FI90825C - Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90825C FI90825C FI882253A FI882253A FI90825C FI 90825 C FI90825 C FI 90825C FI 882253 A FI882253 A FI 882253A FI 882253 A FI882253 A FI 882253A FI 90825 C FI90825 C FI 90825C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lipid
- cefuroxime
- process according
- coated particles
- maxetil
- Prior art date
Links
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 title claims description 83
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 title claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 85
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 79
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 27
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 26
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 24
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 24
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 16
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 7
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 9
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 9
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- 229950003588 axetil Drugs 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 3
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical class [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i 90825
Menetelmå kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamisek-si Tåmå keksinttt koskee menetelmaa farmaseuttisten 5 koostumusten valmistamiseksi, jotka sisdltdvdt kefuroksii-min 1-asetoksietyyliesterid, jonka nimeksi on hyvSksytty "kefuroksiimiaksetiili".
Kefuroksiimi on GB-patenttijulkaisun 1 453 049 mu-kaan arvokas laajaspektrinen antibiootti, jolle on tunnus-10 merkillista volmakas valkutus monla gram-positllvlsla ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, jota ominai-suutta parantaa yhdisteen hyvin suuri stabiilisuus monien gram-negatiivisten mikro-organismien tuottamien p-lakta-maasien suhteen. Kefuroksiimilla ja sen suoloilla on paa-15 aslassa arvoa injektoitavina antibiootteina, silid ne imeytyvdt heikosti ruoansulatuskanavan kautta.
On havaittu, etta kefuroksllmln karboksyyliryhmdn esterttinti 1-asetoksietyyliesteriksi, jolloin saadaan ke-furoksiimiaksetiilia, parantaa oraallsen annon tehoa, ku-20 ten kuvataan GB-patenttijulkalsussa 1 571 683. EsteriJivdn 1-asetoksietyyliryhmdn ldsndolo johtaa yhdisteen merkittd-vdSn imeytymiseen ruoansulatuskanavan kautta, minkd jél-keen esimerkiksi seerumissa ja kudoksissa esiintyvdt ent-syymit hydrolysoivat esteriryhmdn, jolloin muodostuu an-25 tibioottisesti aktiivinen happo. On erityisen edullista kdytt&d kefuroksiimiaksetiilia amorfisessa muodossa, kuten kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2 127 401.
Kefuroksiimiaksetiili on siten laajentanut kefurok-siimin arvokasta terapeuttista potentiaalia antamalla 30 kdyttOOn tdstd antibiootista muodon, jota voidaan antaa suun kautta pelkdn injektoinnin sijasta.
Eras kdtevd keino antaa antibiootteja suun kautta on niiden antaminen rakeina, jotka voidaan antaa liuoksena tai suspensiona tai vesitilkan kanssa. Rakeiden liuokset 35 tai suspensiot, esimerkiksi siirapit, ovat erityisen kdte- 2 via annettaessa antibiootteja suun kautta lapsille. Kefu-roksiimiaksetiililla on kuitenkin aarimmaisen karvas maku, joka keståå pitkaan ja jota ei pystytå riittåvåsti naami-oimaan lisååmållå makeutus- ja makuaineita tavan omaisiin 5 raeantomuotoihin.
Eras toinen ongelma aiheutuu seka kiteisessa muo-dossa ettå edella mainitussa amorfisessa muodossa olevan kefuroksiimiaksetiilin taipumuksesta muodostaa hyytelomåi-nen massa joutuessaan kosketukseen vesipohjaisten våliai-10 neiden kanssa. Tama hyyteloitymisilmio on riippuvainen låmpotilasta, mutta sit a. esiintyy suunnilleen lampotilassa 37 °C, ts. fysiologisessa lampotilassa, jossa suun kautta annettujen rakeiden hajoaminen tapahtuisi. Run kefuroksii-miaksetiili dispergoituu suhteellisen hitaasti ympåroivåån 15 vesivåliaineeseen nauttimisen jålkeen, on olemassa vaara, ettå koostumuksen sisåltåmå kefuroksiimiaksetiili saattaa geeliytyå. Tållainen geelinmuodostus johtaisi kefuroksiimiaksetiilin heikkoon liukenemiseen ja siten heikkoon imeytymiseen ruoansulatuskanavasta ts. alhaiseen hyoty-20 osuuteen. Raeformuloiden ollessa kyseesså on toivottavaa kåyttåå hiukkasia, joilla on pieni lapimitta ja suuri pin-ta-ala, tållaisen geeliytymisen vålttåmiseksi.
Formuloitaessa kefuroksiimiaksetiilia rakeiksi on tårkeåå vålttåå lååkkeen vapautumista mahdollisesti kåy-25 tettåvåån nestesuspensioon tai itse asiassa suuhunkin. Tållaiset ongelmat voidaan minimoida formuloimalla kefuroksiimiaksetiili lipidipåållysteisiksi hiukkasiksi, joi-den påållyste låpåisee rajoitetusti vettå. Påållyksesså mahdollisesti olevat aukot merkitsevåt sitå, ettei karvas 30 maku peity tehokkaasti ja siksi on tårkeåå, ettå påållyste on yhtenåinen.
Niin on havaittu, ettå kefuroksiimiaksetiilin åå-rimmåisen karvas maku voidaan voittaa sijoittamalla kefu-roksiimiaksetiilihiukkasille yhtenåisiå lipidipåållystei-35 tå, jotka ovat suurin piirtein liukenemattomia veteen,
II
90825 3 mutta dispergoituvat tai liukenevat helposti maha-suoli-kanavan nesteisså. Formuloidut påallystetyt hiukkaset, jotka eivåt vapauta karvasta kefuroksiimiaksetiilia suun kosteassa ympåristosså, hajoavat joutuessaan kosketukseen 5 maha-suolikanavan nesteiden kanssa, mikå mahdollistaa no-pean dispergoitumisen ja liukenemisen maha-suolikanavassa.
GB-patenttijulkaisussa 2 081 092 kåsitellåån vaha (ts. lipidi-) påållysteiden kåyttoå lååkeaineiden karvau-den peittåmiseksi. Julkaisussa kuitenkin esitetåån (s. 1, 10 rivi 4 - s. 2, rivi 5), ettå vahapåållysteiden kåytto joh-taa lååkeaineiden heikkoon liukenemiseen ruoansulatuskana-vassa, mistå esitetåån esimerkkinå koostumukset, joita ku-vataan GB-patenttijulkaisussa 1 323 161 ja jotka sisåltå-våt hydrattua risiinioljyå sisåltåvillå lipideillå påål-15 lystettyå penamesilliiniå; GB-patenttijulkaisussa 2 081 092 ehdotetaan tåmån ongelman voittamista sekoitta-malla kåytettåviin vahoihin vedesså turpoavia aineita. Tåmå ei selvåstikåån sopisi kefuroksiimiaksetiilirakeille, joiden maunpeitto-ominaisuuksien tulee såilyå vesisuspen-20 sioiksi sekoitettuina jopa 14 vuorokautta. Jos jouduttai-siin kåyttåmåån vedesså turpoavia aineita sisåltåvåå påål-lystettå, håviåisi påållysteen maunpeittovaikutus våistå-måttå såilytettåesså tuotetta vesivåliaineessa nåin pit-kåån.
25 Lipidipåållysteitå on tåhån mennesså kåytetty myos vapaasti virtaavien jauheiden aikaansaantiin (ks. esimer-kiksi US-patenttijulkaisu 3 247 065) ja valmistettaessa hitaasti vapautuvia lååkkeitå, jotka voidaan formuloida tableteiksi tai kapseleiksi (ks. esimerkiksi US-patentti-30 julkaisu 3 146 167). Nåiden tuotteiden hiukkaskoko on kuitenkin yleenså ollut paljon suurempi kuin koko, joka hy-våksyttåisiin sisållytettåvåksi suun kautta annettavaan vesisuspensioon. Kun lisåksi otetaan huomioon (i) lipidi-påållysteiden aiempi kåytto hitaasti vapautuvissa lååk-35 keisså, (ii) lååkeaineen alhaista hyotyosuutta koskeva on- 4 gelma, kun vahapåållysteitå kåytetaån GB-patenttijulkai-sussa 2 081 092 kuvatulla tavalla, ja (iii) kefuroksiimia-ksetiilin tunnettu taipumus hyyteloityå, josta seuraa heikko imeytyminen ruoansulatuskanavasta, on erityisen yl-5 låttåvåå, ettå yhtenåisillå lipidipåållysteillå varustetut kefuroksiimiaksetiilihiukkaset mahdollistavat nopean disper goitumisen ja liukenemisen mahasuolikanavassa ja siten hyvåksyttåvien hyotyosuuksien saavuttamisen.
Tåmå keksinto tarjoaa siten kåytettavåksi menete1-10 mån koostumuksen valmistamiseksi, joka sisåltåå kefurok-siimiaksetiilia hiukkasmuodossa, jotka hiukkaset on varus-tettu yhtenaisillå lipidi- tai lipidiseospåållysteillå, jotka ovat veteen liukenemattomia ja peittåvåt kefuroksii-miaksetiilin karvaan maun suun kautta annettaessa, mutta 15 dispergoituvat tai liukenevat joutuessaan kosketukseen mahasuolikanavan nesteiden kanssa. Menetelmålle on tun-nusomaista se, mitå patenttivaatimuksessa 1 esitetåån.
Jotta saataisiin aikaan suun kautta annettaviksi soveltuvia kefuroksiimiaksetiilihiukkasia, joiden maku on 20 naamioitu, tulisi kåytettåvån lipidin sulamispisteen olla riittåvån korkea, jotta estetåån påållystettyjen hiukkas-ten sulaminen suussa ja karvaan aktiivisen aineosan vapau-tuminen sitå kautta, muttei niin korkea, ettå itse aktii-vinen aineosa, kefuroksiimiaksetiili, sulaa ja/tai hajoaa 25 kemiallisesti påållystysprosessin aikana. Tåmån keksinnon yhteydesså kåytettåvån lipidin tai lipidiseoksen sulamispisteen on siten hyvå olla 30 - 80 °C, edullisesti 40 -70 °C. Kun keksinnon mukainen koostumus sisåltåå amorfista kefuroksiimiaksetiilia, on lipidin tai lipidiseoksen sula-30 mispiste vielå edullisemmin 45 - 60 °C.
Soveltuviin lipideihin kuuluvat rasvahapot tai nii-den monohydriset alkoholit, sidotut oljyt, rasvat, vahat, sterolit, fosfolipidit ja glykolipidit. Lipidi voi olla esimerkiksi suurimolekyylinen (C10_30) suoraketjuinen tyy-35 dyttynyt tai tyydyttymåton alifaattinen happo, kuten stea- li 90825 5 riinihappo tax palmitiinihappo; triglyseridi, esimerkiksi suurimolekyylisen (C10_30) alifaattisen hapon glyseryylies-teri, kuten glyseryylitrilauraatti tai glyseryylitrimyri-staatti; osittain hydrattu kasvioljy, kuten puuvillansie-5 menoljy tai soijaoljy; vaha, esimerkiksi mehilåisvaha tai carnaubavaha; suurimolekyylinen (C10_30) suoraketjuinen ali-faattinen alkoholi, kuten stearyylialkoholi tai setyylial-koholi; tai edellå mainittujen aineiden jokin seos. Voi-daan kayttåa esimerkiksi suurimolekyylisten rasvahappojen, 10 kuten steariini- ja palmitiinihappojen, seoksia, suurimolekyylisten suoraketjuisten alifaattisten alkoholien, kuten setostearyylialkoholin, seoksia, osittain hydrattujen puuvillansiemen- ja soijaoljyjen seoksia ja suurimolekyylisten alifaattisten happojen ja glyseryyliestereiden 15 seoksia, kuten steariinihapon ja glyseryylitrilauraatin seosta. Eras erityisen edullinen lipidi, jolla saadaan aikaan hyvå hyotyosuus ja jonka fysikaaliset ominaisuudet sopivat erityisen hyvin yhteen kefuroksiimiaksetiilin kanssa, on steariinihapon ja palmitiinihapon seos mas-20 sasuhteessa 3:7 - 7:3, edullisemmin noin 1:1.
Keksinnon mukaisesti valmistettu koosturnus voi si-såltåå kefuroksiimiaksetiilia kiteisesså muodossaan tai edullisemmin amorfisessa muodossaan, jota kuvataan esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 2 127 401.
25 Kefuroksiimiaksetiili voidaan haluttaessa esipåål- lystaå ensin aineella, jolla on peittavat ominaisuudet. Tåmå esipaallyste voi suojata kefuroksiimiaksetiilia, jos se saattaa olla kemiallisesti herkka paållystykseen kåy-tettavålle lipidille.
30 Aine, jolla on peittavat ominaisuudet ja jota kay- tetåån esipaållystykseen, on edullisesti vesiliukoinen ja edullisesti kalvon muodostava aine. Kåyttokelpoisia kalvon muodostavia aineita ovat polysakkaridit, kuten maltodekst-riini, alkyyliselluloosat, kuten metyyli- tai etyylisellu-35 loosa, hydroksialkyyliselluloosat (esimerkiksi hydroksi- 6 propyyliselluloosa tai hydroksipropyylimetyyli selluloo-sat), polyvinyylipyrrolidoni ja metakryylihappopohjaiset polymeerit. Nåitå aineita voidaan levittåå vesi- tai ve-dettomistå jårjestelmistå sen mukaan, kumpi tapa on sopi-5 vampi. Erityisen edullinen aine on maltodekstriini. Esi-påållystettyjå hiukkasia, jotka sisåltåvat kefuroksiimiak-setiilia 10 - 30 paino-%, esimerkiksi noin 20 paino-%, voidaan kåtevåsti kåyttåå lipidillå påållyståmiseen.
Keksinnon mukaiset lipidipåållysteiset hiukkaset 10 sisaltåvat edullisesti 5-90, edullisemmin 5 - 50 ja viela edullisemmin 5 tai 10 - 30 paino-% kefuroksiimiaksetii-lia. Jos kefuroksiimiaksetiili on ensin esipåållystetty, lipidipaallysteiset hiukkaset sisåltåvat edullisimmin 5 -15 paino-% kefuroksiimiaksetiilia; ellei kåytetå esipåål-15 lystettå, sisåltåvåt lipidipåållysteiset hiukkaset edullisimmin 10 - 30 paino-% kefuroksiimiaksetiilia.
Hiukkasten, jotka on påållystetty yhtenåisellå li-pidipåållysteellå kefuroksiimiaksetiilin karvaan maun peittåmiseksi, låpimitta voi yleenså olla alle 250 pm. 20 Påållystetyt hiukkaset, joiden låpimitta on alueella 1 -250 μπι, ovat siten edullisia. Påållystettyjen hiukkasten koko on tårkeå tekijå kefuroksiimiaksetiilin hyotyosuutta ajatellen sekå sen suhteen, miten hyvin tållaiset tuotteet soveltuvat suun kautta annettaviksi; hiukkasilla, joiden 25 keskimååråinen låpimitta on yli 250 μπι, on epåtoivottava teråvå maku. Farmaseuttiset tuotteet ovat siten yleenså påållystettyjen hiukkasten muodossa, joiden tilavuuskeski-mååråinen låpimitta on alle 100 Mm, esimerkiksi alueella 20 - 100 μπι tai erityisesti 30 - 60 Mm. On kåtevåå levit-30 tåå yhtenåisiå lipidipåållysteitå hiukkasille, joiden ti-lavuuskeskimååråinen låpimitta ennen påållystystå on alle 80 Mm, esimerkiksi 5-50 Mm. Voidaan esimerkiksi valmis-taa amorfinen kefuroksiimiaksetiili onttojen mikropallojen muotoon, joiden tilavuuskeskimååråinen låpimitta on 5 - 50 35 Mm, GB patenttijulkaisussa 2 127 401 kuvatulla suihkukui- li 90825 7 vausmenetelmållå.
Tåssa kuvattuja paallystettyjå hiukkasia voidaan kåtevåsti valmistaa sumuttamalla hiukkasmaisen kefuroksii-miaksetiilin dispersiota sulassa lipidisså ja jååhdyttå-5 mållå siten saadut påållystetyt hiukkaset ja tållainen menetelmå muodostaa tåmån keksinnon eråån puolen. Disper-sio voidaan valmistaa lisååmållå hiukkasmaista kefuroksii-miaksetiilia sulatettuun lipidiin tai lipidiseokseen tai vaihtoehtoisesti sekoittamalla dispersion aineet toisiinsa 10 kiinteåsså tilassa ja sulattamalla sitten lipidi tai lipi-diseos.
Hiukkasmainen kefuroksiimiaksetiili voidaan disper-goida sulaan lipidiin kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå, esimerkiksi suuria leikkausvoimia muodostavaa sekoitinta.
15 Sulatetun lipidin låmpotila on yleenså 10 - 20 °C sen su-lamispisteen ylåpuolella.
Eras erityisen edullinen dispersio lipidipåållys-teisten kefuroksiimiaksetiilihiukkasten valmistamiseksi on kefuroksiimiaksetiilin dispersio steariinihapon ja palmi-20 tiinihapon seoksessa massasuhteessa 3:7 - 7:3, edullisesti noin 1:1. Kefuroksiimiaksetiilin måårå dispersioissa, joi-ta kåytetåån keksinnon mukaisten lipidipåållysteisten hiukkasten valmistukseen, lasketaan sen mukaan, ettå saa-daan påållystettyyn hiukkaseen haluttu måårå kefuroksii-25 miaksetiilia, jota kåsiteltiin edellå. Sula dispersio su-mutetaan, jolloin saadaan seoksen jååhtyesså lipidipåål-lysteisiå kefuroksiimiaksetiilihiukkasia. Kåyttokelpoisiin menetelmiin kuuluvat tavanomaiset sumutuslaitteet, kuten pyorosumuttimet, painesuuttimet, pneumaattiset suuttimet 30 ja ultraåånisuuttimet.
Erityisen kåtevåå on kåyttåå pneumaattista suutinta ja erityisesti sisåisesti ja ulkopuolella sekoittavaa pneumaattisella suuttimella varustettua kaksivirtasumutin-ta, joka on asennettu tavanomaiseen suihkukuivaus/jååhdy-35 tyslaitteeseen. Eråstå soveltuvaa sisåisesti sekoittavaa 8 kaksivirtasuutinta kuvataan esimerkiksi GB-patenttijul-kaisussa 1 412 133.
Sumutusmenetelmåsså, jossa kaytetåån sisåisesti sekoittavaa kaksivirtasuutinsumutinta ja joka muodostaa 5 keksinnon eråån edullisen puolen, kefuroksiimiaksetiilin dispersio sulassa lipidisså syotetåån sumuttimen ylåpåå han yleenså låmpotilassa 60 - 80 °C, edullisesti 65 - 75 °C; tarkka låmpotila riippuu kåytettavåstå lipidimateri-aalista. Suuttimeen syotettåvå sumutuskaasu voi olla ilma 10 tai inerttikaasu, kuten kuiva typpi. Kaasun låmpotila on yleenså alueella 60 - 90 °C, edullisesti 70 - 85 °C; tarkka låmpotila riippuu kulloinkin kåytettåvåstå lipidimate-riaalista. On havaittu, ettå tåsså påållystysmenetelmåsså låmpotila, jossa sulatedispersio pidetåån, on edullisesti 15 10 - 20 °C lipidin tai lipidiseoksen sulamispisteen ylå- puolella, jotta saadaan aikaan dispersio, jolla on sumu-tuksen kannalta toivottu viskositeetti. Sumutuspainetta såådetåån mielellåån niin, ettå saadaan halutun kokoisia påållystettyjå hiukkasia, joita kåsiteltiin edellå.
20 Påållystetyt hiukkaset voidaan jåhmettåå ja ottaa talteen tavanomaisin menetelmin. Påållystetyt hiukkaset voidaan kåtevåsti kiinteyttåå syottåmållå viileåå ilmaa tai edullisesti kuivaa typpeå, jonka låmpotila on 0 - 30, edullisesti 5-20 °C, kuivauskammioon siten, ettå hiukka-25 set jååhtyvåt ja kiinteytyvåt kokonaan. Tuote voidaan ottaa talteen esimerkiksi kåyttåmållå syklonierotinta tai polysuodatinta tai painovoiman avulla.
Jos lipidimateriaaliin dispergoitava kefuroksiimi-aksetiili esipåållystetåån, voidaan esipåållyste levittåå 30 kefuroksiimiaksetiilille kåyttåmållå tavanomaisia påållys-tysmenetelmiå, esimerkiksi suihkupåållyståmållå kåyttåmållå leijukerrosrakeistinta, keskipakoleijukerrospåållystin-tå tai suihkukuivainta tai tekemållå påållystys pyorivållå rakeistimella. Valmistettaessa lipidipåållysteisiå hiukka-35 sia edellå kuvatulla menetelmållå, on esipåållystetyn ke- li 90825 9 furoksiimiaksetiilin pitoisuus sulatedispersiossa mielel-låån 20 - 80 paino-%, mieluummin 35 - 65 paino-%. Lipidi-påållysteen osuus on siten edullisesti 20 - 80, edullisem-min 35 - 65 paino-% påållystetyistå hiukkasista, jotka 5 valmistetaan esipåållystetystå kefuroksiimiaksetiilista.
Keksinnon mukaisesti valmistettuja hiukkasmaisia tuotteita voidaan kåyttåå suun kautta annettaviksi tarkoi-tetuissa farmaseuttisissa koostumuksissa ja niistå voidaan muodostaa suspensio antamista vårten tai ne voivat olla 10 kuivatuotteena, johon sekoitetaan vetta tai muuta sopivaa våliainetta ennen kåyttoå, jolloin lååke annetaan suspensiona tai joka annetaan suoraan kuivana ja huuhdotaan sit-ten alas vedellå tai muulla sopivalla nesteellå. Tållaisia valmisteita voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin kåyttå-15 mållå farmaseuttisesti hyvåksyttåviå lisåaineita, kuten suspendointi- ja/tai sideaineita, esimerkiksi alkyylisel-luloosia, kuten metyyliselluloosaa, hydroksialkyylisellu-loosia, kuten hydroksipropyyliselluloosaa tai hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa 20 tai niiden seoksia, esigelatinoitua maissitårkkelystå tai polyvinyylipyrrolidonia; tåyteaineita, esimerkiksi sakka-roosia, tårkkelystå, laktoosia ja mikrokiteistå selluloo-saa; adsorbointiaineita ja juoksevuutta parantavia ainei-ta, kuten talkkia, alumiinioksidia ja piidioksidia; emul-25 gointi- tai sakeutusaineita, esimerkiksi lesitiiniå tai alumiinistearaatteja; pinta-aktiivisia aineita, esimerkiksi natriumlauryylisulfaattia tai ionittomia polyoksiety-leeni-polyoksipropyleenikopolymeerejå; såilontåaineita, esimerkiksi metyyli- tai propyylihydroksibentsoaatteja tai 30 sorbiinihappoa; variaineita, esimerkiksi titaanidioksidi- pigmenttejå, lakkavårejå ja rautaoksidipigmenttejå; ma-kuaineita, esimerkiksi "minttumakuja", kuten piparmint-tumakuaineita; ja makeutusaineita, esimerkiksi sorbitolia ja sakkaroosia tai keinotekoisia makeutusaineita, 35 esimerkiksi natriumsakariinia tai natriumsyklamaattia.
10
Kun lisåaineet ovat kiinteasså muodossa, hiukkaset voidaan sekoittaa lisåaineisiin kuivaseokseksi tai itse lisåaineet voidaan formuloida jatkeainerakeiksi, jotka se-koitetaan keksinnon mukaisesti aktiivisiin hiukkasiin tai, 5 edullisemmin, hiukkaset voidaan rakeistaa yhdesså lisåai- neiden kanssa tavanomaisin menetelmin.
Tållaisiin rakeistusmenetelmiin kåytetåån tavan-omaisia rakeistimia, esimerkiksi suihkutusrakeistimia, pyoriviå rakeistimia, keskipakoleijukerrosrakeistimia, 10 suurinopeuksisella sekoittimella varustettuja rakeistimia ja suulakepuristus- ja hienonnusmenetelmiå. Kuivaus voidaan tehdå tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi rakeisti-messa tai kuivausuunissa tai kuumailmakuivaimessa. On luonnollisesti toivottavaa valmistaa rakeet menetelmållå, 15 jolla saadaan kåtevåsti halutun kokoisia rakeita; tåmå voidaan yleenså saada aikaan sååtåmållå tavanomaisesti ra-keistusolosuhteita ja seulomalla tarvittaessa siten saadut rakeet.
Kun suun kautta annettava farmaseuttinen koostumus 20 on suspension muodossa, voidaan tåmå suspensio valmistaa vesi- tai vedettomåån våliaineeseen sillå edellytyksellå, ettå våliaine on yhteensopiva lipidipåållystemateriaalin kanssa. Suspendointiin soveltuvia vedettomiå våliaineita ovat esimerkiksi mantelioljy, fraktioitu kookosoljy tai 25 oljymåiset esterit.
Tåsså esitetåån siten suun kautta annettavaksi tar-koitettua farmaseuttista koostumusta, joka sisåltåå keksinnon mukaisesti valmistettua koostumusta yhdesså yhden tai useamman farmaseuttisen kantaja- tai jatkeaineen kans-30 sa.
Erityisesti tar jotaan kåytettåvåksi suun kautta annettavaksi tarkoitettuja rakeita, jotka sisåltåvåt keksinnon mukaisesti valmistettuja påållystettyjå kefuroksiimi-aksetiilihiukkasia yhdesså yhden tai useamman farmaseutti-35 sesti hyvåksyttåvån jatkeaineen kanssa. Jatkeaine sisåltåå l! 90825 11 edullisesti makeutusainetta, esimerkiksi sakkaroosia. Mui-hin farmaseuttisesti hyvåksyttaviin jatkeaineisiin, joita voi olla lasnå, kuuluvat edellå kuvatut aineet. Rakeet voidaan valmistaa kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå, 5 joita kuvattiin edellå. Rakeistus voidaan tehdå esimerkiksi sekoittamalla aineosat keskenåån ja rakeistamalla veden kanssa. Tuloksena olevat rakeet voidaan seuloa liian suur-ten hiukkasten poistamiseksi. Rakeet, joiden låpimitta on alle 1 000 μιη, erityisesti alle 800 μπι, ovat edullisia.
10 Kun keksinnon mukaisesti hiukkaset formuloidaan ve- sivåliaineeseen, tåmå sisåltåå edullisesti oraaliseen kåyttoon hyvåksyttåvåå liuennutta ainetta suurena pitoi-suutena, sillå tåmå auttaa pitåmåån yllå lipidipåållysteen maunpeitto-ominaisuuksia. Niinpå vesivåliaine voi sisåltåå 15 esimerkiksi sokeria, esimerkiksi sakkaroosia, mielellåån 50 - 85 paino-%, edullisesti 60 - 80 paino-%. Tållainen liukeneva aine voidaan kåtevåsti sisållyttåå keksinnon mukaisesti hiukkasmaista tuotetta sisåltåviin rakeisiin. Sakkaroosi toimii myos makeutusaineena ja såilontåaineena.
20 Suun kautta annettavaksi suspensioksi formuloita- viin farmaseuttisiin tuotteisiin voidaan keksinnon mukaisesti lisåtå sopiva måårå vettå kefuroksiimiaksetiilin an-tamiseksi suun kautta. Hiukkasia on tyypillisesti sellai-nen måårå, ettå saadaan moniannossuspensio, joka sisåltåå 25 500 mg - 10 g kefuroksiimia tai yksiannossuspensio, joka sisåltåå 100 - 1 000 mg kefuroksiimia.
Ihmisten hoitoon kåytettåvåt annokset ovat tyypillisesti alueella 100 - 3 000 mg sefuroksiimia/vrk, esimerkiksi 250 - 2 000 mg kefuroksiimia/vrk aikuisille ja 125 -30 1 000 mg kefuroksiimia/vrk lapsille, vaikkakin kulloinkin kåytettåvå tarkka annos riippuu mm. antotiheydestå.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoå.
Esimerkeisså kåytetty kefuroksiimiaksetiili oli hy-vin puhdasta suihkutuskuivattua amorfista materiaalia, 35 joka valmistettiin GB-patenttijulkaisun 2 127 401 mukai- 12 sesti ja jonka tilavuuskeskimåårainen hiukkaslåpimitta oli 5-50 μπι.
Revel A on kaupallinen elintarvikelaatua oleva steariinihappo, Hyfac on kaupallista laatua oleva stea-5 riinihappo, Dynasan 112 on glyseryylitrilauraatti ja
Dynasan 114 on glyseryylitrimyristaatti. Revel A, Hyfac, Dynasan 112 ja Dynasan 114 ovat kaikki kauppanimia.
Steariinihappo BPC maaritellåan rasvahappojen, påå-asiassa steariini- ja palmitiinihappojen seokseksi [Bri-10 tish Pharmaceutical Codex (1973)]. Yhdysvalloissa (Na tional Formulary XV, 1980) steariinihappo USNF sisåltåa maåritelman mukaan våhintåån 40 % steariinihappoa, vahin-taan 40 % palmitiinihappoa ja våhintaan 90 % steariini- ja palmitiinihappoja yhteenså.
15 Hiukkaskokomittaukset tehtiin esimerkeissa 1-3 optisella mikroskopialla, Coulter Counter -laitteella ja laservalon sirontaa kåyttåen seuraavin menetelmin:
Optinen mikroskopia
Pieni nayte lipidipåållysteistå materiaalia suspen-20 doitiin mikroskooppilevyllå silikoninesteeseen ja hiukka-sia tarkasteltiin ja niille tehtiin laskenta 100-kertai-sella suurennuksella kåyttamållå Imanco FMS -mikroskoop-pia.
Kustakin eråstå preparoitiin kaksi levya ja lasket- 25 tiin yhdeksan kenttåa/levy. Hiukkaset luokitettiin suh-
teessa brittilåisen standardin mukaiseen nelioverkkoon (BS
3406, 1961) ja jaettiin kokovyohykkeisiin, jotka ulottui- vat >60 pm:sta <7,5 pm:iin. Rekisteroitiin lukumaårå kus- sakin kokovyohykkeessa ja kaytettiin sitå tilavuuskeski- 30 maaråisen lapimitan (VMD) laskemiseen kayttamalla seuraa- vaa kaavaa: m Σ N(Xi)xi4 i=l 35 m Σ N(Xi)xi i=l 90825 13 N(Xi) = lukumåårå kyseisesså kokovyohykkeesså Xi = kokovyohykkeen keskipiste
Coulter Counter
Pleni nåyte lipidipåållysteistå materiaalia suspen-5 doitiin Coulter-dispergointiaineeseen mikroskooppilevyllå. Tatå dispergoltua nåytettå lisattiin Coulter Counter -laitteen mittausastiaan, joka sisålsi liuosta, jossa oli 1 % natriumkloridia tislatussa vedesså ja joka oli suoda-tettu 0,45 μτη:η Millipore-suodattimen låpi, kunnes Coulter 10 Counter -laitteen (malli TAII) pitoisuusindeksiksi saatiin 5 - 10 %. Astian sisåltoå yliåånikåsiteltiin sitten 30 se-kuntia, laitettiin takaisin Coulter Counter -laitteeseen ja sekoitettiin yksi minuutti ennen lukeman ottoa. Lasket-tiin hiukkasten lukumåårå joukossa kokovyohykkeitå alueel-15 la 8,0 - 128,0 μιη. Laskenta toistettiin neljån minuutin kokonaissekoitusajan jålkeen.
Laskettiin yhden ja neljån minuutin jålkeen saatu-jen lukumåårien keskiarvo kullekin kokovyohykkeelle ja kåytettiin sitå VMD:n laskemiseen (menetelmån "optinen 20 mikroskopia" yhdesså kuvatulla kaavalla).
Mittaus toistettiin nåytteen preparoinnin alkami-sesta låhtien våhintåån viidellå eri nåytteellå eråå koh-den. Laskettiin nåiden viiden VMD-arvon keskiarvo.
Ellei toisin mainita, kaikki tåsså esitetyt tila-25 vuuskeskimååråiset låpimitat on mitattu Coulter Counter -menetelmållå.
Laservalon sironta 5 mg:n nåyte lipidipåållysteistå materiaalia lisåt-tiin 5 ml:aan liuosta, joka sisålsi 0,25 % Tween 80 tisla-30 tussa vedesså ja yliåånikåsiteltiin 60 sekuntia. Nåytepul-lo kåånnettiin kahdesti ylosalaisin sisålloin sekoittami-seksi ja lisåttiin sitten nåytettå pisaroittain Malvern 3600 E-type Particle Sizer -laitteen mittauskennoon, kunnes sådekimpun estoarvo oli 0,2. Lukemat otettiin, kun 35 nåytettå oli sekoitettu yhden ja neljån minuutin nåyteken- 14 nossa.
Laskettiin kunkin nåytteen VMD-arvo. Kustakin eras-tå mitattiin våhintåån viisi nåytettå ja laskettiin nåiden VMD-arvojen keskiarvo.
5 Esimerkki 1
Valmistettiin amorfisen kefuroksiimiaksetiilin (150 g) dispersio steariinihappo BPC:sså (850 g, jauhemainen) sulattamalla lipidi, nostamalla sulan lipidin låmpotila noin 15 °C sulamispisteen ylåpuolelle ja lisååmållå kefu-10 roksiimiaksetiili sekoittaen.
Sulan lipidin ja kefuroksiimiaksetiilin dispersio syotettiin suihkukuivain/jååhdytyslaitteeseen kåyttåmållå peristalttista pumppua ja sumutettiin kåyttåmållå ulkoi-sella sekoituksella varustettua kaksivirtasuutinta [suut-15 timen ulostuloaukon mitat 2,54 mm (nesteaukko) ja 3,81 4,57 mm (rengasmainen sumutusvirta-aukko] ilman låmpotilan ollessa 65 - 70 °C ja sumutuspaineen noin 345 kPa. Tuote jååhdytettiin syottåmållå suihkukammioon ilmavirta, joka oli huoneen låmpotilassa ja kiinteytynyt tuote otettiin 20 talteen syklonierottimella.
Esimerkki 2
Valmistettiin amorf isen kefuroksiimiaksetiilin (150 g) dispersio steariinihappo BPCssså (850 g, jauhemainen) aineosien kuivaseoksesta sulattamalla lipidi ja pitåmållå 25 låmpotila noin 15 °C lipidin sulamispisteen ylåpuolella.
Sulaa lipidiå ja kefuroksiimiaksetiilia sisåltåvå dispersio pumpattiin kuivaus/jååhdytyslaitteeseen nopeu-della 300 - 500 ml/min ja sumutettiin kåyttåmållå sisåi-sellå sekoituksella varustettua kaksivirtasuutinta (Dela-30 van Limited, Widnes, Cheshire, luettelo-nro 32163-1, lai- tetta kuvataan GB-patenttijulkaisussa 1 412 133) ilman låmpotilan ollessa 65 - 70 °C ja sumutuspaineen ollessa 276 - 345 kPa. Tuote jååhdytettiin syottåmållå suihkukammioon ympåriston låmpotilassa olevaa ilmaa ja kiinteytynyt 35 tuote otettiin talteen painovoiman avulla.
90825 15
Esimerkki 3
Valmistettiin amor fisen kefuroksiimiaksetiilin diapers io steariinihappojauheessa (BPC) esimerkin 2 mukaises-ti.
5 Sulaa lipidiå ja kefuroksiimiaksetiilia sisåltava dispersio pumpattiin hammaspyorapumpulla suihkutuskuivaus/ jaahdytyslaitteeseen ja sumutettiin kåyttåmållå ulkopuoli-sesti sekoittavaa kaksivirtasuutinta (sisahalkaisija 2,0 mm), ilmaa, jonka lampotila oli 75 °C ja sumutuspainetta 10 310 kPa. Tuote jåahdytettiin sydttamållå suihkukammioon ilmavirtaa, joka oli ympåriston lampotilassa ja kiinteytynyt tuote otettiin talteen syklonierottimella.
Materiaalierille, jotka valmistettiin esimerkeissa 1-3 kuvatuilla menetelmillå, saatiin seuraavat hiukkas-15 koot: ESI- MALVERN 3600 COULTER COUNTER OPTINEN MIK-
MERKKI E-TYYPPI TAII ROSKOPIA
NRO HIUKKASLAJITIN___IMANCO FMS
1 44,91 ^ 48,73 Mm 42,07 pm __n = 10__n = 5__n = 2 20 2 43,93 pm 38,80 Mm 40,10 m111
Era A__n = 20__n = 5__n = 2 2 55,56 Mm 44,43 Μ1*1 43,86 (un
Era B__n 10__n 5__n = 2 3 29,46 μ°ι 37,21 Μ01 35,18 μ111 η = 10 η = 10 η = 2 25
Kaikki hiukkaskoot ilmoitetaan VMD-arvoina. η = mitattujen nåytteiden lukumåårå.
Esimerkki 4
Kefuroksiimiaksetiilin (124 g) ja steariinihappo-30 jauheen (BPC, 676 g) kuivaseos kuumennettiin sekoittaen lampotilaan 68 °C lipidin sulattamiseksi ja suspension muodostamiseksi. Sulaa lipidia ja kefuroksiimiaksetiilia sisåltåvåå dispersiota siirrettiin suihkutusjaahdytyskam-mioon suunnilleen nopeudella 400 ml/min suuntaamalla paine 16 sulateastiaan. Seos atomisoitiin sitten kåyttåmållå sisåi-sellå sekoituksella varustettua kaksivirtasuutinta (saman-lainen kuin esimerkisså 2) ilman låmpotilan ollessa 78 °C ja paineen 380 kPa. Tuote jååhdytettiin ilmavirrassa, joka 5 syotettiin suihkukammioon ja kiinteytynyt materiaali otet-tiin talteen painovoimaisesti. Tilavuuskeskimååråinen hiukkaslåpimitta (Coulter Counter) oli 51 μχη. Kefuroksii-miaksetiilipitoisuus oli 15,4 %.
Esimerkki 5 10 Valmistettiin dispersio lipidipåållystystå vårten sulattamalla lipidi, nostamalla sulan lipidin lampotila 15 °C sen sulamispisteen ylåpuolelle ja lisååmallå asianmu-kainen måarå kefuroksiimiaksetiilia sekoittaen suuria leikkausvoimia muodostavalla sekoittimella.
15 Sulaa lipidiå ja kefuroksiimiaksetiilia sisåltåva dispersio pumpattiin tavanomaiseen suihkukuivaus/jaahdy-tyslaitteeseen, jonka suihkukammion korkeus oli 1,82 m, suunnilleen nopeudella 300 ml/min ja sumutettiin kayttå-mallå ulkopuolisesti sekoittavaa kaksivirtasuutinta (esi-20 merkin 1 mukainen) sumutuspaineen ollessa 275 - 414 kPa. Tuote jaahdytettiin syottåmållå kammioon ilmavirta, jonka låmpotila oli 7 - 11 °C. Kiinteå tuote otettiin talteen syklonierottimessa.
Suihkukuivattiin seuraavat kefuroksiimiaksetiilin 25 ja erilaisten lipidien seokset, jolloin saatiin lipidi-påållysteisiå kefuroksiimiaksetiilihiukkasia, joissa lååk-keen maku oli naeunioitu. Saatujen hiukkasten lapimitat mååritettiin optisella mikroskopialla kayttamalla "Quan-timet 970" Image Analyzer -laitetta.
30 Paino-% Massa (g) a) Steariinihappojauhetta BPC 85 850
Kefuroksiimiaksetiilia 15 150
Lukukeskimaårainen hiukkaslåpimitta 7,18 μαι (95 % kaikista valmistetuista hiukkasista oli låpimitaltaan alle 35 22 μπι). Tilavuuskeskimååråinen hiukkaslåpimitta 41,9 μπι.
li 90825 17 b) Hyfacia 85 850
Kefuroksiimiaksetiilia 15 150
Lukukeskimååråinen hiukkaslåpimitta 7,93 μπι (95 % kaikista valmistetuista hiukkasista oli låpimitaltaan alle 5 25 μπι). Tilavuuskeskimååråinen hiukkaslapimitta 47,5 μιη.
c) Steariinihappojauhetta BPC 42,5 212,5
Dynasan 112 42,5 212,5
Kefuroksiimiaksetiilia 15 75,0
Lukukeskimååråinen hiukkaslåpimitta 8,38 μπι (95 % 10 kaikista valmistetuista hiukkasista oli låpimitaltaan alle 32 μπι). Tilavuuskeskimååråinen hiukkaslåpimitta oli 51,0 μη.
d) Dynasan 114 85 425
Kefuroksiimiaksetiilia 15 75 15 Lukukeskimååråinen hiukkaslåpimitta 7,32 μπι (95 % kaikista valmistetuista hiukkasista oli låpimitaltaan alle 21 μπι). Tilavuuskeskimååråinen hiukkaslåpimitta 47,1 μη. Esimerkki 6
Valmistettiin maltodekstriinillå påållystettyja ke-20 furoksiimiaksetiilihiukkasia dispergoimalla maltodekstrii- niå (400 g), tutti-frutti-makuainetta (1 g) ja tårkkelys 1500:a (25 g) tislattuun veteen (tåytetåån 1 litraksi) voimakkaasti leikkaavalla sekoittimella. Kefuroksiimiak-setiili (100 g) dispergoitiin tåhån suspensioon kåyttåmål-25 lå voimakkaasti leikkaavaa sekoitinta ja suspensio suihku-kuivattiin sitten kåyttåmållå tavanomaista suihkutuskui-vausmenetelmåå. Tuote otettiin talteen syklonierottimessa.
Maltodekstriinillå påållystetty kefuroksiimiakse-tiili påållystettiin sitten steariinihapolla (BPC) esimer-30 kisså 5 kuvatulla tavalla.
Paino-% Massa (g)
Steariinihappojauhetta BPC 60 600
Maltodekstriinillå påållystettyå kefuroksiimiaksetiilia 40 400 35 Lukukeskimååråinen hiukkaslåpimitta 7,51 μπι (95 % 18 kaikista valmistetuista hiukkasista oli låpimitaltaan alle 23 μπι). Tilavuuskeskimååråinen hiukkaslåpimitta 46,0 μαη. Esimerkki 7 Kåyttåmållå esimerkeisså 5 ja 6 kuvattuja menetel-5 miå suihkukuivattiin seuraavat kefuroksiimiaksetiilin ja erilaisten lipidien seokset, jolloin saatiin kefuroksii-miaksetiilihiukkasia, joiden maku oli naamioitu lipidi-påållysteellå.
Paino-% Massa (g) 10 a) Steariinihappojauhetta BPC 55 611
Maltodekstriinillå påållystettyå kefuroksiimiaksetiilia 45 500 b) Steariinihappojauhetta BPC 80 800
Kefuroksiimiaksetiilia 20 200 15 c) Revel A:ta 80 800
Kefuroksiimiaksetiilia 20 200 d) Setostearyylialkoholia 85 850
Kefuroksiimiaksetiilia 15 150 e) Setostearyylialkoholia 60 600 20 Maltodekstriinillå påallystettyå kefuroksiimiaksetiilia 40 400 f) Hyfacia 60 600
Maltodekstriinillå påållystettyå kefuroksiimiaksetiilia 40 400 25 g) Steariinihappojauhetta USNF 90 900
Kefuroksiimiaksetiilia 10 100 h) Steariinihappojauhetta USNF 40 200
Dynasan 112 40 200
Kefuroksiimiaksetiilia 20 100 30 i) Steariinihappojauhetta BPC 42,5 212,5
Dynasan 114 42,5 212,5
Kefuroksiimiaksetiilia 14 75 j) Steariinihappoa 42,5 212,5
Palmitiinihappoa 42,5 212,5 35 Kefuroksiimiaksetiilia 15 7
II
90825 19 k) Steariinihappoa 40 200
Palmitiinihappoa 40 200
Kefuroksiimiaksetiilia 20 100
Farmaseuttinen es interkki 5 Steariinihapolla (BPC) påållystettyå kefuroksiimi aksetiilia yhdistetaan sakkaroosiin ja yksinoikeudella valmistettuun makuaineeseen alla esitettyinå suhteina. Nåmå materiaalit sekoitetaan ja rakeistetaan sitten tavan-omaisin keinoin kåyttåmållå vettå rakeistusnesteenå. Kui-10 vauksen jålkeen rakeet voidaan seuloa mahdollisten agglo-meraattien poistamiseksi ja sitten ne pakataan pulloihin. Suun kautta annettava suspensio valmistetaan lisååmållå sellainen måårå vettå, ettå saadaan 125 mg kefuroksiimia 5 ml kohden suspensiota.
15 Aineosa Paino-%
Steariinihapolla (BPC) påållystettyå kefuroksiimiaksetiilia 24,92
Sakkaroosia 74,75
Makuainetta (Fruits of the Forest) 0,33 20
Claims (22)
1. Menetelmå koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisåltaa hiukkasmaisessa muodossa olevaa kefu- 5 roksiimiaksetiilia, jotka hiukkaset on varustettu yhtenåi-sillå lipidi- tai lipidiseospåållysteillå, jotka ovat ve-teen liukenemattomia ja peittåvåt kefuroksiimiaksetiilin karvaan maun suun kautta annettaessa, mutta dispergoituvat tai liukenevat joutuessaan kosketukseen mahasuolinesteen 10 kanssa, tunnettu siitå, ettå dispergoidaan hiuk-kasmaista kefuroksiimiaksetiilia sulaan lipidiin tai lipi-diseokseen, jonka sulamispiste on alueella 30 - 80 °C, su-mutetaan dispersio, jolloin saadaan hiukkasia, joilla on yhtenåinen lipidi- tai lipidiseospåållyste ja joiden kes-15 kimååråinen tilavuuslåpimitta on alle 100 μιη, ja jååhdyte-tåan ja otetaan talteen siten saadut påållystetyt hiukkaset.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå lipidin tai lipidiseoksen 20 sulamispiste on alueella 40 - 70 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå lipidi tai lipidiseos si-såltåå suoraketjuista tyydytettyå tai tyydyttåmåtontå, alifaattista karboksyylihappoa, jossa on 10 - 30 hiili- 25 atomia, sen glyseroliesteriå tai suoraketjuista ali£aat-tista alkoholia, jossa on 10 - 30 hiiliatomia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå lipidiseos on steariinihapon ja palmitiinihapon seos massasuhteessa 3:7 - 7:3.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå steariinihapon ja palmitiinihapon massasuhde seoksessa on noin 1:1.
6. Minkå tahansa edeltåvån patenttivaatimuksen mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kåytettåvåt 35 hiukkasmaisen kefuroksiimiaksetiilin ja lipidin tai lipi- I! 90825 diseoksen mååråt ovat sellaiset, ettå saadaan påållystet-tyjå hiukkasia, jotka sisaltavat 5-90 paino-% kefuroksiimiaksetiilia.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmå, 5 tunnettu siitå, etta hiukkasmaisen kefuroksiimi-aksetiilin ja lipidin tai lipidiseoksen mååråt ovat sellaiset, etta saadaan påållystettyjå hiukkasia, jotka sisaltavat 10 - 30 paino-% kefuroksiimiaksetiilia.
8. Minka tahansa edeltavån patenttivaatimuksen mu- 10 kainen menetelmå, tunnettu siitå, etta kefuroksii- miaksetiili on amorfinen kefuroksiimiaksetiili.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kefuroksiimiaksetiili on ont-tojen mikropallojen muodossa oleva suihkutuskuivattu kefu- 15 roksiimiaksetiili.
10. Minkå tahansa edeltåvån patenttivaatimuksen mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå dispersio sumutetaan pneumaattisella suutinsumuttimella.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmå, 20 tunnettu siitå, ettå sumutin on sisåisellå se- koituksella varustettu kaksivirtasuutinsumutin.
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå sulatettu dispersio sumutetaan låmpotilassa, joka on 10 - 20 °C korkeampi kuin 25 kåytettåvån lipidin tai lipidiseoksen sulamispiste.
13. Minkå tahansa patenttivaatimuksen 10 - 12 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå hiukkasmaisen kefuroksiimiaksetiilin keskimååråinen hiukkastilavuus-låpimitta ennen påållystystå on 5 - 50 pm.
14. Minkå tahansa patenttivaatimuksen 10 - 13 mu kainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kåytettåvåt hiukkasmaisen kefuroksiimiaksetiilin ja lipidin tai lipidiseoksen mååråt ovat sellaiset, ettå saadaan påållystet-tyjå hiukkasia, jotka sisåltåvåt 5-50 paino-% kefurok- 35 siimiaksetiilia.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kaytettavåt hiukkasmaisen kefuroksiimiaksetiilin ja lipidin tai lipidiseoksen mååråt ovat sellaiset, etta saadaan påållystettyjå hiukkasia, 5 jotka sisåltavat 5-30 paino-% kefuroksiimiaksetiilia.
16. Minka tahansa patenttivaatimuksen 10 - 15 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, etta dispersio sumutetaan, jolloin saadaan påållystettyjå hiukkasia, joi-den keskimååråinen tilavuuslapimitta on 20 - 100 μηι.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå dispersio sumutetaan, jolloin saadaan påållystettyjå hiukkasia, joiden keskimååråinen tilavuuslåpimitta on 30 - 60 μπι.
18. Minkå tahansa edeltåvån patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå påållys- tetyt hiukkaset formuloidaan myohemmin suun kautta tapah-tuvaa antoa vårten sisållyttåmållå ne yhteen tai useampaan farmaseuttiseen kantaja- tai jatkeaineeseen.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmå, 20 tunnettu siitå, ettå påållystetyistå hiukkasista muodostetaan rakeita.
20. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå påållystetyt hiukkaset sus-pendoidaan vesivåliaineeseen.
21. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå påållystetyt hiukkaset formuloidaan yhdesså suun kautta annettavaksi soveltuvan liukenevan aineen kanssa, joka auttaa yllåpitåmåån lipi-dipåållysteen maunpeitto-ominaisuudet suspendoitaessa 30 formula nestemåiseen våliaineeseen.
22. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå vesivåliaine sisåltåå sokeria pitoisuutena 50 - 85 paino-%. Il 90825
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878711432A GB8711432D0 (en) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | Pharmaceutical composition |
| GB8711432 | 1987-05-14 | ||
| GB888802926A GB8802926D0 (en) | 1988-02-09 | 1988-02-09 | Pharmaceutical composition |
| GB8802926 | 1988-02-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882253A0 FI882253A0 (fi) | 1988-05-13 |
| FI882253L FI882253L (fi) | 1988-11-15 |
| FI90825B FI90825B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90825C true FI90825C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=26292243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882253A FI90825C (fi) | 1987-05-14 | 1988-05-13 | Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4865851A (fi) |
| JP (1) | JPH0778023B2 (fi) |
| KR (1) | KR950009097B1 (fi) |
| CN (1) | CN1054508C (fi) |
| AT (1) | AT393794B (fi) |
| AU (1) | AU607996B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000956A5 (fi) |
| CA (1) | CA1328405C (fi) |
| CH (1) | CH675357A5 (fi) |
| CY (1) | CY1600A (fi) |
| CZ (1) | CZ280884B6 (fi) |
| DE (1) | DE3816464C3 (fi) |
| DK (1) | DK175593B1 (fi) |
| ES (1) | ES2009915A6 (fi) |
| FI (1) | FI90825C (fi) |
| FR (1) | FR2615101B1 (fi) |
| GB (1) | GB2204792B (fi) |
| GR (1) | GR1000357B (fi) |
| HK (1) | HK106191A (fi) |
| HU (1) | HU200927B (fi) |
| IE (1) | IE61693B1 (fi) |
| IL (1) | IL86359A (fi) |
| IT (1) | IT1219941B (fi) |
| MY (1) | MY103525A (fi) |
| NL (1) | NL193682C (fi) |
| NO (1) | NO176695C (fi) |
| NZ (1) | NZ224598A (fi) |
| PH (1) | PH26015A (fi) |
| PL (1) | PL272429A1 (fi) |
| PT (1) | PT87474B (fi) |
| RU (1) | RU1837876C (fi) |
| SA (1) | SA91120129B1 (fi) |
| SE (2) | SE466047B (fi) |
| SG (1) | SG51491G (fi) |
| SK (1) | SK277898B6 (fi) |
| UA (1) | UA12335A (fi) |
| YU (1) | YU46640B (fi) |
| ZW (1) | ZW5988A1 (fi) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
| US5356644A (en) * | 1989-01-25 | 1994-10-18 | Pfizer Inc. | Low calorie fat substitute |
| US5674504A (en) * | 1989-07-12 | 1997-10-07 | L'oreal | Cosmetic composition in the form of an aqueous gel containing in suspension spheroids of a non-hydrophilic, lipoidal substance |
| FR2649608B1 (fr) * | 1989-07-12 | 1991-10-11 | Oreal | Composition cosmetique sous forme d'un gel aqueux contenant en suspension des spheroides d'une substance lipidique solide non hydrophile |
| FR2660554B1 (fr) * | 1990-04-05 | 1992-07-03 | Oreal | Composition cosmetique ou dermo-pharmaceutique aqueuse contenant en suspension des spherouides hydrates d'une substance lipidique hydrophile. |
| KR100187540B1 (ko) * | 1990-11-30 | 1999-06-01 | 오노다 마사요시 | 속방성 피복 제제 및 이의 제조방법 |
| EP0587744B1 (en) * | 1991-05-28 | 2003-07-16 | McNEIL-PPC, Inc. | Chewable drug-delivery composition |
| US5380535A (en) * | 1991-05-28 | 1995-01-10 | Geyer; Robert P. | Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same |
| DE4200821A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
| CA2143439A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-17 | Seang H. Yiv | Taste-masking pharmaceutical compostiions and methods for making the same |
| EP0664701B1 (en) * | 1992-10-16 | 1997-09-10 | Glaxo Group Limited | Taste-masking compositions of ranitidine |
| CA2150119C (en) * | 1992-11-30 | 2005-03-15 | Robert C. Cuca | Tastemasked pharmaceutical materials |
| IT1264020B (it) * | 1993-01-28 | 1996-09-09 | Recordati Chem Pharm | Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi |
| AU6774694A (en) * | 1993-04-26 | 1994-11-21 | Affinity Biotech, Inc. | Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same |
| US7060293B1 (en) * | 1994-05-25 | 2006-06-13 | Purdue Pharma | Powder-layered oral dosage forms |
| US5728403A (en) * | 1994-10-05 | 1998-03-17 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Coating technology for taste masking orally administered bitter drugs |
| BE1009257A3 (nl) * | 1995-03-21 | 1997-01-07 | Universiteit Gent Lab Voor Far | Farmaceutische matrix. |
| GB9702799D0 (en) * | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
| US6242019B1 (en) | 1997-08-14 | 2001-06-05 | Warner-Lambert Company | Taste modified hard confectionery compositions containing functional ingredients |
| CA2209868C (en) * | 1997-08-15 | 2001-08-14 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
| IN186539B (fi) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| SI1037607T1 (en) * | 1997-12-08 | 2004-08-31 | Altana Pharma Ag | Novel suppository form comprising an acid-labile active compound |
| US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
| US20020009478A1 (en) * | 1998-08-24 | 2002-01-24 | Douglas Joseph Dobrozsi | Oral liquid mucoadhesive compositions |
| AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
| WO2000054811A1 (en) * | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
| IN190831B (fi) * | 1999-03-19 | 2003-08-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| BR0009557A (pt) | 1999-04-06 | 2002-05-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Suspensão farmacêutica para beber de ibuprofeno |
| IN191239B (fi) | 1999-06-11 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100342943B1 (ko) * | 1999-08-04 | 2002-07-02 | 민경윤 | 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 |
| AT500063A1 (de) * | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
| JP2002138034A (ja) * | 2000-10-27 | 2002-05-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 苦味マスキングチュアブル錠およびその製造方法 |
| WO2002043707A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Abdul Rehman Khan | Pharmaceutical formulation |
| JP4310605B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
| US6589955B2 (en) | 2001-06-20 | 2003-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pediatric formulation of gatifloxacin |
| WO2003020241A2 (en) * | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Vectura Limited | Functional powders for oral delivery |
| CZ12993U1 (cs) * | 2001-11-23 | 2003-02-10 | Glaxo Group Limited | Farmaceutický prostředek |
| KR20030055571A (ko) * | 2001-12-27 | 2003-07-04 | 주식회사 백텍 | 카르복실 메틸 세룰로오스를 이용한 서방성마이크로스피어 제제의 개발 |
| US20030170310A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-11 | Hardeep Wadhwa | Tasteless, directly compressible, fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof |
| MXPA04008720A (es) * | 2002-03-12 | 2004-12-06 | Squibb Bristol Myers Co | Suspension oral de sabor agradable y metodo. |
| KR100523082B1 (ko) * | 2002-09-11 | 2005-10-20 | (주)다산메디켐 | 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법 |
| US20060018972A1 (en) * | 2002-11-26 | 2006-01-26 | Upm Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous sustained-release drug delivery system for highly water-soluble electrolytic drugs |
| US20100092562A1 (en) * | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Hollenbeck R Gary | Sustained-release drug delivery compositions and methods |
| FR2848855B1 (fr) * | 2002-12-23 | 2005-02-11 | Aventis Pharma Sa | Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout |
| US20040146553A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste |
| WO2005002540A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dry powder pharmaceutical suspension compositions of cefuroxime axetil |
| US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
| US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| KR100801589B1 (ko) | 2004-01-09 | 2008-02-05 | 한미약품 주식회사 | 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법 |
| US20090175952A1 (en) * | 2004-01-09 | 2009-07-09 | Jong Soo Woo | Cefuroxime axetil granule and process for the preparation thereof |
| ATE446086T1 (de) * | 2004-03-19 | 2009-11-15 | Zentiva Kimyasal Ueruenler San | Herstellung von lipid-beschichtetem cefuroxime axetil |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US7727576B2 (en) * | 2004-04-16 | 2010-06-01 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and a method for producing layered oral dosage forms |
| GB2419094A (en) | 2004-10-12 | 2006-04-19 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances |
| WO2006061846A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof |
| US7378109B2 (en) * | 2004-12-23 | 2008-05-27 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof |
| DE102005019458A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil |
| US20060292225A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Felix Arthur M | Water soluble analgesic formulations and methods for production |
| CN100402035C (zh) * | 2005-07-07 | 2008-07-16 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物 |
| US8900637B2 (en) * | 2005-12-02 | 2014-12-02 | Lupin Limited | Stable taste masked formulations of cephalosporins |
| US20070128268A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Herwig Jennewein | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic |
| DE102005062270A1 (de) * | 2005-12-24 | 2007-06-28 | Bayer Technology Services Gmbh | Geschmacksmaskierung von Pulvern |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| FR2959130A1 (fr) | 2010-04-21 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant. |
| US20140272032A1 (en) * | 2011-04-20 | 2014-09-18 | Dsm Ip Assets B.V. | Beadlets comprising carotenoids |
| WO2013024373A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Dhanuka Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime |
| CN102440960A (zh) * | 2011-09-01 | 2012-05-09 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法 |
| WO2013038323A1 (en) * | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Unimark Remedies Ltd. | Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil |
| KR102170339B1 (ko) | 2011-10-14 | 2020-10-27 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 신규 코팅 시스템 |
| WO2013135852A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| CN103330683B (zh) * | 2013-06-26 | 2014-12-03 | 神威药业集团有限公司 | 一种富马酸替诺福韦酯细粒剂 |
| JP6272475B2 (ja) | 2013-07-19 | 2018-01-31 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハーＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ | 防腐エーテル化シクロデキストリン誘導体含有液体水性医薬組成物 |
| CN103610680B (zh) * | 2013-11-07 | 2015-12-30 | 国药集团致君（深圳）制药有限公司 | 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法 |
| EA034054B1 (ru) | 2013-12-04 | 2019-12-23 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| KR101899773B1 (ko) * | 2017-03-07 | 2018-09-18 | 일동제약(주) | 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
| CN107233317B (zh) * | 2017-05-25 | 2020-07-24 | 北京万鹏朗格医药科技有限公司 | 一种含精氨酸布洛芬的药物组合物及其制备方法 |
| KR102044676B1 (ko) * | 2019-03-27 | 2019-11-14 | 주식회사 씨트리 | 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구의 제조방법 |
| CN112516076B (zh) * | 2020-12-16 | 2024-05-03 | 郑州百瑞动物药业有限公司 | 一种头孢噻呋注射用原位凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| GB922697A (en) * | 1958-12-01 | 1963-04-03 | Merck & Co Inc | Coated vitamin preparations and a process for making them |
| US3080293A (en) * | 1960-08-02 | 1963-03-05 | Hoffmann La Roche | Process of making pleasant-tasting niacinamide beadlets |
| GB1323161A (en) * | 1970-02-16 | 1973-07-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Penicillin composition |
| FR2083622B1 (fi) * | 1970-03-27 | 1975-08-22 | Sankyo Co | |
| GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| JPS51112564A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-05 | Ajinomoto Kk | Production of nutritive matearial for diet food |
| CH647676A5 (fr) * | 1978-12-22 | 1985-02-15 | Donald E Panoz | Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation. |
| JPS6029682B2 (ja) * | 1980-07-11 | 1985-07-12 | 山之内製薬株式会社 | 苦味のない製剤用組成物およびその製造法 |
| US4302440B1 (en) * | 1980-07-31 | 1986-08-05 | Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof | |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| US4533542A (en) * | 1983-08-22 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor |
| US4713245A (en) * | 1984-06-04 | 1987-12-15 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof |
| US4764375A (en) * | 1985-09-11 | 1988-08-16 | Kv Pharmaceutical Company | Sachet drug delivery system |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
-
1988
- 1988-05-11 NL NL8801236A patent/NL193682C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-05-12 NZ NZ224598A patent/NZ224598A/xx unknown
- 1988-05-12 ZW ZW59/88A patent/ZW5988A1/xx unknown
- 1988-05-12 ES ES8801469A patent/ES2009915A6/es not_active Expired
- 1988-05-12 IL IL86359A patent/IL86359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 YU YU92788A patent/YU46640B/sh unknown
- 1988-05-13 AT AT0125988A patent/AT393794B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 RU SU884355820A patent/RU1837876C/ru active
- 1988-05-13 PL PL27242988A patent/PL272429A1/xx unknown
- 1988-05-13 MY MYPI88000510A patent/MY103525A/en unknown
- 1988-05-13 IE IE145288A patent/IE61693B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 AU AU16157/88A patent/AU607996B2/en not_active Expired
- 1988-05-13 PH PH36924A patent/PH26015A/en unknown
- 1988-05-13 US US07/193,784 patent/US4865851A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 DE DE3816464A patent/DE3816464C3/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 FI FI882253A patent/FI90825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 HU HU882398A patent/HU200927B/hu unknown
- 1988-05-13 CH CH1821/88A patent/CH675357A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 GB GB8811378A patent/GB2204792B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 NO NO882123A patent/NO176695C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 BE BE8800531A patent/BE1000956A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 PT PT87474A patent/PT87474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 SE SE8801813A patent/SE466047B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 JP JP63115004A patent/JPH0778023B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 CA CA000566766A patent/CA1328405C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 DK DK198802632A patent/DK175593B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 FR FR888806473A patent/FR2615101B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 UA UA4355820A patent/UA12335A/uk unknown
- 1988-05-13 GR GR880100317A patent/GR1000357B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 SE SE8801813D patent/SE8801813L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-05-13 IT IT47962/88A patent/IT1219941B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-14 CN CN88102851A patent/CN1054508C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-14 KR KR1019880005648A patent/KR950009097B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-28 SG SG514/91A patent/SG51491G/en unknown
- 1991-09-11 SA SA91120129A patent/SA91120129B1/ar unknown
- 1991-12-23 HK HK1061/91A patent/HK106191A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 CZ CS914033A patent/CZ280884B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 SK SK4033-91A patent/SK277898B6/sk unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1600A patent/CY1600A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90825C (fi) | Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi | |
| EP2560612B1 (en) | Method for preparing pharmaceutical compositions intended for oral administration comprising one or more active ingredients and the compositions comprising same | |
| Lavanya et al. | Pelletization technology: a quick review | |
| TR201811120T4 (tr) | Efervesan gama-hidroksibütirik asit granülleri | |
| EP0222914A1 (en) | Stabilized composite granular antibiotic preparation | |
| KR101252863B1 (ko) | 안정성이 향상된 고형 제제 및 그 제조 방법 | |
| US20040115264A1 (en) | Fenofibrate tablets | |
| EP1727524B1 (en) | Preparation of lipid coated cefuroxime axetil | |
| JP4754485B2 (ja) | 共沈活性物質含有粒子 | |
| HRP940557A2 (en) | Process for the preparation of ceruroxime axetil as pharmaceutical preparation | |
| Jethara | Patented Pharmaceutical Reconstitutable Sustained Release Suspension | |
| MXPA00002099A (en) | A pharmaceutical composition having two coating layers | |
| MXPA06006265A (en) | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |
|
| MA | Patent expired |