[go: up one dir, main page]

FI90234B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI90234B
FI90234B FI863917A FI863917A FI90234B FI 90234 B FI90234 B FI 90234B FI 863917 A FI863917 A FI 863917A FI 863917 A FI863917 A FI 863917A FI 90234 B FI90234 B FI 90234B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetrahydro
nujol
ethyl
dioxoquinazolin
acetate
Prior art date
Application number
FI863917A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI863917L (fi
FI863917A0 (fi
FI90234C (fi
Inventor
Masashi Hashimoto
Chiyoshi Kasahara
Teruo Oku
Yoshikuni Ito
Takayuki Namiki
Kozo Sawada
Yukihisa Baba
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI863917A0 publication Critical patent/FI863917A0/fi
Publication of FI863917L publication Critical patent/FI863917L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90234B publication Critical patent/FI90234B/fi
Publication of FI90234C publication Critical patent/FI90234C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 90234
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatso-1iinijohdannaisia - Pörfarande för framställning av farmako-logiskt användbara kinazolinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia, joiden kaava on R1 f'*4 pcc
Rz jossa R1 ja R2 ovat kukin vety, halogeeni, C^-Cg alkoksi tai halogeeniin-Cg) ai kyy li, R3 on mono-, di- tai tri-halogeenifenyyli, naftyyli(C^-Cg)-alkyyli, fenyyli(C1-C6)alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, C^-Cg alkoksi, halogeeni(C^-Cg)alkyyli ja C^-Cg alkyyli, tai tienyyli(Ci~Cg)alkyyli, R* on karboksi tai esteröity karboksi, A on happi- tai rikkiatomi, Y on karbonyyli, tiokarbonyyli tai sulfonyyli ja Z on Cj-Cg alkyleeni.
Keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla kinatsoliinijohdoksilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on aldoosireduktaasia inhiboiva aktiivisuus.
Tekniikan tasosta tunnetaan erilaisia kinatsoliinijohdannaisia, joiden rakenne muistuttaa yllä olevaa kaavaa I. Kinat-soliinidioneja on kuvattu mm. julkaisuissa DE2652144A1, 2 90234 EP-Al-0040793, Eur. J. Med. Chem 9 {3), 263-268 (1974);
Annales Pharmaceutiques Prancaises 32. (1974), 125-132; EP0089065A2 ja Chemical Abstracts, Vol 102 (1985) 123073k. Vastaavanlaisia dioneja ja tio-okso-tetrahydrokinatsoliineja on kuvattu US-julkaisussa 4,016,166 sekä kinatsolinoneja US-julkaisussa 4,490,374.
Nyt on yllättäen havaittu, että muuttamalla substituointia mm. tällaisissa perusrakenteen omaavissa yhdisteissä saadaan yhdisteitä, joiden farmakologiset ominaisuudet eroavat tunnetuista yhdisteitä. Uusilla yhdisteillä on mm. aldoosireduktaa-sia inhiboiva vaikutus.
Tämän keksinnön mukaisesti voidaan kohteena olevat kinatso-liinijohdokset (I) ja niiden suolat valmistaa seuraavassa haivainnollistetuilla menetelmillä.
Menetelmä 1; 3 90234 R1 r4-2-X (III) r1 z_r4 \ H ' tai sen suolat \ * fcx,-Px R2 UH (I) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä 2:
R1 Z-R4 R3 - X'(V) R1 f"R
\ n - A tai aen suolat A
Pi -- p·'-»· :T: R2 (IV) (I) ; tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä 3: R \ 4 R\ 1
ihrNH"z"R (xii) ihrN^A
y^Y-NH-R3 -* r2 (XVI) (I) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä 4: 4 90234
1 Z-r4 . i Z-COOH
\ I a Hydrolyysi R i ' r2 R2 U-a) (i-b) tai sen suolat joissa R*, R2, R3, R^f A, V ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, R on suojattu kerhoksi ja d X on poistuva ryhmä.
Edellä olevien menetelmien lälitöyhdisteissä (11), (IV) ja (XVI) on uusia ja tunnettuja yhdisteitä. Nämä uudet yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä.
Menetelmä A-l: R1 R3-NH2 (VII) n
\ H 2 NH
O tai sen suolat n^Y' ^
Pv -- Pw,· R2 O b2 (VI) (VII I-a) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä A-2: 5 90234 R1 r! \ NH2 P2SS UX> \ τι tr CONH-R3 ' CSNH-R3 H2 R2 (VIII-a) (VIII-b) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä A-3: RV^^°2 r3”NH2 (VII> R1 ij tai sen suolat N°2 Y-NH-R3
R
M (XI) : -- tai sen reaktiivinen : johdos tai suolat tai sen suolat
Meneelmä A-4; R1 Pelkistys R^- ^c., — pC“ , R2 R2 (XI) (VIII) ; tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä A-5 t 6 90234
( G=A
n k/ 2
R\ (XII) R*' S
fr- frx\ y-NH-|R / ΙΓ 2 R2
R R
(VIII) (11) tai sen auoiat Menetelmä B-l· 1 R1.z-X (III) R1.
V. NH2 tai aen auoiat NH 2 R
ίχ«, r
R2 R
(XIV) (XIII) -• i. tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä B-2i < O-**0'* x z-R4
r1 4 (XII) R v l . A
fr"~ —* fr.1
λυ-νη, 2 H
R2 2 (XIV) (IV) , . tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä B-3 ; 7 90234 P1 R4-Z-X(III) Z-R4
K H RX I
RZ O RZ O
(VI) (xv' tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä B-4? V? x- V::;" r2 i R2 (XV) ... (XlV-a) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelmä C-l: R1 R4-Z-X (III) R1 NH2 tai sen suolat ^ ^ Y-NH-R3 ^ y^Y-UH-R3 R2 (VIII) _ (XVI) tai sen suolat tai sen suolat 8 90234
Menetelmä C-2: R1 R1 \nh_Z-R4 P2S5 (IX) U/NH-Z-R4 CONH-R3 * csnh_r3 R2 R2 (XVI-a) (XVI-b) tai sen suolat tai sen suolat joissa R1, R^, R^, R^, A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edel1ä.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkien avulla keksinnön piiriin sisältyviä eri määritelmiä, joita on tässä julkaisussa käytetty.
Sopiva "halogeeni" voi olla fluori, kloori, bromi, jodi ja vastaava.
Sopiva "C^-Cg-alkoksi" voi olla suora tai haarautunut, kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi, isopentyylioksi, heksyylioksi ja vastaava, mieluummin, 0^-04 alkoksi ja kaikkein parhaiten metoksi.
Sopiva "haiogeeni(C^-Cg)alkyyli" voi olla monohalogeeni(aiem-pi)alkyyli (esimerkiksi kloorimetyy1i, bromimetyyli, kloori-propyyli jne.), dihalogeeni(aiempi)aikyyli (esimerkiksi 1,2-dikloorietyyli, 1,2-dibromietyyli, 2,2-dikloorietyyli jne.), trihalogeeni(alempi)alkyyli (esimerkiksi trifluori- 9 90234 metyyli, 1,2,2-trikloorietyyli jne.)/ mieluummin trihalogeeni (cl~c4)el kyy1i ja kaikkein parhaiten trifluorimetyyli.
Sopiva "fenyyli- tai naftyyli(C^-Cg)alkyyli" voi olla bent-syyli, fenetyyli, fenyylipropyyli, fenyy1ipentyyli, fenyyli-heksyyli, naftyy1imetyyli, naftyylipropyyli, ja vastaava, joissa ryhmissä on yksi tai useampi sopiva substituentti, kuten edellä mainittu halogeeni C^-Cg alkoksi ja halogeenini-^ )alkyyli, ja C^-Cg alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli jne.) ja vastaava. Suositeltu esimerkki näin määritellystä yhdisteestä on naftyyli(C1-C4)-alkyyli ja fenyy1i(0^-04)ai kyy1i substituoituna yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, C1-C4 alkoksi, CJ-C4 alkyyli ja trihalogeeni(C^-C4)alkyyli. Kaikkein parhaana pidetty esimerkki voi olla 4-kloori-bent-syyli 2,3-(tai 2,4- tai 2,5- tai 2,6- tai 3,4- tai 3,5-)di-klooribentsyy1i, 4-kloori-2-fluoribentsyyli, 4-bromi-2-fluori-bentsyyli, 2-fluori-3(tai 4)-jodibentsyy1i, 4-bromi-3-kloori-bentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 4-metyy1ibentsyy1i, 4-kloori- 3-metoksi (tai 3-trifluorimetyyli)bentsyyli, 3-kloori-4-jodi-(tai 4-metoksi)bentsyyli ja 3,5-bis(trif1uorimetyy1i)bentsyy-li .
Sopiva "esteröity karboksi" voi olla alempi aikoksikarbonyy1i (esimerkiksi metoksikarbonyy1i, etoksikarbonyy1i, propoksi-karbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyy1i, tert-butoksikarbonyyli jne.), mono- (tai di- tai tri)fenyyli(alem-pi)alkoksikarbonyyli, jossa voi olla nitroryhmä (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, fenetyylioksikarbonyyli, bentshydryylioksikarbonyyli, tri-tyylioksikarbonyyli jne.) ja vastaava, joista suositeltu esimerkki voi olla C1-C4 alkoksikarbonyyli ja kaik-kein parhaimpana pidetty esimerkki voi olla etoksikarbonyyli.
Sopiva "C^-Cg alkyleeni" voi olla suora tai haarautunut, kuten metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, 10 90234 pentametyleeni, heksametyleeni, metyy1imetyieeni, etyyliety-leeni, propyleeni ja vastaava, joista suositeltu esimerkki voi olla C1-C4 alkyleeni ja kaikkein parhaimpana pidetty esimerkki voi olla metyleeni ja metyylimetyieeni.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti tämän keksinnön mukaisten kinatsoliinijohdosten (I) valmistusmenetelmiä.
(1) Menetelmä 1:
Yhdiste (I) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (I) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Yhdisteiden (II) ja (III) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteelle (I).
Suositeltuja esimerkkejä tässä menetelmässä käytettävästä yhdisteestä (III) voivat olla halogeeni(aiempi)alkaanihapon alempi alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliklooriasetaatti, metyylibromiasetaatti, etyylikiooriasetaatti, etyylibromi-asetaatti, propyylibromiasetaatti, t-butyylikiooriasetaatti, etyyli 3-klooripropionaatti, etyyli 3-bromipropionaatti , etyyli 2-klooripropionaatti, etyyli 2-bromipropionaatti jne.), sulfonihapon alempi alkoksikarbonyyli(ai empi)alkyyli-esteri (esimerkiksi etoksikarbonyylimetyylimetaanisulfonaatti, 1-etoksikarbonyylietyylimetaanisulfonaatti, etoksikarbonyyli-metyyl ibentseenisulfonaatti, 1-etoksikarbonyylietyylibent-seenisulfonaatti, etoksikarbonyylimetyylitolueenisulfonaatti , 1-etoksikarbonyylietyylitolueenisulfonaatti jne.) ja vastaava .
Tämä reaktio voidaan suorittaa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi aikaiimetal1i 11 90234 (esimerkiksi litium, natrium, kalium jne.)» maa-alkali-metalli (esimerkiksi kalsium jne.), alkalimetalihydridi ^esimerkiksi natriumhydridi jne.), maa-alkalimetallihydridi (esimerkiksi kalsiumhydridi jne.), alkalimetallihydroksidi (eimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), alkalimetallibikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaiiumbikarbonaatti jne.), alkalimetallialkoksidi (esimerkiksi natriummetoksi-di, natriumetoksidi, kalium tert-butoksidi jne.), alkali-metallialkaanihappo (esimerkiksi natriumasetaatti jne.), trialkyyliamiini (esimerkiksi trietyyliamiini jne.), pyridiiniyhdiste (esimerkiksi pyridiini, lutidiini, pikoliini, 4-dimetyyliaminopyridiini jne.), kinoliini ja vastaava.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten dikloorimetaanissa, metanolissa, etanolissa, propanolissa, pyridiinissä , N,N-dimetyyliformamidissa jne., tai näiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
(2) Menetelmä 2:
Yhdisteet (I) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) tai sen suolan kanssa.
Yhdisteiden (IV) ja (V) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteille (I).
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näistä on annettu ’2 90234 esimerkkejä menetelmän 1 yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavalla kuin menetelmän 1 reaktio. Reaktiomenetelmän ja reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktion lämpötila jne.) suhteen viitataan sen vuoksi menetelmän 1 selitysosaan.
(3) Menetelmä 3;
Yhdisteet (I) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiseet (XVI) tai sen suolat reagoimaan yhdisteen (XII) kanssa.
Yhdisteiden (XVI) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteille (I).
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti ilman liuotinta tai tavanomaisen liuottimen läsnäollessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonin, bentseenin, tetrahydrofuraanin, pyridiinin, N,N-dimetyyliformamidin, dioksaanin jne. tai niiden seosten läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
(4) Menetelmä 4:
Yhdistee_t (I-b) tai sen suolat voidaan valmistaa hydro-. lysoimalla yhdisteet (I-a).
Yhdisteiden (I-b) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteille (I).
Hydrolyysi voidaan suorittaa emäksen tai hapon läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla menetelmässä 1 annetunlainen i3 90234 epäorgaaninen emäs. Sopiva happo voi olla orgaaninen happo (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionic happo, tri fluorietikkahappo, bentseenisul fonihappo, p-tolueonisulfonihappo jne.) ja epäorgaaninen happo (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo jne.).
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, asetonissa, dikloorimetaanissa, metanolissa, etanolissa, propanolissa , pyridiinissä, N,N-dimetyyli-formamidissa jne., tai niiden seoksessa. Siinä tapauksessa, että tässä reaktiossa käytettävä emäs tai happo on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä A, B ja C, joilla valmistetaan uusia lähtöyhdisteitä (II), (IV), (XVI) ja niiden välituotteita.
(1) Menetelmä A-l:
Yhdiste (VIII-a) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan yhdisteen · (VII) tai sen suolan kanssa.
: Yhdisteen (VIII-a) sopivat suolat voivat olla suoloja, ; jotka on muodostettu yhdisteiden (I) yhteydessä annetun- laisen emäksen kanssa, suoloja, jotka on muodostettu hapon kanssa, kuten epäorgaanisen hapon additiosuola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.), orgaanisen hapon additiosuola (esimerkiksi formaatti, asetaatti, tri fluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti , bentseenisulfonaatti, i4 90234 tolueenisulfonaatti jne.).
Yhdisteen (VI) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteille (I).
Yhdisteen (VII) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (VIII-a) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä, N,N-dimetyyliformamidissa jne. tai niiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
(2 ) Menetelmä A-2:
Yhdiste (VIII-b) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VIII-a) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IX) kanssa.
Yhdisteen (VIII-b) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteelle (VIII-a).
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottinvessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, : kuen dikloorimetäänissä, metanolissa, etanolissa, propa- nolissa, pyridiinissä, N,N-dimetyyliformamidissa, di-oksaanissa jne., tai näiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
(3) Menetelmä A-3: is 90234
Yhdiste (XI) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (X) tai sen reaktiivinen johdos tai suola reagoimaan yhdisteen (VII) tai sen suolojen kanssa.
Yhdsteen (X) sopiva reaktiivinen johdos voi olla happo-halogenidi, kuten happokloridi, happobromidi jne., happoanhydridi, kuten seka-happoanhydridi hapon kanssa (esimerkiksi fosforihappo, dialkyyli fosforihapoke, rikkihapoke, rikkihappo, alkyylikarbonaatti, alifaattinen karboksyylihappo, aromaattinen karboksyylihappo jne.), aktivoitu happoamidi heterosyklisen yhdisteen kanssa (esimerkiksi imidatsoli, triatsoli jne.), aktivoitu esteri (esimerkiksi syanometyyliesteri, 2,4-dinitro-fenyyliesteri jne.), ja vastaava. Näistä suositeltu esimerkki voi olla happchalogenidi ja aktivoitu happoamidi edellä mainitun heterosyklisen yhdisteen kanssa, ja kaikkein parhaimpana pidetty esimerkki voi olla happo-kloridi ja aktivoitu happoamidi imidatsolin kanssa.
Yhdisteiden (XI) ja (X) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteille (I).
i".. Reaktio suoritetaan parhaiten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi alkalime-tallihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi, kalium--- - hydroksidi jne.), alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), aikaii-metallibikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.), tri (alemp i ) ai ky yliami i ni (esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini jne.), pyridiini tai sen johdos (esimerkiksi pikoliini, lutidiini, 4-dimetyyliaminopyridiini jne.) ja vastaava.
Kun tässä reaktiossa käytetään yhdistettä (X) vapaassa ie 90234 happomuodossa tai. sen suolan muodossa, reaktio suoritetaan parhaiten tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi N ,N '-disykloheksyy likarbodi-imiili , N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi, tionyylikloridi, oksalyylikloridi, alempi alkoksi-karbonyylihalogenidi (esimerkiksi etyyliklooriformaa11i, isobutyyliklooriformaatti jne.), l-(p-klooribentseeni-sulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli ja vastaava.
Tämä reaktio voidaan edelleen suorittaa tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonissa, dikloorimetaanissa, kloroformissa, pyridiinissä, N,N-dimetyyli formamidissa jne. tai niiden seoksessa. Siinä tapauksessa, että käytettävä emäs tai kondensointiaine on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
(4) Menetelmä A-4:
Yhdiste (VIII) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (XI) tai sen suola.
Yhdisteen (Vili) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteelle (VIII-a).
Yhdisteen (XI) pelkistäminen voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi käyttämällä pelkis-tintä, kuten litiumalumiinihydridiä, stannokloridia jne.; pelkistämällä kemiallisesti käyttämällä metallia (esimerkiksi sinkki, rauta, kupari jne.) ja happoa (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, etikkahappo jne.), 17 90234 tai pelkistämällä katalyyttisesti. Katalyyttinen pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisen katalyytin, kuten Raney-nikkelin, palladiumin, platinan, rodiumin, kuparin ja vastaavan läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), pyridiinissä, N,N-dimetyyliformamidissa jne., ja näiden seoksessa. Edelleen siinä tapauksessa, että kemiallisessa pelkistämisessä käytettävä happo on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
(5) Menetelmä A-5 ja menetelmä B—2:
Yhdisteet (II) ja (IV) tai niiden suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdisteet (VIII) ia (XIV) tai niiden suolat reagoimaan vastaavasti yhdisteen (XII) kanssa.
Yhdisteen (XIV) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteelle (VIII-a).
Tämä reaktio suouritetaan tavallisesti ilman liuotinta tai tavanomaisen liuottimen läsnäollesa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonin, bentseenin, : . tetrahydrofuraanin, pyridiinin, N,N-dimetyyliformamidin, - ‘ : dioksaanin jne. tai niiden seoksen läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
(6) Menetelmä B-l;
Yhdiste (XIV) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla 18 90234 yhdiste (XIII) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (XIII) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteelle (VIII-a).
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näistä on annettu esimerkkejä menetelmän 1 yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmän 1 reaktio. Sen vuoksi reaktio-menetelmän ja -olosuhteiden suhteen (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) viitataan menetelmän 1 selitysosaan.
(7) Menetelmä B-3:
Yhdiste (XV) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (XV) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteille (I).
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmän 1 reaktio. Sen vuoksi reaktio-menetelmän ja -olosuhteiden suhteen (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) viitataan menetelmän 1 selitysosaan.
Tämän menetelmän reaktiotuotetta voidaan käyttää seuraa-vassa menetelmässä sitä eristämättä ja/tai puhdistamatta tai eristäminen ja puhdistaminen voidaan suorittaa.
(8) Menetelmä B-4:
Yhdiste (XlV-a) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XV) tai sen suola reagoimaan ammoniakin kanssa.
>9 90234
Yhdisteen (XIV-a) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteelle (XIV).
Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, pyridiinissä, N,N-dimetyyli formamidissa, tolueenissa, dioksaanissa jne. tai näiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
(9) Menetelmä C-l;
Yhdiste (XVI) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VIII) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmän 1 reaktio. Sen vuoksi reaktio-menetelmän ja -olosuhteiden suhteen (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) viitataan menetelmän 1 selitysosaan.
(10) Menetelmä C-2:
Yhdiste (XVI-b) tai sen suolat voidaan valmistaa saatta-. maila (XVI-a) tai sen suolat reagoimaan yhdisteen (IX) · kanssa.
Yhdisteiden (XVI-a) ja (XVI-b) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteelle (XVI).
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavalla kuin menetelmän A-2 reaktio. Sen vuoksi reaktiomenetelmän ja -olosuhteiden suhteen (esimerkiksi liuotin, reaktio-lämpötila jne.) viitaaan menetelmän A-2 selitysosaan.
äo 90234
Yhdisteet, jotka on saatu edellä menetelmissä 1-4 ja menetelmissä A, B ja C, voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi uuttamalla, seostamalla, fraktiokromatograafisesti, fraktiokiteyttämällä, kiteyttämällä uudelleen ja vastaavalla tavalla.
Näin valmistetut kohdeyhdisteet (I) voidaan haluttaessa muuntaa tavanomaisilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Uusilla kinatsoliinijohdoksilla (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on havaittu olevan aldoosireduktaasia inhiboiva aktiivisuus. Niillä on arvoa esimerkiksi lääkeaineina, joilla terapeuttisesti hoidetaan sokeri tautikomplikaatioita, kuten sarveiskalvon haavauman paranemispuutteita, harmaakaihia, hermotautia, verkkokalvotautia, munuaistautia ja erityisesti harmaakaihia ja hermotautia.
Seuraavassa on annettu eräiden tyypillisten kinatsoliini-johdosten (I) aldoosireduktaasia inhiboiva aktiivisuus.
(A) in vitro-koe (1) Entsymaattinen määritysmenetelmä; 0,5 M fosfaattipuskuri (pH 6,2) 0,1 ml 2,0 M litiumsulfaatti 0,2 ml Jäljempänä kohdassa (3) mainittu tämän keksinnön mukainen yhdiste 0,1 ml (liuotettuna fysiologiseen suolaliuokseen) - Entsyymiliuos /aldoosireduktaasi-liuos, valmistettu jäljempänä (2) kuvatulla tavalla/ 0,5 ml ·.·. 60mMD,L-glyseraldehydi 0,05 ml 2,5 mM nikotiiniamidiadeniinidinukleo-ti di f os f aa t ti (pelkistetty muoto) (slADPH) 0,05 ml 2i 90234
Edellä olevat reaktiokomponentit sekoitettiin ja niiden annettiin reagoida 2 minuuttia 35oC:ssa. NADPH-määrän pieneneminen mitattiin LKB-8600-1 aitteel1 a (Automatic Reaction Rate analyzer Model, tavaramerkki, valmistaja, LKB Producter A.B.). Entsyymiaktiivisuuden yksiköksi otettiin 0,001 suuruisen absorbanssin muutos minuutissa.
( 2) Entsyymi liuoksen valmistusmenetelmä:
Kaniinin silmät poistettiin kuorimalla ja linssit otettiin talteen. Linssit homogenisoitiin 3 tilavuuden kanssa tislattua vettä 4oC:ssa (myös kaikki seuraavat toimenpiteet suoritettiin 4oC:ssa) ja sentrifugoitiin 60 minuuttia 10.000G voimalla. Supernatantti dialysoitiin 0,05 M suolaliuosta vastaan (2 litraa) ja dialysoitua liuosta käytettiin entsyymi 1iuoksena.
(3) Testatut yhdisteet: (1) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-3-(2-naftyylimetyyli)-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli]etikkahappo (2) 2-[3-(4-Bromi-2-f1uoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo ( 3) 2-[3-(4-Bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (4) 2-[7-Kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (5) 2-[3-(3,4-Diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4-tioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (6) 2-[7-Kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (7) 2-[ 7-K1 oori-3-(4-kloori-3-(tri fluorimethy1)bentsyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (8) 2-[3-(4-Bromi-2-f1uoribentsyyli)-6,7-dikloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (9) 2-[2-(3,4-Diklooribentsyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,2,4-bentsotiadiatsin-4-yyli]etikkahappo-1,1-di oksidi 22 90234 (10) 2-[3-(4-Bromi-2-f1uoribentsyy1i)-5,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (11) 2-[3-(4-Bromi-2-fluoribentsyyli)-7-trifluorimetyyli- 1,2,3,4-tetrahydro~2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (12) 2- [ 6,7-Dikl oori-3-(2-f1uori-4-jodibentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (13) 2 -[7-Bromi-3-(2-fluori~4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tet rahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (14) 2-[7-Fluori-3-(2-fluori-4-jodibent syy 1i)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (15) 2-[3-(2-Fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-1-yy1i]etikkahappo (16) 2-[3-(3,4-Diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-tioksokinatsoiin-l-yyli]etikkahappo (17) 2-[3-(3,4-Diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-tioksokinatsoiin-l-yyli]etikkahappo (18) 2-[3-(3,4-Diklooribentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (19) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyl i)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (20) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (21) 2-[3-(2-f1uori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (22) 2-[7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (4) Koetulokset:
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Kukin ICjQ-arvo (M) on tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden se konsentraatio, jossa aldoosireduktaasiaktiivisuudesta on inhiboitunut 50 %.
(1) 7,7 x 10"9 (2) 4,0 x 10"9 23 90234 (3) 2,6 x ΙΟ-9 (4) 2,3 χ 1CT9 (5) 1,1 χ 10“8 (6) 2,5 χ ΙΟ'9 (7) 5,0 χ 10~9 (8) 3,4 χ ΙΟ'9 (9) 2,6 χ ΙΟ'8 (10) 2,9 χ ΙΟ"9 (11) 5,1 χ ΙΟ"9 (12) 3,5 χ 10~9 (13) 3,1 χ ΙΟ"9 (14) 2,8 χ ΙΟ'9 (15) 3,2 χ ΙΟ'9 (16) 1,6 χ ΙΟ"8 (17) 5,2 χ ΙΟ"9 (18) 5,4 χ ΙΟ'9 (19) 4,8 χ 10~9 (20) 5,4 χ ΙΟ"9 (21) 5,3 χ ΙΟ"9 (22) 3,1 χ 10~9 (Β) in vivo-koe Lääkkeen inhiboiva vaikutus sorbitolin kerääntymiseen lonkka-hermossa : (1) Koemenetelmä;
Spraque-Dawley-koirasrottia (6 viikon vanhoja) paastotettiin 24 tuntia ja sen jälkeen tehtiin diabeettisiksi injisoimalla intraperitoneaalisesti 2 ml/kg) streptotsotosiinia (75 mg/kg) liuotettuna 2 mM sitraattipuskuriin (pH 4,5).
Seitsemän päivän kuluttua streptotsotosiinin injisoinnista mitattiin veren glukoosiarvo ottamalla verta häntäsuonesta. Streptotsotosiinilla indusoituina diabeettisinä eläiminä 24 9 0 2 3 4 käytettiin rottia, joiden veren glukoosiarvo oli yli 300 mg/dl.
Diabeettiset eläimet jaettiin mielivaltaisesti kahteen ryhmään (ryhmä (A) ja ryhmä (B)).
Lääke suspendoitiin 0,5-prosenttiseen vesipitoiseen metyyli-seiluloosalluokseen ja annettiin oraalisesti ryhmän (A) jokaiselle rotalle kerran päivässä 5 päivän ajan [jäljempänä näitä rottia kutsutaan lääkkeellä käsitellyiksi diabeettisiksi rotiksi ] .
Jokaiselle rotalle ryhmässä (B) ja normaaleille rotille annettiin väliteainetta (0,5-prosenttinen vesipitoinen metyy-lisellu-loosaliuos) [jäljempänä näitä rottia kutsutaan vastaavasti kä-sittelemättömiksi diabeettisiksi rotiksi ja kontrol-1irotiksi ] .
Kuuden tunnin kuluttua lääkkeen tai väliteaineen viimeisestä antamisesta eläimet tapettiin ja määritettiin 1onkkahermosta sorbitolipitoisuus. Lääkkeen prosentuaalinen inhibiitiovaiku-tus sorbitolin kerääntymiseen lonkkahermossa laskettiin seuraavasti .
/ s - Sd x I (%) = \ - ) x 100
S - N
I : Inhibiitioprosentti S : Sorbitolipitoisuus käsittelemättöminen diabeettisten rottien lonkkahermossa.
SD : Sorbitolipitoisuus lääkkeellä käsiteltyjen diabeettisten rottien lonkkahermossa.
N : Sorbitolipitoisuus kontrol1irottien lonkkahermossa.
(2) Testatut yhdisteet: 2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli]etikkahappo (yhdiste A) 25 9 0 2 3 4 2-[7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (yhdiste B) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (yhdiste C) (3) Kokeen tulokset:
Testatut yhdisteet I
(lääkkeet!_annostus mg/kg_(%)
Yhdiste A 32 101
Yhdiste B 32 103
Yhdiste C 32 99
Farmaseuttinen seos tehdään eri muodoiksi, kuten kiinteiksi valmisteiksi, puolikiinteiksi valmisteiksi ja nestemäisiksi valmisteiksi, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä, so. yhdisteitä (I) tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja yhdessä ulkoiseen, sisäiseen tai paikalliseen antamiseen sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan tai/ja apuaineen kanssa. Tätä aktiivista yhdistettä käytetään yhdistelmänä vaarattomien ja farmakologisesti hyväksyttävien apukomponenttien kanssa niin, että saadaan sellaisia sopivia annostusmuotoja kuin tabletit, pelletit, kapselit, lääkepuikot, liuokset, emulsiot, suspensiot jne. Esimerkkejä tällaisista apukomponenteista ovat aineet, joita voidaan käyttää tehokkaasti valmistettaessa kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä valmisteita, esimerkiksi ....· vesi, glukoosi, laktoosi, gelatiini, mannitoli, tärkkelys-tahna, magnesiumtrisi1ikaatti, maissitärkkelys, keratiini, kolloidaalinen piidioksidi, perunatärkkelys, urea jne. Lisäksi mukaan voidaan laittaa sellaisia apuaineita kuin stabilointiaineita, jatkoaineita, väriaineita ja hajuaineita.
Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset voivat myös sisältää säilytysaineita, jolloin aktiivisen yhdisteen . . aktiivisuus voidaan säilyttää. Tällaisten seosten tulisi sisältää aktiivista yhdistettä niin paljon, että saadaan 26 9 0 2 3 4 aikaan halutut terapeuttiset vaikutukset kyseessä olevan taudin etenemistä vastaan tai itse sen tilaa vastaan.
Kun farmaseuttisia seoksia annetaan ihmisille, ne annetaan mieluummin intravenöösisti, intramuskulaarisesti tai suun kautta. Kunkin aktiivisen yhdisteen tehokas annos riippuu hoidettavan potilaan iästä ja/tai oireista. Yleisesti sanoen farmaseuttiset valmisteet kuitenkin sisältävät noin 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg tai 1000 mg aktiivista yhdistettä yksikköannostusmuotoa kohti, ja niitä annetaan ihmisille tai eläimille päiväannoksena 0,1 - 100 mq/painokilo.
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit havainnollistavat yksityiskohtaisemmin tätä keksintöä.
\/almistU8esimerkki 1 a) 2H-3,1-bentsokeat siini-2,4(1H)-dionin (20 g) ja 3,4-diklkooribentsyyliamiinin (16,4 ml) seosta bentseeniesä (200 ml) refluksoitiin 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu jäännös kitey-tettiin uudelleen n-heksaani-etyyliasetaatista (1:2), jolloin saatiin 2-amino-N-(3,4-diklooribentsyyli)bents-amidia (30,5 g ) .
IR (Nujol): 3450, 3350, 3300, 1620 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,30 (2H, leveä s), 4,30 (2H, d, J=7Hz), 6,00-7,70 (7H, m), 8,70 (1H, t, J=7Hz)
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 1-1) yhdiste.
2) 2-aroino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)bentsamidi Sp. : 117-117,5°C
27 90234 IR (Nujol): 3470, 3350, 3270, 1765, 1730, 1610, 1585, 1540 cm'1 NMR (DMSO-d , g): 4,40 (2H, d, J=6Hz), 6,39 (2H, 6 leveä s), 6,4-6,8 (2H, m), 7,0-7,8 (5H, x,), , 7L.-8 > 70y (1H , t, J = 6Hz )
Valmistusesimerkki 2 2-amino-N-(3,4-diklooribentsyyli)bentsamidin (3,5 g) ja fosforipentasulfidin (4,74 g) seosta dioksaanissa (56 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla kloroformilla ja sen jälkeen kiteyttämällä uudelleen iso-propyylieetteristä saatiin 2-amino-N-(3,4-diklooribentsyy li ) bentseenikarbotioamidi (1,56 g).
Sp.: 89-91°C
IR Nujol), 3370, 1605 cm-1 Valmistusesimerkki 3 1) 3,4-diklooribentsyyliamiinin (3,97 g) ja trietyyli-amiinin (3,5 ml) liuokseen kloroformissa (80 ml) lisättii 2-nitrobentseenisulfonyylikloridin (5 g) liuos kloroformissa (20 ml) 0°C:ssa samalla sekoittaen ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin N-(3,4-diklooribentsyyli)-2-nitrobentseenisulfonamidia ' : (6,87 g).
IR (Nujol): 3330, 1530, 1160 cm-1 NMR (DMS0-d^, 6): 4,23 (2H, d, J=5Hz), 7,15-8,03 (7H, m), 8,67 (1H, t, J=5Hz) 28 9 0 2 3 4
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 3-1) yhdiste.
2) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-3-metoksi-2-nitrobents-amidi IR (Nujol): 3300,'1640, 1610 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 3,95 (3H. s), 4,39 (2H, d, J=6Hz), 7,13-7,63 (6H, m), 9,22 (1H, t, J=6Hz) \la Imistusesimerkki 4 1) N-(3,4-diklooribentsyyli)-2-nitrobentseenisulfon-amidin (4 g) ja raudan (2 g) seosta etikkahapossa (30 ml) sekoitettiin 45 minuuttia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen rauta erotettiin suodattamalla. Suodos tehtiin alkaliseksi laimealla vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, Kiteyttämällä uudelleen etyylieetteristä saatiin 2-amino-N-(3,4-d’klooribentsyyli)-bentseenisulfonamidi (3,40 g).
IR (Nujol): 3500, 3380, 3290, 1615 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,99 (2H, s), 5,88 (2H, leveä s), 6,44-7,54 (7H, m), 8,12 (1H, leveä s)
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 4-1) yhdiste.
2) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-3-metoksi-bentsamidi IR (Nujol): 3500, 3380, 3300, 1630, 1600 cm'1 NMR (DMSO-d6, 6): 3,82 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=6Hz), 6,12 (2H, leveä s), 6.52-7,57 (6H, m), 8,72 (1H, t, J=6Hz) 29 90234
Valroistusesimerkki 5 1) 2-amino-N-(3,4-diklooribentsyylibentsamidin (0,295 g) ja N, N' -karbonyylidi-imidatsolin (0,18 g) seosta bentseenissä (3 ml) refluksoitiin 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen saadut kiteet otettiin talteen ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 3-(3,4-diklooribentsyy1i)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini (0,25 g).
Sp.: 274-275°C
IR (Nujoi): 1710, 1660 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 5,07 (2H, s), 7,10-8,07 (7H, m), 11.50 (1H, leveä s)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 5-1) yhdiste.
2) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini
Sp.: 251-252°C
IR (Nujoi): 1720, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6, 6): 5,15 (2H, s), 8,70-8,0 (7H, m), 11.50 (1H, leveä s) 3) 3-(3,4-diklooribentsyy 1 i)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4-tioksokinatsOliini
Sp.: 287-288°C
IR (Nujoi): 1690, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6, 6): 5,73 (2H, s), 7,13-8,50 (7H, m), 12,03 (1H, leveä s) 4) 2-(3,4-diklooribentsyy1i)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,2,4-bentsotiadiatsiini-1,1-dioksidi IR (Nujoi): 1695, 1600 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 5,00 (2H, s), 7,18-7,95 (7H, m), 11,53 (1H, leveä s) 3o 90234 5) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-metoksi-l,2,3,4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini IR (Nujol): 1720, 1660 cm-1
Ualmistusesimerkki 6 1) 2-aminobentsamidin (100 g), etyyl&fecomiaaetaatin (97,74 ml) ja kaliumkarbonaatin (253,78 g) seosta
N,N-dimetyyliformamidissa (400 ml) sekoitettiin 4,5 tuntia 60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jää veteen (2 1) ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla. Näin saatu tuote puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etanolista, jolloin saatiin etyyli N-(2-karbamoyy1ifenyyli)aminoasetaatti (123,93 g). Sp.: 147-148°C
IR (Nujol): 3380, 3180, 1740, 1635, 1615 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ). 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,02 (2H, s), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 6,48-6,68 (2H, m), 7,11-7,68 (4H, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 6-1) yhdiste.
2) Etyyli N-(2-karbamoyyli-5-metoksifenyyli)amino-asetaatti IR (Nujol): 3420, 3390, 3320, 3240, 1725, 1655, 1625 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, d, J=5Hz), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 6,00 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6,22 (1H, d, J=2Hz), 7,23 (2H, leveä s), 7,57 (1H, d, J=8Hz), 8,73 (1H, t, J= 5Hz) 3) Etyyli N-(2-karbamoyyli-4-metoksifenyyli)amino-
asetaatti Sp.: 108-110°C
3i 90234 IR (Nujoi): 3373, 3200, 1720, 1645, 1600, 1510 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 3,92-4,28 (4H, m), 6,53 (1H, d, J=6Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2,6Hz) , 7,23 (1H, d, J=2Hz), 7.98 (2H, m) 4) Etyyli N-(2-karbamoyy1i-5-kloorifenyy1i)aminoasetaatti IR (Nujol): 3420, 1730, 1670, 1645, 1610 cm"1 NMR (DMSO-dg, 5): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,08 (1H, d, J = 9Hz), 4,82 (1H, d, J = 9Hz), 6,50-8,60 (6H, m)
5) Etyyli N-(2-karbamoyyli-4-kloorifenyy1i)aminoasetaatti Sp.: 139-140°C
IR (Nujol): 3400, 3225, 1720, 1650, 1615 cm'1 NMR (CDCl3, δ): 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,93 (2H, q, J=6Hz), 4,23 (2H, d, J=7Hz), 6,05 (2H, leveä s), 6,47 (1H, d, J=9Hz), 7,24 (1H, dd, J=2,9Hz), 7,40 (1H, d, J=2Hz), 8,17 (1H, t, J=6Hz)
6) Etyyli N-(2-karbamoyyli-3-kloorifenyyli)aminoasetaatti Sp.: 151-154°C
IR (Nujol): 3370, 3180, 1750, 1645, 1615 cm'1
7) Etyyli N-(2-karbamoyyli-3-metoksifenyyli)aminoasetaatti Sp.: 138-140°C
IR (Nujol): 3425, 3310, 3180, 1735, 1630, 1605, 1590 cm'1 Valmistusesimerkki 7 1) Etyyli N-(2-karbamoyylifenyyli)aminoasetaatin (54 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolin (78,8 g) seosta sekoitettiin 40 minuuttia 130°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin 32 90234 saatiin etyyli 2-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli)asetaatti (54,96 g).
Sp.: 249-250°C
IR (Nujoi): 3170, 3050, 1740, 1705, 1685, 1605 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,91 (2H, s), 7,13-8,10 (4H, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 7-1) yhdiste.
2) Etyyli 2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-dioksokinatso-1in-l-yyli)asetaatti IR (Nujoi): 3150, 1730, 1710, 1695, 1610 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2,8 Hz), 6,93 (1H, d, J=2Hz), 7,97 (1H, d, J=8Hz) 3) Etyyli 2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-dioksokinatso-lin-l-yyli)asetaatti
Sp.: 260-261°C
IR (Nujoi): 3175, 3050, 1740, 1705, 1670, 1480 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,88 (2H, s), 7,32 (2H, m), 7,47 (1H, m), 11,73 (1H, leveä s) 4) Etyyli 2-(6-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli)asetaatti
Sp.: 251-252°C
IR (Nujoi): 1735, 1700 (sh), 1690, 1610 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,60 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4.90 (2H, s), 7,42 (1H, d, J=9Hz), 7.78 (1H, dd, J=3,9Hz), 7,95 (1H, d, J=3Hz), 11.90 (1H, leveä s) 33 90234 5) Etyyli 2-(5-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli)asetaatti
Sp. : 233-235°C
IR (Nujol): 1735, 1720, 1690, 1590, 1580 cm*1 6) Etyyli 2-(1,2,3\4-tetrahydro-5-metoksi-2,4-diokso-kir,atsolin-l-yyli)asetaatti
Sp. : 258-260°C
IR (Nujol): 3175, 1740, 1700, 1680, 1600, 1590 (oh) cm'1 \la lmistusesimerkki 8
Etyyli N-(2-karbamoyyli-5-kloorifanyyli)aminoasetaattia ( 357 g) ja N, N 1-karbonyylidi-imidatsolia (451 g) liuotettiin 1,4-dioksaaniin (1,5 1) ja 1,4-dioksaani väkevöitiin noin 0,5 litraksi tislaamalla. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia 150°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin etyyli 2-(7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinat.solin-l-yy li Jasetaatti (353 g). IR (Nujol): 3200, 3070, 1740, 1690, 1605, '1 1580 cm*1 NMR (DMS0-6, δ): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 7,32 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,55 (1H, d, J= 2Hz), 8,00 (1H, d, J = 8Hz) V/almistusesimerkki 9 2-bentsyy1ioksikarbonyyliamino-4-klooribentsoehapon (564 g) ja fosforitribromidin (1,5 kg) seosta dietyyli-eetterissä (9 1) refluksoitiin 40 tuntia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 5 päivää. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin peräkkäin dietyyli-eetterillä (5 1) ja etanolilla (3 1), jolloin saatiin 7-kloori-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(lH-dioni (335 g).
34 90234
Sp. : 282-283°C (haj. ) IR (Nujol): 3175, 1740 (leveä), 1710, 1615 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ ): 7,15 (1H, d, J=l,5Hz), 7,30 (1H, dd, J=1,5 , 5Hz), 7,93 (1H, d, J=5Hz), 11,83 (1H, s)
Valmistusesimerkki 10 4,6-diklooriindolin-2,3-dionin (5,95 g) suspensioon etikkahapossa (95 ml) lisättiin 15 minuutin aikana 60°C:ssa ja samalla sekoittaen kromitrioksidia (16 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti 70-75°C:8sa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (360 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin jäännös, joka yhdistettiin sakkojen kanssa. Kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä saatiin 5,7-dikloori-2H-3,1-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni (2,85 g).
Sp.: 267-268°C .
IR (Nujol): 3225, 3200, 3100, 3075, 1790, 1775, 1705, 1610, 1585 cm*1 NMR (DMS0-d6, δ): 7,09 (1H, d, J=l,2Hz), 7,48 (1H, d, J=1,2Hz)
Valmistusesimerkki 11 7-kloori-2H-3,l-bentsoksat8iini-2,4(lH)-dionin (18,4 g) ja 4-bromi-2-fluoribentsyyliamiinin (26 g) seosta tetrahydrofuraanissa (200 ml) refluksoitiin 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen tetrahydrofuraani haihdutettiin jäännökseksi. Kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä saatiin 2-amino-N-(4-bromi-l-fluoribentsyyli)-4-kloori-bentsamidi (26,6 g).
Sp.: 119,5°C
IR (Nujol): 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm"1 35 90234 NMR (DMS0-d6, <$ ): 4,4 (2H, d, J=5,6Hz), 6,5-6,8 (4H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 8,8 (1H, t, J= 5,6 Hz )
Valmistusesimerkki 12 ) 1) 4-bromi-2-nitrobentsoyylikloridin (2,69 g) liuos kloroformissa (10 ml) lisättiin 0°C:ssa tipottain ja samalla sekoittaen 4-bromi-2-fluoribentsyyliamiinin (2,3 g) ja trietyyliamiinin (1,55 ml) liuokseen kloroformissa (40 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktio8eos pestiin peräkkäin laimealla vesipitoisella suolahapolla ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä
sen jälkeen uudelleen dietyylieetteristä saatiin 4-bromi-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-2-nitrobentsamidi (3,60 g). SP.: 192 - 193°C
IR (Nujol): 3275, 1650, 1605, 1555, 1535, 1485 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,42 (2H, d, J=5,7Hz), 7,39-7,62 (4H, m), 8,02 (1H dd, J=l,9, 8,2Hz), 8,28 (1H, d, J=l,9Hz), 9,29 (1H, t, J=5,7Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 12-1) yhdiste.
2) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-jodi-2-nitrobents-amid i
Sp.: 204-205°C
IR (Nujol): 3270, 1645, 1580, 1570, 1535, 1495 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 4,42 (2H, d, J=6Hz), 7,34-7,58 (4H, m), 8,17 (1H, d, J=l,3, 8Hz) 8,36 (1H, d, J=l,3Hz), 9,26 (1H, t, J=5,8Hz) 3) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-fluori-2-nitrobents-amidi
ςρ. : 157-159°C
36 90234 IR (Nujol): 3250, 1620, 1540, 1360 cm’1 NMR (CDC13, δ ): 4,62 (2H, d, J=5,9Hz), 6,24 (1H, lev. s), 7,24-7,78 (6H, m) 4) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-kloori-2-nitrobents- amidi i TR (Nujol): 3300, 1645, 1610, 1540, 1360 cm"1 5) N-(4-brcmi-2-fluoribentsyyli)-3-kloori-2-nitrobents-.
amidi
Sp. : 198-2Q0°C
IR (Nujol): 3260, 1635 cm’1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,43 (2H, d, J=6Hz), 7,23-8,07 (6H, m), 9,50 (1H, t, J=6Hz) 6) 4-kloori-N-(4-kloori-3-(trifluorimetyyli)bentsyyli/-2-ni t rob ents amidi
Sp. : 151-152°C
IR (Nujol): 3260, 1640, 1600, 1550, 1530 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 4,55 (2H, d, J=6Hz), 7,52-8,08 (5H, m), 8,17 (1H, d, J=2Hz), 9,33 (1H, t, J=6Hz) 7; N-(4-bromi-2-fluoribenteyyli)-2-nitro-4-(trifluori- metyyli)bentsamidi
Sp.: 174-175°C
IR (Neat): 1640, 1530, 1400, 1360, 1320, 1120 cm"1 8) 4-fluori-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-2-nitro-bentsamidi IR (Nujol): 3250, 3050, 1640, 1620, 1605, 1535, 1360 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ); 4,4 (2H, d, J=5}6Hz)( 7.2 (1H, dd, J = 8, 8Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8,0 (1H, dd, 3=1,8, θ,ό^ζ), 9.3 (1H, t, J;=5,6Hz) ” 90234
9 ) N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-4-jodi-2-nitrobentsamidi Sp. : 213-214°C
IR (Nujol): 3270, 3080, 1650, 1540, 1360, 860 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 9,29 (1H, t, J=5,8Hz), 8,36-7,18 (6H. m), 4,41 (2H , d, J^5,8 Hz ) l/almistusesimerkki 13 4-bromi-2-nitrobentsoehapon (3,0 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolin (2,37 g) seosta tetrahydrofuraanissa (30 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tähän seokseen lisättiin 2-fluori-4-jodibentsyyliamiinin (3,37 g) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktio-seos kaadettiin etyyliasetaatin ja 0,5N suolahapon seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 4-bromi-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-2-nitrobentsamidi (4,88 g).
..V c>p . : 139-140°C
IR (Nujol): 3260, 1645 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6): 4,43 (2H, d, J=5,5Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,58-7,67 (3H, m), 8,03 (1H, dd, .1 = 2,8Hz), 8,28 (1H, d, J=2Hz), 9,28 (1H, t, J=5,5Hz)
Valmistusesimerkki 14 1) 4-bromi-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )-2-nitrobents-amidin (3,4 g) ja raudan (1,45 g) seosta etikkahapossa (66 ml) sekoitettiin 30 minuuttia 100°C;ssa. Jäähdyttämisen 38 90234 jälkeen rauta erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin. Saatu jäännös tehtiin alkalisksi IN natriumhyd- roksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 2-amino-4-brumi-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-bentsamidi (3,10 g).
Sp.: 143-144°C
IR (Nujol): 3460, 3350, 3260, 1630, 1610, 1580, 1535, 1485 cm"1 NMR (DMS0-d,, δ): 4,39 (2H, d, J = 6Hz), 6 6,64 (1H, d, J=1,5Hz), 6,68 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=1,5Hz), 7,25-7,54 (4H, m), 8,85 (1H, t, J = 5,8 Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 14-1) yhdiste.
2) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-jodibents- amid i
Sp.: 180°C
IR (Nujol): 3450, 3350, 3275, 1635, 1605, 1570, 1535 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,39 (2H, d, J=6Hz), 6,58 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, s), 7,25-7,54 (4H, m), 8,84 (1H, t, J = 6Hz) 3) 2-amino-N-(4-brofni-2-fluoribentsyyli)-4-klooribents- amidi IR (Nujol): 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm"1 4) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-3-klooribents- amidi
Sp.: 170-171°C
IR (Nujol): 3480, 3375, 3290, 1625, 1605 cm"1 39 90234 NMR (DMSO-dg, δ): 4,43 (2H, d, J=6Hz), 6,50 (2H, lev. s), 6,57-7,70 (6H, m), 8,97 (1H, t, J = 6Hz) 5) 2-amino-4-kloori-N-/4-kloori-3-( tri fluorimetyyli )-bentsyyli/bentsamidi
Sp. : 122-125°C
IR (Nujol): 3450, 3300, 1630, 1580, 1525, 1480 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 4,48 (2H, d, J=6Hz), 6,43-6,93 (4H, m), 7,47-7,90 (4H, m) , 8,87 (1H, t, J=6Hz) 6) 2-amino-4-bromi-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)bents- am id i
Sp.: 111-112°C
IR (Nujol): 3400, 3300, 3270, 1630 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6): 4,43 (2H, d, J=5,5Hz), 7,24 (1H, t, J = 8Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J = 2,8Hz), 8,28 (1H, d, J=2Hz), 9,28 (1H, t, J = 5,5Hz ) 7) 2-amino-4-fluori-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)bents-amidi IR (Nujol): 3460, 3350, 3260, 1630, 1600 cm*1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,4 (2H, d, J=5,5 Hz), 6,3-6,5 (2H, m), 6,8 (2H, s), 7,1 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 8,8 (1H, t, J=5,5Hz)
Valmistusesiroerkki 15 1) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-fluori-2-nitro-bentsamidin (4,79 g) ja stannokloridin (12,24 g) liuosta etanolissa (26 ml) sekoitettiin 30 minuuttia 70-80°C:ssa typpikaasun alla. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääkylmään veteen ja neutraloitiin vesipitoi- 40 90234 sella kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2-amino-N-(4-brnmi-2-fluoribentsyyli)-4-fluoribentsamidi (3,58 g).Sp.: 120-121°C IR (Nujol): 3250, 1610, 1520, 1360 cm-1 NMR (OMSO-d^, δ ): 4,41 UH, d, J=5,6Hz), 6,33 (1H, t, J=8,3Hz) , 6,47 (1H, d, J=8,2Hz), 6.78 (2H, s), 7,67-7,27 (4H, m), 8.78 (1H, t, J=5,6Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerldden 15-1) yhdiste.
2) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-(trifluori-metyyli)bentsamidi
Sp.: 174-175°C
IR (Nujol): 1640, 1590, 1530, 1370 cm"1
3) 2-amino-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-4-jodibentsamidi Sp.: 178-179°C
IR (Nujol): 3470, 3150, 3260, 1630, 1600, 1570, 1530, 1300, 860, 720 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 4,44 (2H, d, J=5,5Hz), 6,65-7,70 (6H, m), 8,89 (1H, t, J=5,5Hz)
Valmistusesimerkki 16 1) 2-amino-4-bromi-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)bents-amidia (2,90 g) ja N,N'-karbonyyidi-imidataolia (4,68 q) liuotettiin dioksaaniin (50 ml). Liuos haihdutettiin jääghokBeksi, jota sekoitettiin 30 minuuttia 150°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jo'lloi'n saatiin 7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oksokinatsoliini (2,92 g).
Sp.: 280°C
41 90234 IR (Nuja.1): 1720, 1660, 1610, 1595, 1580, 1485 era'1 NMR (DMSO-dg, δ ): 5,07 (2H, s), 7,19-7,86 (6H, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 16-1) yhdiste.
i 2) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsoliini
sp . : > 280°C
IR (Nujol): 1715, 1660, 1605, 1590, 1580, 1485 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 5,06, (2H, s), 7,16 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,32 (1H, d, J=8Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,66,(1H, d, J=8Hz) 3) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsOliini
Sp. : 250-251°C
IR (Nujol): 1720, 1660, 1600, 1360 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 5,08 (2H, s), 7,57-6,93 (5H, m), 8,01 (1H, dd, J=6, 7Hz) 4) 3-(4-bromi-2-fluoribenteyyli)-7-l<loori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini
Sp.: 280°C
IR (Nujol): 3200, 3060, 1720, 1660, 1615, 1600, 1580 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 5,1 (2H, s), 7,2-7,3 (4H, m), 7,5 (1H, d, J=8Hz), 7,9 (1H, d, J=8Hz) 5) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini
Sp.: 288-290°C
IR (Nujol): 1715, 1660, 1610 cm"1 42 90234 NMR (DMS0-d6, δ): 5,10 (2H, s), 7,10-8,00 (6H, m) 6) 7-kloori-3-/4-kloori-3-(tlrufoirmetyyli)bentsyyli/-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini Sp. : 239°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1630 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 5,15 (2H, s), 7,07-7,40 (2H, m), 7,53-8,13 (4H, m) 7) 3-(4-bromi-2-fluoribent3yyli)-7-trifluorimetyyli-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinat8oliini Sp. : 260-261°C
IR (Nujol): 1720, 1660, 1600, 1380, 1360, 1170, 1130 cm'1
Valmistusesimerkki 17 1) 2-amino-4-bromi-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli )bentsamidin (3,80 g), N ,N '-karbonyylidi-imidatsolin (5,5 g) ja 1.4- dioksaanin (30 ml) seosta refluksoitiin 2 tuntia. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin 1.4- dioksaanilla ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 7-bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksikinatsoliini (2,85 g).
Sp.: 303-304°C
IR (Nujol): 1715, 1655 cm'1 NMR (DMS0-dg, δ): 5,05 (2H, s), 7,00 (1H, t, J=8Hz), 7,37 (2H, s), 7,46 (1H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=9Hz), 7,85 (1H, d, J=9Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 17-1) yhdiste.
2) 7-fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinateoliini IR (Nujol): 1720, 1660, 1620, 1610, 1600 cm'1 90234 NMR (DMS0-d6, δ): 5,1 (2H, s), 6,9-7,1 (3H, m), 7.5 (1H, dd, J=l,4, 8,1Hz), 7.6 (1H, dd, J=1,6, 9,7Hz), 8,0 (1H, dd, J=6,2, 8,8Hz ) 3) 3-(2-fluori-4-jo/dibentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsoliini
Sp. : 320-322°C
IR (Nujol)j 3470, 3360, 3270, 1720, 1660, 1600, 1480, 960, 860, 760 cm'1 NMR (DMS0-d6, 6): 5,0 (2H, s), 7,0 (1H, t, J=8Hz), 7,45-7,68 (5H, m)
Valmistusesimerkki 18 1) Etyyli N-(2-karbamoyyli-4,5-dikloorifenyyli )amino-asetaattia (4,6 g) ja N ,N'-karbonyylidi-imidatsolia (5,12 g) liuotettiin dioksaaniin (50 ml). Liuos haihdutettiin. Saatua jäännöstä sekoitettiin 30 minuuttia 140°C:ssa. Jäähdyttämisen.jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin etyyli 2-(6,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin_l-yyli)asetaatti (4,40 g).
Sp.: 280°C
IR (Nujol): 1735, 1720, 1690, 1605, 1570 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,90 (2H, s), 7,86 (1H, s), 8,11 (1H, s)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 18-1) yhdiste.
2) Etyyli 2-(5,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksi-kinatsolin-l-yyli )asetaatti
Sp. : 244-247°C
IR (Nujol): 1750, 1740 (sh), 1710, 1690, 1590, 1565 cm-1 44 90234 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, Jr7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,57 (1H, s), 11,89 (1H, s)
Valmistusesimerkki 19 - 1) 7-kloori-2H-3,l-bentsoksastsiini-2,4(lH)-dionin (330 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3,3 1) liuokseen lisättiin natriumhydridiä (60-prosenttinen mineraaliöljyssä, 86,8 g) alle 20°C:ssa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin 10°C:ssa 30 minuutin aikana etyylibromiasetaattia (222 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisättiin 28¾ vesipitoista ammoniakkia (696 ml) alle 10°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia 5°C:ssa. Seos kaadettiin IN suolahappoon (16,5 1). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin peräkkäin vedellä (3 kertaa) ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin etyyli N-(2-karbamoyyli-5-kloorifenyyli)aminoasetaattia (360 g).
Sp.: 157-155°C
IR (Nujol): 3400, 1725, 1650, 1610 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=4,5Hz), 4,05 (2H, d, J=4Hz), 4,15 (2H, q, J=4,5Hz), 6,58 (1H, d, J = 1,5 Hz) , 6,62 (1H, dd, J=l,5, 6Hz), 7,63 (1H, d, J=6Hz), 7,7 (2H, leveä), 8,67 (1H, t, J=4Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavalla kuin valmistusesimerkin 19-1) yhdiste.
2) Etyyli N-(2-karbamoyyli-4,5-dikloorifenyyli)amino-asetaatti
Sp. : 1β10 C
IR (Nujol); 3400, 3360, 3225, 1720, 1655, 1620, 1570, 1505 cm"1 45 90234 NMR (DMS0-d6, δ ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, d, J = 5,5Hz ) , 4,15 (2H, q, J=7Hz), 6,80 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8,58 (lH, t, J=5,5Hz) 3) Etyyli N-(2-karbamoyyli-3,5-dikloorifenyyli )amino-
asetaatti Sp.: 171-173°C
IR (Nujol): 3400 (sh), 3375, 3200, 1750, 1645, 1615, 1585, 1565 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,99 (2H, d, J=5,5Hz), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 5.87 (1H, t, J=5,5Hz), 6,53 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, s)
Valmistusesimerkki 20 1) 2-amino-N-bentsyylibentsamidin (400 mg), etyylibromi-asetaatin (295 mg) ja kaliumkarbonaatin (244 mg) seosta N, N-dimetyyliformamidissa (10 ml) sekoitettiin 17 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääkylmään veteen ja uutettiin dietyyli-eetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka kromatografoitiin si 1ikageelillä. Fluoimalla kloroformin kanssa saatiin etyyli 2-/2-(N-bentsyylikarbamoyyli)anilino/ase-taatti(137mg).
IR (Nujol): 1735, 1630 cm'1 NMR (CDC13, δ ): 3,25 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, d, J=5Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, d, J = 5Hz), 6,60 (2H, d, J=8Hz), 7,10-7,50 (9H, m), 8,00 (1H, lev. s)
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 20-1) yhdiste.
46 90234 2) Etyyli 2-/2- N-(3,4-diklooribentsyyli)karbamoyyli -anilino/asetaatti
Valmistusesimerkki 21
Etyyli 2-/2-{ N-(3,4-diklooribentsyyli)karbamoyyli}-anilino/asetaatin (16,3 q), fosforipentasulfidin (19,0 g) ja 1,4-dioksaanin (320 ml) seosta refluksoitiin 1 tunti. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (300 g) eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin eizyy^ii 2-/2- N-(3,4-diklooribentsyyli )tiokarbamoyyli -anilino/asetaatti (13,72 g).
IR (CHC13): 3400, 1740 cm"1 NMR (CDC13, 6): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 4,96 (2H, d, J=5,5Hz), 6,47 (1H, d, J=8Hz), 6,67 (1H, dt, J=l,8Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 7,42-7,51 (2H, m), 8,23 (1H, t, J=5,5Hz)
Esimerkki 1 1) Matriumhydridiä (60% mineraaliöljyssä, 0,17 g) lisättiin sekoittaen 0°C:ssa 3-(3,4-diklooribentsyyli )- l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diok8ikinateoliinin (1 g) suspensioon N,N-dimetyyliformamidi8sa (15 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin etyylibromiasetaattia (0,45 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi. Näin saatu tuote puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen iso-propyylieetteristä, jolloin saatiin etyyli 2-/3-(3,4- diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yy1i/asetaatti (1,21 g).
Sp. 121-122°C
47 90234 IR (Nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 cm-1
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 1-1) yhdiste.
2) Etyyli 2-/3-(4-Jbromi-2-fluoribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinat8olin-l-yyli)asetaatti
Sp. : 153 - 154°C
IR (Nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,15 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,0-8,2 (7H, m) 3) Etyyli 2-/3-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,32 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (2H, d, J=10Hz), 7,30-8,30 (9H , φ), 4) Etyyli 2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1710, 1665, 1605 cm'1 NMR (DMS0-dg, fi): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 7,18-8,15 (7H, m)
5) Etyyli 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/propionaatti Sp. 130-131°C
IR (Nujol$: 1735, 1700, 1655, 1605 cm'1 6) Etyyli 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-okso-4-tioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp. 157-158°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 1605, 1590 cm-1 48 90234 NMR (CDC13, δ): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,90 2H, s), 5,85 (2H, a), 6,87-8,85 (7H, m) 7) Etyyli 2-/2-(3,4-diklooribentsyyli)-3,4-dihydro- 3-okso-2H-l,2,4-be;ntsotiadiatsin-4-yyli/asetaatti- 1,1 - d'oksidi IR (CHC1 )s 1740, 1690, 1600 cm"1 8) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-2,4-diok8okinatsolin-l-yyli/-asetaatti IR (Nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6, ξ): 1,22 (3H, t, Js7Hz), 3,83 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,03 (2H, a), 5,17 (2H, s), 7,00-7,80 (6H, m) 9) Etyyli 2-/3-(4-klooribentsyyli)l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp. 137°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm'1
10) Etyyli 2-/3-(2,6-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp. 182-183°C
IR (Nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm-1
11) Etyyli 2-/3-(3,5-diklooribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp. 122-123°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm"1 12) F.tyyli 2-/3-(2,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinat8olin-l-yyli/aeetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1660, 1610 cm"1 m 90234 13) Etyyli 2-/3-(2,5-d^klooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatoslin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605 cm”1 14) Etyyli 2-/l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metoksibentsyyli)-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 135°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1 15) Etyyli 2-/1,2,3,4-tetrahydro-3-(l-naftyylimetyyli)-
2.4- dioksokinasolin-l-yyli/asetaatti Sp. 164-167°C
IR (Nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm"1 16) Etyyli 2-/1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-pyridyylimetyyli)-kinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 141-143°C
IR (Nujol): 1740, 1700, 1650, 1610 cm"1 17) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-diok8okinat8olin-l-yyli/ase- taatti IR (KNujol): 1740, 1690, 1650, 1610 cm”1 18) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-diok8okinateolin-l-yyli/ase- t aa 11 i
Sp. 160-160,5°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm”1 19) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6-kloori- 1,2,3 ,4-tetrahydro-2,4-diok8okinataoIin-1-yyli/ase- taatti
Sp. 146-147°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1610 cm”1 1
Etyyli 2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyy1i)_if2,3,4- 50 90234
tetrahydro-2,4-uioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp. 15 7°C
IR (Nujol): 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm”1 21) Etyyli 2-/3-(4-kloori-2-fluoribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-i-yyli/asetaatti
Sp. 144-145°C
IR (Nujol): 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm-1
22) Etyyli 2-/3-(4-bromi-3-klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 128-129°C
IR (Nujol!): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1 23) Etyyli 2-/3-(2,3-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetra-nydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/aset aa tti
Sp. 158-160°C
IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm"1 24) Etyyli 2-/1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metyylibentsyyli)- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/a8etaatti
Sp. 140-141°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm"1 25) Etyyli 2-/3-(4-kloori-3-metoksibentsyy li )-1,2,3,4-r tetrahydro-2,4-dioksikinat801in-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm"1 26) Etyyli 2-/3(3-kloori-4-,).,etoksibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksikinat8olin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm"1 27) Etyyli 2-/1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-tienyylimetyyli)kinat8olin-l-yyli/aeetaatti
Sp. 115-120°c IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm"1 si 90234 28) Etyyli 2-[1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-naftyy1i-metyyli)kinatsoiin-l-yyli]asetaatti
Sp. 149-150°C
29) Etyyli 2-[3-(4-bromi-2-f1uoribentsyy1i)-5-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp. 186-187°C
IR (Nujoi): 1740, 1710, 1670, 1590 cm'1 30) Etyyli 2-[3-(4-bromi-2-f 1uoribentsyy1i)-1,2,3,4-1etrahyd-ro-5-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp. 166-168°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm'1 31) 2 - [ 3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp. 225-227°C
IR (Nujol): 1695, 1650, 1600 cm"1 32) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoiin-l-yyli]etikkahappo
Sp. 208-210°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1610 cm"1 33) 2-[3-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyl i ]etikkahappo
Sp. 222-223°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm"1 34) 2-[3-(3,4-diklooribentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli]propionihappo
Sp. 93°C
IR (Nujol): 1700, 1655, 1605, cm"1 35) 2-[3-(3,4-diklooribentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro- 52 90234
2-okso-4-tiokipatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. 253,5-254,5°C
IR (Nujol): 1705, 1680, 1660, 1600, 1585 cm-1
36) 2-/3-(4-klooribentsyyii)_l>2,3,4-tetrahydro~2,4-di oksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. 229-2 30°C
IR (Nujol) I 1725, 1705, 1660, 1600, 1480 cm"1 37 ) 2-/3-(2,6-diklooribenteyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo ςρ. 273-275°C
IR (Nujol): 1720, 1660, 1605, 1475 cm"1 38) 2-/3-(3,5-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo cp. : 212-213°C
IR (Nujol): 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480 cm”" 39) 2-/3-(2,4-diklooribenteyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. 223°C
IR (Nujol): 1720, 1675, 1615 cm"1 40) 2-/3-(2,5-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 1D7°C
IR (Nujol): 1710, 1665, 1605 cm"1 41) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metokeibentsyyli)-
2.4- dloksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 213-215°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm”1 42) 2-/l,2,3,4_tetrahydro-3-(l-naftyylimetyyli)-2,4-dJ-oksokinatsolin - 1-y y li/et ikkahappo
Sp. : 216-218°C
53 90234 IR (Nujol): 1705, 1660, 1605 cm-1 43) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 7-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 2 2 2-2 2 3°C
IR (Nujol): 1715, 1660, 1620 cm-1 44) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahydro- 6-metoksi -2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 224-226°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 1640, 1500, 1480 cm-1 45) 2-(3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 223-224°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm"1
46) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo Sp.: 238-239°C
IR (Nujol): 1725, 1710 (sh), 1665, 1605 crn-1 47) 2-[2-(3,4-di11ooribentsyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-
1.2.4- bentsotiadiatsin-4-yyli]etikkahappo-1,1-dioksidi Sp.: 190°C
IR (Nujol): 1720, 1690, 1660 cm'1 48) 2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-1-yyli]etikkahappo 54 90234
Sp.: 217°C
IR (Nujol): 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm-1 49) 2-/3-(4-kioori-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-l"etrahydro-
2.4- dioksakinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 215°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cm"1 50) 2-/3-(4-bromi-3-klooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 233-234°C
IR (Nujol): 1695, 1680, 1600, 1470 cm-1 51) 2-/3-(2,3-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 212°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"1 NMR (DMSO-d^. 5): 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83-8,23 (7M, m) 52) 2-/1-/1,2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-metyylibentsyyli)-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 223-224°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m) 53) 2-/3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 184°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1650, 1610 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 3,,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,18 (2M, s), 6,78-8,18 (7H, m) 54) 2-/3-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo 55 90234
Sp.s 198 °C
IR (Nujol) : 1740, 1695, 1640, 1605 cm"1 55) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 8-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/'etikkahappo
Sp.: 204-206°C
IR (Nujol): 1730, 1700, )660, 1600 cm'1 56) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-tienyyli-metyyli)-kinatsolin-l-yyll/etikkahappo
Sp. : 248-250°C (haj.) IR (Nujol): 1725, 1700, 1555, 1605 cm"1 57) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-3-(2-naftyylimetyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 183-185°C
58) 2-/3-(4-bromi-2-Fluoribentsyyli)-5-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 217-218°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1660, 1590 cm'1 59) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 5-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 253-255°C
; IR (Nujol): 1735, 1700, 1640, 1600 cm"1 ; Esimerkki 2 1) Etyyli-2-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-: 1-yyli )asetaatin (2,0 g) liuos N ,N-dimetyyliformamidissa (35 ml) lisättiin typen alla huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen natriumhydridin (60S mineraaliöljyssä, 367 mg) suspensioon N,N-dimetyyliformamidissa (15 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa se 90234 4-klooribentsyylikloridia (1,48 g) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka pestiin n-heksaanilla, jolloin saatiin etyyli 2-/3-(4-klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli/asetaatti (2,55 g).
Sp. : 137°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,20 (3H, t, J=7HZ), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7.17- 8,23 (8H, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 2-1) yhdiste.
2) Etyyli-2-/3-(2,6-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 182-183°C
IR (Nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,17 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,93 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7.17- 8,17 (7H, m) 3) Etyyli-2-/3-(3,5-diklooribentsyyli )-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 122-123°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 nm-1 NMR (DHS0-d6, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz) , 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,15-8,23 (7H, m) 4) Etyy1i-2-/3-(2,4-diklooribentsyyli )-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti st 90234 IR (Nujol): 1730, 1710, 1660, 1610 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,02-8,18 (7H, m) 5) Etyyli-2-[3-(2,5-diklooribentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6, 6): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,06-8,17 (7H, m) 6) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metoksibentsyyli)-2,4-di-oksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 135°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,72 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,30 (2H, d, J=9Hz), 7,17-8,20 (4H, m) 7) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(1-natfyy1imetyyli)-2,4-di-oksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp . : 164-167°C
IR (Nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm'1 - " NMR (CDCl3, δ): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,23 (2H, " q, J=7Hz), 4,90 (2H, s), 5,80 (2H, s), -/: -. 6,90-8,43 (11H, m) 8) Etyyl i-.2-[ 3-( 4-bromi-2-f luoribentsyyl i )-1,2,3,4-tet rahydro- 7-metoksi - 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1690, 1650, 1610 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,10 (2H, s), /. 6,83-8,05 (6H, m) se 90234 9) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 6-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 160-160,5°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,95-7,67 (6H, m) 10) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 146-147°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1610 cm*1 NMR (CDCl3, δ): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,87 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,87-8,33 (6H, m) 11) Etyyli-2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 157°C
IR (Nujol): 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,77-8,20 (7H, m) 12) Etyyli-2-[3-(4-kloori-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,18 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,10-8,23 (7H, m) 13) Etyyli-2-[3-(4-bromi-3-klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 128-129°C
59 90234 IR (Nujoi): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,0 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,10-8,23 (7H, m) 14) Etyyli-2-[3-(2,3-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 158-160°C
IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,02 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,88-8,22 (7H, m) 15) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metyylibentsyyli)-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 140-141°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,30 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,03 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01-8,30 (8H, m) 16) Etyyli-2-[3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,81 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,77-8,13 (7H , m) 17) Etyyli-2-[3-(3-kloori-4-metoksibentsyy1i)-1,2,3,4-tetra- - hydro-2,4-_dioksokinatsol in-l-yyl i ]asetaatti V.‘: IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,98-8,18 (7H, m) βο 90234 19) Etyyli-2-/1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-tienyyli-metyyli )kinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp. : 115-120°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm"1 NMR (CDC13, «): 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 4,23 (2H, q, J = 7Hz) , 4,88 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,82-840 (7H, m) 20) Etyyli-2-/l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-naftyylime tyyli )kinatsolin-l-yyli/ as etaatti
Sp.: 149-150°C
NMR (CDC13, δ ): 1,23 (3H, t, Jt7Hz), 4,22 (2H, q, J = 7Hz ), 4,87 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,87 - 8,40 (11H, m) 21) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5-kloori- l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase-taatti
Sp.: 186-187°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1670, 1590 cm"1
22) Etyyii-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-2,4-dioksikinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp. : 166-168°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm"1 23) Ecyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 121-122°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 cm-1 1
Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 153-154°C
IR (Nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm"1 61 90234 25) Etyyli-2-/3-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol) : 1740, 1700, 1660, 1650 cm-1 26) Etyyli-2-/3-(3,4-diklocribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/propionaatti
Sp.: 130-131°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1655, 1605 cm'1 27) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2-okso-4-tioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 157-158°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 16Ö5, 1590 cm'1 28) Etyyli-2-/2-(3,4-diklooribentsyyli)-3,4-dihydro- 3-okso-2H-l,2,4-bentsotiatsin-4-yyli/asetaatti 1,1-dioksidi IR (CHC13): 1740, 1690, 1600 cm'1 29) E tyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyIi/asetaatti IR (Nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm'1
Esimerkki 3 :·. 1) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra- hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatin (1,2 g) ja vesipitoisen IN natriumhydroksidin (3 ml) seosta metanolissa (25 ml) refluksoitiin 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu jäännös tehtiin happameksi vesipitoisella IN suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatu tuote puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo (1,075 g).
Sp.: 225-227°C
62 90234 IR (Nujol) : 1695, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ ): 4,88 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7.17- 8,20 (7W, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 3-1) yhdiste.
2) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 208-210°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1610 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6); 4,90 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,9-8,1 (7H , m) 3) 2-/3-(bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksoki-natsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 222-223°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm-1 NMR (DMSG-dfi, δ): 4,87 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7.17- 8,23 (9H, m) 4) 2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
ςρ.: 268°C
IR (Nujol): 1730, 1720, 1670, 1640, 1610 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,88 (2H, s), 7,18-8,17 (7H, m) 5) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli)propionihappo
/; Sp.: 93°C
IR (Nujol): 1700, 1655, 1605 cm"1 NMR (CDC1 , ε): 1,70 (3H, d, J=7Hz), 5,15 (2H, s), 5,38 (1H, q, J=7Hz), 7,00-837 (7H, m) ____: 6) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2- okso-4-tioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo 63 90234
Sp.: 253,5-254,5°C
IR (Nujol): 1705, 1680, 1660, 1600, 1585 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 4,95 (2H, s), 5,80 (2H, s), 7,20-8,70 (7H, m) 7) 2-/3-(4-klooribentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyll/etikkahappo
Sp. : 229-2 30°C
IR (Nujol): 1725, 1705, 1660, 1600, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ). 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,23-8,23 (8H , m) 8) 2-/3-(2,6-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 273-275°C
IR (Nujol): 1720, 1660, 1605, 1475 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,85 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,07-8,13 (7H, m) 9) 2-/3-(3,5-diklooribentsyy!i)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 212-213°C
IR(Nujol): 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480 cm"1 NMR (DMS0-d6, 0): 4,88 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,13-8,20 (7H, m) 10) 2-/3-(2,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2, 4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 223°C
IR (Nujol): 1720, 1675, 1615 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6): 4,90 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,00-8,15 (7H, m) 11) 2-/3-(2,5-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo 64 90234
Sp.: 207 °C
IR (Nujol): 1710, 1665, 1605 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,09-8,17 (7H, s) 12) 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metoksibentsyyli)-2,4-diok-sokinolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 213-215°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm'1 NMR (DMS0-d6, 5): 3,70 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=6Hz), 7,30 (2H, d, J= 6Hz), 7,22-8,22 (4H, m) 13) 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(1-naftyylimetyyli)-2,4-diokso-kinolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 216-218°C
IR (Nujol): 1705, 1660, 1605 cm"1 NMR (DMSO-d6, 6): 4,93 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,03-8,40 (11H, m), 13,20 (1H, leveä s) 14) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-dioksokinolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 222-223°C
IR (Nujol): 1715, 1660, 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,88 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,83-8,07 (6H, m) 1 2 3 4 5 2-[3-(4-bromi-2-f 1 uoribentsyyl i)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-dioksokinolin-l-yyli]etikkahappo 2
Sp.: 224-226°C
3 IR (Nujol): 1740, 1690, 1640, 1500, 1480 cm"1 4 NMR (DMSO-dg, δ): 3,83 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5 5,17 (2H, s), 6,87-7,75 (6H, m) 65 90234 16) 2-[3-(4-bromi-2-f1uoribentsyyli)-6-kloori-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinolin-l-yy1i]etikkahappo
Sp.: 238-239°C
IR (Nujol): 1725, 1710 (olka), 1665, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 4,82 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,05-8,12 (6H, m) 17) 2-[2-(3,4-diklooribentsyy1i)-3,4-dihydro-3-okso-2H-
1,2,3,4-bentsotiadiatsin-l-yyli]etikkahappo-1,1-dioksidi Sp.: 190°C
IR (Nujol): 1722, 1690, 1660 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,98 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,20-8,07 (7H, m) 18) 2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 217°C
IR (Nujol): 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 4,87 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,77-8,23 (7H, m) 19) 2-[3-(4-kloori-2-f1uoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-l-yyli]etikkahappo-l,1-dioksidi
Sp.: 215°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 4,88 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,12-8,22 (7H, m) 1 2-[3-(4-bromi-2-klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo 66 9 0 2 3 4
Sp.: 233-234°C
IR (Nujol)s 1695, 1680, 1470 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,93 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,05-8,25 (7H, m) 21) 2-/3-(2,3-diklooribcntsyyli)--1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 212°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83-8,23 (7H, m) 22) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metyylibentsyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 223-224°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m) 23) 2-/3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli9-l,2,3,4-*'etrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 184°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1650, 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,78-8,18 (7H, m) : 24) 2-/3-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokiatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 198°C
IR (Nujol): 1740, 1695, 1640, 1605 cm'1 NMR (DMS0-dg, δ): 3,83 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,99-8,15 (7H, m) 25) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
8-metoksi-2,4-dioksokiatsolin-l-yyli/et ikkahappo Sp.: 204-206°C
67 90234 IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,83 (3H, s), 3,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,13-7,80 (6H, m) 26) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3 (2-tienyylimetyyli )kinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 248-250°C (haj. ) IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,88 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,87-8,23 (7H, m), 12,67 (1H, leveä s) 27) 2-/1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-naftyylimetyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 183-185°C
NMR (DMS0-d6, δ): 4,92 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,23-8,23 (11H, m) 28) 2-/3-(4-bromi-2-fluuribentsyyli)-5-klcori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 217-218°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1660, 1590 cm-1 29) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 5-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
: " Sp. : 253-255°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1640, 1600 cm'1 NMR (DMS0-dg, δ): 3,83 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,80-7,80 (6H, m) ' Esimerkki 4
Natriumhydridiä (60°ό mineraaliöljyssä, 32,3 g) lisättiin 0°C:ssa etyyli 2-(7-kioori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli)asetaatin (176 o) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3,5 1) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin ... 4-bromi-2-fluoribentsyylibromidin (ZOO g) liuos N,N-dime- ββ 90234 tyyliformamidissa (100 ml) alle 20°C:ssa 20 minuutin aikana ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seokseen lisättiin alle 15°C:ssa 3N vesipitoista suolahappoa (62,? ml) ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännös kaadettiin etyyliasetaatin (3 1) ja veden (3 1) seokseen ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Sakka erotettiin suodattamalla ja orgaaninen kerros erotettiin. Liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös kiteytettiin lisäämällä isopropyylieetteriä ja kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterillä. Puhdistamattonr.at kiteet ja sakka sekoitettiin yhteen ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin (0,9 1) ja n-heksaanin (0,9 1) seoksesta, jolloin saatiin etyyli 2-/3-(4-bromni-2-fluoribentsyyli)- 7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti (251 o).
IR (Nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ). 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,07-8,15 (6H, m)
Esimerkki 5
Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatin (249 g) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (795 ml) seosta metanolissa (1,6 1) refluksoitiin 30 minuuttia samalla sekoittaen. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kuumaan veteen (5 1). Vesiliuos kaadettiin jääkylmään 0,5N suolahappoon (3 1). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolin (6 1) ja veden (3 1) seoksesta, jolloin saatiin 2-/3-(4-bromi-2-f luor ibentsyy li )-7-kloo.ri-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappoa (198 g).
Sp. : 223-224°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm-1 69 90234 NMR (DMS0-d6, δ): 4,88 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,05-8,12 (6H, m)
Esimerkki 6 1) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoiiinin (500 mg), etyyli-bromiasetaatin (218 mg) ja kaliumkarbonaatin (360 mg) liuosta N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) sekoitettiin 30 minuuttia 30°C:ssa. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin peräkkäin 0,5N vesipitoisella suolahapolla ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä. Saatu kiteinen jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti (550 mg).
IR (Nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 15C0 cm'1
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 6-1) yhdiste.
2) Etyyli-2-/7-fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,2 (3H, t, J=7,0Hz), 4,2 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,0 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (1H, dd, 0=8, 8Hz), 7,2 (1H, dd, J = 8, 8Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 8,1 (1H, dd, J=6, 8Hz)
Esimerkki 7 1) Matriumhydridiä (60S» mineraaliöljyssä, 334 mg) lisättiin 70 90234 0°C:ssa typen alla ja samalla sekoittaen 7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-t.etrahydro-2,4-diokso-kinatsoliinin (2,80 g) liuokseen N,N-dimetyyli formamidissa (56 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Etyylibromiasetaattia (0,85 ml) lisättiin tipottain tähän seokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa Z tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu jäännös kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä sen jälkeen uudelleen isopropyylieetteristä saatiin etyyli 2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti (3,11 g).
Sp. : 163-164°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm'1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J = 7Hz). 4,9B (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,35 (1H d, J=8Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 7-1) yhdiste.
2) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-
1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yy1i/asetaatti Sp. : 83-85°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1660, 1595 cm-1 NMR (CDC13, 6): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, 1, J=7Hz), 5,25 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,10-8,33 (6H, m) 3) Etyyli 2-/7-kloori-3-{4-kloori-3-(trifluorimetyyli)-bentsyyli}-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yy li/asetaatti τι 90234
Sp.: 133-134°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1630, 1600 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7HZ), 4,98 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7.23-8,20 (6H, m)
4) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fiuoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/as'staatti Sp.: 169-169,5°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm'1 NMR (DMS0-d6, <5 ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,13 (1H, dd, J = 8, 8Hz) , 7,34 (1H, d, J = 8Hz), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, m), 7.92 (1H, s)
5) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )-7-fluoriin, 3,4-tetrahydro-l,4-dioksokinatsolin~l-yyli/asetaatti Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm"1 NMR (DMS0-d6, $)· 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J = 7Hz), 4,96 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,10-7,58 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J=7, 7Hz) 6) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-trifluori-metyyli-l,2,3,4-tqetrahydro-2,4-dioksokinctsclin-1-yyli/asetaatti
: Sp. : 150-152°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm"1 7) Etyyli-2-/7^bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 183-184°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1670 cm"1 72 90234 NMR (DMS0-d6> δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,96 (1H, t, J = 8Hz), 7,51 (2H, t, J=8HZ), 7,64 (1H, d, J=10Hz), 7,82 ( 1H, s), 7,99 (1H, d, J=8Hz) 8) E tyyli-2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyli)-7-jodi-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksckinatsolin-l-yyli/asetaattf
Sp. : 184-185°C
IR (Nujol): 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,2 (3H, t, J=7Hz), 4,2 (2H, q, J = 7Hz), 5,0 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (1H, t, J = 8HZ), 7,5-8,3 (5H, m) 9) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksikinatsolin-l-yyli/ase- taatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm"1 10) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm-1 11) Etyyli-2-/7-kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1,2,3,4 -tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatt i IR (Nujol): 1740, 1715, 1675, 1610 cm'l 12) Etyyli-2-/7-kloori-3-(2-fluori-3-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1750, 1720, 1660, 1610 cm"1 13) Etyyli-2-/7-kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyyli )- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinataolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm'1 73 9 0 2 3 4 14) Etyy 1 i-2-/7-kloori-3- (3,5-bis (< ri fluorimetyyli ) bentsyy-1 ij -1,2,3,4- tetrahydro-2,4-dioksokinats olin - 1-yyli/ase-taatti IR (Nujol), 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm"1 15) Etyyli-2-/6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
1.2.3.4- etrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 225-2 26°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1675, 1605, 1575 cm-1 16) Natrium-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinataolin-l-yyli/ase- taa 11 i
Sp.: 300°C
IR (Nujol): 3500, 1705, 1670, 1610 cm"1 17) 2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkaiiappo IR (Nujol): 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490 cm'1 18) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm"1 19) 2-/3-(4-bromi-2-f luoribent syy li ) - 7-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ etikka happo / IR (Nujol): 1710, 1660, 1580, 1360 cm"1 20) 2-/7-kioori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1730, 1710, 1670, 1610 cm"1 1 2-/7-kloori-3-(2-fluoii-3-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm-1 7A 90234 22) 2-/7-kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2, 4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1725, 1710, 1665, 1605, 1580 cm-1 23) 2-/7-kloori-3-{4-kloori-3-(trifluorimetyyli)bentsyy-li}-1,2,3,4-tetrhydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cm"1 24) 2-/7-kloori-{3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli}- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1740, 1700, 1650, 1605, 1590 cm"1 25) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-B-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ctikkahappo IR (Nujol): 1730, 1710, 16780, 1605 (olka), 1595 cm"1 26) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6,7-dikloori-l,2,3,4-tetrhydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm"1 27) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (olka), 1605, 1590, 1570 cm"1 - -. 28) 2-/3-(4-hnjmi-2-fluoribentsyyli)-7-trifluorimetyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokiatsolin-1-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1700, 1660, 1580, 1360 cm"1 29) 2-/6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 255-257°C
IR (Nujol): 1725 (olka), 1710, 1675, 1600, 1570 cm"1 75 9 0 2 3 4
30) 2-/7-bromi-3-(2~fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 252-253°C
IR (Nujol): 1715, 1675, 1600 cm-1 31) 2-/7-fluori~3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikka- happo
Sp. : 214-215°C
IR (Nujol): 3480, 1710, 1660, 1620, 1600 cm"1 32) 2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 279-281°C
IR (Nujol): 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm-1 33) 2-(3-bent syy li-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-tiokso-kinatsolin-l-yyli)etikkahappo
Sp. : 194-197°C
IR (Nujol): 1720, 1700 cm-1 34) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra- ;·. hydro-4-okso-2-tioksokinatsolin-l-yyll/etikkahappo
Sp. : 105-110°C IR (CHC1 ): 1700 cm"1 " 35) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-2,4-ditioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp. : 155-156°C IR (Nujol): 1725 cm”1 36) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- ditioksokintsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 222-223°C (haj.) IR (Nujol): 1710, 1685 cm-1 76 9 0 2 3 4
Esimerkki 8
Natriumhydridiä (60¾ mineraaliöljyssä, 288 mg) lisättiin huoneen lämpötilassa ja samalla sekoitaen etyyli 2-(6,7-dikloori-l,23,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli )asetaatin (2,0 g) suspensioon N ,N-dimetyyliformamidissa (50 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa yksi tunti. 4-bromi-2-fluoribentsyylibromidia (1,93 g) lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen tähän seokseen ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistettiin jäännökseksi, joka kaadettiin veteen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin n-heksaa-nilla, jolloin saatiin etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluori-bentsyyli)-6,7-dikloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli/asetaatti (2,94 g).
Sp.: 220-221°C
1R.(NOjol)j Ϊ730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d^, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,16 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (1H, d, J=8Hz), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,97 (1H, s), 8,19 (1H, s)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 8-1) yhdiste.
2) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
: Sp. : 172-173°C
IR (Nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm-1 NMR (CDC13, 6): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 4,86 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,87-7,33 (5H, m) 3) Etyyli-2-/7-kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase- 77 90234 taatti
Sp.: 178-179 0 C
IR (Nujol): 1740, 1715, 1675, 1610 cm-1 NMR (CDC13,5): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 4,27 (2H, q, J= 7Hz), 4,85 (2H, s), 5,28 (2H: s), 6,97-8,20 (6H, m) 4) Etyyli-2-/7-kloori-3-(2-fluori-3-jodibentsyyli.·)-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 140-141°C
IR (Nujol): 1750, 1720, 1660, 1610 cm"1 5) Etyyli-2-/7-kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyyli)_ 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatäolin-l-yyli/ase-taatti
Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1670, 16G5, 1580 cm"1 6) Etyyli-2-/7-kloori-3-{ 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy-li}-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase-taatti
Sp.: 111-112°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm"1 7) Etyy1i-2-/6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli ) - 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatöolin-l-yyli/asetaatti
-- Sp. : 225-226°C
IR (Nujol): 1725, 1^10, 1675, 1605, 1575 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H j q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,90-7,75 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, s) 8) Etyyli-2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase-taatti 78 90234 IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cra"^ 9) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokiantsolin-l-yyli)asetaatti IR (Nujol): 1735, 1710, 1660, 1595 cm-1 10 ) E ty y li-2-/7-k loari-3-{ 4-kloori-3-(trifluorime.tyyli)-bentsyyli}-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaattl IR (Nujol): 1730, 1700, 1650, 1600 cm'1 11) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2--fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin- 1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm'1 12) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm-1 13) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-^rifluorinne tyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm'1 14) Ftyyli-2-/7-fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nyjol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm'1 1
Etyyli-2-/7-bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli )-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsol’ n-1-yyli/asetaatti Sp.: 183-I84°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1670 cm'1 79 90234 16) Etyyli-2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 184-185°C
IR (Nujol): 1740, 1713, 1670, 16U0, 720 cm-1
17) Etyy1i-2-/3-(3,4-d4klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-ditioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 153-156°C
IR (Nujol): 1725 cm-*
Esimerkki 9
Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatin (69 g) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (191 ml) liuosta etanolissa (350 ml) sekoitettiin 3 tuntia 60°C:ssa. 0°C:een jäähdyttämisen jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin fosfori-pentoksidilla. Kiteyttämällä uudelleen vedestä (360 ml) saatiin natrium 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti (39,2 g).
Sp.: 300°C
IR (Nujol): 3500, 1705, 1670, 1610 cm-1 NMR (D20, 6): 4,66, (2H, s), 5,21 (2H, s), 7,1-7,4 (6H, m), 8,04 (1H, d, J=9Hz) ' Esimerkki 10 1) ttyyli-2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatin (3,0 g) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (5,83 ml) liuosta metanoUssa (69,6 ml) refluksoitiin 1 tunti samalla sekoittaen. Liuotin haihdutettiin jäähdyttämisen jälkeen jäännökseksi, joka tehtiin happameksi IN vesipitoisella suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla 80 90234 liuotin, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)- l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo (2,36 g).
Sp.: 217°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490 cm-1 NMR (DMS0-d6, ö)s 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (1H, d, J=8Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,99 (1H: d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesi samalla tavoin kuin esimerkin 10-1) yhdiste.
2) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo.
Sp.: 252-252,5°C
IR (Nujol): 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm”1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,89 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8, 6Hz) , 7,34 (1H, d, J=8UZ), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (2 iJ, m), 7,89 (1H, s)
3) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokiBatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 210-211°C
IR (Nujol): 1710, 1660, 1580, 1360 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 3,50 (1H, lev. s), 4,87 (2H, s), 5.14 (2H, s) 7,10-7,56 (5H, m), 8,15 (1H, dd, 0=6,6, 7,5Hz)
4) 2-/7-kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyy1i)- 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 232-233°C
81 90234 IR (Nujol): 1730, 1710, 1670, 1610 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,93-8,10 (6H, m)
5) 2-/7-kloori-3-(2-flucri-3-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokiansolin-.l-yyli/etikkahappo Sp. : 165-167°C
IR (Nujol): 11720, 1700, 1660, 1600 cm-1
6) 2-/7-kloori-3-(3-klocri-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tettrahydr0-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/etikkahappo Sp.: 240°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1665. 1605, 1580 cm-1 7) 2-/7-kloori-3- 4-kloori-3-(trifluorimetyyli)bent-syyli -l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsnlin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 212-213°C
IR (Nujol): 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cm-1 8) 2-/7-kloori-3- 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyl i -
1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/etikkahappo Sp. : 202-203°C
IR (Nujol): 1740, 1700, 1650, 1605, 1590 cm-1 • 9) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-l,2,3,4-
tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 212-215°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1670, 1605 (olka), 1595 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6: 5,03 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,10-8,23 (6H, m)
10) 2-/3-(4-bromi-2-fiuoribentsyyli)-6,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokiantsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 255°C
82 90234 IR (Nujol): 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm-1 NMR (DMSO-dg, 5): 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (1H, d, J=8Hz), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,93 (1H, s), 8,19 (1H, s) 11) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 238-239°C
IR (Nujol): 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (olka), 1605, 1590, 1570 cm"1 NMR (DMS0-d6, ¢): 4,92 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,13-7,63 (5H, m) 12) 2-/3-(4-bromi-2-flucribentsyyli )-7 -trifluorimetyyli-
l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 230-231°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1580, 1360 cm-1 13) 2-/6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatoolin-l-yyli/etikkahappo
ςρ.: 255-257°C
IR (Nujol): 1725 (olka), 1710, 1675, 1600, 1570 cm"1 NMR (DMS0-dg, ¢): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,90-7,70 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,18 (1H, s), 13,30 (1H, lev. s)
14) 2-/7-bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 252-253uC
IR (Nujol): 1715, 1675, 1600 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (1H, t, J=8Hz), 7,50 (2H, t, J=8HZ), 7,64 (1H, d, J=10Hz), 7,78 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8Hz) β3 90234
15) 2-/7-fluori-3-(2-flucri-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 214-215°C
IR (Nujol): 3480, 1710, 1660, 1620, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,9 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (1H, dd, J = 8 , 8 Hz) , 7,2 (1H, dd, J = 8, 8Hz), 7,4-7,7 (3H, m), 8,1 (1H, dd, J=7, 8Hz)
16) 2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 279-281°C
IR (Nujol): 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm"1 NMR (DMSG-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (1H, l·, J=8Hz), 7,46-7,89 (5H, m)
Esimerkki 11 1) Etyy1Ϊ-2-/2-(N-bentsyylikabamoyyli)aniliino/asetaatin (1,5 g) ja N,N'-tiokarbonyylidi-imidatsolin (2,85 g) seosta sekoitettiin 30 minuuttia 120°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin jäähdyttämisen jälkeen kloroformilla ja kromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla kloroformilla saatiin etyyli 2-(3-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-tioksokiBatsolin-l-yyli)asetaatti. Etyyli 2—(3— bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-dioksokinat-solin-l-yyli)asetaatin ja lw natriumhydroksidin (2 ml) seosta metanolissa (10 ml) sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin 2-(3-bentsyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-tioksokinatsolin-l-yy1i)etik-kahappo (280 mg).
Sp.: 194-19 7°C
IR (Nujol): 1720, 1700 cm-1 84 90234 NMR (CD3OD, 5 ): 4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,00-7,50 (9H, m)
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 11-1) yhdiste.
2) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 4-okso-2-tioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 105-110°C IR (CHC13): 1700 cm'1
Esimerkki 12 1) Etyyli-2-/2- N-(3,4-diklooribentsyyli)tiokarbamoyyli aniliino/asetaatin (4,0 g) ja N,N'-tiokarbonyy1idi-imidat-solin (8,97 q) seosta kuumennettiin 15 minuuttia 120°C:ssa. Reaktioseos kromatografoitiin silikageelillä (100 g) eluoimalla kloroformilla. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin etyyli-2-/3-(3,4-dikloori-bentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-ditioksokinatsolin-l- yyli/asetaatti (560 mg).
Sp.: 155-156°C ; IR (Nujol): 1725 cm'1 NMR (CDC13, <$): 1,31 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,55 (2H, lev. s), 6,53 (2H, s), 7,06-7,39 (5H, m), 7,71 (1H, dt, J=l,5, 8Hz), 8,71 (1H, dd, J=1,5, 8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin : kuin esimerkin 12-1) yhdiste.
2) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribent8yyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp. : 121-122°C
es 90234 IBfi (Nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 Cl»'1
3) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 153-154°C
IR (Nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm-1 4) Etyyli-2-/3-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-. dioksokinatsolin-1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm'1 5) Etyyli-2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1710, 1665, 1605 cm-1
6) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinkatsolin-l-yyli/propionaatti Sp.: 130-131°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1655, 1605 cm"1
7) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli )-1,2,3,4-tetra-hydro-2-okso-4-tioksokinatsolin-l- yyli/asetaatti Sp.: 157-158°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 1605, 1590 cm"1 : 8) Etyyli-2-/2-(3,4-diklooribentsyyli)-3,4-dihydro-3- okso-2H-l,2,4-bentsotiadiatsin-4-yyli/asetaatti 1,1-dioksidi : IR (CHCl-j): 1740, 1690, 1600 cm"1 9) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase- . . taatti IR (Nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm-1 10) Etyyli-2-/3-(4"klooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinasolin-l-yyli/asetaatti 86 90234
Sp.: 137 °C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm"1 11) Etyyli-2-[3-(2,6-diklooribentsyyl i)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yy1i]asetaatti Sp.: 182-183°C
IR (Nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm"1 12) Etyyli-2-[3-(3,5-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 122-123°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm'1 13) Etyyli-2-[3-(2,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1660, 1610 cm"1 14) Etyyli-2-[3-(2,5-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605 cm"1 15) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metoksibentsyy1i)-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 135°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"1 16) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(1-naftyylimetyyli)-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 164-167°C
IR (Nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm"1 17) Etyy1i-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahyd-r0-7-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-1-yy1i]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1690, 1650, 1610 cm"1 18) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-6-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yy1i]asetaatti 87 90234
Sp.: 160-160,5°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm-1
19) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyy 1i)-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yy1i]asetaatti Sp.: 146-146°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1610 cm'1 20) Etyyli-2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 157°C
IR (Nujol): 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm'1 21) Etyyli — 2 — [3-(4-kloori-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm'1 22) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-klooribentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 128-129°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1 23) Etyyli-2-[3-(2,3-diklooribentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 158-160°C
....: IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm"1 24) Etyyli-2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-( 4-metyylibentsyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
: Sp.: 140-141°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm'1 25) Etyyli-2-[3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyliJasetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm-1 88 90234 26) Etyyli-2-[3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm"1 27) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-tienyylime-tyyli)kinatsol in-1-yyli]asetaatti
Sp.: 115-120°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm'1 28) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-naftyylime-tyyli) kinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 149-150°C
29) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli jasetaatti
Sp.: 186-187°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1670, 1590 cm"1 30) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-5-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 166-168°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm'1 31) Etyyli — 2 — [3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli Jasetaatti IR (Nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm'1 32) Etyyli-2-[7-fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm'1 33) Etyyli-2-[7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli jasetaatti
Sp.: 163-164°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm"1 89 90234 34) Etyyli-2-[3-bromi-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-
1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti Sp.: 83-85°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1660, 1595 cm-1
35) Etyyli-2-[7-kloori-3-{4-kloori-3-(trifluorimetyyli)bents-yyliJ-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti Sp.: 133-134°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1650, 1600 cm'1 36) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 169-169,5°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm"1 37) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori-1,2,3,4-tet rahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm-1
38) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-trifluorimetyy-1i-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli jasetaatti Sp.: 150-152°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm'1 39) Etyyli-2-[7-bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 183-184°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1670 cm-1 40) Etyyli-2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 184-185°C
IR (Nujol): 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm-1 so 90234 41) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli) - 6,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm'1 42) Etyy1i-2-[3-(4-bromi-2-f1uoribentsyy1i)-5,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm'1 43) Etyyli-2-[7-kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1715, 1675, 1610 cm'1 44) Etyyli-2-[7-kloori-3-(2-fluori-3-jodibentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1750, 1720, 1660, 1610 cm"1 45) Etyyli-2-[7-kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyy1i)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm"1 46) Etyyli-2-[7-kloori-3-{3,5-bis-(trifluormetyyli)bentsyyli}- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm'1 47) Etyyli-2-[6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 225-226°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1675, 1605, 1575 cm'1 Esimerkki 13
Etyyli-2-[3-(3,4-diklooribentsyy1i)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-ditioksokinatsolin-l-yyli]asetaatin (85 mg), IN vesipitoisen natriumhydroksidin (0,5 ml) ja tetrahydrofuraanin (1 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reak-tioseos kaadettiin etyyliasetaatin ja 0,5N suolahapon seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja suola- 9i 90234 liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin 2-[3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-ditiokso-kinatsolin-l-yylijetikkahappo (36 mg).
Sp.: 222-223°C (haj.) NMR (DMSO-d6, δ): 5,54 (2H, lev. s), 5,75 (2H, s), 7,17-7,60 (5H, m), 7,88 (1H, t, J=7HZ), 8,16 (1H, d, J=8Hz)

Claims (2)

  1. 92 9 0 2 3 4 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatso-1iinijohdannaisia, joiden kaava on R1 ^“r4 (I) y/v jossa R1 ja R2 ovat kukin vety, halogeeni, C^-Cg alkoksi tai halogeeni (Ci-Cg)ai kyy li, R3 on mono-, di- tai tri-halogeenifenyyli, naftyyli(Ci-Cg)al-kyyli, fenyyliCc^-Cglalkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, C^-Cg alkoksi, halogeeniiCj^-CgJalkyyli ja C^-Cg alkyyli, tai tienyyliiC^-Cglalkyyli, R4 on karboksi tai esteröity karboksi, A on happi- tai rikkiatomi, Y on karbonyyli, tiokarbonyyli tai sulfonyyli ja Z on C^-Cg alkyleeni, tai sen suoloja, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on pX jossa R1, R2, R3, A ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R4-Z-X (III) 93 90234 jossa R4 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, tai sen suolan kanssa; tai (b) yhdiste, jonka kaava on R1 (IV) JxAy^h R jossa Rl, R^, r4, A, Y ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R3-X (V) jossa R3 ja X tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa; tai (c) yhdiste, jonka kaava on (XVI) ' 2^^ϊ,-ΝΗ-Ε3 ' ' R. jossa R-*-, R^, r3( y ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (0^=λ - (XII) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 94 90 2 34 (d) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on jaS, R jossa Rl, R^, R^, A, Y ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R* on esteröity karboksi, d jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Z-COOH RhrV RrJ>^i-N-R3 jossa R^, R^, R^, A, Y ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola. 95 90234 * Pörfarande för framställning av farmakologiskt användbara quinazolinderivat med formeln R1 f»4 (i) R där R1 och R2 är var och en väte, halogen, C^-Cg alkoxi eller halogen(C^-Cg)alkyl, R3 är mono-, di- eller tri-halogenfenyl, naftyl (Cj^-CgJalkyl , fenyl(C^-Cgjalkyl, som är substituerad med en eller tvä substituenter valda ur gruppen bestäende av halogen, C^-Cg alkoxi, halogen(Ci-Cg)alkyl och C^-Cg alkyl, eller tienyl(C^-Cg)alkyl, R4 är karboxi eller förestrad karboxi, A är syre- eller svavelatom, Y är karbonyl, tiokarbonyl eller sulfonyl och Z är C^-Cg alkylen, eller dess salter, kännetecknat därav, att (a) en förening med formeln px - där 1 Λ Λ R , R , R°, A och Y avser var och en det samma som ovan, eller dess sait omsätts med en förening med formeln R4-Z-X (III) « 90234 där R4 och Z avser var och en det samma som ovan, och X är halogen, eller dess sait; eller (b) en förening med formeln 4
  2. 1 Z-R (j<^rN'YA (IV) R där R1, R2, R4, A, Y och Z avser var och en det samma som ovan, eller dess sait omsätts med en förening med formeln R3-X (V) där R3 och X avser var och en det samma som ovan, eller dess sait; el ler (c) en förening med formeln (XVI) 2S<<^ Y-NH-R3 K där R1, R2, R3, R4, Y och Z avser var och en det samma som ovan, eller dess sait omsätts med en förening med formeln (0N")rc"A (χιό där A avser det samma som ovan; eller (d) en förening med formeln 97 90 2 34 Z-R4 R1 I 3 rK^Y'”·^ (I-a) R där R1, R2, R3, A, Y och Z avser var och en det samma som ovan, och R4 är förestrad karboxi, hydrolyseras, varvid erhälls en förening med formeln Z-COOH R1 1 ίΚ^γΝγΑ (I-b) R där R1, R2, R3, A, Y och Z avser var och en det samma som ovan, eller dess salt. 1
FI863917A 1985-10-07 1986-09-29 Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia FI90234C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858524663A GB8524663D0 (en) 1985-10-07 1985-10-07 Quinazoline derivatives
GB8524663 1985-10-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863917A0 FI863917A0 (fi) 1986-09-29
FI863917L FI863917L (fi) 1987-04-08
FI90234B true FI90234B (fi) 1993-09-30
FI90234C FI90234C (fi) 1994-01-10

Family

ID=10586291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863917A FI90234C (fi) 1985-10-07 1986-09-29 Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4734419A (fi)
EP (1) EP0218999B1 (fi)
JP (3) JPS6296476A (fi)
KR (1) KR940007270B1 (fi)
CN (1) CN1017242B (fi)
AT (1) ATE60761T1 (fi)
AU (1) AU596611B2 (fi)
CA (1) CA1289139C (fi)
DE (1) DE3677452D1 (fi)
DK (1) DK158838C (fi)
ES (1) ES2021266B3 (fi)
FI (1) FI90234C (fi)
GB (1) GB8524663D0 (fi)
GR (1) GR3001502T3 (fi)
HK (1) HK6993A (fi)
HU (1) HU196972B (fi)
IE (1) IE59309B1 (fi)
IL (1) IL80213A (fi)
NO (1) NO171785C (fi)
SG (1) SG112092G (fi)
SU (1) SU1588283A3 (fi)
UA (1) UA5562A1 (fi)
ZA (1) ZA867043B (fi)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
WO1988001270A1 (en) * 1986-08-21 1988-02-25 Pfizer Inc. Pyridopyrimidinediones
US4889851A (en) * 1986-11-21 1989-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Benzothiadiazine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same
US4931440A (en) * 1987-07-29 1990-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Uricosuric composition
WO1989002432A1 (fr) * 1987-09-16 1989-03-23 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Derives de thienopyrimidine
JP2621460B2 (ja) * 1988-02-29 1997-06-18 藤沢薬品工業株式会社 利尿または降圧剤
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
WO1994007867A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-14 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
DE59606237D1 (de) * 1995-08-31 2001-01-25 Clariant Gmbh Monoester der carboxymethylenanthranilsäuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE19532052C2 (de) * 1995-08-31 1998-11-19 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
DE69614986T2 (de) * 1995-12-26 2002-04-25 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden
WO1997024335A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Process for the preparation of 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolinedione derivatives
US5780628A (en) * 1996-02-01 1998-07-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing dioxoquinazolines
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
KR100510614B1 (ko) * 1997-04-15 2005-08-30 씨에스아이알 식욕 억제 활성을 갖는 화합물의 제조를 위한 중간체 및이의 제조 방법
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
EP1004307B1 (en) * 1998-01-30 2002-09-04 R-Tech Ueno, Ltd. Ophthalmic composition
WO2000043015A1 (fr) * 1999-01-25 2000-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Gouttes ophtalmologiques
CA2328877A1 (en) 1999-02-18 2000-08-24 R-Tech Ueno, Ltd. Composition for treatment of external secretion disorders except hypolacrimation
CA2366597A1 (en) * 1999-03-09 2000-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing quinazoline derivative or salt thereof
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
AU2002215160A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
JP4273406B2 (ja) * 2001-06-01 2009-06-03 小野薬品工業株式会社 アルドース還元酵素阻害剤を有効成分とする脱髄性疾患または脱髄を伴う疾患治療剤
JP2005529076A (ja) * 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2003223786A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
WO2003097053A1 (en) 2002-05-09 2003-11-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1507534A4 (en) * 2002-05-10 2006-11-08 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
AU2003265242A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7041676B2 (en) * 2002-06-14 2006-05-09 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003256805A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
JP2005536553A (ja) * 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US7557115B2 (en) * 2002-09-30 2009-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2007510652A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド ピリミジン−４−オン化合物、組成物、および方法
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
EP1692112A4 (en) * 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
US20070010537A1 (en) * 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
EP2394983B1 (en) * 2006-07-19 2014-09-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-substituted 2-amino-5-halobenzamides
EP2368560A1 (en) 2007-03-12 2011-09-28 Zadec ApS An anti-diabetic extract of rooibos
EP2139330B1 (en) 2007-03-23 2014-09-24 The Board of Regents of The University of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
CA2695331A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
CN102219759B (zh) * 2010-04-16 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US8785483B2 (en) 2010-12-23 2014-07-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating COPD
EP2994141A4 (en) 2013-05-10 2016-11-23 Nimbus Apollo Inc ACC-HEMMER AND USES THEREOF
MX2015015422A (es) 2013-05-10 2016-06-21 Nimbus Apollo Inc Inhibidores de acetil-coa carboxilasa (acc) y usos de los mismos.
US9988399B2 (en) 2013-05-10 2018-06-05 Gilead Apollo, Llc Bicyclic compounds as ACC inhibitors and uses thereof
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
WO2019165195A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Srivastava Satish Combination therapy for the treatment of cancer
CN111499616B (zh) * 2020-05-07 2022-07-22 盐城工学院 一种芳杂环取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016166A (en) * 1973-12-14 1977-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 1-Nitrophenylquinazoline-2,4(1H,3H)-diones
DE2652144A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
CA1161036A (en) * 1980-05-15 1984-01-24 Masayuki Ishikawa Quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
EP0040793B1 (en) * 1980-05-22 1985-08-28 Masayuki Ishikawa Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
DD232702A1 (de) * 1982-09-20 1986-02-05 Adw Ddr Verfahren zur herstellung von 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2,4-dion-essigsaeuren, deren salzen und estern
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
JPS59186963A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR940007270B1 (en) 1994-08-12
GR3001502T3 (en) 1992-11-23
US4734419A (en) 1988-03-29
DK459086D0 (da) 1986-09-25
NO171785C (no) 1993-05-05
JPH01125322A (ja) 1989-05-17
FI863917L (fi) 1987-04-08
ES2021266B3 (es) 1991-11-01
ZA867043B (en) 1987-07-29
IE59309B1 (en) 1994-02-09
CA1289139C (en) 1991-09-17
FI863917A0 (fi) 1986-09-29
CN1017242B (zh) 1992-07-01
HU196972B (en) 1989-02-28
FI90234C (fi) 1994-01-10
DK158838C (da) 1991-01-14
AU6358986A (en) 1987-04-09
NO863980D0 (no) 1986-10-06
DE3677452D1 (de) 1991-03-14
UA5562A1 (uk) 1994-12-28
JPS6296476A (ja) 1987-05-02
JPH05366B2 (fi) 1993-01-05
HK6993A (en) 1993-02-05
JPH0482148B2 (fi) 1992-12-25
DK459086A (da) 1987-04-08
DK158838B (da) 1990-07-23
IL80213A0 (en) 1987-01-30
NO171785B (no) 1993-01-25
ATE60761T1 (de) 1991-02-15
US4883800A (en) 1989-11-28
EP0218999A3 (en) 1988-01-13
IL80213A (en) 1991-06-30
SU1588283A3 (ru) 1990-08-23
AU596611B2 (en) 1990-05-10
CN86106984A (zh) 1987-05-20
NO863980L (no) 1987-04-08
JPH0794447B2 (ja) 1995-10-11
HUT41747A (en) 1987-05-28
EP0218999A2 (en) 1987-04-22
JPH01131164A (ja) 1989-05-24
IE862520L (en) 1987-04-07
GB8524663D0 (en) 1985-11-13
KR870003998A (ko) 1987-05-06
SG112092G (en) 1992-12-24
EP0218999B1 (en) 1991-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90234B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia
US3702849A (en) 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
US4668686A (en) Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
CA2680789C (en) Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US5414088A (en) 2-bicyclobenzimidazoles, processes for their preparation and medicaments containing these compounds
US3517005A (en) Certain 2- and 4-substituted quinazolines
JPH09509188A (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
US20050277643A1 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US20080255110A1 (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands
US5019587A (en) Bicyclic carboxamides, compositions containing same and use thereof
HU207999B (en) Process for producing quinazolin-3-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
JP2004517086A (ja) 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用
SK5782003A3 (en) 3,4-Dihydroisoquinoline and isoquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising the same and their use
EP0318225A2 (en) 6-Aryl aminomethyl quinoline derivatives and their use as anti-tumour agents
KR20100007983A (ko) 녹내장 및 근시 치료용 벤조 [ｇ] 퀴놀린 유도체
US3468888A (en) 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles
JPH07242666A (ja) 複素環化合物
EP0901473B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
KR20040072670A (ko) 이미다조퀴놀린 유도체
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
DK170334B1 (da) 2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
BRPI0610439A2 (pt) (3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-aminas
CZ20001981A3 (cs) 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky které je obsahují a jejich meziprodukty

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.