FI90421C - Glyseroliasetaalin farmakologisesti käyttökelpoisten aminoasylaattien valmistusmenetelmä - Google Patents
Glyseroliasetaalin farmakologisesti käyttökelpoisten aminoasylaattien valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI90421C FI90421C FI882705A FI882705A FI90421C FI 90421 C FI90421 C FI 90421C FI 882705 A FI882705 A FI 882705A FI 882705 A FI882705 A FI 882705A FI 90421 C FI90421 C FI 90421C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- paf
- dioxolane
- heptadecyl
- Prior art date
Links
- -1 glycerol acetal Chemical class 0.000 title claims description 51
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical class OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1SCN=C1 JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 10
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 6
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 5
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDKVDCIEARIIU-UHFFFAOYSA-N 2-Nonadecanone Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)=O IEDKVDCIEARIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000003361 anti-bronchoconstrictory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- UMHSKYSHOIGDPE-UHFFFAOYSA-N pyridine;quinoline Chemical compound C1=CC=NC=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 UMHSKYSHOIGDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[2-[[8-[bis(carboxylatomethyl)amino]-6-methoxyquinolin-2-yl]methoxy]-n-(carboxylatomethyl)-4-methylanilino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].C1=CC2=CC(OC)=CC(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)=C2N=C1COC1=CC(C)=CC=C1N(CC([O-])=O)CC([O-])=O XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- OFNHDXXZNTYFTB-UHFFFAOYSA-N (2-heptadecyl-2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC1(C)OCC(CO)O1 OFNHDXXZNTYFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- YROOUORHOYWJHN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dioxolane Chemical compound BrC1OCCO1 YROOUORHOYWJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEKBRFBUSYMOU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroundecanoyl bromide Chemical compound BrC(C(CCCCCCCCC)Cl)=O ANEKBRFBUSYMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-O Lyso-PAF C-16-d4 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-O 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108700020675 O-deacetyl platelet activating factor Proteins 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZSVHUITUMSDFCK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;quinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 ZSVHUITUMSDFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 90421
Glyseroliasetaalin farmakologisesti kåyttokelpoisten aminoasy-laattien valmistusmenetelmå - Forfarande for framstållning av farmakologiskt anvåndbara aminoacylater av giycerolacetal
Keksinnon kohteena on glyseroliasetaalin uusien aminoasylaat-tien valmistusmenetelmå. Esillå olevan keksinnon mukaisella menetelmållå valmistetut yhdisteet ovat yleiskaavan I mukaisia glyseroliasetaalin aminoasylaatte ja I 2 \ / 1
I C
CH — θ'' XR2 I
I Θ ch2o co(cn2)p-n ) x jossa R^ on substituoitu fenyyliryhmå tai kaavan Cn^2m + 1 mukainen ryhmå, jol loin m on kokonaisluku 9-25, R2 on vetyatomi, fenyyliryhmå tai kaavan CnH2n + ± mukainen ryhmå, jol loin n on kokonaisluku 1-10, p on kokonaisluku 3-10, -N ) on pyndxum, 3-tiatsclinium, kinolinium ja isokinolinium, ja X^ tarkoittaa halogeeni-ioneja, kuten klooria, bromia tai jodia.
2 90421
Keksinnon mukaisesti saadut yhdisteet ovat mielenkiintoisia PAF:in vastaisina aineina (PAF, Platelets Activating Factor), jolloin niillå on vastaava aktiivisuus anti-anafylaktisina, antitromboottisina, verihiutaleiden kasautumista estavinå, keuhkoputken supistumista eståvånå, normo-tensiivisinå ja anti-iskeemisinå aineina, immunodepressoreina. Lisåksi ne ovat aktiivisia esimerkiksi munuaisten irranuunimuutoksia vastaan, erilaisia shokkeja vastaan. ihoal1ergioita vastaan ja endotok-siinin indusoimia suolistohaavaumia vastaan.
Keksinnon mukaisessa menetelmåsså saatetaan reagoimaan pieni stokiometrinen ylimåårå kaavan R^COR2 mukaista aldehydiå tai ketonia, joissa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellå, glyserolin kanssa polaarittomassa liuottimessa p-tolueenisul-fonihapon låsnåollessa ja ref 1uksointiolosuhteissa, saatu 4-hydroksimetyy1 i-1,3-dioksolaanijohdos saatetaan reagoimaan huoneen 1 ampdti 1 assa kaavan ClCO(CH2)pX mukaisen «»-halo-geenialkanoyylikloridin kanssa, jossa p ja X tarkoittavat samaa kuin edellå, orgaanisen emåksen, kuten trietyyliamiinin låsnaollessa ja saatu yhdiste, jonka kaava on EO R, X 1 o R2
OCO(CH2)p-X
saatetaan reagoimaan typpikierron alla 50 - 80°C:ssa kaavan ”0 mukaisen typpipitoisen heterosyklisen yhdisteen kanssa.
_* . Tåtå menetelmåå on havainnol1istettu seuraavan reaktiokaavion avul1 a.
3 90421
Vaiheet
Eo R, x 1 OR- a w 2 t_0 R.
N E1: Γ X
+ Cl CO(CH_) X -La Lo R- b 2 P CHClT7 Γ 2
J Loco(CH2)p X
3 r—O R.
X e
+ N^) _\ -0 R_ ^ S
N' * 2 φ Θ
L-OCO (CH2) p “ NX I
• · * · ·
Keksinnon mukaista menetelmåå on havainnollistettu seuraa-vien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 on esitetty kokonai-suudessaan; seuraavissa esimerkeissa on annettu vain substi-*'·* tuenttien ja saatujen yhdisteiden tunnusmerkit (ellei toisin ole mainittu, TLC on suoritettu silikageelilevyilla).
4 90421 ESIMERKKI 1 2-heptadekyyli 2-metwli 4-/4 1 -(N-pyridinium)butyrwlioksime-twli/-l. 3-dioksolaanikloridi © .
R1 “ C17H35 ' R2 * CHo ' “N\)a Pyridinyyli, X " C1' p " 3*
Vaihe a: 2-heptadekvvli 2-metwli· 4-hvdroksimetwli-l.3-_ dioksolaanin valmistaminen. a
Sopivaan reaktoriin kaadetiin 11,1 g (40 millimoolia) 2-nonadekanonia, 6 g - mika on enenunan kuin stokiometrinen måarå - kahdesti tislattua glyserolia ja 0,6 g p-tolueeni-sulfonihappoa liuotettuna 120 ml:aan kuivaa tolueenia. Reaktioseosta refluksoitiin sekoittaen 12 tuntia ja saatu vesi poi.stettiin Dean'in ja Stark'in laitteen avulla. Jaahdyttamisen jalkeen pestiin orgaaninen faasi 30 ml:11a kaliumhydroksidin 5-painoprosenttista vesiliuosta ja sen jalkeen kolme kertaa minimimaaralla vetta. Vedettomalla natriumsulfaatilla kuivaamisen jalkeen poistettiin liuotin alipaineessa. Jåannos puhdistettiin tarnan jalkeen kromato-graafisesti silikageelipylvåassa. Perakkain eluoituivat reagoimattoman ketonin jae (petrolieetteri:dietyylieetteri, 95:5 tilavuudesta laskettuna) ja sen jalkeen dioksolaani a (petrolieetteri/dietyylieeteri 85:15 til.). Dioksolaani on viskoosinen tuote, joka osittain on kiteytynyt.
Saanto: 11 g (78 %) RF: 0,18 (petrolieetteri/dietyylieetteri 70:30 til.) IR: 3500 cm-1 (OH) 1100 - 1060 cm'1 (C-0-).
5 90421
Vaihe b: 2-heptadekyyli-2-metwli-4- ( 4 1 -kloorlbutvrwlioksi-metyyli) 1,3-dioksQlaani. b
Seos, joka sisalsi 6,4 g (18 millimoolia) edella vaiheessa (a) kuvatulla tavalla valmistettua 2-heptadekyyli 2-metyyli- 4-hydroksimetyyli-l,3-dioksolaania ja 6 ml (45 millimoolia) trietyyliamiinia 15 mltssa kuivaa kloroformia, lisattiin tipottain 0°C:ssa liiCkseen, joka sisalsi 6,25 g (22 millimoolia) 4-klooributyryylikloridia 10 ml:ssa kuivaa kloroformia. Seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneen lampotilassa. Seokseenl isattiin 20 ml kloroformia, minkajalkeen seos pestiin natriumhydroksidin IN vesiliuoksella ja sen jalkeen vedella, kunnes pH oli 7. Poistamalla liuotin saatiin jaannos, joka kromatografoitiin silikageelipylvåasså kåyttå-mallå eluointiaineena petrolieetteri:dietyylieetteri-:.: * seosta, aluksi 95:5, sen jalkeen 90:10 ja lopuksi 80:20 til. Nain saatiin 7,6 g (saanto 82 %) dljymåistå tuotetta, joka kiteytyi; sulamispiste 39-40°C. Tåmå tuote on kahden :\· cis- ja trans-isomeerin seos (naiden erottamienn on vaikeaa).
RF: 0,45 ja 0,37 (petrolieetetri/dietyylieetteri 80:20 til.) IR: 1740 cm'1 (C=0) 1180 - 1160 cm'1 (C-O-C_eetteri ja esteri) NMR 60 mHz, CDCl-j, (TMS.) δ: 0,9 (tripletti, 3H, ketjun CH3) 1,3 (mult., 35.H, 32H + CH3) 2.1 (mult., 2H, CO-CH2-CH2) 2.5 (tripletti, 2H CO-CH2) 3.6 (mult., 4H, CH2-0 ja CH2Cl) 4.2 (mult., 3H, CH2OCO ja CH-0) .
:Λ: Vaihe c: 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/41-(N-pyridinium)- butyryvlioksierntwli/-! . 3-dioksolaanikloridi. I.
5 g edellisesså vaiheessa (b) saatua yhdistetta, joka oli liuotettu 30 ml:aan pyridiiniå, sekoitettiin 24 tuntia typen alia 80°C:ssa. Taman jalkeen ylimaSrainen pyridiini 6 90421 positettiin alipaineessa ja jåannos puhdistettiin kroraato-graafisesti silikageelilla. Eluoiraalla kloroformilla (jotta saataisiin talteen reagoimaton låhtoaine) ja sen jalkeen kloroformi/metanolilla, ensin 90:10, sen jalkeen 80:20 til. saatiin 3,80 g otsikkoyhdistettå. Tama tuote on kahden cis- ja trans-isomeerin seos (naiden erottaminen on vaikeaa), kokonaissaanto 40 % (tåsså vaiheessa 65 %).
Sulamispiste: 84-85°C
Rf: 0,28 (CHCl3/MeOH 70:30, til.) IR (Nujol) 1740 cm-1 1630 cm 1 (pyridiini) 120Oj 1180 cm"1 (C-O-C) NMR, 250 MHZ, CDC13 6: 0,9 (tripletti, 3H, CHj) 1,2 (sing, suuri 30H) : 1,55 (mult., 2H, 2,35 (mult., 2H, CO CH2-CH2) : 2,6 (tripletti, 2H, CO CH2) 3.9 (mult., IH, CH-O) 4 (mult., 2H, CH20 CO) 4,2-3,6 (2 mult., 2H, CH20) (kahden diastereoisomeerin)
5.10 (mult., 2H, CH2N
8 (mult., 2H, H„) ) P ) 8,4 (mult., IH, Ηγ) j pyridinium 9,6 (dub., 2H ) α
Massaspektri: M - Cl m/z : 504 <o* —(CH2)3—C02H : 166 7 90421 ESIMERKKI 2 2-heptadekyyli 2-metwli 4-/41 (N-kinolinium)butyryylioksi-metyyli-1, 3-dioksolaanikloridi
Vaihe c: 5 g esimerkissa 1 (vaihe b) saatua yhdistettå liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml kinoliinia ja 20 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 4 paivåa typen alia 80°C:ssa. Kinoliini ja DMSO tislattiin pois alipaineessa ja jaannos kromatografoitiin silikageelipylvåassa (eluoitiin perakkain kloroformilla ja sen jålkeen CHCl^/MeOH 95:5-seoksella). Haluttua tuotetta saatiin 2,5 g kahden diaste-reomeerin seoksena.
Rf: 0,58 (CHCl^/MeOH, 70:30) -3 _i IRv kinoliini 1650, 1630 ja 1600 cm Massaspektri: i.—* M - Cl m/2 . 554 1„ (CH2)3 — COgH : 216.
NMR kinolinium pyridiniumin asemesta.
δ ppm: 7,90 - 8,10 (4H, 8,70 (1H), 8,90 (1H), 10,90 (1HJ.
:A: ESIMERKKI 3 2-heptadekwli 2-metyyli 4-/4 1-(N-tiatsolinium)butyryyli-.*·. oksimetyyli/-l, 3-dioksolaanikloridi
Vaihe c: 850 mg esimerkissa (vaihe b) saatua tuotetta :.A kuumennettiin 24 tuntia 80°C:ssa tiatsolin (4 ml) ja di- metyylisulfoksidin (6 ml) seoksessa. Seos haihdutettiin tyhjosså ja jaannos kromatografoitiin silikageelipylvåassa, eluointiaineena CHCl^/MeOH 50:50, jolloin saatiin viskoosinen tuote.
8 90421
RfT 0,34 (CHCl3/MeOH 70:30) NMR tiatsoliniumin asemesta pyridinium δ ppm: 8,19 (d : IH), 8,4 (d : IH), 10,90 (sing. IH)
Massaspektri: M - Cl; 510 m/z.
ESIMERKKI 4 2-heptadekyyli 4-/41 -(N-pyridiniuro) butyryylioksimetwli- 1.3- dioksolaanikloridi 0 R1 = ci7H35* R2 = H' = pyridinyyli, X = Cl, p = 3._ 2b Rf: 0,17 (petrolieetteri/dietyylieetteri 30:70 til.) 2b Rf; o,37 (petrolieetteri/dietyylieeetteri 70:30 til.) 1^ Rf: 0,16 (kloroformi/metanoli 70:30 til.) NMR CH^.-n asemesta kohdassa 1,4 _ ~o j 2 multiplettia, joiden keskus 4,9 ppm ^
Massaspektri: M - Cl: 490 m/z.
ESIMERKKI 5 2-heptadekyyli 4-/41 -(N-kinolinium)butyryylioksimetyyli/- 1.3- dioksolaani-kloridi Θ R1 * c17H35 / *2 - H, . . , . .
Γ ) = kinolimum, χ » cl , p - 3.
Rf: 0,48 (kloroformi/metanoli 70:30 til.) ESIMERKKI 6 2-heptadekyyli 2-(n-propvvli) 4-/4 * -(N-pyridinium)butvrwli-oksimetwli/-!. 3-dioksolaanikloridi 0
Ri = C17H35' R2 = η'ΡΣ'οΡΥΥ11» -N^N = pyridinyyli, C = Cl, p = 3.
9 90421 2 c Rf: 0,23 (petrolieetteri/dietyylieetteri 70:30 til.) 2c Rf: 0,38 (petrolieetteri/dietyylieetteri 80:20 til.) I Rf: 0,20 (kloroformi/metanoli 70:30 til.) v 1 NMR CH,:n asemesta kohdassa 1,4 c 3 -0 CH_ - y 2 1,55 (mult. 4H ) 1,2 (32H) 0,9 (tripletti, 6H, 2CH^)
Massaspektri: M - Cl: 532 m/z.
ESIMERKKI 7 2-heptadekyyli 2-metwli 4-/51 -(N-pyridinium)pentanoyyli-oksimetyyli-1,3-dioksolaanikloridi
Ri e c17h35 / r2 " ch3 · “ pyridinyyli, X - Cl, p - 4.
: Rf: 0,23 (kloroformi/metanoli 70:30).
ESIMERKKI 8 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) 2-metwli 4-/4 * -(N-pyridinium)-butyryvlioksimetwli/-!, 3-dioksolaanikloridi 0CH3 Θ R1 = q ^-och3 t r2 » ch3 , “N\y " pyridinyyli, x * Cl, p-3, -^och3 2 d Rf: 0,32 (kloroformi/metanoli 98:2 til.) 2d Rf: 0,61 (kloroformi/metanoli 98:2 til.)
Id Rf: 0,34 (kloroformi/metanoli 60:4 til.) 10 90421 IR 1735 (C=0) 1610 (pyridiini) 1590 (bentseeni) 2740 (OCH3) 1^ NMR ketjun asemesta
-O
1,5 ppm 3H' ”° ch3) R2:lle 3.7 (sing. , 9H, OCH-j) 6.8 (2H.arom.)
Massaspektri: M - Cl: 432 m/z.
ESIMERKKI 9 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/61 - (N-pyridinium)heksanowlioksi-metyyli-1,3-dioksolaanibromidi
Ri - C17H35 , R2 CH3, pytidinyyli, x * Br' ** " vaihe b: 2-heptadekwli 2-metwli 4-(61bromiheksanoyyli-oksimetyyli)-1,3-dioksolaanibromidi
Noudattamalla esimerkissa 1 kuvattua menettelya ja kåyttåmmålla 6-bromi-heksanoyylikloridia saatiin haluttu tuote viskoosi-sena tuotteena (saanto 82 %).
Rf: 0,57 (petrolieetteri/eetteri 80:20).
vaihe c: Noudattamalla esimerkissa 1 kuvattua menettelya saatiin haluttu tuote viskoosisena tuotteena (saanto 70 %).
RF: 0,36 (CHCL,/MEOH 70: 30) -1 3 IR 3450 CM (vesjaama) vCO 1740, vC-O-C 1180, pyridiini 1640 cm"1 NMR 500 MHZ CDC13, δ (TMS) 0,85 (tripletti, 3H, CH3); 1,25 (sing, suuri 30H); 11 90421 -°y 1,35 (d 3H, -0ACh3 Z + E); 1,45 (mult., 2H, CH^); 2,1 (mult., 2H, COCH2CH2)=; 2,35 (mult., 2H, COCH2); 3,70 ja 4,35 (mult., 2H, CH20, Z + E); 4 (mult. 3H, CH2OCO ja H-C-0); Θ 5,05 (tnpletti, 2H, CH2N).
pyridinium 8,1 (tripletti, 2H, Ηβ); 8,6 (tripletti, IH, Ηγ); 9,5 (d: 2H, Ha).
U.V. (etanoli) loge 3,65 λ 258,8 nm.
Massaspektri: M - Br τα/z . 532 <Of — (CH2)3 — C02H : 194.
ESIMERKKI 10 2-heptadekwli 2-metwli 4-/6 1-(N-kinolinium)heksanowli-oksimetyyli)-1,3-dioksolaanibromidi gf i 0,60 _.(CHCl^/MeOH 70:30) IR kinolinium 1650, 1630, 1600 cm-1 U.V. (etanoli) loge 4,53 λ 235,4 nm 2,18 λ 316,5 nm NMR kinolinium pyridiniumin asemesta.
Θ δ : 5,5 (2H, CH2N), 7,90 - 8,40 (5H), 9,10 (IH), 10,70 (IH, Ha).
12 90421
Massaspektri : Μ - Br m/z : 582 (CH2)3— C02H : 244; ESIMERKKI 11 2-heptadekyvli 2-metwli 4-/61 - (N-isokinolinium)heksanowli-oksimetyyli) -1,3-dioksolaanibromidi vaihe c: Kinoliinin asemesta kåytetaån isokinoliinia.
Rf: 0,55 (CHCl3/MeOH 73:30) IR isokinoliini 1650, 1610, 1590 cm NMR isokinolinium kinoliniumin asemesta.
e δ : 5,15 (tripletti, 2H, CH2N); 7,95 - 8,40 (4H); 8,80 (2H); 11,05 (IH).
Massaspektri: M - Br : 582 m/z.
ESIMERKKI 12 2-heptadekyyli 2-metwli 4-/11'-(N-pyridiniumundekanoyyli-oksimetyyli)-1,3-dioksolaanibromidi R1 3 C17H35/ «2 “ CH3, " PYridinyyli, X - Br, p - 10.
vaihe b: 2-heptadekwli 2-metyyli 4-(111 -bromiunde- kyylioksimetyyli)-I,3-dioksolaani
Haluttu tuote saatiin kayttåmalla 1-bromiundekanoyyli-kloridia ja noudattamalla esimerkissa 1 kuvattua menettelyå. Sulamispiste: 52°C (saanto 60 %) 13 90421
Rf: 0,26 (petrolieetteri/eetteri 85:15). vaihe c
Sulamispiste: 92°C
Rf: 0,45 (CHCl3/MeOH 70:30)
Massaspektri: M - Br: 602 m/z.
ESIMERKKI 13 2-heptadekyyli 2-(n-propwli) 4-/5' -(N-pvridinium)heksanowli-metwli-1,3-dioksolaanibromidi R1 = C!7H35' R2 = n-propyyli, = PYridiW11» ; X = Br, p = 5.
Rf: 0,44 (CHCl3/MeOH 70:30)
: Sulamispiste: 7 6°C
Massaspektri: M - Br : 560 m/z.
ESIMERKKI 14 2-nonyyli 2-metyYli 4-/61 -(N-pyridiniunUheksanowlioksimetw-li) -1, 3-dioksolaanibromidi *l - C*Hl9' "2 CH3' \) pyridlnyyli, X = Br, P = 5.
’. vaihe b
Rf: 0,50 (petrolieetteri/eetteri 80:20) vaihe c
Rf: 0,30 (CHCl3/MeOH 70:30)
Massaspektri: M - Br : 420 m/z.
14 90 421
TOKSILOGIA
Keksinnon mukaisia yhdisteitå on akuutin LD5Q-arvon maårit-tåmiseksi annettu hiirille. Kaikille keksinnon mukaisille yhdis-teille LD5Q oli yli 300 mg/kg (IP tai SC) ja 600 mg/kg (PO) .
FARMAKOLOGIA
Keksinnon mukaisten yhdisteiden farmaseuttinen mielenkiin-toisuus on osoitettu seuraavilla farmaseuttisilla kokeilla: 1°) - Verihiutaleiden kasautumisen estyminen New Zealand-kaniineilla
Koe suoritettiin New Zealand-kaniinien plasman verihiutaleilla. Ver.inaytteet otettiin korvavaltimosta ja laitettiin sitraat-tipuskuriin (3,8 %; pH 7,4); verta sentrifugoitiin edelleen 15 minuuttia nopeudella 1200 kierr./min. Testattava nayte valmistettiin dimetyylisulfoksidiin ja kaadettiin sen jalkeen minuutiksi runsasverihiutaleisen plasman paaile, minka jalkeen lisåttiin 2,5 nM PAF. Mååritys suoritettiin Cronolog Coultronics-laitteella, joka maarittaa transmissioprosentin, joka vastaa piikin suurinta korkeutta ennen kasautumien hajautumista. Transmissioprosentin suhteen lasketaan inhibii-tion prosentuaalinen vaihtelu (kontrolii: puhdas DMS09.
Tåma menetelma on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa: LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, s. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr.MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs".
Tulokset osoittavat, etta narna yhdisteet inhiboivat kasau-tmista, joka on indusoitu lisaåmållå 2,5 nM PAF. Eri yhdisteiden IC^Q-arvot voitiin laskea lineaarisen regressioanalyy- is 90421 sin avulla kayttåmalla viittå testia, joissa oli viisi kaniinia.
PAF:n indusoiman verihiutaleiden kasautumisen inhibiitio kaniinien runsashiutaleisessa plasmassa.
Esimerkki n:o IC50 (M)
No. 1.................. 2,2 . 10”6
No. 2.................. 1,2 . 10"6
No. 3.................. 2,15 . 10"5
No. 4.................. 7 . 10"6
No. 5.................. 3,1 . 10”6
No. 6.................. 3,04 . 10-6
No. 7.................. 5 . 10"6
No. 8.................. 1,13 . 10“5 : No. 9.................. 4,04 . 10"7
No. 10.................. 3,03 . 10"7
No. 12.................. 3,12 . 10“5 • No. 13.................. 1,73 . 10"6
No. 14.................. 1.46 . 10"6
• - I
16 90421
2 - SITOUTUMINEN
MATERIAALIT JA MENETELMAT
3
Kaytetty synteettinen tritioitu / H/-PAF oli etanoliliuok-sena, jonka spesifinen aktiivisuus oli 59,5 ci/mmols. Leimaamaton PAF ja lyso-PAF liuennettiin etanoliliuokseen ja liuoksia såilytettiin -80°C:ssa. Yhdisteet liuennettiin dimetyylisulfoksidiin.
Verihiutaleiden membraanipreparaatit
Kaniinin kokoverta (6 tilavuusosaa) otettiin keskimmåisestå korvavaltimosta yhteen tilavuusosaan ACD-liuosta (sitruuna-happo 1,4 g, natriurasitraatti 2,5 g, dekstroosi 2 g per 100 ral vettå) ja sentrifugoitiin 15 minuuttia 150 g voimalla. Runsashiutaleinen plasma (PRP) poistettiin varovasti ja sitå sentrifugoitiin 15 minuuttia 1000 g voimalla. Sen jålkeen hiutalepelletti pestiin kolme kertaa: kaksi kertaa Tris-HCl-puskurissa, 10 mM, pH 7,4, jossa NaCl 150 mM,
MgCl2 5 mM, EDTA 2 mM, ja lopuksi samassa, mutta natriumia sisåltåmattomåssa puskurissa.
Hiutalepelletti suspendoitiin uudelleen tahån jålkimmåiseen puskuriin, pakastettiin nopeasti nestemaisessa typesså ja sulatettiin hitaasti huoneen låmpotilassa vahintaan kolme kertaa T. Y. Shen'in et al. kuvaamalla tavalla. Lyysat-tuja verihiutaleita sentrifugoitiin 30 minuuttia 100^000 g voimalla BECKAN model L8.55 ultrasentrifuugissa (roottori 50.2 Ti). Verihiutaleiden membraanihomogenaattia såilytettiin -80°C:ssa ja kåytettiin kahden viikon sisållå ilman, ettå PAF-aseteetteri-sitoutumisessa tapahtuu huomattavia muutoksia.
Proteiinipitoisuus mååritettiin Lowry-menetelmållå kåyttå-mållå standardina naudanseerumialbumiinia.
17 90421
Sitoutumismaaritys 60 - 100 jig membraaniproteiineja lisat.tiin 1 ml lopputila-, vuuteen muoviputkiin, jotka sisalsivat 1 nM /^H/-PAF Tris- HCl 10 mM pH 7 puskurissa, joka sisalsi 0,025 % naudan-seerumialbumiinia, ja inkuboitiin yhdesså leimaamattoman PAF:n tai PAF-antagonistien kanssa tai ilman naita. Inkuboin- ti tapahtui 1,5 tunnin aikana 0°C:ssa. Sitoutunut 3 3 / H/-PAF erotettiin vapaasta / H/-PAF:sta suodattamalla valittomåsti Whatman GF/C lasikuitusuodattimien lapi tyhjosså (Brandel'in systeemi). Reaktioseos ja suodattimet pestiin kolme kertaa 5 ml:11a jaåkylmaa puskuria. Sen jålkeen suodattim.e.£ laitettiin polyetyleeniputkiin, jotka oli taytetty 10 ml:11a nesteskintillaationestetta, ja radioaktiivisuus mitattiin LKB β-laskimen alla 45 % tehokkuudella.
Epåspesifinen sitoutuminen mååritettiin, kun mukana oli 10-6 leimaamatonta PAF. Spesifinen sitoutuminen laskettiin våhentamallå epåspesifinen sitoutuminen kokonaissitoutumi- 3 sesta. Spesifiseen / H/-PAF:n sitoutumxseen kohdistuva yhdisteiden inhibiitiovaikutus mååritettiin seuraavan kaavan avulla inhibiitioprosenttina: 3 2 ( H-PAF, sitoutunut yhdis-) ( H-PAF. sitoutunut, (telden lasnaollessa >
Inhibiitio-% yht«"e,lsa)_ x 100 3 - H-PAF, spesifisesti sitoutunut
Esimerkki n:o IC50
No· 1................. 4,5 . 10”7
No. 9................. 3,5 . 10“8
No. 10................. 3,5 . 10”8
No. 14................. 6,1 . 10“7 is 90421
3 - PAF:N INDUSOIMA BRONKOKONSTRIKTIO, LEUKOPENIA JA TROMBOSYTOPENIA MARSULLA
MATERIAALIT JA MENETELMXT
Urosmarsut (400 - 500 g) anestetisoitiin uretaanilla (1,5 g/kg: IP) ennen henkitorven avaamista ja ventiloitiin hengi-tyspumpun avulla (UGO BASILE) (70 - 80 henkaysta minuutissa, 1 ml ilmaa/100 g/henkåys) spontaanin ilmarinnan eståmiseksi. Laajenemisvastus mitattiin painemuuntimella (UGO BASILE) Konzett'n ja Rossier'in mukaisesti 10 cm H20 alkupainetta vastaan. Elaimet jaettiin ryhmiin ja kasiteltiin keksinnon mukaisilla yhdisteillå tai kåsittelya ei suoritettu (0,05, 0,1, 0,5, 1 ja 5 mg/kg). Tuotteet annettiin i.v. 1 tunti ennen PAF:11a haastamista.
Elaimet haastettiin intravenoosisti annetuilla eri PAF-annoksilla (30 - 100 n/kg) ja laajenemisvastuksen muutokset rekisteroitiin.
Verinåytteet otettiin ennen PAF:11a haastamista ja 1,5 ja 10 minuuttia sen jålkeen. 40 pi verta laimennettiin 10 ml:aan isotonia (Coultronics, Ranska); erytrosyytit lyysattiin Zapoglobin-tuotteella (Ranska), ennenkuin leuko-syytit laskettiin coulter -laskimessa. Verihiutaleiden lukumaaran maårittamista vårten laimennettiin 40 ^ul verta 2 ml:aan isotonia ja sentrifugoitiin 30 minuuttia nopeudella 100 kierr./min., otettiin 100 pi supernatanttia ja laimennettiin edelleen 10 ml:aan isotonia ennen laskemista coul-ter-laskimessa.
19 90421
Taulukko η:o 1; 2-heptadekyyli 2-metyyli-4-/6'-(N- pyridinium)heksanoyylioksimetyyli/-l,3-dioksolaani-bromidin vaikutus PAF:n indusoimaan bronkokonstriktioon.
Annes Prosentuaalinen Prosentuaa- ’ mg/kg IV n bronkokonstriktio linen vai-htel i _ ^^ * „ . ,,. - 8 79,8 +/“ 3/22
Kontrolli f ' ' 5 3 3.5 +/“ 1t53 - 95,6 ***
Esimerkin 1 4 19,1 +/- 10,51 - 76,1 *** 0,5 6 23,6 +/” 7.15 - 70,4 *** n:o 9 0, 1 6 43,8 +/- 14,77 - 45,1 **
yhdiste o, 05 3 79^.0 +/~ 9,27 - 1^0 NS
Kaikkien taulukoiden selitykset: NS : ei merkitseva * : P < 0,05 ** ·’ P < 0,01 *** : p < 0,001
Taulukko n:o 2: 2-heptadekyyli 2-metyyli-4-/61 -(N-pyridinium)- heksanoyylioksimetyyli/-l,3-dioksolaanibromidin vaikutuk.set PAF:n indusoimaan leukopeniaan.
20 90 421 :Leukosyy-ttien Pr’osentuaa-Armos n Aika. maaran prosenr. linen mg/kg IV *(mnj tuaalinen lasku vaihtelu ,.
8 1 40,.8 +/- 7,18 -
Kontrolli ’ 5 29,2 +/- 10,89 8 10 33,.5 +/- 5,04 3 1 16,.5 +/- 2,42 - 59;6 *
5 3 5 15,9 +/- 0,99 - 45,5 NS
3 10 18,7 +/- 5,08 - 44,2 NS
4 1 3,5 +/- 12,60 - 91,4 **
Esimerkin 1 4 5 2,9+/-10,51 -90,1* 4 10 1,0 +/- 22,62 - 97,0 **
6 1 34,6 +/- 6,35 - 15,2 NS
n:o 9 ----------
0,5 6 5 19,0 +/- 6,42 - 34,9 NS
6 10 14,6 +/- 5,36 - 56,4 NS
6 1 41,8 +/- 6,50 + 2,5 NS
yhdiste --------
0,1 6 5 31,9 +/- 4,88 - 9,2 NS
6 10 33,5 +/- 4,65 0,0 NS
3 1 45,3 +/- 5,70 + 11,0 NS
0,05 3 5 21,6 +/- 3,42 - 26,0 NS
3 10 14,2 +/- 17,30 - 57,6 NS
Taulukko n:o 3: 2-heptadekyyli 2-rnetyyli 4-/6'-(N-pyridinium)- heksanoyylioksimetyyli/-l,3-dioksolaanibro- midin PAF; n indusoimaan trombosytopeniaan 21 90 421
Leukosyyttien Prosentuaali Annos Aika maaran pro- · -J
mg/Kg IV n (mn) sentuaalinen nen vaihte£u lasku 8 1 68,6 +/- 6,79
Kontrol'li _ 8 5 42 f 4 +/- 2,71 8 10 4 2,5 +/- 3,14 3 1 4,2 +/- 2,35 - 93,9 ***
Esimerkin 5 3 5 5,6 +/- 1,84 - 86,.8 *** 3 10 1,1 +/- 1,15 - 97,4 *** 4 1 11,5 +/- 6,21 - 83,2 *** 1 4 5 22,5 +/- 3 T27 - 46,9 * n:° 9 4 10 21,0 +/- 3,87 - 50,6 * ' 6 1 19,3 +/- 10,19 - 71,9 *** t .1— -- 0.5 6 5 9,6 +/- 12,15 - 77,4 *** 6 10 10,9 +/- 9,94 - 74,4 *** yhdiste _J__1 30,1 +/- 13,72 - 56,1 **
0.1 6 5 34,7 +/- 3,60 - 18,2 NS
6 10 42,3 +/- 4,79 - 0,5 NS
3 1 45,2 +/- 1,20 - 34,1 NS
0.05 3 5 43,0 +/- 4,80 + 1,4 NS
3 10 36,1 +/- 2,41 - 15,.1 NS
22 90 421
Taulukko n:o 4: 2-heptadekyyli 2-metyyli-4-/6’ — (N— kinolinium)heksnaoyylioksimetyyli/-l, 3-dioksolaanibromidin vaikutukset PAF:n indusoi-maan konstriktioon
Annos Prosentuaalinen Prosentuaa- * ...
mg/kg IV n bronkokongtrik- linen tio vaihtelu 6 90,8 +/- 0*95
Kontrolli 1 5 8,1 +/- 2)91 - 91,1 ***
Esimerkin __ 0.5 5 25,1 +/- 6,53 - 72,4 *** n:o 10 _
0.1 5 80,4 +/- 13,78 - 11,.5 NS
yhdiste ___________
Taulukko n:o 5 2-heptadekwli 2-metyyli-4-/6 ' ~ (N-kinolinium) - heksanoyylioksimetyyli/-l,3-dioksolaanibromidin vaikutukset PAF:n indusoimaan leukopeniaan 23 90421
Anno ' Leukosyyttien- p^psentuaa,--
Annos Aika maaran-prosed .
m<?/kg IV n (am) tuaaiirié/> 13Sku linen _ _ _v· ·'''**__vaihtelu 6 1 i 41,4 +/~ 8*0 · a · - *
Kontrolli 6 5 28,7 +/- 6»9 > ** ' * __ 6 10 26;9 +/- 10»!
5 1 24,1 +/" 6/0 " 41,0 NS
. . Esimerkin l 5 5 9^3 +/- 9^4 - 67,6 ** 5 10 6,9 V 13»2 - 66,9 ** n:o 10 51 17,0 +/- 12,9 - 58,9 * 015 5 5 9,0 +/- 11,8 - 68,6 **
yhdiste —__J 10 -7/6+/-17,5 4» 128,3 NS
5 1 38,8 +/“ 6,3 + 6,3 NS
°/l 5 5 38,9 +/- 5,7 + 35,5 NS
_ 5 10 41,2 +/- 6,5 + 53,2 NS
24 90 421
Taulukko η:o 6: 2-heptadekyyli 2-metyyli-4-/6'-(N-kinolinium)-heksanoyylioksimetyyli/-l,3-dioksolaani-bromidin vaikutukset PAF:n indusoimaan trombosytopeniaan ... Leukosyyttien Prosen-
Annos. „ i a. prosen- tuaalinen"' rog/^ct, n (mn; tuaalinen lasku vaihtelu~' 6 1 65,3 +/“ 8,5
Kontroll: --- 6 5 49,1 +/" 4,8 6 10 48,5 +/“ 0,5 5 1 19,3 +/“ 1,4 - 58,3 ***
Esimerkin 1 5 5 22,1 +/— 2,5 - 55,0 ** 5 10 19,4 +/“ 3,6 - 60,0 ** 5 1 26,2 +/” 8,3 - 59,9 ** η:o 1Θ -- 0,5 5 5 2918 +/“ 1,7 - 39,3 * 5 10 32,1 +/” 5,8 - 33,8 *
yhdiste 5 1 51,1 +/" 12,1 - 21f7 NS
0,1 5 5 49,1 +/“ 8,8 0 NS
5 10 45,0 +/- 9,7 - 7,2 NS
25 90 421
TULOKSET
2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-pyridinium)heksanoyyli- oksimetyyli/-l,3-dioksolaanibromidi (0,5, 1 ja 5 mg/kg i.v.) ja 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/61(N-kinolinium)heksanoyy- lioksimetyyli/-l,3-dioksolaanibromidi (0,5 ja I mg/kg i.v.) estavåt PAF:n indusoiman bronkokonstriktion ja PAF:n indusoiman trombosytopenian marsussa.
4 - ANTIGEENIN INDUSOIMA BRONKOKONSTRIKTIO, LEUKOPENIA JA TROMBOSYTOPENIA HETEROLOGISELLA SEERUMILLA PASSIIVISESTI HERKSITETYISSA MARSUISSA
Ovalbumiinin intravenoosi injisointi marsuihin, jotka on passiivisesti herkistetty kaniinin anti-ovalbumiini-: antiseerumilla, aiheuttaa bronkokonstriktion, johon .···. liittyy leukopeniaa ja trombosytopeniaa. Tamå anafylaktinen reaktio nåyttaa johtuvan histamiinin vapautumisesta \ . ja arakidonihappo-metaboliittien (prostaglandiinit, ; tromoboksaani A2 ja leukotrienit) muodostumisesta.
Naiden autakoidien vapautuminen marsussa valittyy påaasial-'·'* lisesti IgG-luokan immunoglobuliinien kautta.
MENETELMX
:V: - Elaimet:
Hartley-urosmarsut, Charles River (450 - 550 g) - Immunisointimenetelma: 18 tuntia ennen antigeenillå haastamista injisoidaan intravenoosisti 0,5 ml/kg kaniinin anti-kovalbumiini-antiseerumin 1/2-laimennusta.
26 90421 - Reaktio saadaan seuraavilla:
Ovalbumiini, 0,75 mg/kg,
Antigeenin intravenoosi injisointi 1 ml/kg lopputilavuudessa, Vålittajaaine, 0,15 M NaCl.
- Yhdisteet annetaan oraalisesti 2,5 ml/kg 1 tunti ennen antigeenilla haastamista. Anestesia saadaan injisoi-malla intraperitoneaalisesti etyylikarbamaattia (1,5 g/kg) 10 ml/kg. Seuratut parametrit ja tulosten ilmoitta-minen: a - Bronkokonstriktio
Antigeenin indusoima bronkokonstriktio mm:na (A), Maksimaalinen bronkokonstriktio mm: nå (B)
Prosentuaalinen bronkokosntriktio lasketaan seuraavasti:
A x 100 B
Neutrofiilit ja verihiutaleet laskettiin 1 minuutti ennen haastamista ja sen jålkeen 1,5 ja 10 minuutin kuluttua. Muutokset ilmoitettiin prosentteina arvoista, jotka saatiin 1 minuutti ennen haastamista.
Kåytetty laitteisto: - Ugo Basile, Comerio, Italia,
Jyrsijaiden ventilaattori ref. 7025 Bronkokospami-muunnin ref. 7020
Kaksikanava-piirturi "GEMINI" ref. 7070 27 90 421
- Coultronics, FRANCE Coulters Counter Z B I
Taulukko n:o 7; 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N— ....... pyridinium)heksanoyylioksimetyyli/- 1,J-dioksolaanibromidin vaikutukset antigeenin indusoiraaan bronkokonstriktioon . Λ ‘ Proserituaali-neit Prosentuaa-
Annos . .........
mg/kg IV n bronkokonstrik·· linen tio vaihtelu r 6 71,9 +/- 14»2
Kon-troll:. _ -- _ — s=s=s=sass>sssBss=ss3SSSS8aB i li ii a i i I..I .ts : Esimerkin
yh'diste 5 8 51,3 +/- 14,2 - 28,7 NS
28 90 421
Taulukko η:o 8: 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6 * -(N- pyridinium)heksanoyylioksimetyyli/- 1,3-dioksolaanibromidin vaikutukset antigeenin indusoimaan leukopeniaan
Annos Aika Leukosyyttien Pfosentuaa- - maaran prosen- linen ' mg/kg IV n (mn) tuaalinen lasku irthibiitio * 6 1 - 11,8 +/- 5,1 > **· ' ^
Kontrolli--- 6 5 39,6 +/- 9 f 5 6 10- 53,9 +/- 7.1
- - , ---- ·- ,:aa»aaasas i ji naa u in uiU-ί» HBSBBHBaOSB
Esimerkir 8 1 - 15,6 +/- 6.6 + 32.,0 NS
•n:o 9----— . . -------------- yhdiste 5 8 5 - 8,7 +/- 10,7 - 78,0 * 8 10 12,3 +/“ 14,1 - 77(.2 * 29 90421
Taulukko η:o 9; 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6-(N-pyridiniura)- heksanoyylioksimetyyli/-l,3-dioksolaanibro-midin vaikutukset antigeenin indusoimaan trombosytopeniaan ... Leukosyyttien Prosentuaali-
Annos Ai a_ pr0sen- nen inhibiitio rog/kg IV n (mn) tuaalinén lasku ·' 6 1-6,8 +/- 2,7
Kontrolli --- „ - 6 5 39,7 +/- 12,5 6 10 - 26,1 +/- 8,1
Esimerkin 8 1 +0,3 +/- 7.9 - 104,4 NS
n: o 9 “ yhdiste 5 8 5 - 3,5 +/— 3,1 — 91,2
8 10 15,7 +/- 6,2 - 39,.8 NS
: TULOKSET
J · 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-pyridinium)heksanoyylioksi- metyyli/-l,3-dioksolaanibromidi (5 mg/kg i.v.) vaikuttaa antigeenin indusoiman leukopenian ja trombosytopenian vastaisesti alentamatta merkittåvasti antigeenin indusoimaa bronkokonstriktiota.
5 - VAIKUTUS PAF:N AIHEUTTAMAAN HYPOTENSIOON ANESTETISOIDULLA .·!·! ROTALLA
MATERIAALIT JA MENETELMX:
Sprague Dawlev-urosrotat (Charles River Breeding station) (250 - 300 g) anestetisoitiin etyylikarbamaatilla annoksella 1,2 g/kg i.p.
PAF:n intravenoosi injisointi aiheuttaa annoksesta so 90 421 riippuvan hypotension. Hoitotoimenpiteina selvitettiin 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-pyridinium)heksanoyyli-oksimetyyli/-l,3-dioksalaanibromidin ja 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-kinoliniumheksanoyylioksimetyyli/- 1,3-dioksalaanibromidin vaikutukset PAF:n indusoimaa hypotensiota vastaan. Hypotensio aiheutettiin injisoimalla intravenoosisti suoraan penislaskimoon yksi ainoa annos PAF (1 jug/kg) tilavuuden ollessa 0,1 ml/100 g. Låakkeet annettiin hypotension ollessa maksimaalinen, so. 3 minuuttia PAF:n injisoinnin jalkeen.
- Mitatut parametrit ja tulosten ilmoittaminen:
Mitattiin systolinen ja diastolinen valtimopaine (mmHg). Arvot on ilmoitettu keskiarvona +/- SEM seuraavissa kayrissa.
- Mittauslaite:
Gould PgQ-muunnin valtimopaineen mittaamiseksi,
Braun-perfuusiolaite,
Gould 8000 S polygraafinen piirturi 3i 90421 h™ Hg PAF:η anto 120- ...........................^^
110- I ? X
:j : z' /' kontrolli 1' i s' *3 ί- '1 Ί / SYSTOLlNEN VALTIMO-
;l Ί s PAINE/AIKA
1 \ Ί S
80- \ ';/
70- Y
Yhdisteiden anto i i i i i i n i i i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—j—i — - ;—r 0 1 3 i 5 fa 10 15 20 30 mm nun Hg PAF : n anto 80- t i Exio*'' ..........1 ---------,T"— 70- l \ : kontrolli
50- i Ί X
\ ) DIASTOLINEN
L / / VALTIMOPAINE/LAITE
Yhdisteiden anto 30- —I 1 1—I 1 1 1 1 I I 1 I I I 1 I I I I i i i 013456 10 15 10 38 nun 32 90421
6 - PAF:N INDUSOIMAN LIUSKATUMAISTEN LEUKOSYYTTIEN KASAUTUMISEN VASTAVAIKUTUS
Liuskatumaiset leukosyytit (PMN, polymorphonuclear leukocytes) saatiin A. W. Ford-Hutchinson'in et al. kuvaamalla tavalla (Br - J. Pharmacol. 76, 367 - 371, 1982). Solususpensiot (< 90 % PMN-leukosyytteja) valmistet-tiin peritoneaalisista tulehdusnesteistå sen jålkeen, kun 300 g painaviin Wistar-urosrottiin oli ruiskutettu i.p. 5 ml 12-prosenttista (paino/tilavuus) natriumkaseinaat-tia.
Sentrifugoinnin jålkeen solut pestiin Hanks'in liuoksella ja suspendoitiin uudelleen MEM/Hepes 30 mM alustaan 7 (PM = 7,4) konsentraatiossa 10 solua/ml. PMN-leukosyyttien kasautumisen vahvistamiseksi lisåttiin sytokalasiini B (5 pg/ml) 10 minuuttia ennen kasautumisen laukaisemista.
Valon transmittanssi solususpension (400 ^il) låpi mitattiin kaksoissade-kasautumismittarilla (Chronolog Corp. Coultronics).
Kontrollikyvetti on solususpensio, joka on laimennettu MEM-alustalla 20 % solumååråstå. Ero vastaa 100 % transmit-tanssia. PAF lisåttåessa tapahtuva transmittanssin muutos rekisteroitiin jatkuvasti.
2 minuuttia ennen PAF:n lisååmistå lisåttiin PMN-suspensioon lååkeaineet, jotka oli liuennettu MEM/Hepes-puskuriin (4 μΐ).
TULOKSET - 8 10 M PAF indusoi tåmån PMN-suspension 55-70-prosenttisen kasautumsien.
2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-pyridinium)heksanoyyli-oksimetyyli/-l,3-diosolaanibromidia 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-kinolinium)heksanoyylioksimetyyli/-l, 3- 33 9D421 dioksolaanibromidi inhiboivat tåmån kasautumisen annoksesta riippuvalla tavalla, jolloin vastaavat IC^-arvot ovat:
2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-pyridinium)heksanoyyli-oksimetyyli/-1,3-dioksolaanibromidi: 5 x 10~7 M
2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-kinolinium)heksanoyyli-oksimetyyli)-l,3-dioksolaanibromidi: 10~^ M
7 - INHIBIITIOVAIKUTUS PAF:N INDUSOIMAAN VAPAAN KALSIUMIN INTRASYTOSOLISEEN MOBILISAATIOON PESTYISS& ΚΑΝΙININ VERIHIUTALEISSA
Kaniinin korvavaltimosta otettua verta laitettiin sitruuna-happo/natriumsitraatti/dekstroosiin ja antikoagulanttiin ja pestyt verihiutaleet valmistettiin . Ardlie'n et al. mukaisesti, Brit. J. Pharmacology, 19, 7-17, 1970. Tromboksaanin indusoiman kasautumisen valttamiseksi r " niita inkuboitiin asetyylisalisyylisuolan (100 μΜ, 30 minuuttia) kanssa. Sen jalkeen ne kuormitettiin fluoresoivan kalsiumindikaattorivarin quin 2 kanssa inkuboimalla quin 2 aseto-metyyliesterin kanssa (15 jiM dimetyylisulfoksidissa, 20 minuuttia huoneen lampotilassa), joka tunkeutuu solumembraanin lapi ja joka hydrolyysin jalkeen jaS verihiutaleeseen. Laakkeita esi-inkuboitiin verihiutaleiden kanssa 15 minuuttia samanaikaisesti CP/CPK-seoksen kanssa, joka tuhoaa erittyneen ADP:n.
Fluoresenssi mitattiin sen jalkeen, kun verihiutaleiden • suspensioon oli lisatty PAF (viritys λ = 339 nm, emissio λ = 492 nm). Fluoresenssin intensiteetti on 2+ verrannollinen solun vapaan kalsiumin mKaraan /Ca /i, joka voidaan kvantitatisoida Tsien'in et al. kuvaamalla tavalla;, J. Cell Biol., 94, 325 - 334, 1982.
34 9 0 4 21
TULOKSET
-9 2 x 10 M indusoima verihiutaleiden stimulaatio nosti 2+ /ca /i-pitoisuuden lepotilan arvosta noin 150 nM arvoon 400 - 600 nM.
2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-pyridinium)heksanoyylioksi-metyyli/-l,3-dioksolaanibromidi ja 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-kinolinium)heksanoyylioksimetyyli/- 1.3- dioksolaanibromidi eståvat konsentraatiossa -7 2+ 5 x 10 - M taydellisesti PAF:n indusoiman /Ca /i:n “ 8 mobilisaation. Konsentraatiossa 5 x 10 M on PAF:n vaikutuksen inhibiitio vastaavasti 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-pyridniumheksanoyylioksimetyyli/- 1.3- dioksolaanibromidilla 44 % ja 2-heptadekyyli 2-metyyli 4-/6'-(N-kinolinium)heksanoyylioksimetyyli/- 1.3- dioksolaanibromidilla 75 %.
POSOLOGIA
Ihmisterapiassa ja oraalisesti annettaessa ovat paivaannokset 0,1 - 0,5 mg tableteissa tai kapseleissa, joissa on enteerinen påållyste; i.v.-tavassa vastaavat paivaannokset ovat 0,01 - 0,05 mg. Hoito keståa yleensa 2-6 viikkoa.
Claims (2)
- 35 90421 Patenttivaatimus Menetelmå valmistaa farmakologisesti kåyttokelpoisia yleiskaa-van I mukaisia glyseroliasetaalin aminoasylaatteja CH___0 R, 2 / N I CH — 0 R2 ± i Θ CH 0 CO(CH_)— N' ) X * p jossa on substituoitu fenyyliryhmå tai kaavan + 1 mukainen ryhmå, jolloin m on kokonaisluku 9-25, R2 on vetyatomi, fenyyliryhma tai kaavan CnH2n + χ mukainen ryhma, jolloin n on kokonaisluku 1-10, p on kokonaisluku 3-10, ®-ss=r\ -N___) on pyridium, 3- tiatsolinium, kinolinium ja isokinolinium, ja xO tarkoittaa halogeeni-ioneja, kuten klooria, bromia tai -- jodia, tunnettu siita, ettå kaavan RxCOR2, jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellå, mukaista aldehydia tai ketonia saatetaan reagoimaan pieni stokiometrinen ylimåårå glyserolin kanssa polaarittomassa liuottimessa p-tolueenisul-fonihapon låsnåollessa ja refluksointiolosuhteissa, saatu 4- hydroksimetyyli-l,3-dioksolaanijohdos saatetaan reagoimaan huoneen lampotilassa kaavan ClCO(CH2)pX, jossa p ja X tarkoittavat samaa kuin edellå mukaisen •-halogeenialkanoyylikloridin kanssa orgaanisen emaksen, kuten trietyleeniamiinin låsnåollessa ja saatu yhdiste, jonka kaava on 36 90421 _° R. X 1 _o r2 _OCO(CH2)p-X saatetaan reagoimaan typpikierron alla 50 - 80°C:ssa kaavan "O mukaisen typpipitoisen heterosyklisen yhdisteen kanssa.
- 37. D421 Forfarande for framstållning av farmakologiskt anvåndbara glycerolacetals aminoacylater med formeln I CH_— 0 R. I / \ CH _ 0 R_ I I θ CH20 CO(CH )—) x P dår R^ ar en substituerad fenylgrupp eller en grupp med formeln CmH2m + varvid m år heltalet 9 - 25, R2 år en våteatom, fenylgrupp eller en grupp med formeln CnH2n + 1/ varvid n år heltalet 1 - 10, p år heltalet 3 - 10, · -N___) ar pyndium, 3-tiazolinium, kinolinium och isokinolnium, och XØ avser hal ogen joner, såsom klor, brom eller jod, k å n -netecknat dårav, att en aldehyd eller keton med formeln R1COR2, dår R^ och R2 avser det samma som ovan, omsåtts med ett litet stokiometriskt overskott glycerol i ett opolårt 1osningsmedel i nårvaro av p-toluensulfonsyra och under refluxforhål1 anden, det erhållna 4-hydroximetyl-1,3-dioxolanderivatet omsåtts vid rumstemperatur med en -halo-.. . genalkanoylkloridi med formeln ClCO(CH2)pX, dår p och X avser det samma som ovan, i nårvaro av en organisk bas, såsom tri-etylenamin och den erhållna foreningen med formel 38 90 421 — O R, X 1 -O R2 _OCO(CH2)p-X omsatts under kvåvecirkulation vid en temperatur under 50 - 80°C med en kvåvehaltig heterocykl isk forening med forme 1 n N0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8713745 | 1987-06-12 | ||
| GB878713745A GB8713745D0 (en) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | Aminoacylates of glycerol |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882705A0 FI882705A0 (fi) | 1988-06-08 |
| FI882705L FI882705L (fi) | 1988-12-13 |
| FI90421B FI90421B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90421C true FI90421C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=10618794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882705A FI90421C (fi) | 1987-06-12 | 1988-06-08 | Glyseroliasetaalin farmakologisesti käyttökelpoisten aminoasylaattien valmistusmenetelmä |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921865A (fi) |
| JP (1) | JPH0615540B2 (fi) |
| KR (1) | KR960005153B1 (fi) |
| AR (1) | AR245121A1 (fi) |
| AT (1) | AT396236B (fi) |
| AU (1) | AU621298B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000700A4 (fi) |
| CA (1) | CA1337297C (fi) |
| CH (1) | CH674516A5 (fi) |
| DE (1) | DE3819829C2 (fi) |
| DK (1) | DK319188A (fi) |
| DZ (1) | DZ1215A1 (fi) |
| ES (1) | ES2009283A6 (fi) |
| FI (1) | FI90421C (fi) |
| FR (2) | FR2616432B1 (fi) |
| GB (1) | GB8713745D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000889B (fi) |
| HK (1) | HK77191A (fi) |
| IE (1) | IE61447B1 (fi) |
| IN (1) | IN172782B (fi) |
| IT (1) | IT1218067B (fi) |
| LU (1) | LU87235A1 (fi) |
| MA (1) | MA21298A1 (fi) |
| MY (1) | MY103577A (fi) |
| NL (1) | NL192521C (fi) |
| NO (1) | NO170632C (fi) |
| NZ (1) | NZ224936A (fi) |
| OA (1) | OA08879A (fi) |
| PT (1) | PT87689B (fi) |
| SE (1) | SE466450B (fi) |
| SG (1) | SG73191G (fi) |
| TN (1) | TNSN88057A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA884024B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2556849B2 (ja) * | 1986-02-13 | 1996-11-27 | 三共株式会社 | グリセリン誘導体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035178A (en) * | 1976-08-31 | 1977-07-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 1,3-dioxanes |
| IN146343B (fi) * | 1976-08-31 | 1979-05-05 | Fmc Corp | |
| US4375474A (en) * | 1982-02-11 | 1983-03-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use |
| GB8612940D0 (en) * | 1986-05-28 | 1986-07-02 | Dow Chemical Co | Derivative esters |
-
1987
- 1987-06-12 GB GB878713745A patent/GB8713745D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-02 GR GR880100363A patent/GR1000889B/el unknown
- 1988-06-03 IN IN494DE1988 patent/IN172782B/en unknown
- 1988-06-06 AR AR88311036A patent/AR245121A1/es active
- 1988-06-06 ZA ZA884024A patent/ZA884024B/xx unknown
- 1988-06-07 US US07/203,733 patent/US4921865A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 CH CH2183/88A patent/CH674516A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 NZ NZ224936A patent/NZ224936A/xx unknown
- 1988-06-08 FI FI882705A patent/FI90421C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 NL NL8801484A patent/NL192521C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 PT PT87689A patent/PT87689B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 SE SE8802162A patent/SE466450B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 LU LU87235A patent/LU87235A1/fr unknown
- 1988-06-09 MA MA21541A patent/MA21298A1/fr unknown
- 1988-06-09 MY MYPI88000627A patent/MY103577A/en unknown
- 1988-06-10 NO NO882564A patent/NO170632C/no unknown
- 1988-06-10 IE IE175288A patent/IE61447B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 OA OA59371A patent/OA08879A/xx unknown
- 1988-06-10 AU AU17562/88A patent/AU621298B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 BE BE8800667A patent/BE1000700A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 IT IT20940/88A patent/IT1218067B/it active
- 1988-06-10 CA CA000569215A patent/CA1337297C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 DK DK319188A patent/DK319188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-10 FR FR888807739A patent/FR2616432B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-10 DE DE3819829A patent/DE3819829C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 TN TNTNSN88057A patent/TNSN88057A1/fr unknown
- 1988-06-10 FR FR888807740A patent/FR2616326B1/fr not_active Expired
- 1988-06-10 ES ES8801806A patent/ES2009283A6/es not_active Expired
- 1988-06-11 DZ DZ880076A patent/DZ1215A1/fr active
- 1988-06-11 KR KR1019880007029A patent/KR960005153B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-13 JP JP63143818A patent/JPH0615540B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-13 AT AT0152988A patent/AT396236B/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-03 SG SG731/91A patent/SG73191G/en unknown
- 1991-10-03 HK HK771/91A patent/HK77191A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2041211C1 (ru) | Конденсированные 5-членные гетероциклы или их соли, проявляющие активность по торможению агрегации | |
| Dittmer et al. | Thiete Sulfone. | |
| FI90421C (fi) | Glyseroliasetaalin farmakologisesti käyttökelpoisten aminoasylaattien valmistusmenetelmä | |
| US4497808A (en) | N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments | |
| PL137354B1 (en) | Method of obtaining novel azepin derivatives | |
| PT89805B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas | |
| BG51159A3 (bg) | Метод за получаване на производни на 1н,3н-пирол (1,2-с)тиазол-7-карбоксамида | |
| US4845129A (en) | Diaryl substituted cyclopentane and cyclopentene derivatives | |
| US4650791A (en) | Certain 3-alkoxy-2-cyclic-imido-propyl-phosphate-ethyl-cyclic ammonium hydroxide inner salts which inhibit activities of platelet activating factor | |
| US5134151A (en) | 2-picolylamine derivatives | |
| GB2205833A (en) | Aminoacylates of glycerol acetal | |
| US4062973A (en) | Sulfur-containing derivatives of cyclohexylphenyl-ethane | |
| JPH01132576A (ja) | ２，４−二置換１．３−ジオキソラン | |
| KR960005152B1 (ko) | 신규 5-(ω-암모니아실옥시메틸렌)테트라히드로푸란 및 테트라 히드로티오펜 | |
| CA1085856A (en) | Pyrrolidine and piperidine prostaglandin analogues | |
| FI86855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n- - (2-pyridyl) -2h-tieno (2,3-e) -1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1 -dioxid. | |
| RU2158263C2 (ru) | Замещенное производное амидинобензола и фармацевтическая композиция на его основе | |
| Zelesko et al. | Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents | |
| US4608381A (en) | Antiinflammatory 2-(trifluoroethylsulfonyl)benzimidazoles | |
| IE902979A1 (en) | Substituted heterocyclic five-membered ring derivatives | |
| US4013767A (en) | 3-Pyridyl and pyridyl-N-oxide-furo[3,4-e]-as-triazines | |
| JPS59104378A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPH02215789A (ja) | チアゾロ［３，４―ａ］ピラジン誘導体 | |
| US4024139A (en) | 2,3,4,4A-Tetrahydro-10H-1,2-oxazino[3,2-b](1,3)benzoxazin-10-ones | |
| DK163661B (da) | 2,5-pyrrolidindionderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |