CN100402035C - 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物及其制备方法。其特征在于微囊化头孢呋辛酯由头孢呋辛酯原料、成膜材料及附加剂组成，头孢呋辛酯原料与成膜材料重量比为1∶0.5～5，成膜材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂L或S型，附加剂占成膜材料重量10%～50%，附加剂选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素。由此制备的颗粒剂、干混悬剂在遮蔽苦味、提高体外溶出等方面取得良好效果。

Description

一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物及其制备方法。

技术背景

头孢呋辛酯(cefuroxime axetil，Ceftin)化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯。

化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₂N₄O₁₀S；分子量：510.48。

头孢呋辛酯是第二代半合成头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶高度稳定，血药浓度高，能透入痰液、骨组织和炎症脑脊液，肾毒性小等优点。目前是世界上最畅销的口服抗生素之一。

头孢呋辛酯存在3种多晶型：熔点为180℃的结晶态，熔点为135℃的无定形，熔点为70℃的无定形。结晶态的头孢呋辛酯在水中微溶，低熔点无定形头孢呋辛酯水溶性强于结晶态。头孢呋辛酯与水性介质接触时易形成较厚凝胶，影响了体外溶出和体内吸收。同时该药物较苦，且此苦味是持久的且不能通过常规地加入增甜剂和矫味剂而得到掩蔽，因而使得患者的服药依从性差，尤其不利于儿童给药。

英国葛兰素集团有限公司申请的CN1421206A，披露了一种组合物，组合物包含颗粒状的头孢呋辛酯，这种颗粒用脂质或脂质混合物的完整包衣进行包衣，该包衣不溶于水中，再加入增甜剂和结构改善剂用于掩蔽口服给药时头孢呋辛酯的苦味。该专利中头孢呋辛酯包衣所用主要材料为硬脂酸类水不溶性脂类，体外溶出较慢，制造工艺复杂。

由韩美药品工业株式会社申请的CN1367683A披露了一种非结晶性头孢呋辛酯固体分散体，其制备是通过将头孢呋辛酯和表面活性剂溶于有机溶剂中，将水不溶性无机载体混悬于所得溶液中，干燥所得混悬液除去溶剂。所述固体分散体提高了头孢呋辛酯的生物利用度和稳定性，但所用水不溶性无机载体无法对头孢呋辛酯形成包囊，达到掩盖其苦味的目的。

鉴于此，需要一种能明显减少苦味且不影响溶出和吸收的含头孢呋辛酯的药物制剂及制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供能够克服头孢呋辛酯苦味、提高溶出和吸收的微囊化头孢呋辛酯的药物组合物及其制备方法，以及在口服制剂中的应用。

微囊化头孢呋辛酯由头孢呋辛酯原料、成膜材料及附加剂组成，头孢呋辛酯原料与成膜材料重量比为1∶0.5～5，优选重量比1∶1～3，成膜材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂L或S型。附加剂占成膜材料重量10％～50％，附加剂选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素。

头孢呋辛酯原料可以是结晶形式的头孢呋辛酯、无定形形式的头孢呋辛酯、结晶和无定形形式的混合物。

成膜材料的选择至关重要，由此我们进行了头孢呋辛酯与乙基纤维素、不同型号丙烯酸树脂配伍稳定性试验，试验方法：将头孢呋辛酯与成膜材料溶解于95％乙醇中，搅拌8小时，观察溶液外观颜色变化，并检测有关物质。试验结果发现头孢呋辛酯与乙基纤维素、头孢呋辛酯与丙烯酸树脂L型、头孢呋辛酯与丙烯酸树脂S型溶液均无颜色变化，检测有关物在限度范围内，8小时内配伍稳定。头孢呋辛酯与丙烯酸树脂E型、头孢呋辛酯与丙烯酸树脂RL型、头孢呋辛酯与丙烯酸树脂RS型溶液颜色均在半小时内变红，检测有关物均超出限度，配伍不稳定。所以我们使用乙基纤维素、丙烯酸树脂L型或丙烯酸树脂S型做为成膜材料。

在微囊化过程中加入的附加剂可有效地增加溶出，通过实验筛选，聚维酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素是适合于本发明的附加剂。

微囊化头孢呋辛酯制备过程如下：将成膜材料、附加剂加入乙醇中溶解后，将头孢呋辛酯加入上述溶液中溶解或呈混悬良好状态，搅拌混合后的液体进行喷雾干燥，进口温度60～80℃，出口温度30～50℃，得到微囊化头孢呋辛酯，呈粉末状。电镜下观察大部分头孢呋辛酯原料被微囊化，较少部分为和成膜材料均匀混合的微球。

本发明微囊化头孢呋辛酯的药物组合物，非常适合于制备口服制剂如颗粒剂、干混悬剂。对于颗粒剂而言，需要加入甜味剂、矫味剂、助悬剂、崩解剂，各组分的重量比为：微囊化头孢呋辛酯10～60％，助悬剂1～5％，崩解剂1～10％，甜味剂30～80％，矫味剂0～2％。

甜味剂包括但不限于糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、阿斯巴甜、蔗糖素、糖精钠、甜菊甙、赤藓糖。

矫味剂包括但不限于甜橙香精、桔子香精、草莓香精、樱桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精。

助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、西黄蓍胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠。

崩解剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。

本发明所述微囊化头孢呋辛酯的药物组合物，对于干混悬剂而言，需要加入甜味剂、矫味剂、助悬剂，各组分的重量比为：微囊化头孢呋辛酯10～60％，助悬剂1～10％，甜味剂30～80％，矫味剂0～2％。

甜味剂包括但不限于糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、阿斯巴甜、蔗糖素、糖精钠、甜菊甙、赤藓糖。

矫味剂包括但不限于甜橙香精、桔子香精、草莓香精、樱桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精。

助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖脂肪酸酯、西黄蓍胶、聚维酮、微粉硅胶、羧甲基纤维钠、柠檬酸钠。

本发明采用喷雾干燥方法得到微囊化头孢呋辛酯，达到从根本上掩盖苦味的目的，并通过附加剂保证头孢呋辛酯的溶出良好。再加入甜味剂、矫味剂等药用辅料，在遮蔽苦味方面取得良好效果。该药物组合物体外溶出高，头孢呋辛酯原料构型稳定，符合药品质量标准。

具体实施方式

用下文的实施例来进一步说明本发明，所用实施例不应当构成对本发明的限制。

实施例一、制备微囊化头孢呋辛酯

称取乙基纤维素50g、聚维酮25g加入95％乙醇中溶解后，将头孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混悬良好状态，搅拌混合后的液体于喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)中进行喷雾干燥，进口温度80℃，出口温度50℃，得到微囊化头孢呋辛酯，呈粉末状。

实施例二、制备微囊化头孢呋辛酯

重复实施例一操作步骤，但所用乙基纤维素为100g，聚维酮为50g。

实施例三、制备微囊化头孢呋辛酯

称取乙基纤维素200g、聚乙二醇1500为50g加入95％乙醇中溶解后，将头孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混悬良好状态，搅拌混合后的液体于喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)中进行喷雾干燥，进口温度70℃，出口温度40℃，得到微囊化头孢呋辛酯，呈粉末状。

实施例四、制备微囊化头孢呋辛酯

称取乙基纤维素500g、聚乙二醇400为200g加入95％乙醇中溶解后，将头孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混悬良好状态，搅拌混合后的液体于喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)中进行喷雾干燥，进口温度70℃，出口温度40℃，得到微囊化头孢呋辛酯，呈粉末状。

实施例五、制备微囊化头孢呋辛酯

称取丙烯酸树脂L型300g、羟丙基甲基纤维素100g加入80％乙醇中溶解后，将头孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混悬良好状态，搅拌混合后的液体于喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)中进行喷雾干燥，进口温度80℃，出口温度50℃，得到微囊化头孢呋辛酯，呈粉末状。

实施例六、制备微囊化头孢呋辛酯

称取丙烯酸树脂S型400g、羟丙基甲基纤维素50g加入80％乙醇中溶解后，将头孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混悬良好状态，搅拌混合后的液体于喷雾干燥机(QP3型，化工部北京化工研究院)中进行喷雾干燥，进口温度80℃，出口温度50℃，得到微囊化头孢呋辛酯，呈粉末状。

实施例七、微囊化头孢呋辛酯颗粒

处方：头孢呋辛酯颗粒125mg/2g(以头孢呋辛计)

组分                    1000袋剂量

微囊化的头孢呋辛酯

                        270g

(实施例1)

微晶纤维素              100g

羧甲基淀粉钠            150g

蔗糖素                20g

赤藓糖                1400g

蒸馏水制粒            适量

外加羧甲基纤维素钠    40g

桔子香精              20g

操作：按处方用量，以颗粒剂常规制备方法制备头孢呋辛酯颗粒。

实施例八、微囊化头孢呋辛酯颗粒

处方：头孢呋辛酯颗粒125mg/2g(以头孢呋辛计)

组分                    1000袋剂量

微囊化的头孢呋辛酯

                        370g

(实施例3)

微晶纤维素              150g

低取代羟丙基纤维素      38g

十二烷基硫酸钠          18g

羧甲基淀粉钠            100g

木糖醇                  1279g

糖精钠                  20g

蒸馏水制粒              适量

外加西黄蓍胶            10g

香草香精                15g

操作：按处方用量，以颗粒剂常规制备方法制备头孢呋辛酯颗粒。

实施例九、微囊化头孢呋辛酯干混悬剂

处方：头孢呋辛酯干混悬剂125mg/1.5g(以头孢呋辛计)

组分                            1000袋剂量

微囊化的头孢呋辛酯

                                772g

(实施例5)

甘露醇                          690g

蔗糖素                          8g

羧甲基纤维素钠                  20g

奶油香草香精                    10g

操作：按处方用量，以干混悬剂常规制备方法制备头孢呋辛酯干混悬剂。

实施例十、头孢呋辛酯颗粒剂

我们参照CN1367683所述方法制备了头孢呋辛酯固体分散体，并参照CN1367683实施例中片剂处方略加改变，拟定头孢呋辛酯颗粒剂处方：

组分

头孢呋辛酯         154g

吐温-80            24g

二氧化硅           24g

微晶纤维素         25g

交联聚维酮         55g

硬脂酸镁           2.5g

操作：按处方用量，参照CN1367683方法制备固体分散体，然后以颗粒剂常规制备方法制备头孢呋辛酯颗粒剂。

实施例十一、头孢呋辛酯干混悬剂

我们按CN1421206A制备了脂质完整包衣后的头孢呋辛酯药用组合物，参照CN1421206A中列举的实施例混悬剂处方略加改变，拟定头孢呋辛酯干混悬剂处方：

组分

头孢呋辛酯            151g

硬脂酸                853g

Povidone              14g

Tutti Frutti矫味剂    100g

蔗糖                  3062g

糖精钠                22g

天冬甜精              22g

黄原胶                1g

操作：头孢呋辛酯脂质包衣后以干混悬剂常规制备方法制备头孢呋辛酯干混悬剂。

实施例十二、口感品尝试验

实施例七、实施例九、实施例十，实施例十一分别加适量温水呈混悬状态。在一些健康成人中进行品尝试验，下表中出示的结果给出了患者对其口感的百分比。

结果清楚地表明本发明实施例七、九分别与对比实施例相比，口味得到了极大改善，并且随着成膜材料相对于头孢呋辛酯重量的增加，口感改善也更加明显。

实施例十三、溶出实验

实施例七、实施例九、实施例十、实施例十一照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以0.07mol/L盐酸溶液为溶剂，转速为每分钟55转，分别在15分钟和45分钟时取样溶液5ml，在278nm的波长处测定吸收度，试验数据见下表。

结果清楚地表明本发明实施例七、九与实施例十一相比，在保证口感的前提下溶出得到极大改善，与实施例十溶出度相当。

Claims (5)

1.一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物，其特征在于微囊化头孢呋辛酯由头孢呋辛酯、成膜材料及附加剂组成，头孢呋辛酯与成膜材料重量比为1∶0.5～5，成膜材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂L型或丙烯酸树脂S型，附加剂占成膜材料重量10％～50％，附加剂选自聚维酮、聚乙二醇或羟丙基甲基纤维素，头孢呋辛酯选自结晶形式的头孢呋辛酯、无定形形式的头孢呋辛酯或结晶和无定形形式混合的头孢呋辛酯。

2.按照权利要求1所述的微囊化头孢呋辛酯的药物组合物，其特征在于头孢呋辛酯与成膜材料重量比优选1∶1～3。

3.按照权利要求1或2所述的微囊化头孢呋辛酯的药物组合物，其特征在于加入甜味剂、矫味剂、助悬剂和崩解剂，制成颗粒剂。

4.按照权利要求1或2所述的微囊化头孢呋辛酯的药物组合物，其特征在于加入甜味剂、矫味剂和助悬剂，制成干混悬剂。

5.一种如权利要求1所述的微囊化头孢呋辛酯的药物组合物的制备方法，其特征在于：按比例量将成膜材料、附加剂加入乙醇中溶解后，再将比例量的头孢呋辛酯加入上述溶液中溶解或呈混悬良好状态，搅拌混合后的液体进行喷雾干燥，进口温度60～80℃，出口温度30～50℃，得到微囊化头孢呋辛酯，呈粉末状。