,a-trif luoro-p-tolyl ) carbamoyl Jpentyl ] 5 2-thiourée fondant à 140-142° (recristallisée dans de l'éthanol ) .
abc) A une suspension de 666,7 mg de 1-[5-(a,a,a-tri-fluoro-p-tolyl)carbamoyl]pentyl]-2-thiourée et de 58 0,2 mg de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone dans 10 50 ml d'éthanol à 60°, on ajoute 164,2 mg d'acétate de sodium. Il se forme une solution jaune-rougeâtre. Au bout de 90 mn, on fait évaporer le mélange réactionnel, on additionne le résidu d'eau, on essore le précipité et on le lave quatre fois avec à chaque fois 10 ml d'eau. On obtient le 6—[[4— 15 (4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl)-2-thiazolyl]amino1 — 4' — (trifluorométhyl)hexananilide fondant à 160-162° (recristallisé dans l'éthanol).
ac) On agite à 90° pendant 16 h une solution de 2 9,0 g de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone et 20 de 13,5 g de 2-aminoacétophénone dans 250 ml de N,N-diméthyl-formamide sec. On fait évaporer ensuite le mélange réactionnel aux deux-tiers environ et on le verse sur de la glace. On essore les cristaux qui se séparent et on les dissout dans du chlorure de méthylène. On lave avec une solution saturée 25 de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On obtient le 2-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzoyl)-3-méthylindole fondant à 195-197° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/méthanol).
ada) A une suspension de 14,5 g de 2-bromo-4'-hydroxy-30 3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone et de 5,41 g de 1,2-phénylène-diamine dans 350 ml de méthanol, on ajoute 4,92 g d'acétate de sodium et on chauffe le mélange à l'ébullition sous reflux pendant 22 h. Puis on fait évaporer le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave 35 cette solution quatre fois avec de l'eau, on la sèche sur
sulfate de sodium, on la filtre et on la fait évaporer. On obtient la 2-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl)quinoxaline fondant à 195-197° (recristallisée dans le chlorure de méthy-lène/méthanol).
On obtient d'une manière analogue :
adb) A partir de la 2-bromo-4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitroacétophénone et de la 5-diméthyl-l,2-phénylènediamine, la 6,7-diméthyl-2-(4-hydroxy-3~méthoxy-5-nitrophényl)quinoxaline fondant à 207-209° (recristallisée dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol.
b) A une suspension de 267,3 mg de 4-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-méthoxy-6-nitrophénol dans 10 ml de chlorure de méthylène sec à -20°, on ajoute 1,25 g de tribromure de bore. On agite encore 1 h à -20° après l'addition, et sans refroidir, à la température ambiante pendant 18 h. Puis on fait évaporer le mélange réactionnel, on additionne le résidu d'eau avec précaution, et on agite pendant 20 mn à 50°. Après refroidissement à la température ambiante, on essore le produit brut et on le lave avec un peu d'eau. On obtient le bromhydrate du 5-(2-amino-4-thiazolyl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 244-246° (recristallisé dans le méthanol).
On obtient d'une manière analogue :
c) A partir du 4-(2-anilino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-6-nitrophénol, le 5-(2-anilino-4-thiazolyl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 202-204° (recristallisé dans le méthanol),
d) à partir du 6-[4-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl)-
2-thiazolyl)amino|-4'-(trifluorométhyl)hexananilide, le 6-
[[4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2-thiazolyl]amino i-4'-(tri-fluorométhyl)hexananilide fondant à 214-216° (recristallisé dans le méthanol),
e) à partir du 2-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzoyl )-
3-méthylindole, le 5-bromo-2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-méthylindole fondant à 265-267° (recristallisé dans le méthanol),
f) à partir de la 2-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl)-
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quinoxaline, la 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)quinoxaline fondant à 241-243° (recristallisée dans le méthanol) et g) à partir de la 6,7-diméthyl-2-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl)-quinoxaline, la 6,7-diméthyl-2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)quinoxaline fondant à 274-276° (recristallisée dans le méthanol).
Exemple 21
On chauffe un mélange de 3,12 g de 2-bromo-31,4'-di-hydroxy-51-nitroacétophénone et de 859,3 mg de thioacétamide dans 40 ml d'éthanol pendant 18 h à l'ébullition sous reflux. Après refroidissement, on essore les cristaux et on les fait recristalliser dans un mélange méthanol/isopropanol. On obtient le bromhydrate du 5-(2-méthyl-4-thiazolyl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 280-282°.
Exemple 2 2
On chauffe à l'ébullition sous reflux pendant 60 mn une solution de 1,38 g de 2-bromo-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone et de 461 mg de thiosemicarbazide dans 20 ml de n—butanol. Après refroidissement à la température ambiante, on essore les cristaux et on les fait recristalliser dans du n-butanol. On obtient le bromhydrate du 5-(2-amino-6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 265-267°.
Exemple 2 3
On chauffe à l'ébullition sous reflux, pendant 7 h une solution de 1,38 g de 2-bromo-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone et de 505,7 mg de 2-amino-l,3,4-thiadiazol dans 25 ml de n-butanol. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on essore les cristaux formés. On obtient le 5-(imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-6-yl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 278-280° (recristallisé dans le méthanol).
Exemple 24
On chauffe à l'ébullition sous reflux pendant 23 h un mélange de 2,78 g de 2-bromo-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacéto-
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phénone, de 1,01 g de 2-aminothiazol et de 4 0 ml d'éthanol. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on essore les cristaux. On obtient le bromhydrate du 5-(imidazo[2,1-b1-thiazol-6-yl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 286-288° (recristallisé dans le méthanol).
Exemple 25
On chauffe à l'ébullition sous reflux pendant 17 h un mélange de 1,95 g de 2-bromo-3',41-dihydroxy-5'-nitroacétophénone, de 1,06 g de 2-aminobenzothiazol et 50 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, après quoi on essore les cristaux. On obtient le 5-(imidazo[2,1-b1benzothiazol-2-yl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 303-305° (recristallisé dans un mélange N,N-diméthyl-formamide/méthanol).
Exemple 2 6
On chauffe à l'ébullition sous reflux pendant 1 h un mélange de 2,78 g de 2-bromo-31,4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone, de 1,51 ,g de 2-aminothiophénol et de 50 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante,•après quoi on essore les cristaux. On obtient le 5-(2H-1,4-benzothiazine-3-yl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 302-304° (recristallisé dans le N,N-diméthylformamide/ méthanol).
Exemple 27
On fait fondre à 110° un mélange de 987,5 mg de 2-bromo-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone et de 1,01 g de 2-amino-pyridine. Au bout de 30 mn, on l'additionne de 15 ml d'éthanol et on le chauffe pendant 3 h à l'ébullition sous reflux.
Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on essore les cristaux. On obtient le 5-(imidazo-[1,2-a]pyridine-3-yl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 250-252° (recristallisé dans le N,N-diméthylformamide/méthanol).
Exemple 28
a) A une solution de 10,7 g d'acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzoxque, dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec, on
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ajoute 8,9 g de 1,11-carbonyldiimidazol puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 h à 65-70°. Puis on le refroidit à la température ambiante et on lui ajoute, sur une durée de 15 mn, une solution de 21,6 g de t-butylcarbamate de 6-5 aminohexyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe alors le mélange réactionnel pendant 18 heures à 65-70°,
on le fait évaporer, on met le résidu en suspension dans de l'acétate d'éthyle, on essore et on chromatographie la matière essorée avec de 11 acétone/chlorure de méthylène (3:1) 10 sur du gel de silice. On obtient le t-butylecarbamate de
[6-(4-hydroxy-5-nitro-m-anisamido)hexyle1 fondant à 145-147° (recristallisé dans 1'isopropanol) .
b) A une solution de 4,1 g de t-butylcarbamate de [6-(4-hydroxy-5-nitro-m-anisamido)hexyle) dans 8 0 ml d'acide
15 acétique glacial, on ajoute à la température ambiante 5,8 ml d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial (à 33 % environ). On agite pendant 2 h, on essore les cristaux qui précipitent et on les lave à 1'éther. On obtient le bromhydrate du N-(6-aminohexyl)-4-hydroxy-5-nitro-m-anisamide 20 fondant à 207-209° (recristallisé dans 11isopropanol).
c) A une suspension de bromhydrate du N-(6(aminohexyl)-
4-hydroxy-5-nitro-m-anisamide dans 25 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute à -20° 1,25 g de tribromure de bore.
Après l'addition, on agite pendant 1 h à -20° puis pendant
25 17 heures à la température ambiante. On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel, on additionne le résidu de 10 ml d'eau et on agite pendant 1 h à la température ambiante.
Après évaporation de l'eau, on chromatographie le résidu avec un mélange toluène/éthanol (1:1) sur Sephadex LH 20. 30 On obtient le bromhydrate du N-6-aminohexyl-3,4-dihydroxy-
5-nitrobenzamide fondant à 205-207° (recristallisé dans 1'éthanol).
Exemple 29
aa) On chauffe à l'ébullition sous reflux une solution 35 de 4,93 g de 5-nitrovanilline et de 2,7 g de 1,2-phénylène-
c
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diamine dans 45 ml de méthanol et 15 ml de nitrobenzène.
Au bout de 15 mn, il commence à précipiter des cristaux de la solution rouge. Au bout de 18 h, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dilue avec 60 ml de méthanol. On essore les cristaux et on les lave avec du méthanol. On obtient le 4-(2-benzimidazolyl)-2-méthoxy-6-nitrophénol fondant à 198-200° (recristallisé dans un mélange N,N-diméthylformamide/méthanol).
On obtient d'une manière analogue :
ab) A partir de la 5-nitrovanilline et de la 4,5-dichloro-1,2-phénylènediamine, le 4-(5,6-dichloro-2-benzimidazolyl)-2-méthoxy-6-nitrophénol fondant à 258-260° (recristallisé dans le N,N-diméthylformamide/éther).
b) On chauffe à l'ébullition sous reflux pendant 72 h une suspension de 860,1 mg de 4-(2-benzimidazolyl)-2-méthoxy-6-nitrophénol dans 10 ml d'acide acétique glacial et 10 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Puis on fait évaporer, et on additionne le résidu quatre fois avec à chaque fois 5 0 ml de toluène, que l'on élimine par distillation à chaque fois. On obtient le 5-(2-benzimidazolyl)-3-nitropyrocatéchol fondant à plus de 300° (recristallisé dans le mélange acétone/eau).
On obtient d'une manière analogue :
c) A partir du 4-(5,6-dichloro-2-benzimidazolyl)-2-méthoxy-6-nitrophénol, le 5-(6-dichloro-2-benzimidazolyl)-3-nitropyrocatéchol fondant à 282-284° (recristallisé dans un mélange acétone/eau).
Exemple 3 0
A une suspension de 29,0 g de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-méthoxy-51-nitroacétophénone dans 700 ml de chlorure de méthylène sec à -20°, on ajoute sur une durée de 30 mn une solution de 125,3 g de tribromure de bore dans 300 ml de chlorure de méthylène sec. Après l'addition, on agite encore 1 h à -20° et 16 h à la température ambiante, on fait évaporer, on additionne le résidu d'eau en refroidissant à la glace, avec précaution, et on agite pendant 30 mn à 50°. Après refroidis
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sement, on extrait à 1'éther, on lava la phase éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la fait évaporer. On obtient la 2-bromo-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone fondant à 138-140° (recristallisée dans 5 le chlorure de méthylène).
Exemple 31
a) On chauffe une solution de 3,6 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate d'éthyle dans 30 ml d'anhydride acétique en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfu-
10 rique concentré, pendant 30 mn à 110°, on refroidit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'eau et on agite pendant 60 mn. On extrait à 1'éther, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de sodium, 15 on les filtre et on les fait évaporer. On obtient le 3,4-diacétoxy-5-nitrophénylglyoxylate d'éthyle fondant à 87-89° (recristallisé dans 1'éther/éther de pétrole).
On obtient d'une manière analogue :
b) A partir de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2H-20 1,4-benzoxazin-2-one, la 3-(3,4-diacétoxy-5-nitrophényl)-
2H-1,4-benzoxazin-2-one fondant à 186-188° (recristallisée dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol),
c) à partir de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2(1H)-quinoxalinone, la 3-(3,4-diacétoxy-5-nitrophényl)-2(1H)-quinoxa-
25 linone fondant 241-243° (recristallisée dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol),
d) à partir de la 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophénone, la 3,4-diacétoxy-5-nitrobenzophénone fondant à 141-143° (recristallisée dans un mélange chlorure de méthylène/éther),
30 e) à partir de la 2 '-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzo-
phénone, la 3,4-diacétoxy-2'-fluoro-5-nitrobenzophénone fondant à 122-124° (recristallisée dans 1'éther) et f) à partir de la 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-4-pyridylcétone, la 3,4-diacétoxy-5-nitrophényl-4-pyridylcétone fondant 35 à 148-150° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/éther.
(
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Exemple 3 2
a) On chauffe une solution de 2,0 g de 3,5-dinitropyro-catéchol dans 25 ml d'anhydride propionique en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré, pendant
18 h à 110°, on distille l'anhydride en excès à 70° sous un vide poussé (1,33 Pa), on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le fait évaporer. On obtient le 1,2-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzène fondant à 7 4-7 6° (recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène/éther de pétrole).
On obtient d'une manière analogue :
b) A partir de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6-méthyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one, la 3-(3,4-dipropionyloxy-5-nitrophényl)-6-méthyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one fondant à 158-160° (recristallisée dans le chlorure de méthylène),
c) à partir de la 6-chloro-3~(3,4-dihydroxy-5-nitro-phényl)-2H-1,4-benzoxazin-2-one, le 5-(6-chloro-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-yl)-3-nitro-o-phénylène-dipropionate fondant à 148-150° (.recristallisé dans le chlorure de méthylène/ éther),
d) à partir de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-2-one, le 3-nitro-5-(7-nitro-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-3-yl)-o-phénylène-dipropionate fondant à 177-179° (recristallisé dans du méthanol),
e) à partir de l'acide 3-(3 , 4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-6-carboxylique, l'acide 3-[3,4-bis-
(propionyloxy)-5-nitrophényl]-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-6-carboxylique fondant à 192-194° (recristallisé dans le chlorure de méthylène),
f) à partir du 3-nitro-5-(2-quinoxalinyl)pyrocatéchol,
le 3-nitro-5-(2-quinoxalinyl)-o-phénylène-dipropionate fondant à 152-154° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/ éther),
g) à partir du 5-(2-benzimidazolyl)-3-nitropyrocatéchol,
53
le 5-(2-benzimidazolyl)-3-nitro-o-phénylène-dipropionate fondant à 179-181° (recristallisé dans 1'éther),
h) à partir du 6,7-dichloro-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-phényl)-2(lH)-quinoxalinone, le 5-(6,7-dichloro-3,4-dihydro-
5 3-oxo-2-quinoxalinyl)-3-nitro-o-phénylène-dipropionate fondant à 260-262° (recristallisé dans le chlorure de méthylène),
i) à partir du 5-bromo-2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyl)-3-méthylindole, le 5-bromo-2-(3,4-dipropionyloxy-5-nitro-benzoyl)-3-méthylindole fondant à 196-198° (recristallisé
10 dans 1'éther) et j) à partir de la 6-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-one, le 3-nitro-5-(2,3,4,5-tétra-hydro-5-oxo-3-thioxo-as-triazin-6-yl)-o-phénylène-dipropionate fondant à 237-239° (recristallisé dans 1'éther).
15 Exemple 3 3
a) On chauffe une solution de 1,09 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate d'éthyle dans 6 ml d'anhydride isobutyrique en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré pendant 17 h à 110°. Puis, on additionne
20 le mélange réactionnel dix fois avec à chaque fois 10 ml - de toluène, en faisant évaporer à chaque fois à 80° et sous 18,7 mbars. Le résidu huileux est distillé dans un tube à boule à 175-180° et sous 8,0 Pa. On obtient le 3,4-diisobuty-ryloxy-5-nitrophénylglyoxylate d'éthyle.
25 on obtient d'une manière analogue :
b) A partir du 3,5-dinitropyrocatéchol, le 1,2-diiso-butyryloxy-3,5-dinitrobenzène fondant à 78-80° (recristallisé dans 1'éther),
c) à partir de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6-
30 méthyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one, la 3-(3,4-diisoburyryloxy-
5-nitrophényl)-6-méthyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one fondant à 142-144° (recristallisée dans l'éther),
d) à partir de la 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)quinoxaline, la 2-(3,4-diisobutyryloxy-5-nitrophényl)quinoxaline
35 fondant à 155-157° (recristallisée dans l'éther),
54
e) à partir de la l-méthyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-phényl)-2(lH)quinoxalinone, la l-méthyl-3-(3,4-diisobutyryl-oxy-5-nitrophényl)-2(1H)-quinoxalinone fondant à 138-140° (recristallisée dans l'éther),
5 f) à partir du 5-(imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-6-
yl)-3-nitropyrocatéchol, le 5-(imidazo[2,1-b]-1,3,4-thia-diazol-6-yl)-3-nitro-o-phénylène-diisobutyrate fondant à 169-171° (recristallisé dans le chlorure de méthylène),
g) à partir de la 2-bromo-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacéto-10 phénone, le 5-(bromoacétyl)-3-nitro-o-phénylène-diisobutyrate fondant à 56-58° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/ hexane),
h) à partir du bromhydrate de 5-(2-amino-4-thiazolyl)-3-nitropyrocatéchol, le 3-nitro-5-(2-isobutyramido-4-thia-
15 zolyl)-o-phénylène-diisobutyrate fondant à 157-159° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/éther),
i) à partir du bromhydrate de 5-(2-amino-6H-l,3,4-thia-diazin-5-yl)-3-nitropyrocatéchol, le 3-nitro-5-(2-isobutyr-amido-4-isobutyryl-l,3,4-thiadiazin-5-yl)-o-phénylène-diiso-
20 butyrate fondant à 177-179° "(recristallisé dans l'éther), j) à partir de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6-propyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one, le 3-nitro-5-(2-oxo-6-propyl-2H-1,4-benzoxazin-3-yl)-o-phénylène-diisobutyrate fondant à 131-133° (fondant à 131-133° (recristallisé dans le 25 méthanol),
k) à partir du 5-(imidazo[2,2-a1pyridin-3-yl)-3-nitro-pyrocatéchol, le 5-(imidazo[1,2-aIpyridin-3-yl)-3-nitro-o-phénylène-diisobutyrate fondant à 137-139° (recristallisé dans 11éther),
30 1) à partir du 5-(imidazo[2.1-bJbenzothiazol-2-yl)-3-
nitroyrocatéchol, le 5-(imidazo[2.1-b1benzothiazol-2-yl)-3-nitro-o-phénylène-diisobutyrate fondant à 197-199° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/éther) et m) à partir du bromhydrate de 3,4-dihydroxy-5-nitro-35 phényl-2-pyridylcétone, le 3-nitro-5-(2-pyridylcarbonyl)-
o-phénylène-diisobutyrate fondant à 83-85° (recristallisé dans 11éther/hexane).
Exemple 34
On chauffe une solution de 613,0 mg de 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate d'éthyle dans 4 ml d'anhydride piva-lique en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré pendant 17 h à 100°, on dilue la solution refroidie à l'éther, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium,
on la filtre et on la fait évaporer. On additionne le résidu dix fois avec à chaque fois 10 ml de toluène, en réévaporant à chaque fois. On obtient après distillation dans un tube à boule (au bain d'air) à 175-180° et sous 4,0 Pa, le 3,4-dipivaloyloxy-5-nitrophénylglyoxylate d'éthyle.
On obtient d'une manière analogue :
b) A partir de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6-méthyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one, la 3-(3,4-dipivaloyloxy-5-nitrophényl)-6-méthyl-2H-l,4-benzoxazin-2-one fondant à 18 0-182° (recristallisée dans l'éther),
c) à partir de la 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophénone, la 3,4-dipivaloyloxy-5-nitrobenzophénone fondant à 101-103° (recristallisée dans l'éther t-butylméthylique) et d) à partir de la 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzo-phénone, la 3,4-dipivaloyoxy-2'-fluorobenzophénone fondant
à 74-76° (recristallisée dans l'éther de pétrole ts).
Exemple 35
On chauffe une solution de 1,7 g de 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-2(1H)-quinoxalinone dans 17 ml d'anhydride oenanthique en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré, pendant 17 h à 110°, puis on distille l'anhydride en excès sous un vide poussé, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la fait évaporer. On obtient le 5-(1,2-dihydro-2-oxo-3-quinoxalinyl)-3-nitro-o-phénylène-diheptanoate fondant
56
à 186-188° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/
éther).
Exemple 3 6
a) A une solution de 1,35 g de 2-bromo-3',4'-dihydroxy-
5 51-nitroacétophénone dans 25 ml d'alcool, on ajoute 1,2 6 g d'acétate de sodium et on chauffe a l'ébullition sous reflux. Au bout de 6 h, on sépare par filtration le mélange réactionnel du bromure de sodium qui s'est séparé, et on le fait évaporer. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle.
10 On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à 50°. On obtient le (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)méthylacétate fondant à 166-168° (recristallisé dans l'acétate d'éthyle/ éther).
15 On obtient d'une manière analogue :
b) A partir de la 2-bromo-31,4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone et de 1'isobutyrate de sodium, le (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)méthylisobutyrate fondant à 120-122° (recristallisé dans l'acétate d'éthyle/éther) et
20 c) à partir de la 2-bromo-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacéto-
- phénone et du 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylglyoxylate de sodium, le 3,4-dihydroxy-5-nitrophénacyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-formiate fondant à 224-226° ('recristallisé dans le méthanol/ acétate d'éthyle).
25 Exemple ~3 7
A une suspension de 2,91 g de 2-bromo-3',4'-dihydroxy-51-nitroacétophénone, on ajoute 1,31 g de thionicotinamide dans 50 ml d'alcool et on chauffe pendant 2 h à l'ébullition sous reflux. Après refroidissement à la température ambiante,
30 on essore les cristaux et on les fait recristalliser dans un mélange N,N-diméthylformamide/alcool. On obtient le 3-nitro-5-( 2-( 3-pyridyl ) -'4-thiazolyl | pyrocatéchol fondant à 279-281°.
Exemple 38
35 on agite à 90° pendant 24 h une solution de 5,52 g de
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2-bromo-31,4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone et de 2,7 g d1aminoacétophénone dans 100 ml de N,N-dirA thylformamide sec. On fait évaporer le mélange réactiomv.:.-l, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le fait évaporer. On obtient le 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)
3-méthylindole fondant à 212-214° (recristallisé dans le n-butanol).
Exemple 3 9
A une suspension de 7,32 g de 2-bromo-31,4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone, on ajoute 4,06 g de 1-(3-pyridinyl)-2-thiourée dans 100 ml de n-butanol et on chauffe pendant 3 h à l'ébullition sous reflux. Après refroidissement à la température ambiante, on essore les cristaux et on les fait recristalliser dans du n-butanol. On obtient le bromhydrate du 3-nitro-5-[2-(3-pyridylamino)-4-thiazolyl]pyrocatéchol fondant à plus de 300°.
Exemple 4 0
A une suspension de 6,35 g de 2-bromo-3',41-dihydroxy-51-nitroacétophénone, on ajoute 4,68 g de 1-(3-quinolinyl)-2-thiourée dans 150 ml de n-butanol et on chauffe pendant 3 h à l'ébullition sous reflux. Après refroidissement à la température ambiante, on essore les cristaux et on les fait recristalliser dans du n-butanol. On obtient le bromhydrate du quinolinylamino)-4-thiazolyl1pyrocatéchol fondant à plus de 300°.
Exemple 41
A une suspension de 8,28 g de 2-bromo-3',4'-dihydroxy-51-nitroacétophénone, on ajoute 6,37 g de 1-(2-exobornyl)-2-thiourée racémique dans 100 ml de n-butanol et on chauffe pendant 3 h à l'ébullition sous reflux. Après refroidissement à la température ambiante, on essore les cristaux et on les fait recristalliser dans du n-butanol. On obtient le bromhydrate du rac-3-nitro-5-[2-(2-exo-bornylamino)-4-thiazolyl]-pyrocatéchol fondant à 262-264°.
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Exemple 4 2
A 0,875 ml de pyrrolidine dans 3 5 ml de tétrahydrofuranne à 5°, on ajoute 605 ml d'acide acétique puis 1,73 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et de 2,87 g de 6-oxo-4'-(tri-5 fluorométhyl)heptananilide et on agite pendant 56 h sous argon à 23°. Le résidu obtenu après evaporation du mélange réactionnel est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de la lessive de soude IN. On .acidifie les extraits par la lessive de soude réunis avec de l'acide chlorhydrique concentré, 10 on les extrait à l'acétate d'éthyle, on lave les^extraits à l'acétate d'éthyle réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, on les fait évaporer et on chromatographie le résidu sur 12 0 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (91:9). 15 Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole, on obtient le (E)-8-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-6-OXO-4'-(trifluorométhyl)-7-octènanilide fondant à 194-197°.
Exemple 4 3
a) On dissout 26,0 g de 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldéhyde 20 dans 400 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine. On agite pendant 8 h à 80°, puis on fait évaporer le mélange réactionnel, on partage le résidu entre de l'eau glacée et - du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre et on fait cristalliser 25 le résidu dans du chlorure de méthylène/éther de pétrole.
On obtient le 2-chloro-3-formyl-6;méthoxyphényl-acétate fondant à 48-50°.
b) On introduit 38 g de 2-chloro-3-formyl-6-méthoxy-phényl-acétate à une température de -5 à -10°, par portions
30 successives, sur une durée de 5 mn, dans 150 ml d'acide nitrique à 98 %. Au bout de 30 mn d'agitation à -5°, on verse le mélange réactionnel sur 1,5 1 d'eau glacée et on l'extrait trois fois avec 500 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques réunies avec de l'eau glacée, on les 35 sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On fait
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recristalliser le résidu dans de l'éther. On obtient le 2-chloro-3-formyl-6-méthoxy-5-nitrophényl-acétate fondant à 84-85°.
c) On dissout 35,8 g de 2-chloro-3-formyl-6-méthoxy-
5 5-nitrophényl-acétate dans 30 ml de méthanol. Après addition de 145 ml de lessive de soude IN, on agite 1 h à 23°. Après évaporation du méthanol, on dilue le résidu avec de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait deux fois avec à chaque fois 400 ml d'acétate
10 d'éthyle. On lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On fait recristalliser le résidu dans du chlorure de méthylène/éther de pétrole. On obtient le 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldéhyde fondant
15 à 130°.
d) On dissout 1,3 g de 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldéhyde dans 8 0 ml de chlorure de méthylène, on les additionne de 0,82 ml de tribromure de bore, on agite pendant 18 h à 23°, on additionne le mélange réactionnel de
20 5 mi de méthanol en refroidissant à la glace, on fait évaporer, on sèche le résidu sous un vide poussé, on le digère dans de l'eau, on le filtre et on le fait recristalliser dans de 11acétonitrile. On obtient le 2-chloro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde fondant à 193-195°.
25 , Exemple ~4 4
a) On agite un mélange de 30 g de 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldéhyde et de 230 ml d'éthanol en présence de 12,3 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, pendant 4 h à 70°, on fait évaporer ensuite le mélange réactionnel, on sèche le résidu
30 sous un vide poussé et on le fait recristalliser dans du méthanol/eau. On obtient le 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldéhyde oxime fondant à 174-17 6°.
b) On chauffe sous reflux 21 g de 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldéhyde-oxime en même temps que 400 ml d'anhydride
35 acétique pendant 20 h. On fait ensuite évaporer le mélange
60
réactionnel, on additionne le résidu de 3 00 ml d'eau glacée, on agite 1 h, on décante, on partage le résidu ainsi refroidi entre du chlorure de méthylène et de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la fait évaporer, on 5 sèche le résidu sous un vide poussé, on le chromatographie sur 200 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et on le fait recristalliser dans du chlorure de méthylène/ éther de pétrole. On obtient l'acétate de 2-chloro-3-cyano-6-méthoxyphényle fondant à 97-99°.
10 c) Par analogie avec les exemples 43b et 43c, on obtient
à partir de l'acétate de 2-chloro-3-cyano-6-méthoxyphényle le 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile fondant à 157-159° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/hexane).
d) Par analogie avec l'exemple 43d, on obtient à partir 15 du 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile, le 2-chloro-
3,4-dihydroxy-5-nitro-benzonitrile fondant à 180° (recristallisé dans 1'acétonitrile).
Exemple 4 5
a) On agite pendant 25 h à 80° 5,5 g de a-chloro-2-fluoro-20 3,4-diméthoxytoluène et 4,0 5 g d'acétate de potassium dans
50 ml de diméthylformamide. Puis on verse le mélange raction-nel sur 150 ml d'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther. On lave les phases éthérées avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait 25 évaporer. On obtient l'acétate de 2-fluoro-3,4-diméthoxy-benzylesous la forme d'une huile.
b) On chauffe pendant 1,5 h à 80°, 5,4 g d'acétate de 2-fluoro-3,4-diméthoxybenzyle en même temps que 50 ml de méthanol et 50 ml de lessive de soude IN. Après évaporation
3 0 du méthanol, on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On chromatographie le résidu sur 80 g de gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (95:5). On obtient l'alcool 35 2-fluoro-3,4-diméthoxybenzylique sous la forme d'une huile.
C.
c) On chauffe sous reflux pendant 1 h, 3,0 g d'alcool 2-fluoro-3,4-diméthoxybenzylique et 5,0 g de bioxyde de manganèse, en même temps que 5 ml de benzène. On sépare ensuite par filtration les fractions insolubles par lavage avec du chlorure de méthylène. On fait évaporer le filtrat et on fait recristalliser le résidu dans du chlorure de méthylène/ hexane. On obtient le 2-fluoro-3,4-diméthoxybenzaldéhyde fondant à 52-54°.
d) On chauffe 5 h sous reflux 4,4 g de 2-fluoro-3,4-diméthoxybenzaldéhyde et 1,83 g de chlorhydrate d'hydroxyl-amine en même temps que 30 ml d'éthanol. On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel et on introduit le résidu séché à 23° sous un vide poussé dans 40 ml d'oxychlorure de phosphore. Au bout de 2,5 h d'agitation à 23°, on fait évaporer le mélange réactionnel, on traite le résidu par de l'eau glacée, on sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau, on le reprend dans du chlorure de méthylène, on sèche la solution dans le chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. Par recristallisation du résidu dans du chlorure de méthylène/hexane, on obtient le 2-fluoro-3,4-diméthoxybenzonitrile fondant à 64-65°.
e) On dissout 2,0 g de 2-fluoro-3,4-diméthoxybenzonitrile dans 60 ml de chlorure de méthylène, on les additionne de
1,1 ml de tribromure de bore, on agite 1 h à 23°, on additionne ensuite de 1,0 ml supplémentaire de tribromure de bore et on agite 80 mn supplémentaires à 23°. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 100 ml de solution de bicarbonate de sodium saturé refroidi à la glace, après quoi on l'extrait deux fois avec 300 ml d'éther, on lave les phases éthérées réunies deux fois avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, on les fait évaporer et on chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et du chlorure de méthylène/ méthanol (97:3). On obtient le 2-fluoro-3-hydroxy-p-aniso-
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nitrile fondant à 198-200°.
f) On dissout 0,9 g de 2-fluoro-3-hydroxy-p-anisonitrile dans 10 ml d'anhydride acétique et 0,5 ml de pyridine, après quoi on agite pendant 2 h à 120°. On fait ensuite évaporer
5 le mélange réactionnel et on partage le résidu entre de l'eau glacée et du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la fait évaporer et on fait recristalliser le résidu dans du chlorure de méthylène/hexane. On obtient l'acétate de 3-cyano-2-fluoro-6-méthoxyphényle 10 fondant à 90-91°.
g) On introduit 0,8 g d'acétate de 3-cyano-2-fluoro-6-méthoxyphényle en trois portions successives, à -15° dans 5 ml d'acide nitrique à 96 %, après quoi on agite pendant
1 h à -10°. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 50 g 15 de glace. On l'extrait deux fois avec à chaque fois 70 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml de solution de carbonate 20 de sodium IN et 50 ml de méthanol, après quoi on agite 1 h
à 23° et on élimine le. méthanol par distillation. On acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, à 0°, la phase aqueuse restante, et on l'extrait deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies 25 avec une solution saturée de chlorure de sodium. On les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer, et on chromatographie le résidu sur 45 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (97:3). Après recristallisation dans de 1'éther/hexane, on obtient le 2-fluoro-3-hydroxy-5-nitro-30 p-anisonitrile fondant à 112-113°.
h) On dissout 550 mg de 2-fluoro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile dans 30 ml de chlorure de méthylène, après quoi on les additionne de 0,44 ml de tribromure de bore. Au bout de 6 h d'agitation à 23°, on ajoute 0,1 ml supplémentaire
35 de tribromure de bore, puis on agite encore pendant 1,5 h
C
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à 23°. On ajoute ensuite à -15° 3 ml d'éthanol. On fait évaporer le mélange réactionnel et on sèche le résidu à 23°
sous vide poussé. Par recristallisation dans 1'éther/hexane, on obtient le 2-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile 5 fondant à 154°.
Exemple 4 6
a) On met en suspension 9,5 g d'acide 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoïque dans 95 ml de chlorure de thionyle. On agite 1 h à 80°. En évaporant deux fois avec addition de toluène
10 absolu, on obtient 10 g de chlorure de l'acide 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoïque, que l'on dissout dans 100 ml de tétrahydro-furanne. On ajoute goutte à goutte cette solution à 300 ml d'ammoniaque à 28 %. Puis on agite 2 h à 40° et on refroidit à 5°. On sépare par filtration le précipité cristallin. On 15 obtient le 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzamide fondant à 182-185°.
b) En refroidissant à la glace, on fait passer 2,46 g de chlore dans un mélange de 8,0 g d'hydroxyde de sodium, 50 ml d'eau et 30 g de glace. On met ensuite en suspension 6,5 g de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzamide dans 5 ml de tétra-
20 hydrofuranne, ajoutés lentement. On chauffe le mélange réactionnel sur une durée de 30 mn à 70°, on agite 1 h à 70°, on refroidit à 5° et on filtre les cristaux qui précipitent. On obtient la 3,5-diméthoxy-5-nitroaniline fondant à 125-131°. Par extraction du filtrat avec de l'acétate d'éthyle, 25 séchage de l'extrait sur sulfate de sodium, concentration et cristallisation du résidu avec addition d'éther, on peut obtenir une portion supplémentaire de 3,4-diméthoxy-5-nitro-aniline.
c) On met en suspension 10 g de 3,4-diméthoxy-5-nitro-30 aniline finement pulvérisés dans 15 ml d'acide chlorhydrique
12N et 40 ml d'eau, après quoi on agite pendant 1 h à 30°. On ajoute ensuite goutte à goutte sur une durée de 15 mn, à -5°, 3,8 g de nitrite de sodium, dissous dans 20 ml d'eau. On agite pendant 30 mn à -5° et on fait couler goutte à goutte 35 la solution froide de sel de diazonium, sur une durée de
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15 mn, dans 100 ml de pyridine à 40°. On agite ensuite 1 h à 70°. On fait évaporer le mélange réactionnel, et on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On l'extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique 2N. 5 On ajuste la phase aqueuse acide avec de l'ammoniaque concentrée à pH 9, et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène réunis sur sulfate de sodium et on les fait évaporer, et on chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice avec de l'acé-10 tate d'éthyle. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène/hexane, on obtient la 2-(3,4-diméthoxy-5-nitro-phényl)pyridine fondant à 89-90°.
d) On dissout 1,5 g de 2-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-pyridine dans 3 0. ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. On 15 agite le mélange réactionnel pendant 16 h à 100° et pendant 18 h à 23°. On sépare par filtration le précipité formé et on le fait recristalliser dans du méthanol/éther. On obtient du bromhydrate de 3-nitro-5-(2-pyridyl)pyrocatéchol fondant à 239-240°.
20 Exemple 4 7
a) A 2,76 ml de 2-bromopyridine, dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute à -60°, sur une durée de 30 mn, 19,2 ml de solution de n-butyllithium 1,6M (dans de l'hexane), après quoi on agite 30 mn à -60°. Puis on ajoute 25 goutte à goutte 6,0 g de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzaldéhyde, dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne, sur une durée de 30 mn à -40°. On chauffe le mélange réactionnel sur une durée de 2 h à 0°, on le verse sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis 30 sur sulfate de sodium et on les fait évaporer, et on chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On obtient le a-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-2-pyridineméthanol sous la forme d'une huile brune.
b) A 4,0 g de a-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-2-pyridine-35 méthanol, dissous dans 100 ml d'acétone, on ajoute par porC
65
tions successives, en chauffant constamment sous reflux sur une durée de 2,5 h, 7 g de bioxyde de manganèse. On chauffe ensuite sous reflux pendant 2 h supplémentaires. Puis on sépare par filtration les sels de manganèse, et on fait recris-5 talliser le résidu obtenu après évaporation dans de l'éther/ hexane. On obtient la 3,4-diméthoxy-5-nitrophényl-2-pyridyl-cétone fondant à 113°.
c) On agite pendant 18 h à 100° 1,5 g de 3,4-diméthoxy-5-nitrophényl-2-pyridylcétone dissous dans 30 ml d'acide 10 bromhydrique à 48 %. On fait évaporer ensuite le mélange réactionnel et on fait recristalliser le résidu dans de 1'acétonitrile/méthanol. On obtient le bromhydrate de 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-2-pyridylcétone fondant à 213°.
Exemple 48
15 a) A 2,25 g de 3',4'-diméthoxy-5'-nitroacétophénone,
dissous dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 11,3 g de bichlorure d'étain dihydrate, après quoi on agite pendant 3 0 mn à 75°. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 100 g de glace, on le neutralise avec environ 300 ml de solution saturée 20 de bicarbonate' de sodium et on l'additionne de 150 ml de chlorure de méthylène. On filtre et on sépare la phase chlorure de méthylène. On sèche cette phase sur sulfate de sodium et on la fait évaporer, et on fait recristalliser le résidu dans de 1'éther/éther de pétrole. On obtient la 5'-amino-25 3 1 , 4 1-diméthoxyac'étophénone fondant à 63-65°.
b) A 14,0 g de 51-amino-3', 4'-diméthoxyacétophénone dissous dans 155 ml d'acide chlorhydrique IN, on ajoute goutte à goutte à 0°, sur une durée de 20 mn, une solution de 5,2 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau. Au bout de 30 mn d'agi-30 tation à -2°, on ajoute goutte à goutte la solution froide de sel de diazonium, sur une durée de 30 mn, à 5-10°, à une solution de 8,7 g de cyanure de cuivre (I) et 5,45 g de cyanure de potassium dans 60 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène, on agite le mélange 35 réactionnel pendant 3 h à 23° puis on filtre. On sépare la
C
66
phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On fait recristalliser le résidu dans du chlorure de méthylène/éther de pétrole. On obtient la 5'-cyano-3',4'-diméthoxyacétophénone fondant 5 à 125-126°,
c) On chauffe pendant 2 h sous reflux 3,7 5 g de poudre d'aluminium et 28,5 g d'iode dans 160 ml de benzène absolu. A 20°, on ajoute ensuite 3,0 g de 5'-cyano-3',4'-diméthoxyacétophénone. et 0,5 g d'iodure de tétra-n-butylammonium, 10 après quoi on chauffe 1 h sous reflux. On additionne ensuite à 20° de 50 g de 'glace et on filtre. On lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases, et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies avec une solution de 15 thiosulfate de sodium à 20 %, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 20 ml d'anhydride acétique et 0,5 ml de pyridine, et on agite pendant 6 h à 120°. On fait ensuite évaporer 1-e mélange et on partage le résidu entre le chlorure de méthy-20 lène et 1' eau glacée. On sèche la phase chlorure de méthylène sur sulfate de sodium, on la fait évaporer et on chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice, avec du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans de l'éther, on obtient la 5'-cyano-3',4'-diacétoxyacétophénone fondant à 25 76-79°.
Exemple 4 9
A 0,33 g de 5'-cyano-3',41-diacétoxyacétophénone dissous dans 3,3 ml de méthanol, on ajoute 2,7 ml de lessive de soude 1,0N et on agite le mélange réactionnel pendant 45 mn à 23°. 30 Puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, on dilue avec 5 ml de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait deux fois avec à chaque fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les phases acétates d'éthyle réunies sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On fait recristalliser 35 le résidu dans du toluène/acétonitrile. On obtient la 5'-
6
67
cyano-341-dihydroxyacétophénone sous la forme de cristaux brunâtres, qui se décomposent au-dessus de 215°.
Exemple 5 0
a) A 1,9 g de 5'-cyano-31,4'-diméthoxyacétophénone dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, sur une durée de 4 5 mn, 3,48 g de bromure-dibromure de phényltriméthylammonium dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne, après quoi on agite pendant 30 mn. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 120 ml d'eau glacée et on l'extrait trois fois avec 70 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases chlorure de méthylène réunies avec de l'acide sulfurique 2N, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène.
Après recristallisation dans du chlorure de méthylène/hexane, on obtient le 5-(bromoacétyl)-2,3-diméthoxybenzonitrile fondant à 138-141°.
b) On agite pendant 18 h à 120° 1,45 g de 5-(bromoacé-tyl)-2,3-diméthoxybenzonitrile et 1,12 g de bioxyde de sélénium dans 10 ml de n-hexanol. Après refroidissement à la température ambiante, on dilue avec 2 0 ml de chlorure de méthylène et on filtre. On lave le filtrat avec de l'eau,
on le sèche sur sulfate de sodium et on le fait évaporer. On chromatographie le résidu sur 70 g de gel de silice avec de 1'hexane/éther (2:1). On obtient le (3-cyano-4,5-diméthoxy-phényl)glyoxylate d'hexyle sous la forme d'une huile.
c) Dans 4,0 g de (3-cyano-4,5-diméthoxyphényl)glyoxylate d'hexyle dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en refroidissant à la glace, sur une durée de 20 mn, 4,8 ml de tribromure de bore dissous dans
20 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange réactionnel pendant 18 h à la température ambiante. Puis on ajoute goutte à goutte à -60° 40 ml de méthanol, on agite 1 h à la température ambiante et on fait évaporer. On reprend le résidu dans du méthanol. On le chauffe pendant 10 mn sous
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reflux, on le fait évaporer à sec et on le sèche sous vide poussé. On fait recristalliser le produit brut obtenu dans de 11acétonitrile. On obtient le (3-cyano-4,5-dihydroxyphényl)-glyoxylate de ruéthyle, fondant à 252°. 5 Exemple 51
On agite 1,075 g de (3-cyano-4,5-dihydroxyphényl)glyoxylate de méthyle et 0,60 g de 2-amino-p-crésol dans 2 ml de diméthylformamide. Puis on refroidit à la température ambiante et on dilue avec 15 ml d'eau. On sépare par filtration le 10 précipité et on le sèche pendant 6 h à 80° sous le vide d'une trompe à eau. Après recristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient le 2,3-dihydroxy-5-(6-méthyl-2-oxo-2H-l,4-benzo-xazin-3-yl)benzonitrile fondant à 278-280°.
Exemple 5 2
15 a) A une solution de 2,5 g (10,2 mmoles) de chlorure de 3,4~diméthoxy-5-nitrobenzoyle dans 10 ml de tétrahydro-furanne absolu, on ajoute 1,1 ml d'isocyanacétate d'éthyle puis une solution.de 3,0 ml de triéthylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et on agite pendant 48 h à la température 20 ambiante. Après élimination du solvant par distillation,
on extrait avec; un mélange acétate d ' éthyle/eau. On chromatographie le produit brut obtenu après évaporation sur vingt fois son poids de gel de silice, avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/hexane, on 25 obtient le 5-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-4-oxazolcarboxylate d'éthyle sous la forme de cristaux jaunes fondant à 109-110°.
b) A 1,0 g (3,1 mmoles) de 5-(3,4-diméthoxy-5-nitro-phényl)-4-oxazolcarboxylate d'éthyle, on ajoute 10 ml d'acide bromhydrique bouillant à température constante, et on agite 30 pendant 2 h à 140°. Après avoir éliminé par distillation l'acide bromhydrique en excès, on dissout le résidu jaune dans de 1'éthanol/acétone. On obtient le bromhydrate de 2-amino-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone sous la forme de cristaux jaunes fondant à plus de 250° (décomposition).
35
Gf
69
Exemple 5 3
a) On met en suspension 10 g (34 mmoles) de (3,4-di-méthoxy-5-nitrobenzoyl)-acétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol, on les additionne de 1,7 g (37 mmoles) de méthylhydrazine
5 et on les chauffe sous reflux pendant 16 h. Après avoir éliminé par distillation environ 50 ml d'éthanol, on refroidit à 0°, et on essore le précipité formé. Après recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le 3-(3,4-diméthoxy-5-nitro-phényl)-l-méthylpyrazol-5-ol sous la forme de cristaux jaunes 10 fondant à 200-202°.
b) On met en suspension 2,0 g (7,2 mmoles) de 3 —(3,4 — diméthoxy-5-nitrophényl)-l-méthylpyrazol-5-ol dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après refroidissement à -40°, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,9 ml de tribromure
15 de bore dans 60 ml de chlorure de méthylène, sur une durée de 1 h. On agite ensuite pendant 16 h à la température ambiante, on refroidit à -20° et on additionne de 100 ml d'éthanol sur une durée de 3 0 mn. Après agitation à la température ambiante pendant 1 h, on élimine le solvant par dis-20 tillation sous le vide d'une trompe à eau. On additionne le résidu trois fois d'un mélange de 100 ml à chaque fois d'étha-nol/toluène, en éliminant à chaque fois le solvant par distillation. On fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol. On obtient le chlorhydrate de_5-(5-hydroxy-l-méthylpyrazol-25 3-yl)-3-nitropyrocatéchol sous la forme de cristaux jaunes fondant à plus de 2 50°.
Exemple 5 4
a) A 16,8 g (0,7 atome-g) de magnésium, on ajoute 15 ml d'éthanol, et, après addition de 2 ml de tétrachlorure dé 30 carbone, on fait démarrer la réaction par chauffage. En agitant, on ajoute goutte à goutte, sur une durée de 30 mn, une solution de 130,3 g de malonate de tert-butyléthyle dans 70 ml d'éthanol et 600 ml d'éther absolu, de telle sorte que la réaction s'effectue à la température du reflux. On 35 continue ensuite à agiter pendant 3 h à 50°, et on élimine
C
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le solvant par distillation à 40° sous le vide d'une trompe à eau. On dissout le résidu dans 900 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution, on ajoute goutte à .goutte, en agitant à 50°, une solution de 170 g (0,7 mole) de chlorure de 3,4-5 diméthoxy-5-nitrobenzoyle dans 700 ml de tétrahydrofuranne absolu, et on agite pendant 1 h à la température du reflux. On élimine le solvant par distillation à 40° sous le vide d'une trompe à eau. On. additionne le solvant de 1 1 d'éther. En refroidissant et en agitant, on y ajoute 260 ml d'acide sulfurique 3N et on agite pendant 3 0 mn. On extrait la phase aqueuse deux fois avec à chaque fois 600 ml d'éther. On lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On filtre l'huile brune obtenue avec du toluène sur 1 kg de gel de silice.
15 On dissout le mélange obtenu, contistué de (3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyl)malonate d1éthyl-tert-butyle et de (3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyl d'éthyle dans 600 ml de chlorure de méthylène, et on l'additionne sur une durée d'environ 40 mn, en agitant, de 193 ml d'acide trifluoracétique. On 20 agite ensuite pendant 2 h à 40°, puis on fait évaporer à 40° sous le vide d'une trompe à eau. On extrait l'huile obtenue avec de l'éther/eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. Après dissolution dans de l'éther diisopropylique/hexane et 25 refroidissement, on essore les cristaux précipités et on les fait recristalliser dans de l'éther diisopropylique. On obtient le (3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyl)acétate d'éthyle sous la forme de cristaux faiblement jaunâtres fondant à 67-68°.
30 b) On fait réagir 10,0 g (33,6 mmoles) de (3,4-
diméthoxy-5-nitrobenzoyl)acétate d'éthyle d'une manière analogue à l'exemple 53a, avec 4,0 g (37 mmoles) de phénylhydrazine. Après recristallisation dans du chlorure de méthylène/éthanol, on obtient la 3-(3,4-diméthoxy-5-35 nitrophényl)-l-phényl-2-pyrazolin-5-one sous la forme de
C
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cristaux jaunes fondant à 190-192°.
c) D'une manière analogue à l'exemple 53b, on obtient à partir de ce composé, avec du tribromure de bore, le bromhydrate de 5-(5-hydroxy-l-phénylpyrazol-3-5 yl)-3-nitro-pyrocatéchol sous la forme de cristaux jaunes fondant à < 220° (décomposition).
Exemple 55 On dissout 20,1 g de (3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyl)malonate de diéthyle dans 10 2 00 ml de chlorure de méthylène, après quoi on refroidit à - 20°, et on ajoute goutte à goutte à cette température, en agitant, sur une durée de 15 mn, une solution de 68,1 g de tribromure de bore dans 12 0 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite une nuit à la température 15 ambiante. Après refroidissement à - 20°, on additionne de 3 00 ml d'éthanol et on agite pendant 3 0 mn à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous le vide d'une trompe à eau à 40°. On additionne le résidu de 3 00 ml d'eau glacée et de chlorure 20 de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et oh la fait évaporer. On chromatographie le produit brut obtenu sur 10 fois son poids de gel de silice avec du toluène. Après recristallisation dans du chlorure de méthylène/hexane, on obtient le 25 (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)acétate d'éthyle sous la forme de cristaux jaunes fondant à 136-137°.
Exemple 56
On met en suspension 2,0 g (7,4 mmoles) de (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)acétate d'éthyle dans 50 ml 3Q d'éthanol. Après addition de 0,4 g d'hydrate d'hydrazine, on maintient pendant 16 h à la température du reflux.
Après élimination du solvant, on maintient le résidu pendant 5 mn à la température d'ébullition en même temps que 50 ml d'acétate d'éthyle. On essore le précipité formé oc et on concentre le filtrat à 10 ml. On essore les cristaux
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qui précipitent à froid. On obtient le 5-(5-hydroxy-pyrazol-3-yl)-3-nitropyrocatéchol sous la forme de cristaux orangés fondant à 228° (décomposition).
Exemple 57
5 A 7,3 g (36,66 mmoles) d'acide 3,4-dohydroxy-5-
nitrobenzolque, on ajoute 3 0 ml d'anhydride acétique,
après quoi, on maintient pendant 8 h à la température du reflux. On verse le mélange réactionnel sur de la glace. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le 10 reprend dans du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On fait recristalliser le résidu obtenu dans du chlorure de méthylène/n-hexane, à froid. On obtient l'acide 3,4-diacétoxy-5-nitrobenzoique sous la forme de cristaux 15 incolores fondant à 126-127°.
Exemple 58
a) à 9,7 g (32,2 mmoles) d'acide 3,4-diacétoxy-5-nitrobenzoique, on ajoute 12,5 ml de chlorure de thionyle, après quoi on agite à 100° pendant 1,5 h. Après élimina-
20 tion du chlorure de thionyle en excès, le 5-(chloro-carbonyl)-2-nitro-o-phénylènediacétate distille, point d'ébullition 160° (sous 26,7 Pa) .
b) On dissout 3,2 g (10,6 mmoles) de 5-(chloro-carbonyl)-2-nitro-o-phénylènediacétate dans 50 ml de
25 diméthylformamide. La solution refroidie à la glace est additionnée an agitant d'une solution de 2,2 ml de diéthylamine dans 2 0 ml de diméthylformamide. On agite ensuite pendant 1 heure à la température ambiante, après quoi on élimine le solvant par distillation sous le vide 30 d'une trompe à eau à 50°. On additionne le résidu obtenu d'eau et de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On fait recristalliser la résine jaune obtenue dans du chlorure de méthylène/éther. On obtient le N,N-diéthyl-35 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide sous la forme de cristaux
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jaunes fondant à 145-146°.
Exemple 59
On dissout 3,2 g (10,6 mmoles) de 5-(chloro-carbonyl)-2-nitro-o-phénylènediacétate dans 50 ml de 5 diméthylformamide, après quoi on les additionne à 0-5°, en agitant, et sur une durée de 4 0 mn, d'une solution de 3,02 ml de 2,2-diéthylaminoéthylamine dans 20 ml de diméthylformamide. On agite ensuite pendant 3 0 mn à la température ambiante. On élimine le solvant par 10 distillation sous le vide d'une trompe à eau à 60°. On extrait deux fois le résidu avec à chaque fois 2 0 ml d'éthanol, on le dissout dans de l'éthanol chaud et on l'additionne d'un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Après recristallisation dans 1'éthanol/acétate d'éthyle, 15 on obtient le chlorhydrate de N-[2-diéthy1zmino)éthy1]-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide sous la forme de cristaux jaunes fondant à 139° (décomposition).
Exemple 60
a) A 10,0 g (47,4 mmoles) de 2,3-diméthoxy-5-20 nitrobenzaldéh^de, on ajoute 50 ml d'acide acétique glacial et 50 ml d'acide bromhydrique mouillant à température constante, et on les maintient pendant 7 h à la température du reflux. Après addition de glace, on essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le 25 reprend dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On filtre le produit brut obtenu avec de l'acétate d'éthyle sur gel de silice. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/hexane, on obtient le 2,3-dihydroxy-5-nitro-30 benzaldéhyde sous la forme de cristaux brunâtres fondant à 226-228°.
b) On met en suspension 4,5 g de 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde dans 75 ml d'eau. Après addition de
4,2 g d'acide hydroxylamine-o-sulfonique, on agite pendant 35 16 h à 65°. Après refroidissement, on essore les cristaux
C
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gui précipitent et on les lave à l'eau. On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les cristaux et la phase organique séchée, après quoi on fait évaporer et on fait recristalliser le résidu dans de l'éther 5 diisopropylique. On obtient le 2,3-dihydroxy-5-nitro-benzonitrile sous la forme de cristaux jaunes fondant à 186-188°.
Exemple 61
a) On dissout 4,0 g (19,2 mmoles) de 3,4-diméthoxy-10 5-nitro-benzonitrile dans 50 ml de diméthylformamide,
après quoi on additionne de 1,66 g de chlorure d'ammonium et de 2,02 g d'azide de sodium, et on agite pendant 31 h à 125°. Après à chaque 8 et 15 h, on y ajoute encore une fois la même quantité de chlorure d'ammonium et d'azide de 15 sodium. Après refroidissement, on verse sur de la glace. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient le 2-méthoxy-6-nitro-4-(lH-tétrazol-5-yl)phénol sous la forme de cristaux orangés fondant à
> 240° (décomposition).
20 k) A 4,0 g (16,9 mmoles) de 2-méthoxy-6-nitro-4-(1H-
tétrazol-5-yl)phénol, on ajoute 40 ml d'acide bromhydrique bouillant à température constante, après quoi on agite sous atmosphère d'azote pendant 8 heures à 140°. Après refroidissement, on verse sur de la glace. On essore le 25 précipité formé et on le fait rëcristalliser dans de l'éther. On obtient le 3-nitro-5-(lH-tétrazol-5-yl)pyrocatéchol sous la forme de cristaux orangés fondant à
> 240° (décomposition).
Exemple 62
3Q Dans 130 ml d'acide sulfurique concentré, on introduit par portions successives, en agitant, sur une durée de 10 mn, un total de 7,2 g (40 mmoles) de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile. On verse le mélange réactionnel sur 800 ml d'eau glacée. On essore le 35 précipité formé, on le lave à l'eau et on le reprend
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dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. Après recristallisation dans l'acétone/acétate d'éthyle, on obtient le 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide sous la forme 5 de cristaux orangés fondant à 235-236°.
Exemple 63
a) A une suspension de 3,6 g (82,5 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 55 % dans 50 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute goutte à goutte, en
10 atmosphère d'argon, sur une durée de 15 mn, une solution de 11,25 g (82,6 mmoles) de 2-hydroxyacétophénone dans 100 ml de diméthylformamide absolu, et on agite pendant 1 h à la témprature ambiante. Après refroidissement à 0°, on ajoute goutte à goutte sur une durée de 2 0 mn, une 15 solution de 20,3 g (82,6 mmoles) de chlorure de 3,4-
diméthoxy-5-nitrobenzoyle dans 100 ml de diméthylformamide absolu, et on agite pendant une nuit à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, après quoi on extrait deux fois avec à chaque fois 20 250 ml d'acétate d'éthyle. On extrait deux fois la phase organique avec à chaque fois 100 ml d'une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On chauffe l'huile brune obtenue dans 100 ml de toluène. On essore le précipité formé et 25 on chromatographie le filtrat sûr 3 0 fois son poids de gel de silice avec du toluène/acétate d'éthyle (4:1). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle/hexane, on obtient le 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoate d'o-acéthyl-phényl, sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 30 108-109°.
b) On dissout 10,0 g (29 mmoles) de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoate d'o-acéthylphényl dans 50 ml de pyridine. Après addition de 8,12 g (144 mmoles) d'hydroxyde de potassium pulvérisé et séché, on agite pendant 5 mn à 80°.
35 Après refroidissement, on verse sur de la glace. On
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acidifie la solution aqueuse par addition d'acide chlorhydrique 3N. On essore le précipité formé. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/hexane, on obtient la 1-(o-hydroxyphény1)-3-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-1,3-propanédione sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 188-189°.
c) A une solution de 500 mg (1,45 mmole) de
1-(o-hydroxyphényl)-3-(3,4-diméthoxy-5-nitrophény1) -1,3 -propanedione dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en agitant et sous atmosphère d'argon/ à - 20°, une solution de 1,82 g (0,7 ml) de tribromure de bore dans 2 0 ml de chlorure de méthylène, après quoi on agite pendant une nuit à la température ambiante. Après refroidissement à - 20°, on additionne goutte à goutte de 25 ml d'éthanol et on fait évaporer à 40° sous le vide d'une trompe à eau. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-(o-hydroxyphényl)-1,3-propanedione sous la forme de cristaux jaunes fondant à 251-252°.
Exemple 64
a) A une solution de 2,0 g (5-, 79 mmoles) de
3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoate d'o-acéthylphényle dans 12,5 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,94 g d'acétate de sodium et on maintient pendant 4 heures à la température du reflux. Après refroidissement, on verse sur de l'eau glacée. On essore les cristaux qui précipitent. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle/hexane, on obtient la 2-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-4H-l-benzo-pyran-4-one sous la forme de cristaux incolores fondant à 261-217°.
b) A une solution de 1,0 g (2,9 mmoles) de
2-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-4H-l-benzopyran-4-one dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte sur une durée de 3 0 mn, à - 10°, sous atmosphère d'argon, une solution de 10 ml de tribromure de bore dans 50 ml de
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chlorure de méthylène, après quoi on agite pendant une nuit à la température ambiante. Après refroidissement à - 20°, on ajoute goutte à goutte 20 ml d'éthanol, puis on fait évaporer à 40° sous le vide d'une trompe à eau. On 5 extrait le résidu jaune obtenu avec de l'eau/acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. Après recristalisation dans 1'éthanol/acétate d'éthyle, on obtient la 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-4H-l-benzo-10 pyran-4-one sous la forme de cristaux jaunes fondant à > 240° (décomposition).
Exemple 65
a) A 33,0 g de 4-brombenzotrifluorure (dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne), on ajoute goutte à goutte
15 à - 70°, sur une durée de 20 mn, 92 ml de solution de n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane). Au bout de 45 mn d'agitation à - 70°, on ajoute goutte à goutte 36 g de
3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde (dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane entre - 70° et - 60°. On agite le mélange
20 réactionnel pendant 2 h à - 70° et pendant 1 h à 0°, on le .verse sur un mélange de glace et de 100 ml d'acide sulfurique 2N et on l'extrait deux fois avec 500 ml d'éther. On lave les phases éther réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur 25 sulfate de sodium et on le sfait- évaporer. On obtient le
4-(benzyloxy)-3-méthoxy-4'-(trifluorométhyl)benzhydrol, qui peut être utilisé directement au stade suivant de la réaction.
b) A 52,6 g de 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-41 -(tri-
30 fluorométhyl)benzhydrol (dissous dans 500 ml de chlorure de méthylène), on ajoute sur une durée de 10 mn, à 20°, 3 0,6 g de chlorochromate de pyridinium et on agite pendant 2 heures à 20°. On sépare ensuite par filtration le précipité formé et on le lave avec du chlorure de 35 méthylène. On fait évaporer le filtrat et on chromato-
c
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graphie le résidu sur 150 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans du chlorure de méthylène/hexane, on obtient la 4-(benzyloxy)-
3-méthoxy-41 -(trifluorométhyl)benzophénone fondant à 120°.
5 c) A 20 ç de 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-4'-(trifluoro-
méthyl)-benzophénone (dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène), on ajoute à 10° 70 ml d'acide bromhydrique à 3 3 % dans de l'acide acétique sur une durée de 15 mn. Au bout de 1,5 h d'agitation à 20°, on verse le mélange 10 réactionnel sur 600 ml d'eau glacée ; on sépare la phase chlorure de méthylène et on extrait encore deux fois la phase aqueuse avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases chlorure de méthylène réunies avec 600 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait 15 évaporer. On chromatogaphie le résidu sur 15 0 g de gel de silice avec de chlorure de méthylène. Après recristallisation dans du chlorure de méthylène/hexane, on obtient la
4-hydroxy-3-méthoxy-4'-(trifluorométhyl)benzophénone fondant à 97°.
20 d) A 12,8 g de 4-hydroxy-3-méthoxy-4'-(trifluoro méthyl) benzophénone (dissous dans 160 ml d'acide acétique) on ajoute goutte à goutte sur une durée de 10 mn, à 20°, 3,2 ml d'acide nitrique à 65 %. Après 1,5 h d'agitation, on verse le mélange réactionnel sur 600 ml d'eau glacée, 25 on sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau et on le dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche la solution dans le chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on la fait évaporer, et on fait recristalliser le résidu dans du chlorure de 30 méthylène/hexane. On obtient la 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-4'-(trifluorométhyl)benzophénone fondant à 172°.
e) On agite pendant 18 h à 90°, 2,0 g de 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-4'-(trifluorométhyl)-benzophénone (dissous dans 20 ml d'acide bromhydrique à 33 % dans de 35 l'acide acétique). On y ajoute ensuite 20 ml d'acide
Q
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bromhydrique aqueux à 48 %, après quoi on agite pendant 18 heures supplémentaires à 110°. On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite, et on fait recristalliser le résidu dans de l'eau, On obtient la 5 3,4-dihydroxy-5-nitro-4'-(trifluorométhyl)benzophénone, fondant à 116-118°.
Exemple 66
a) A 18,7 g de 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-41 -(trifluorométhyl)-benzophénone (dissous dans 250 ml de 10 tétrahydrofurane), on ajoute à la température ambiante 27,5 ml de solution d'hydroxyde de potassium 2N, après quoi on fait évaporer. On additionne le résidu de 2 00 ml de toluène, puis on le fait évaporer à nouveau. On chauffe ensuite avec 400 ml de toluène pendant 4 h, 15 sous un séparateur d'eau et sous reflux. On élimine par distillation 100 ml de toluène et on ajoute 10 ml de diméthylformamide et 20 ml de sulfate de diméthyle (fraichement distillé), après quoi on chauffe pendant 5 h sous reflux. On ajoute ensuite à 20°, 3 00 ml de 20 lessive de soude IN. On agite le mélange réactionnel pendant 3 0 m et on l'additionne de 200 ml d'éther. On sépare la phase organique ; on extrait encore deux fois la phase aqueuse avec 100 ml d'éther ; on sèche les phases éther réunies sur sulfate de sodium et on les fait 25 évaporer, et on chromatographie le résidu sur 70 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient après recristallisation dans le chlorure de méthylène/hexane, la 3,4-diméthoxy-5-nitro-41 -(trifluorométhyl)benzophénone, fondant à 115°.
30 b) A 16,0 g de 3,4-diméthoxy-5-nitro-4'-(trifluoro méthyl) -benzophénone (dissous dans 300 ml d'éthanol), on ajoute 49,5 g de dichlorure d'étain dihydrate, après quoi on agite pendant 30 mn à 75°. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 8 00 ml d'eau glacée. On neutralise avec 35 une solution à 28 % d'hydroxyde de sodium, et on extrait
C
80
trois fois avec 600 ml de chlorure de méthylène. On lave à l'eau les phases chlorure de méthylène réunies, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène/hexane, on 5 obtient la 5-amino-3,4-diméthoxy-4'-(trifluorométhyl)-benzophénone, fondant à 95-96°.
c) On fait évaporer sous pression réduite 3,25 g de 5-amino-3,4-diméthoxy-4'-(trifluorométhyl)benzophénone (dissous dans 50 ml d'acétone) après addition de 15 ml
10 d'acide sulfurique 2N. On met en suspension le résidu ainsi obtenu dans 2 0 ml d'acide acétique, on le dilue avec 100. ml d'eau et on l'additionne à 5° d'une solution de 700 mg de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau. On agite pendant 1 h à 5°. On filtre ensuite la solution de sel de 15 diazonium, on ajoute à 5° à une solution de 2,0 g de cyanure de sodium et de 1,0 g de cyanure de cuivre (I)
dans 20 ml d'eau et on agite pendant 1 h à 5°. On ajoute ensuite 2 00 ml de chlorure de méthylène. On sépare par filtration les constituants insolubles. On sépare les 20 phases ; on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave à l'eau les phases chlorure de méthylène réunies, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice avec 25 du chlorure de méthylène. On obtient après recristallisation dans le chlorure de méthylène/hexane, la 5-cyano-3,4-diméthoxy-4'-(trifluorométhyl)benzophénone, fondant à 130°.
d) A 1,5 g de 5-cyano-3,4-diméthoxy-4'-(trifluoro-30 méthyl)benzophénone (dissous dans 75 ml de chlorure de méthylène), on ajoute à 5°, 2,18 ml de tribromure de bore, après quoi on agite pendant 18 h à la température ambiante. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 50 ml de chlorure de méthylène. On chauffe 4 h 35 supplémentaires sous reflux, on additionne à - 70° de
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15 ml de méthanol, on agite 2 h à la température ambiante, on fait évaporer, on sèche le résidu sous vide et on le partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau glacée. On extrait la phase aqueuse encore deux fois avec de 5 l'acétate d'éthyle. On sèche les phases acétate d'éthyle réunies sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On agite la matière ainsi obtenue pendant 6 h à 13 0° avec 10 ml d'anhydride acétique et 1 ml de pyridine. On fait évaporer et on partage le résidu entre de l'eau glacée et 10 du chlorure de méthylène. On sèche la phase chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on la fait évaporer, et on chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène. On dissout dans 10 ml de méthanol le diacétate ainsi obtenu. On additionne de 15 4,2 ml de lessive de soude IN, on agite 1 h à 0°, on neutralise avec de l'acide acétique, on fait évaporer et on partage entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche les phases acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on les fait évaporer, et 20 on fait recristalliser le résidu dans du chlorure de méthylène. On obtient la 5-cyano-3,4-dihydroxy-4'-(trifluorométhyl)benzophénone, fondant à 204-206°.
D'une manière analogue, on obtient :
al) A partir de la 2'-fluoro~4-hydroxy-3-méthoxy-5-25 nitrobenzophénone, la 3,4-diméthôxy-2'-fluoro-5-nitro-
benzophénone fondant à 86-88° (recristalisée dans l'éther/ éther de pétrole, ts.),
bl) à partir de la 3,4-diméthoxy-2'-fluoro-5-nitro-benzophénone, la 5-amino-3,4-diméthoxy-2'-fluorobenzo-30 phénone fondant à 93-95° (recristallisée dans 1'éther/éther de pétrole, ts.),
cl) à partir de la 5-amino-3,4-diméthoxy-2'-fluoro-benzophénone, la 5-benzoyl-2,3-diméthoxy-2'-fluorobenzo-nitrile fondant à 132-134° (recristallisée dans le 35 chlorure de méthylène/éther de pétrole, ts.) et
82
dl) à partir du 5-benzoyl-2,3-diméthoxy-2'-fluoro-benzonitrile, le 5-benzoyl-2,3-dihydroxy-2'-fluorobenzo-nitrile fondant à 228-230° (recristallisé dans l'éther/ éther de pétrole, ts.)«
5 On obtient d'une manière analogue :
b2) A partir de la 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzo-phénone, la 5-amino-3,4-diméthoxybenzophénone sous la forme d'un corps solide amorphe,
c2) à partir de la 5-amino-3,4-diméthoxybenzo-10 phénone, le 5-benzoyl-2,3-diméthoxybenzonitrile fondant à 98-100° (recristillisé dans 1'éther/hexane) et d2) a partir du 5-benzoyl-2,3-diméthoxybenzonitrile, le 5-benzoyl-2,3-dihydroxybenzonitrile fondant à 212-214° (recristallisé dans l'acétate d'éthyle/éther). 15 Exemple 67
a) A une solution de 2,68 g (3 2,64 mmoles) de 1-méthylimidazole et 6,6 g (65,14 mmoles) de triéthylamine dans 80 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte une solution de 16,0 g (65,14 mmoles) de chlorure de
20 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyle dans 80 ml de pyridine,
après quoi on agite pendant 3 h à 60°. Après addition de 1,70 ml de lessive de soude 3N, on continue à agiter pendant 1 h, puis on verse sur de l'eau glacée. On essore les cristaux gris qui précipitent et on les reprend dans 25 de l'acétate d'éthyle, après quoi on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/hexane, on obtient la 3,4-diméthoxy-5-nitrophényl(l-méthylimidazol-2-yl)cétone sous la forme de 30 cristaux incolores fondant à 144-145°.
b) A 5,0 g (17,17 mmoles) de 3,4-diméthoxy-5-nitro-phényl(l-méthylimidazol-2-yl)cétone, on ajoute 50 ml d'acide bromhydrique (à 48 %), après quoi on agite pendant 2 heures à la température du reflux. Après refroidisse-
35 ment, on essore le précipité formé, on le lave à l'eau et q-
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on le fait recristalliser dans de l'éthanol. On obtient le bromhydrate de la 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl(1-méthyl-imidazol-2-yl)cétone sous la forme de cristaux jaunes ayant un point de décomposition > 240°.
5 Exemple 68
D'une manière analogue à l'exemple 67, on obtient à partir du chlorure de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyle et du 1-benzylimidazole, la l-benzylimidazol-2-yl(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)cétone sous la forme de cristaux incolores 10 fondant à 134-135° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/hexane) et à partir de celle-ci, avec l'acide bromhydrique, le bromhydrate de la l-benzylimidazol-2-yl-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)cétone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 218-219° (décomposition). 15 Exemple 69
a) A une solution de 13,0 g (53,13 mmoles) de chlorure de' 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyle et de 5,4 g (53,13 mmoles) de triéthylamine dans 80 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte sur une durée de 10 mn, une
20 solution de 10,0 g (53,13 mmoles) de 1-[(benzyloxy)-méthyl]imidazole dans 50 ml d'acétonitrile, en refroidissant la glace, de telle sorte que la température ne dépasse pas 25°. Puis on continue à agiter pendant 3 h, après quoi on élimine le solvant par distillation. Après 25 addition d'eau, on extrait par r*acétate d'éthyle. On lave deux fois avec de l'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur 600 g de gel de silice avec du toluène/acétate d'éthyle (95:5). On obtient la 30 l-[(benzyloxy)méthyl]imidazol-2-yl(3,4-diméthoxy-5-nitro-phényl)cétone sous la forme d'une huile jaunâtre.
b) D'une manière analogue à l'exemple 67b, on obtient après traitement par de l'acide bromhydrique, le bromhydrate de 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl(imidazol-2-yl)-
35 cétone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 247-248=
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Exemple 70
a) On dissout une solution de 25,0 g (120,16 mmoles) de 3-bromoquinoléine dans 200 ml d!éther sec et on refroidit à - 60°. A cette température, on ajoute goutte
5 à goutte sur une durée de 15 mn, 75,1 ml (120,16 mmoles) d'une solution 1,6 molaire de n-butyl-lithium, après quoi on agite pendant 10 mn. On y ajoute goutte à goutte à - 60° une solution de 26,5 g (109,2 mmoles) d'éther vanilline benzylique dans 250 ml d'éther sec, on agite 10 ensuite pendant 3 h à la température ambiante, on verse sur environ 1,5 1 d'eau glacée et on extrait trois fois avec à chaque fois 600 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On chromatographie l'huile 15 obtenue sur 1 kg de gel de silice avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1). On recristallise le produit brut cristallin obtenu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient le ex-[4-(benzyloxy) -3-méthoxyphényl]-3-quinoléineméthanol sous la forme de cristaux incolores 20 fondant à 124-125°.
b) On agite pendant 2 h à la température du reflux une solution de 6,2 g (16,7 mmoles) d'a-[benzyloxy)-3-méthoxyphényl]-3-quinoléineméthanol dans 2 00 ml de chlorure de méthylène après addition de 62 g de bioxyde de
25 manganèse. Après refroidissement", on essore le précipité et on le lave avec du chlorure de méthylène. On fait évaporer le filtrat et on dissout l'huile obtenue dans de l'éther chaud, après quoi on l'additionne d'une faible quantité de pentane. On essore les cristaux qui 30 précipitent. On obtient la 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl-(3-quinoléine)cétone sous la forme de cristaux incolores fondant à 110-111°.
c) A 11,0 G (29,78 mmoles) de 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl(3-quinoléine)cétone, on ajoute 50 ml
35 d'acide trifluoracétique, après quoi on agite pendant 2 h
V
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à la température ambiante. Après élimination de l'acide trifluoracétique par distillation, on additionne deux fois de 50 ml d'éthanol à chaque fois, et on élimine à chaque fois le solvant par distillation. L'huile obtenue cris-5 tallise par addition d'éthanol. Après recristallisation dans de l'éthanol, on obtient la 4-hydroxy-3-méthoxy-phényl(3-quinoléinyl)cétone sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 196-197°.
d) A une solution de 5,5 g (19,69 mmoles) de
10 4-hydroxy-3-méthoxyphényl(3-quinoléinyl)cétone dans 300 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte à 15°, une solution de 1,91 ml d'acide nitrique à 65 % dans 20 ml d'acide acétique glacial, puis on continue à agiter pendant 2 h à cette température. On verse le tout sur de 15 l'eau glacée ep on extrait trois fois avec à chaque fois 3 00 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique cinq fois avec à chaque fois 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. Après addition d'acétate d'éthyle au résidu, on obtient 4-hydroxy-3-2 0 méthoxy-5-nitrophényl sous la forme de cristaux jaunes fondant à 220-221° (décomposition).
e) A 820 mg (2,53 mmoles) de 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl(3-quinoléinyl)cétone, on ajoute 50 ml d'acide bromhydrique à 48 %, et on maintient pendant 3 h à la
25 température du reflux. Après élimination de l'acide bromhydrique par distillation, à 50°, on additionne le résidu de 70 ml d'eau chaude, et on essore la partie insoluble. On obtient le bromhydrate de la 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl(3-quinoléinyl)cétone sous la forme de 30 cristaux jaunes fondant à 270° (décomposition).
Exemple 71
Par analogie avec l'exemple 70, on obtient le o; - [4- (benzyloxy-3-méthoxyphényl ] -4-quinoléineméthanol sous la forme de cristaux incolores fondant à 117-118° 35 (acétate d'éthyle), à partir de celui-ci, avec du bioxyde
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de manganèse, la 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl(4-iso-quinoléinyl)cétone sous forme de cristaux incolores fondant à 126,5-127,5°, à partir de. celle-ci, avec de l'acide trifluoracétique la 4-hydroxy-3-méthoxyphényl-5 (4-isoquinoléinyl)cétone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 197,5-198,5°, et à partir de celle-ci, par nitration avec de l'acide nitrique dans de l'acide acétique glacial, puis traitement par de l'acide bromhydrique, le bromhydrate de la 3,4-dihydroxy-5-10 nitrophényl (4-isoquinoléinyl)cétone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 256° (décomposition).
Exemple 72
Par analogie avec l'exemple 70, on obtient 1' «-[4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl]-2-naphtalèneméthanol sous la 15 forme de cristaux incolores (recristallisés dans l'acétate d•éthyle/hexane) fondant à 113-114°, à partir de celui-ci, avec ud bioxyde de manganèse, la 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-phényl(2-naphthyl)-cétone sous la forme de cristaux incolores (recristallisés dans l'acétate d'éthyle/hexane), 20 fondant à 104-105°, à partir de celle-ci, par traitement par l'acide trifluoracétique et nitration par l'acide nitrique dans de l'acide acétique glacial, la 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl(2-naphtyl)cétone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 187-188°, et à partir de 25 celui-ci, par traitement avec l'acide bromhydrique, la
3,4-dihydroxy-5-nitrophényl(2-naphtyl)cétone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 184-185°.
Exemple 73
a) A une solution de 20,0 g (100,5 mmoles) de 30 bromure de 3-phénylpropyle dans 3 00 ml d'éther, on ajoute à - 60°, en agitant, sur une durée de 15 mn, une solution de 71,8 ml (100,5 mmoles) de tert-butyl-lithium (1,4 molaire) dans du pentane. Au bout de 10 mn, on ajoute goutte à goutte à cette température, sur une durée de 35 15 mn, une solution de 22,14 g (91,36 mmoles) d'éther
C
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benzylique de la vanilline dans 2 00 ml d'éther, après quoi on continue à agiter pendant 2 h. On verse le mélange sur 1 litre d'eau glacée, et on l'extrait trois fois avec à chaqu3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois 5 la phase organique avec à chaque fois 2 00 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de' sodium et on la fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur 1 kg de gel de silice avec du chlorure de méthylène. On recristallise les cristaux obtenus dans de 1'éther/pentane. On obtient 10 l'alcool 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-o< - (3-phénylpropyl) -
benzylique sous la forme de cristaux incolores fondant à 71-73 0 .
b) A une solution de 9,0 g (24,83 mmoles) d'alcool 4- (benzyloxy) -3-méthoxy-rx - (3-phénylpropyl) benzylique,
15 dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 90 g de bioxyde de manganèse, et on maintient pendant 2 h à la température du reflux. Après refroidissement, on essore le précipité et on le lave avec du chlorure de méthylène. On fait évaporer le filtrat et on fait recristalliser le 20 résidu dans de l'acétate d'éthyle/éther. On obtient la 4'-(benzyloxy)-3'-méthoxy-4-phénylbutyrophénone sous la forme de cristaux incolores fondant à 81-82°.
c) On agite pendant 5 h à la température ambiante une solution de 7,0 g (19,42 mmoles) de 4'-(benzyloxy)-
25 31-méthoxy-4-phénylbutyrophénone dans 40 ml d'acide bromhydrique à 33 % dans de l'acide acétique glacial,
puis on la verse sur 500 ml d'eau glacée. Par addition d'ammoniaque concentrée, on ajuste la solution à pH 6,0 et on l'extrait trois fois avec à chaque fois 250 ml 3 0 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique toris fois avec à chaque fois 50 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On dissout l'huile obtenue dans 2 0 ml d'éther, après quoi on l'additionne d'hexane jusqu'à formation d'un trouble, 35 et on la laisse cristalliser. On obtient la 4-hydroxy-
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3'-méthoxy-4-phénylbutyrophénone incolore, fondant à 91-92°.
d) A une solution de 2,2 g (8,14 mmoles) de
4-hydroxy-3'-méthoxy-4-phénylbutyrophénone dans 25 ml 5 d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,79 ml d'acide nitrique à 65 % dans 25 ml d'acide acétique glacial et on continue à agiter pendant 2 h à la température ambiante. On verse le tout sur 150 ml d'eau glacée et, après addition de 2 0 ml d'acide 10 chlorhydrique 3N, on extrait trois fois avec à chaque fois 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On reprend le produit brut obtenu dans de l'acétate d'éthyle et on le filtre sur 75 g de gel de 15 silice. Après recristallisation dans de 1'acétonitrile, on obtient la 4 »-hydroxy-3'-méthoxy-5'-niotro-4-phénylbutyro-phénone sous forme de cristaux jaunes fondant à 120-121°.
e) On maintient pendant 1 heure, à 2 00°, 1,0 g (3,2 mmoles) de 4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitro-4-phényl-
2 0 butyrophénone avec 8 g de chlorhydrate de pyridine. On verse le mélange encore chaud sur de 1'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. 25 On chromatographie le résidu foncé obtenu sur trois fois son poids de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. Par recristallisation dans du chlorure de méthylène/hexane, on obtient la 3',4'-dihydroxy-5'-nitro-4-phénylbutyrophénone sous la forme de cristaux jaunes fondant à 118-119°. 30 Exemple 74
a) A une solution de 10,0 g (47,4 mmoles) de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzaldéhyde dans 100 ml de dioxane, on ajoute une solution de 14,68 g (225,4 mmoles) de cyanure de potassium dans 20 ml d'eau. On ajoute alors' 35 goutte à goutte sur une durée de 3 0 mn, 18,81 ml
i i
I
I
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(190,76 mmoles) d'acide chlorhydrique à 37 %, en agitant énergiquement. Après addition de 12 0 ml d'éther, on chasse l'acide cyanhydrique en excès par passage d'argon. On filtre le mélange réactionnel sur un adjuvant de 5 filtration de kieselguhr, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On dissout dans 200 ml d'éther 1 '« -hydroxy-3,4-diméthoxyphénylacétonitrile (huile jaunâtre) formé, après quoi on ajoute 20 ml d'éthanol, on refroidit à 0° et on 10 fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 3 0 mn. Au bout de 3 h, on essore le précipité incolore formé, et on le fait recristalliser dans 1'éthanol/éther. On obtient le chlorhydrate1 du (3 ,4-diméthoxy-5-nitrophényl) hydroxy-acétimidate.
15 b) On dissout 19,7 g (61,46 mmoles) de chlorhydrate du (3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)hydroxyacétimidate d'éthyle dans 500 ml d'éthanol, après quoi, après addition de 6,73 g (61,46 mmoles) d'o-phénylènediamine, on agite pendant 2 h à la température ambiante, puis on maintient 2 0 une nuit à la température du reflux. Après élimination du solvant par distillation, on additionne de 50 ml d'eau, on alcalinise avec une solution de carbonate de sodium et on extrait deux fois avec à chaque fois 250 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche 25 sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On chromatographie le résidu orangé obtenu sur 400 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1).
Après recristallisation dans 1'éther/hexane, on obtient 1-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-2-benzimidazolméthanol 30 sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 50° (décomposition).
c) On dissout 13,2 g (40,1 mmoles) d'cx-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-2-benzimidazolméthanol dans 2 00 ml de chlorure de méthylène, après quoi, après 35 addition de 13 0 g de bioxyde de manganèse, on agite
1
/
I : '
90
pendant 2 h à la température du reflux. Après filtration, on élimine le solvant par distillation. On obtient la 2-benzimidazolyl(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)cétone sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 212-213°.
5 d) On maintient pendant 60 mn à 200° 1,0 g
(3,05 mmoles) de 2-benzimidazolyl(3,4-diméthoxy-5-nitro-phényl)cétone et 8,0 g de chlorhydrate de pyridine. On verse la solution foncée encore chaude sur de l'eau glacée, et on l'extrait trois fois avec à chaque fois 10 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/ hexane, on obtient la 2-benzimidazolyl(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)cétone sous la forme de cristaux jaunes 15 fondant à 249-250°.
Exemple 75
a) On dissout 30,0 g (132 mmoles) d'acide 3,4—diméthoxy—5—nitrobenzoique dans 250 ml de tétrahydrof uranne, après quoi, après addition de 21,85 g 20 (135 mmoles) de 1,1'-carbonyl-diimidazole, on agite pendant 2 h à la température du reflux. On verse le tout sur 3 00 ml d'eau glacée, et on essore les cristaux qui précipitent après 3 0 mn d'agitation. On reprend ces derniers cristaux dans du chlorure de méthylène, puis on 25 lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène/hexane, on obtient le 1-(3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyl)imidazole sous la forme de cristaux incolores fondant à 13 6-137°. 30 b) A 10,0 g (36,1 mmoles) de 1-(3,4-diméthoxy-5-
nitrobenzoyl)-imidazole dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 6,95 g (93,8 mmoles) d'acétamidoxime, après quoi on agite pendant 1 h à 70°. On verse le tout après refroidissement sur 500 ml d'eau glacée, et on agite 35 pendant 3 0 mn. On essore les cristaux qui précipitent
C
91
et on les lave à l'éau. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient la N'-[(3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyl)oxy]acétamidine sous forme de cristaux incolores fondant à 165-166°.
5 c) On maintient pendant 1 h à la température du reflux 2,0 g (7,2 mmoles) de N'-[(3,4-diméthoxy-5-nitrobenzoyl)oxy]acétamidine dans 2 0 ml d'acide acétique glacial. Après élimination par distillation de l'acide acétique glacial, on recristallise le résidu cristallin 10 dans 1'éther/hexane. On obtient le 5-(3,4-diméthoxy-5-nitrophényl)-3-méthyl-l,2,4-oxadiazole sous forme de cristaux incolores fondant à 111°.
d) On dissout 2,5 g (9,43 mmoles) de 5-(3,4-di-méthoxy-5-nitrophényl)-5-méthyl-l,2,4-oxadiazole dans 15 70 ml de chlorure de méthylène. Après refroidissement à - 60°, on y ajoute goutte à goutte sur une durée de 20 mn, en refroidissant, une solution de 23,62 g (94,3 mmoles) de tribromure de bore dans 50 ml de chlorure de méthylène, après quoi on maintient pendant 48 h à la 20 température du reflux. Après refroidissement à - 60°, on additionne de 60 ml d'éthanol et on agite pendant 3 0 mn à la température ambiante. On fait évaporer la solution jaune à sec, après quoi on additionne le résidu trois fois de 100 ml à chaque fois de toluène/éthanol 25 (1:1), et on élimine à chaque fois le solvant par distillation. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient le 5-(3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-nitropyrocatéchol sous la forme de cristaux jaunes fondant à 201-202°.
30 Exemple 7 6
a) A 35,0 g de l-bromo-2-fluorobenzène (dissous dans 600 ml de tétrajiydrofurane) , on ajoute goutte à goutte à - 70°, sur une durée de 30 mn, 143,8 ml de solution de n-butyl-lithium (1,53 M dans de l'hexane). Après 60 mn 35 d'agitation à - 70°, on ajoute goutte à goutte pendant
C
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30 mn, 48,5 g de 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde (dissous dans 450 ml de tétrahydrofurane). On agite le mélange, réactionnel pendant 2 h à - 70° et pendant 3 0 mn à 0°, on le verse sur un mélange de glace et de 150 ml 5 d'acide sulfurique 2N, et on l'extrait trois fois avec de l'éther. On lave les phases éthérées réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On obtient le 4-(benzyloxy)-2'-fluoro-3-méthoxybenzhydrol, sous la forme 10 d'une huile jaunâtre, qui peut être utilisé directement dans le stade ultérieur de la réaction.
On obtient d'une manière analogue :
al) A partie du 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et du. l-bromo-3-fluorobenzène, le 4-(benzyloxy)-3'-fluoro-3-15 méthoxybenzhydrol sous laforme d'une huile ;
a2) à partir du 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et du l-bromo-4-fluorobenzène, le 4-(benzyloxy)-4'-fluoro-3-méthoxybenzhydrol sous la forme d'une huile ;
a3) à partir du 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et 20 du l-bromo-2,6-difluorobenzène, le 4-(benzyloxy)-2',6'-difluoro-3-méthoxybenzhydrol sous la forme d'une huile ;
a4) à partir du 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et du bromo-2-chlorobenzène, le 4-(benzyloxy)-2'-chloro-3-méthoxybenzhydrol sous la forme d'une huile ; 25 a5) à partir du 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et du l-bromo-3-chlorobenzène, le 4-(benzyloxy)-31-chloro-3-méthoxybenzhydrol sous la forme d'une huile ;
a6) à partir du 3-méthoxy-4_benzyloxybenzaldéhyde et du l-bromo-4-chlorobenzène, le 4-(benzyloxy)-4'-chloro-3-30 méthoxybenzhydrol sous la forme d'une huile ;
a7) à partir du 4-benzyloxy-3-méthoxybenzaldéhyde et du 2-bromotoluène, le 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-2'-méthyl-benzhydrol sous la forme d'une huile ;
a8) à partir du 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et 35 du 4-bromotoluène, le 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-4'-méthyl-
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benzhydrol sous la forme d'une huile ;
a9) à partir du 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et du 1-bromobenzonitrile, le 4-(benzyloxy)-2'-cyano-3-méthoxybenzhydrol sous la forme d'une huile ; et 5 alO) à partir du 3-méthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et du l-bromo-2-trifluorométhylbenzène, le 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-2'-(trifluorométhyl)benzhydrol sous la forme d'une huile.
b) A 69,8 g de 4-(benzyloxy)-2•-fluoro-3-méthoxy-10 benzhydrol (dissous dans 600 ml de chlorure de méthylène), on ajoute, sur une durée de 30 mn, à 20°, 45,3 g de chlorochromate de pyridinium, et on agite 3 h à 20°. On filtre ensuite le précipité formé et on le lave avec du chlorure de méthylène. On fait évaporer le filtrat et on 15 filtre le résidu sur 100 g de gel de silice avec de l'éther. Après recristallisation dans l'éther, on obtient la 4-(benzyloxy)-2'-fluoro-3-méthoxybenzophénone fondant à 118-120°.
On obtient d'une manière analogue : 20 kl) A partir du 4-(benzyloxy)-31-fluoro-3-méthoxy benzhydrol, la 4-(benzyloxy)-3'-fluoro-3-méthoxybenzophénone sous la forme d'un corps solide amorphe ;
b2) à partir du 4-(benzyloxy)-4'-fluoro-3-méthoxy-benzhydrol, la 4-(benzyloxy)-4(-fluoro-3-méthoxybenzo-25 phénone fondant à 99-101° (recristallisée dans l'éther/ hexane) ;
b3) à partir du 4-(benzyloxy)-2',6'-difluoro-3-méthoxybenzhydrol, la 4-(benzyloxy)-2',6'-difluoro-3-méthoxybenzophénone fondant à 139-141° (recristallisée 3 0 dans le chlorure de méthylène/éther) ;
b4) a partir du 4-(benzyloxy)-2'-chloro-3-méthoxybenzhydrol, la 4-(benzyloxy)-21-chloro-3-méthoxybenzo-phénone fondant à 128-130° (recristallisée dans l'éther) ;
b5) à partir du 4-(benzyloxy)-3'-chloro-3-méthoxy-35 benzhydrol, la 4-(benzyloxy)-3'-chloro-3-méthoxybenzo-
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phénone sous la forme d'un corps solide amorphe ;
b6) à partir du 4-(benzyloxy)-41-chloro-3-méthoxybenzhydrol, la 4-(benzyloxy)-4'-chloro-3-méthoxybenzo-phénone fondant à 106-108° (recristallisée dans le 5 chlorure de méthylène/hexane) ;
b7) à partir du 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-2'-méthyl-benzhydrol, la 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-2'-méthylbenzo-phénone fondant à 86-88° (recristallisée dans l'éther isopropylique) ;
10 b8) à partir du 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-4'-méthyl-
benzhydrol, la 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-4'-méthylbenzo-phénone fondant à 79-81° (recristallisée dans l'éther/ hexane) ;
b9) à partir du 4-(benzyloxy)-2'-cyano-3-méthoxy-15 benzydrol, la 4-(benzyloxy)-2'-cyano-3-méthoxybenzophénone sous la forme d'un corps solide amorphe ; et blO) à partir du 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-2'-(trifluorométhyl)-benzophénone fondant à 103-105° (recristallisée dans l'éther).
20 c) A 42,4 g de 4-(benzyloxy)-2•-fluoro-3-méthoxy benzophénone (dissous dans 450 ml de chlorure de méthylène) on ajoute à 20-25°, 170 ml d'acide bromhydrique à 33 % dans l'acide acétique glacial sur une durée de 20 mn. Après avoir agité pendant 1,5 h à 20°, on verse le 25 mélange réactionnel sur 750 ml d'eau glacée ; on sépare la phase chlorure de méthylène et on extrait encore deux fois la phase aqueuse avec 2 00 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases chlorure de méthylène réunies avec 12 00 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait 30 évaporer. Pour éliminer le bromure de benzyle formé, on additionne le résidu huileux d'hexane et on le décante. On obtient la 2'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone, sous la forme d'une huile jaunâtre, qui peut être utilisée directement dans le stade suivant de la réaction. On obtient d'une manière analogue :
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cl) A partir de la 4-(benzyloxy)-3 »-fluoro-3-méthoxybenzophénone, la 3'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone fondant à 133-135° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/éther de pétrole ts.) ;
5 c2) à partir de la 4-(benzyloxy)-4'-fluoro-3-
méthoxybenzophénone, la 41-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone fondant à 139-141° (recristallisée dans 11éther) ;
c3) à partir de la 4-(benzyloxy)-2•,6'-difluoro-3-10 méthoxybenzophénone, la 2',6•-difluoro-4-hydroxy-3-
méthoxybenzophénone fondant à 130-132° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/éther de pétrole ts.) ;
c4) à partir de la 4-(benzyloxy)-21-chloro-3-méthoxybenzophénone, la 2•-chloro-4-hydroxy-3-méthoxy-15 benzophénone sous la forme d'un corps solide amorphe ;
c5) à partir de la 4-(benzyloxy)-3'-chloro-3-méthoxybenzophénone, la 3•-chloro-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone fondant à 136-138° (recristallisée dans le chlorure de méthylène) ;
20 c6) à partir de la 4-(benzyloxy)-4'-chloro-3-
méthoxybenzophénone, la 4'-chloro-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone fondant à 114-116° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/éther de pétrole ts.) ;
cl) à partir de la 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-2'-25 méthylbenzophénone, la 4-hydroxy-3-méthoxy-2'-méthyl-benzophénone fondant à 103-105° (recristallisée dans l'éther isopropylique) ;
c8) à partir de la 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-4'-méthylbenzophénone, la 4-hydroxy-3-méthoxy-4'-méthyl-30 benzophénone fondant à 103-105° (recristalisée dans 1'éther/éther de pétrole ts.) ;
c9) à partir de la 4-(benzyloxy)-21-cyano-3-méthoxy-benzophénone, la 21-cyano-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone fondant à 124-126° (recristallisée dans 1'éther/n-hexane); 35 et t
96
clO) à partir de la 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-2'-(trifluorométhyl)benzophénone, la 4-hydroxy-3-méthoxy-21 -(trifluorométhyl)benzophénone fondant à 115-117° (recristallisée dans l'éther).
5 d) A 29,4 g de 21-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxybenzo phénone (dissous dans 450 ml d'acide acétique), on ajoute goutte à goutte sur une durée de 2 0 mn, à 2 0°,7,8 ml d'acide nitrique à 65 %. Au bout de 1,5 h d'agitation, on verse le mélange réactionnel sur 2 litres d'eau glacée, 10 et on sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau et on le dissout dans du chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. On recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient la 2'-fluoro-4-15 *hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzophénone fondant à 127-129°. D'une manière analogue, on obtient :
dl) A partir de la 3'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone, la 3'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-benzophénone fondant à 168-170° (recristallisée dans le 20 méthanol) ;
d2) à partir de la 4'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone, la 4'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-benzophénone fondant à 126-128° (recristallisée dans 1'éther) ;
25 d3) à partir de la 2',, 6 '-difluoro-4-hydroxy-3-
méthoxybenzophénone, la 2',6'-difluoro-4-hyroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzophénone fondant à 147-149° (recristallisée dans le méthanol) ;
d4) à partir de la 2'-chloro-4-hydroxy-3-méthoxy-30 benzophénone, la 2'-chloro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-benzophénone fondant à 123-125° (recristallisée dans l'éther) ;
d5) à partir de la 3'-chloro-4-hydroxy-3-méthoxy-benzophénone, la 3•-chloro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-35 benzophénone fondant à 152-154° (recristallisée dans le
S'7
méthanol) ;
d6) à partir de la 41-chloro-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone, la 4'-chloro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-benzophénone fondant à 129-131° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/ éther de pétrole ts.) ;
d7) à partir de la 4-hydroxy-3-méthoxy-2'-méthylbenzophénone, la 4-hydroxy-3-méthoxy-2•-méthyl-5-nitro-benzophénone fondant à 125-127° (recristallisée dans 1'éthanol) ;
d8) à partir de la 4-hydroxy-3-méthoxy-41-méthylbenzophénone, la 4-hydroxy*-3-méthoxy-4 ' -méthyl-5-nitro-benzophénone fondant à 137-139° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/éther) ;
d9) à partir de la 21-cyano-4-hydroxy-3-méthoxybenzophénone, la 2'-cyano-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-benzophénone fondant à 163-164° (recristallisée dans le méthanol) ;
dlO) à partir de la 4-hydroxy-3-méthoxy-2'-(tri-fluorométhyl)benzophénone, la 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-21 -(trifluorométhyl)benzophénone fondant à 138-140° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/éther de pétrole ts.) ;
dll) à partir de la 4-hydroxy-3,4'-diméthoxybenzo-phénone, la 4-hydroxy-3,41-diméthoxy-5-nitrobenzophénone fondant à 134-136° (recristallisée dans le méthanol) ; et dl2) à partir de la 4-hydroxy-3,3',4'-triméthoxy-benzophénone, la 4-hydroxy-5-nitro-3,31,41-triméthoxy-benzophénone fondant à 178-180° (recristallisée dans le méthanol).
e) On fait bouillir sous reflux pendant 4 h, 24,8 g de 2'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzophénone (dissous dans 120 ml d'acide acétique glacial, 100 ml d'acide bromhydrique à 33 % danbs l'acide acétique glacial et 68 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %). On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel sous pression
98
réduite et on le distille avec du toluène. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le fait évaporer. On fait recristalliser le produit dans du 5 chlorure de méthylène/éther de pétrole. On obtient la 21-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophénone fondant à 169-171°.
On obtient d'une manière analogue :
el) à partir de la 3'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-10 nitrobenzophénone, la 3'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitro-benzophénone fondant à 124-12 6° (recristallisée dans le chlorure de méthylène) ;
e2) à partir de la 4'-fluoro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzophénone, la 4•-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitro-15 benzophénone fondant à 171-173° (recristallisée dans le chlorure de méthylène) ;
e3) à partir de la 2',6'-difluoro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzophénone, la 2',6'-difluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophénone fondant à 194-196° 20 (recristalisée dans le méthanol) ;
e4) à partir de la 2'-chloro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzophénone, la 21-chloro-3,4-dihydroxy-5-nitro-benzophénone fondant à 129-131° (recristallisée dans le chlorure de méthylène/éther de pétrole ts.) ; 25 e5) à partir de la 3'-chlôro-4-hydroxy-3-méthoxy-5-
nitrobenzophénone, la 3'-chloro-3,4-dihydroxy-5-nitro-benzophénone fondant à 143-145° (recristalisée dans le chlorure de méthylène/éther de pétrole ts.) ;
e6) à partir de la 41-chloro-4-hydroxy-3-méthoxy-30 benzophénone, la 4'-chloro-3,4-dihydroxybenzophénone fondant à 174-176° (recristallisée dans le chlorure de méthylène) ;
e7) à partir de la 4-hydroxy-3-méthoxy-21-méthyl-5-nitrobenzophénone, la 3,4-dihydroxy-2'-méthyl-5-nitro-35 benzophénone fondant à 164-166° (recristallisée dans le
C
99
chlorure de méthylène) ;
e8) à partir de la 4-hydroxy-3-méthoxy-41-méthyl-5-nitrobenzophénone, la 3,4-dihydroxy-4•-méthyl-5-nitro-benzophénone fondant à 146-184/ (recristallisée dans le 5 chlorure de méthylène) ;
e9) à partir de la 21-cyano-4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzophénone, la 2'-cyano-3,4-dihydroxy-5-nitro-benzophénone fondant à 159-161° (recristallisée dans le méthanol) ;
10 elO) à partir de la 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitro-2'-
(trifluorométhyl)benzophénone, la 3,4-dihydroxy-5-nitro-2'-(trifluorométhyl)benzophénone fondant à 14 6-148° (recristallisée dans le méthanol) ;
ell) à partir de la 15 4-hydroxy-3,4'-diméthoxy-5-nitrobenzophénone, la
5-nitro-3,4,41-trihydroxybenzophénone fondant à 212-214° (recristallisée dans le méthanol/chlorure de méthylène) ; et el2) à partir de la 4-hydroxy-5-nitro-3,3',4'-20 triméthoxybenzophénone, la 5-nitro-3,3 *,4,4'-tétrahyroxy-benzophénone fondant à 222-224° (recristallisée dans 1'éther).
Exemple 7 7
A une suspension de 13,8 g de 2-bromo-31,4 »-25 dihydroxy-5'-nitroacétophénone,~on ajoute 9,0 g de
1-(phénéthyl)-2-thiourée dans 150 ml de n-butanol et on chauffe 3 h à l'ébullition sous reflux. Après refroidissement à la température ambiante, on essore les cristaux et on les fait recristalliser dans du n-butanol. 30 On obtient le bromhydrate de 3-nitro-5-[2-(phénéthyl-amino)-4-thiazolyl]pyrocatéchol fondant à 249-251°.
Exemple 78
D'une manière analogue à l'exemple 38, on obtient à partir de la 2-bromo-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone 35 et de la 2-aminobenzophénone, le 2-(3,4-dihydroxy-5-nitro-
100
benzoyl)-3-phénylindole fondant à 196-198° (recristallisée dans de 1'isopropanol).
Exemple 79
A une suspension de^8,3^g de 2-bromo-3',4'-5 dihydroxy-5•-nitroacétophénone, on ajoute de la l-(l-adamantyl)-2-thiourée dans 90 ml de n-butanol et on chauffe pendant 4 h à l'ébullition sous reflux. Après refroidissement à la température ambiante, on essore les cristaux et on les fait recristalliser dans du n-butanol. 10 On obtient le bromhydrate de 5-[2-(1-adamantylamino)-5-thiazolyl]-3-nitropyrocatéchol fondant à 245-247°.
Exemple 8 0
On chauffe à l'ébullition sous reflux pendant 5 h une suspension ,de 2,6 g de (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-15 acétate de méthyle dans 20 ml d'éthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique IN. Puis on évapore le mélange réactionnel, on, le distille encore avec du toluène et on fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol. On obtient la 2,3',4'-trihydroxy-5'-nitroacétophénone fondant à 20 208-210°.
Exemple 81
On chauffe à l'ébullition sous reflux pendant 24 h, une solution de 4,0 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylgly-oxylate de n-hexyle et 1,5 g de diaminomaleonitrile dans 25 35 ml d'éthanol. Puis on distille l'alcool, on distille le résidu dans de l'éther, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le fait évaporer. On obtient le 6-hydroxy-5-(3,4-dihydroxy-5-nitro-phényl)-2,3-pyrazinedicarbonitrile fondant à > 3 00° 30 (recristallisé dans 1'éther/chlorure de méthylène).
Exemple 8 2
a) A 4,2 g de 5-(bromacétyl)-2,3-diméthoxybenzo-nitrile, dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 8,9 ml de tribromure de bore. On agite le mélange 35 réactionnel pendant 18 h à 20°. On le verse ensuite sur c
101
220 ml de solution de bicarbonate de sodium saturé et 100 g de glace, on ajuste à pH 6 avec de l'acide acétique glacial et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à_l'eau, on la sèche sur sulfate 5 de sodium et on la fait évaporer. On obtient le 5-(bromacétyl) -2,3-dihydroxybenzonitrile sous la forme d'un corps solide amorphe.
b) A 3,8 g de 5-(bromacétyl)-2,3-dihydroxybenzonitrile, dissous dans 25 ml de N,N-diméthylformamide, on 10 ajoute de la N-phénylthiourée et on agite pendant 5 h à 100°. On fait ensuite évaporer le solvant. On additionne le résidu de 2 00 ml de solution de carbonate de sodium IN, et on l'extrait trois fois avec à chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques 15 réunies avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On additionne le produit brut ainsi obtenu de 40 ml d'acide chlorhydrique IN, on1 le fait évaporer et on le fait 20 recristalliser dans l'acétone. On obtient le chlrohydrate du 5-(2-anilino-4-thiazolyl)-2,3-dihydroxybenzonitrile fondant à 245-247°.
Exemple 8 3
a) A 10 g de 4-(benzyloxy)-3-méthoxy-bromobenzène, 25 dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à - 70°, sur une durée de 10 mn, 25 ml de solution de tert-butyl-lithium (1,4 M dans l'hexane). Au bout d'1 h d'agitation à - 70°, on ajoute goutte à goutte 5 g de chinoléin-4-carbaldéhyde, dissous dans 50 ml de 30 tétrahydrofurane, sur une durée de 30 mn. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à - 40° et pendant 1 h à - 5°, on le verse sur 200 ml d'eau et on l'ajuste à pH 4 avec de l'acide acétique. On l'extrait toris fois avec chaque fois 50 ml d'éther. On lave avec de l'eau les 35 phases éthérées réunies, on les sèche sur sulfate de qs
102
sodium et on les fait évaporer. On obtient 1'o<-[4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl]-4-guinoléineméthanol sous la forme d'un corps solide amorphe.
b) A 9,4 g d'o< — [4-(benzyloxy) -3-méthoxyphényl]-4-5 quinoléineméthanol, dissous dans 2 00 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6,5 g de chlorochromate de pyridinium, après quoi on agite pendant 3 h à la tempértaure ambiante. On sépare ensuite par filtration les constituants insolubles. On fait évaporer le filtrat et 10 l'on chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl-4-quinoléinylcétone sous la forme d'un corps solide amorphe.
c) A 7,5 g de 4-(benzyloxy)-3-méthoxyphényl-4-15 quinoléinylcétone, dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la température ambiante, 15 ml d'acide bromhydrique à 33 % dans l'acide acétique glacial, sur une durée de 5 mn. Au bout de 4,5 h d'agitation à 20°, on verse le mélange réactionnel par portions successives 20 sur 250 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase chlorure de méthylène ; on extrait la phase aqueuse encore deux fois, avec à chaque fois 100 ml de chloruyre de méthylène. On sèche les phases chlorure de méthylène réunies sur sulfate de sodium et on le sfait 25 évaporer. On fait recristalliser le résidu dans du chlorure de méthylène/hexane. On obtient la 4-hydroxy-3-méthoxyphényl-4-quinoléinylcétone fondant à 190-192°.
d) A 1,3 g de 4-hydroxy-3-méthoxyphényl-4-quinoléinylcétone, dissous dans 25 ml d'acide acétique
30 glacial, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 0/37 ml d'acide nitrique à 65 %. Au bout de 3 h d'agitation, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, après quoi on l'ajuste à pH 6 avec de l'ammoniaque et on sépare par filtration le précipité formé. On chauffe 35 sous reflux le résidu ainsi obtenu dans 2 0 ml
103
d1acétonitrile, après quoi on sépare les cristaux par filtration à 0°. On obtient la 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl-4-quinoléinylcétone fondant à 246-248°.
e) On agite pendant.18 h à 100°, l g de 4-hydroxy-3-5 méthoxy-5-nitrophényl-4-quinoléinylcétone, dissous dans 3 0 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. Après refroidissement à la température ambiante, on dilue la matière réactionnelle avec 3 0 ml d'eau, et on essore le précipité. On obtient le bromhydrate de 3,4-dihydroxy-5-10 nitrophényl-4-quinoléinylcétone fondant à 273-275° (recristallisé dans 1 *acétonitrile).
Exemple 84
a) A 4,03 g de thiophène dissous dans 40 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à - 50°, sur
15 une durée de 10 mn, 18,8 ml de solution de n-butyl-lithium (1,6 M dans l'hexane). Au bout de 30 mn d'agitation à - 50°, on ajoute goutte à goutte, sur une durée de 3 0 mn, 6,3 g de 3,4-diméthoxy-5-nitrobenzaldéhyde, dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane. On agite mélange réactionnel 20 pendant 1 h à - 50° et pendant 30 mn à 0°, et on le verse .. sur 100 ml d'acide sulfurique 2N. On l'extrait trois fois avec à chaque fois 100 ml d'éther ; on lave les phases éthérées séparées avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on 25 les fait évaporer. On obtient 1^-(3,4-diméthoxy-5-nitro-phényl)-2-thiophèneméthanol fondant à 79-81°
i
(recristallisé dans le chlorure de méthylène/hexane).
b) On chaufe sous reflux pendant 4 h, 9,9 g d'a - (3 , 4-diméthoxy-.5-nitrophényl) -2-thiophèneméthanol, 30 dissous dans 300 ml d'acétone, on les additionne de 90 g de bioxyde de manganèse et on les chauffe sous reflux pendant 4 h. On sépare ensuite le bioxyde de manganèse par essorage, et on fait évaporer le filtrat. On obtient le 3,4-diméthoxy-5-nitrophényl-2-thiénylcétone fondant à 35 102-104° (recristallisé dans le chlorure de méthylène/
104
hexane).
c) On agite à 100° pendant 8 h, 2 g de 3,4-diméthoxy-5-nitrophényl-2-thiénylcétone dans un mélange de 2 0 ml d'acide bromhydrique à 3 0-3 3 % dans l'acide acétique 5 glacial et 20 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le filtre, et on fait évaporer le filtrat. Après recristallisation dans 10 l'acétate d1éthyle/hexane, on obtient la 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-2-thiénylcétone fondant à 155-157°.
Exemple A
Les capsules de gélatine à emboîtement présentant la composition suivante, peuvent être préparées d'une manière 15 connue en soi :
Constituants L-Dopa
Chlorhydrate de benserazide 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-
Ouantité en mq/capsule 100 29,3
20 4-pyridylcétone
25
Gélatine Stérate de Mg Avicel Mannitol
93,7 100
1 1
25
Poids de remplissage des capsules
3 50 mg
30
35
105

Claims (9)

  1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale
    Ho\ A
    I 'J_Rr,. Ib / ^ v c ho *• ,
    Rb
    10 dans laquelle Ra désigne un groupe nitro ou cyano, Rb l'hydrogène ou un halogène, Rc1 un groupe nitro, cyano ou le groupe -(A)n-(Q)m-RH ou -(A)n-(Q)-R2i, A un groupe vinylène substitué le cas échéant par un groupe alkyle inférieur, n les nombres 0 ou 1, m les nombres 0 ou 1, 15 rH le groupe -COr31, un groupe carbocyclique, aromatique ou un groupe hétérocyclique lié par un atome de carbone, aromatique ou partiellement insaturé, r21 un radical hydrocarboné inférieur substitué le cas échéant, saturé ou partiellement insaturé> r31 un groupe hydroxy, amino, 20 un radical hydrocarboné inférieur lié par un atome d'oxygène ou par un groupe imino ou alkylimino inférieur, le cas échéant substitué, saturé ou partiellement insaturé, ou un groupe hétérocyclique azoté lié par un atome d'azote du cycle, saturé, Q le groupe -CO- ou >C=N-(Z)p-25 r4, z un atome d'oxygène ou un groupe imino, p les nombres 0 ou 1 et R^ l'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur substitué le cas échéant et lié le cas échéant par un groupe carbonyle, saturé ou partiellement insaturé, Ra désignant un groupe cyano lorsque Rc1 désigne un groupe 30 cyano ou nitro, et r31 ayant une signification différente du groupe hydroxy lorsque m désigne le nombre 0, d'esters et d'éthers hydrolysables dans les conditions physiologiques et de sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, caractérisé en ce que 35 a) dans un composé répondant à la formule générale
    106
    RO
    \y*\
    ■o/
    • -Rc 1
    II
    R' 0
    Rb dans laquelle un des symboles R et R1 désigne un groupe alkyle inférieur et l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et Ra, Rb et Rc' possèdent la signification ci-dessus, 10 on élimine le ou les groupes étheralkyliques infé
    rieurs, ou b) on fait réagir un composé répondant à la formule générale
    15
    H0x • •
    v*~ (A)n-C°-CH?-X Ib
    HO
    Rb
    20 dans laquelle X désigne un groupe éliminable et Ra, Rb, .. A et n possèdent la signification ci-dessus,
    avec un thioamide, une thiourée, un hydrazide d'acide thiocarboxylique, un thiosemicarbazide, une amidine, une guanidine, une amidrazone, une aminoguanidine, une amidine 25 cyclique, une 1,2-diamine, un 1,2-aminothiol ou un 1,2-aminoalcool, et on déshydrogène si on le désire le produit de cyclocondensation obtenu, ou c) on fait réagir un composé répondant à la formule générale
    30
    H(VX 2
    A JJ-(A)n-co-co°tt" ^
    H0 * Rb
    35
    107
    10
    HO.
    dans laquelle R" désigne un groupe alkyle inférieur, et Ra, Rb, A et n ont la signification ci-dessus,
    avec une 1,2-diamine, un 1,2-aminothiol, un 1,2-amino-alcool, un semicarbazide, un thiosemicarbazide, une amidra-zone, ou une aminoguanidine, et on déshydrogène si on le désire le produit de cyclocondensation obtenu, ou d) on fait réagir un composé répondant à la formule Ib1 ci-dessus avec un composé 0-aminocarbonylé, ou e) dans un composé répondant à la formule générale
    ÇHO rN PHO
    V'\. H<V\. 2 Htvx
    III î II la ou I II pun IV
    ho-^X Ro'" Av"CH0 /Sx CH0
    H° Rb HO7 x-XRb HO
    15
    dans laquelle Rc'11 désigne un groupe nitro, cyano, ou le groupe -(A)n-R^2 et R^-2 ie groupe -COR^l, un groupe carbocylique, aromatique ou un groupe hétérocyclique lié par un atome de carbone, aromatique ou partiellement insa-20 turé, et Ra, Rb, A, n et R^l possèdent la signification ci-dessus,
    ou dans un dérivé di-O-alcanoylé inférieur de celui-ci, on transforme le ou les groupes carboxaldéhyde en le ou les groupes cyano, ou 25 f) dans un dérivé di-O-alcanoylé inférieur d'un acide carboxylique répondant à la formule générale
    ?a f
    HOv A 3 H0\ /'■
    \ la N. 3
    30 /*\ V*~ (A) n-C00H °U /%V"(A) n-CO-COOH Ib
    HO HO
    Rb Rb
    35
    dans laquelle Ra, Rb, A et n possèdent la signification ci-dessus, en présence d'un agent de condensation ou d'un dérivé réactif d'un dérivé di-O-alcanoylé inférieur d'un
    108
    acide carboxylique répondant aux formules la3 ou Ib3 avec un composé répondant à la formule générale
    HO-R5 V- ou HNR6R7 VI
    dans laquelle R^ désigne un radical hydrocarbony inférieur substitué le cas échéant, saturé ou partiellement insaturé R® l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R7 l'hydro gène ou un radie,al hydrocarboné inférieur le cas échéant substitué, saturé ou partiellement insaturé, ou bien R^ et R7 désignent avec l'atome d'azote un groupe hétérocyclique azoté saturé, ou g) on hydrolyse un composé répondant à la formule Ib2 ci-dessus ou répondant à la formule générale a F3 R80. A
    Y
    I II q /*\ V* -Rc ' R O
    Rb
    Ib4
    dans laquelle R^ désigne un groupe alcanoyle inférieur et Ra, Rb et Rc1 possèdent la signification ci-dessus,
    ou h) on fait réagir un composé répondant à la formule générale
    HO. J
    * » Ib5
    /*x v * -COR '" 1D
    HO
    Rb dans laquelle Ra et Rb possèdent la signification ci-dessus, et R'1' désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou un dérivé di-O-alcanoylé inférieur de celui-ci, en présence d'une aminé secondaire, avec un composé répondant à la formule générale
    CH3CO-R23 VII
    109
    dans laquelle R23 désigne un radical hydrocarboné inférieur, le cas échéant substitué, saturé ou partiellement insaturé, ou i) on fait réagir un composé répondant à la formule
    HOv s K
    yx. 6
    i v"-(A)n-CO-CHn-COOR" Ib
    H0 -\b dans laquelle Ra, Rb, A, n et R" possèdent la signification ci-dessus, avec une hydrazine ou une amidine, ou j) on fait réagir un composé répondant à la formule Ib ci-dessus, dans laquelle m désigne le nombre 1 et Q le groupe -CO-,
    avec un composé répondant à la formule générale H2N-(Z)p-R4 VIII
    dans laquelle Z, p et R4 possèdent la signification ci-dessus, et si on le désire k) on transforme un composé répondant à la formule Ib ci-dessus en un ester ou un éther hydrolysables dans les conditions physiologiques ou en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel Rb se trouve en position p par rapport à Ra.
  3. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, dans lequel Ra désigne un groupe nitro.
  4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3,
    dans lequel Rb désigne l'hydrogène, le chlore ou le fluor.
  5. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel Rb désigne l'hydrogène.
  6. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5,
    dans lequel Rc ' désigne le groupe -COR-1--'- et R11 un groupe aromatique mononucléaire carbocyclique, ou un groupe hétéro-
    I
    110
    cyclique lié par un atome de carbone, aromatique, mononucléaire ayant 1 à 3 atomes d'azote comme hétéroéléments dans le cycle.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel 5 rH désigne un groupe phényle éventuellement mono- ou disubstitué par un halogène, un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy ou alkyle inférieur ou un groupe pyridyle.
  8. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    en ce qu'on prépare la 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophénone. 10
  9. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    en ce qu'on prépare la 2-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzo-phénone. .
    10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    en ce qu'on prépare la 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl-4pyridyl-15 cétone.
    11. Utilisation de composés répondant à la formule générale
    Ra HO, .1
    20 .1. 'J _P_ la
    CRb
    / v"-Rc
    HO
    dans laquelle Ra désigne un groupe nitro ou cyano, Rb l'hydrogène ou un halogène, Rc un halogène, un groupe 25 nitro, cyano ou le groupe -(A)n-(Q)m-R1 ou -(A)n-Q-R2,
    A un groupe- vinylène substitué le cas échéant par un groupe alkyle inférieur, n les nombres 0 ou 1, m les nombres 0 ou 1, r! le groupe -COR3, un groupe carbocyclique, aromatique ou un groupe hétérocyclique lié par un atome de 30 carbone, aromatique ou partiellement insaturé, R2 désigne l'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur substitué le cas échéant, 'saturé ou partiellement insaturé, R3 désigne un groupe hydroxy, amino, un radical hydrocarboné lié par un atome d'oxygène ou par un groupe imino ou (alkyle 35 inférieur)imino, le cas échéant substitué, saturé ou par-
    &
    111
    tiellement insaturé, ou un groupe hétérocyclique azoté lié par un atome d'azote du cycle, saturé, Q le groupe -C0- ou ^C=N-(Z)p_R^, ^ un atome d'oxygène ou un groupe imino, p les nombres 0 ou 1 et R4 l'hydrogène ou un radical 5 hydrocarboné inférieur substitué le cas échéant, et lié
    le cas échéant par un groupe carbonyle, saturé ou partiellement insaturé,
    et leurs esters ou éthers hydrolysables dans les conditions physiologiques et leurs sels pharmaceutiquement
    10 acceptables pour la préparation d'agents qui inhibent la catéchol-O-méthyl-transférase.
    12. Utilisation de composés répondant à la formule la définie dans la revendication 11, pour la préparation de médicaments pour le traitement de la maladie de Parkin-
    15 son et du parkinsonisme, en association avec la L-dopa et un inhibiteur de la décarboxylase périphérique.
    13. Utilisation de composés répondant à la formule la définie dans la revendication 11 pour la préparation de garnitures de médicaments, constituées d'un agent contenant
    20 un composé répondant à la formule la définie dans la revendication 11 et une matière de support thérapeutiquement inerte et un agent contenant de la L-dopa, un inhibiteur de la décarboxylase périphérique et une matière de support thérapeutiquement inerte. 25 © R1J5WW A L
    30
    ontenant
    .moi rayé nut JosV^CURAU
    Conseil èn Propriété Industrielle
    26*>'«, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO
    35
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