FI88723C - /2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ACE-inhibitorer - Google Patents
/2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ACE-inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- FI88723C FI88723C FI872306A FI872306A FI88723C FI 88723 C FI88723 C FI 88723C FI 872306 A FI872306 A FI 872306A FI 872306 A FI872306 A FI 872306A FI 88723 C FI88723 C FI 88723C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxy
- lower alkoxycarbonyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- -1 2,5-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- YQOUMBVFEWZLME-VOTSOKGWSA-N (e)-2-oxo-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 YQOUMBVFEWZLME-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical group C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N ethyl 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C1C[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
28 723 [2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-3-furanyyli]amiinit ja niiden käyttö ACE-inhibiittoreiden valmistuksessa Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä ACE-inhibiittoreiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä käytetään halvempia lähtöaineita ja vähemmän myrkyllisiä reagensse-ja ja tavanomaiseen synteesiin verrattuna diastereomee-rierotus tapahtuu yksinkertaisesti, tehokkaasti ja halvalla. Lisäksi keksintö koskee uusia [2,5-dihydro-2-okso- 5-fenyyli-3-furanyyli]amiini-välituotteita, jotka tekevät mahdolliseksi uuden menetelmän suorittamisen.
Tähän asti angiotensiinia muuttavat entsyymi-inhibiittorit (ACE-inhibiittorit), joilla on kaava (I) S\' \ ϊ <s> I II (Si--k—CU—CHi—CKt--f > (I) 1, jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 karboksia tai alempi-: alkoksikarbonyyliä, on valmistettu kalliiksi tulevan, ai- kaa vievän valmistusmenetelmän mukaisesti useassa vai-f heessa, joka menetelmä vaatii lukuisia puhdistusvaiheita :·. ja lopuksi Borsch-pelkistyksen ja äärimmäisen vaikean diastereomeerierotuksen. Tämän menetelmän yksityiskohdat voi nähdä US-patenteista 4,410,520 ja 4,473,575. Spesifi-. . nen synteesi on lisäksi esitetty kirjallisuudessa julkaisussa Drugs of the Future, Voi 9, nro 5, 1984.
Tämän keksinnön kohteena on synteesimenetelmä kaavan (I) mukaisten, angiotensiinia muuttavien entsyymi-inhibiitto- 2 «8723 reiden (ACEI) tai niiden suolojen valmistamiseksi, joka on yksinkertaisempi ja halvempi kuin tunnettu menetelmä.
Edelleen keksinnön kohteena on synteesimenetelmä ACEI:den valmistamiseksi, joka tekee mahdolliseksi diastereomee-risten tuotteiden nopean erottamisen.
Keksinnön kohteena on edelleen ACEI-synteesimenetelmä, jossa vältetään lukuisten, erittäin myrkyllisten reagens-sien, jotka tunnetussa synteesissä ovat välttämättömiä, käyttöä.
Nämä ja muut tärkeät tavoitteet saavutetaan tällä keksinnöllä, jonka mukaan vastaavat ACE-inhibiittorit valmistetaan lähtemällä 2-okso-4-fenyyli-trans-3-buteenihaposta, siten, että tämä kondensoidaan sopivan, kaavan R-NH2 mukaisen amiinin kanssa. Tällä tavalla saadaan uusi välituote R-N-[2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-3-furanyyli]amii-ni. Sen jälkeen tämä yhdiste hydrataan, jolloin furanyy-lirengas tyydyttyy ja avautuu. Bentsyyliosassa oleva hyd-roksifunktio hydrataan, niin että muodostuu diastereomee-rinen, raseeminen seos, joka voidaan erottaa suhteellisen puhtaaksi (S,S)-diastereomeeriksi siten, että tuote kiteytetään uudestaan asetonitriilistä tai lietetään sii-: hen.
Edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa, käytetyillä määritelmillä on seuraavat merkitykset: R on tähde [1]-bentsatsepin-2-on-(3S)-3-yyli, joka 1-ase-massa t.s. rengastyppiatomissa on substituoitu R1-CH2-: Ha.
Paitsi kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R1 tarkoittaa yksinomaan karboksia, ovat R1 ja R^ toisistaan riippumatta karboksi tai alempialkoksikarbonyyli.
i 3 88723
Termi "alempi" määrittelee ryhmät, jotka sisältävät korkeintaan 7 hiiliatomia, mieluimmin korkeintaan 4 hiili-atomia ja erityisesti mieluimmin yhden tai kaksi hiili-atomia .
Alempialkoksikarbonyyli on esim. metoksikarbonyyli, etok-sikarbonyyli, propoksikarbonyyli tai butoksikarbonyyli, kuten tert.-butoksikarbonyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muodostaa happojen tai emästen kanssa ja niitä ovat mieluimmin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten halogeenivety-happojen, esim. kloorivetyhapon, tai happojen ja emästen, jotka on esitetty US-patentissa 4,410,520 kanssa muodostetut suolat. Tämän US-patenttijulkaisun vastaava osa liitetään näin tähän selitykseen viitteenä.
Erityisesti menetelmä käsittää kaavan (II) mukaisen amiinin /\ / \ i il (s^—nh2 (ii) I vv( reaktion trans-2-okso-4-fenyyli-3-buteenihapon kanssa alkoholin, mieluimmin alempialkanolin, erityisesti etanolin 4 - B 7 V 5 läsnäollessa, niin että saadaan uusi, kaavan (III) mukainen välituote.
/v~\ i I II (S)' ft— ·==· .·—.
\ /\ / i 1—/ \ 1'N, x-=y (III)' Γ Nämä välituotteet, joissa R1 tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, ovat myös tämän keksinnön kohteena. Menetelmä, jossa kaavan (II) raukaisen yhdisteen sijasta käytetään aniliinia, on kuvattu julkaisussa J. Org.Chem. 33 3991-3993 (1968).
Sen jälkeen kaavan (III) mukainen välituote hydrataan ka-talyyttisesti, jolloin lisäksi on läsnä alkoholia mieluimmin alempialkanolia, ja erityisesti etanolia, kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi.
! (S>R) R—N CH—CHz—CHj—^ (IV).
iooH
Hydrausreaktio tyydyttää kaksoissidoksen 2,5-dihydrofu-raanirenkaassa ja muodostuu laktonisidos, jolloin rengas avautuu. Koska tämä johtaa bentsyylisen hydroksifunktion syntymiseen, jatketaan hydrausta niin, että saadaan kaavan (IV) mukainen tuote. Vaikka periaatteessa useimmat hydrauskatalysaattorit tulevat kysymykseen, on erityisen edullinen palladium/hiili-katalysaattori.
Yllättävä ja tärkeä keksinnön näkökohta on seikka, että S,SR-raseemisen seoksen erottaminen toivotuiksi, kaavan (I) mukaisiksi S,s-yhdisteiksi voidaan suorittaa yksin- i 5 88723 kertaisesti ja nopeasti siten, että seos kiteytetään uudestaan asetonitriilistä tai lietetään siihen. S,S-dia-stereomeeri saadaan tavallisesti puhtaudeltaan yli 98 %:isena.
O
Kun R*· toivotussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa karboksia ja R1 jo lähtöaineessa tarkoittaa kar-boksia, on menetelmä uudelleenkiteyttämisen tai asetonit-riilillä liettämisen jälkeen loppuun suoritettu. Kun toivotun tuotteen tulee sisältää substituenttina R2 alempi-alkoksikarbonyyli, niin kiteyttämis- tai liettämisvaiheen tuote saatetaan reagoimaan toivotun alempialkanolin, erityisesti etanolin kanssa tionyylikloridin läsnäollessa. Tämän tuotteen edelleen käsittely esim. noin 4 N suolahapolla tai noin 1 N alkalimetallihydroksidilla, kuten natrium- tai kaliumhydroksidilla noin 50°C:ssa noin ainakin 1 tunnin ajan vapauttaa selektiivisesti R^’-karboksi-ryhmän, ilman että vaikutetaan sen R2-esteriin. Käsittelemällä edelleen hapolla tai emäksellä vapautuu myös R2-karboksiryhmä. Happoina tai emäksinä sopivia tässä ovat edelleen suolahappo tai alkalimetallihydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi.
Joka tapauksessa, kun halutaan saada kaavan (I) yhdiste, jossa R2 tarkoittaa vapaata karboksiryhmää, ovat väliaikaisina esteröintiryhminä sopivia kaikki alkoholit, jotka eivät reagoi toisessa kohtaa molekyylin loppuosan kanssa ja voidaan tunnetulla tavalla helposti taas poistaa. Kun kaavan (I) yhdisteessä halutaan saada vapaa R^’-karboksi-ryhmä, on mikä tahansa esteröivä ryhmä sopiva R^karbok-siryhmäksi lähtöaineessa, sillä edellytyksellä, että se voidaan helposti taas poistaa, myös silloin kun sellaisia ryhmiä ei yksityiskohtaisesti tässä mainita.
. Q fi 7 O 7 O * v-· / o
Seuraavassa on esitetty muutamia esimerkkejä, jotta keksintöä olisi parempi ymmärtää, ne on tarkoitetut ainoastaan esimerkiksi eikä keksinnön piirin rajoittamiseksi. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 a) Kaavan (III) mukaisen etyyli-3-[(2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-5S-3-furanyyli)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- ( 3S)-[l)-bentsatsepiini-l-asetaatti
Liuokseen, jossa on 0,935 g (0,0055 moolia) 2-okso-fenyy-li-trans-3-buteenihappoa 8-10 ml:ssa kylmää etanolia, lisätään 0°C:ssa tipoittain, samalla sekoittaen, etanolinen liuos, jossa on 1,3 g (0,005 moolia) etyyli-3-amino- 2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-(3S)-[1]-bentsatsepiini-l-ase-taattia. Lisäyksen loputtua seosta hämmennetään 20°:ssa 1 tunti, jonka jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. 20-48 tunnin kuluttua tuote saostuu ja voidaan suodattaa. Näin saadaan toivottua tuotetta 60 ja 90 %:n välillä, riippuen aina reaktioajasta ja lämpötilasta. Tuotteen sulamispiste on 144-146°(raaka) tai 146-148 °uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
b) _Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R-*- tarkoittaa COOKt :taja COOH:ta, valmistus
Kaavan (III) mukainen tyydyttymätön aminolaktoni (25 g, 0,06 moolia) suspendoidaan etanoliin (1500 ml). Tähän li-
O
sätään 4 A molekyyliseulaa (50 g) ja 5 g 5 %:sta palla-dium/hiili-katalysaattoria. Seosta hydrataan huoneen lämpötilassa noin 20 tuntia, kunnes teoreettinen määrä vetyä on kulunut. Reaktioseos suodatetaan, katalysaattorin ja molekyyliseulan poistamiseksi ja suodatuskakku pestään uudella etanolilla (noin 1000 ml). Yhdistetyt suodokset CO"'"7
7 h. O · λ. O
suodatetaan uudestaan Celitellä ja haihdutetaan, näin saadaan 25 g valkoista, kiinteää ainetta (raakatuote). Raakatuote kiteytetään uudestaan asetonitriilistä (noin 200 ml, 80°C) ja jäähdytetään, jolloin saadaan 8,3 g (ensimmäinen annos) kaavan (I) mukaista S,S-diastereomee-ria, jossa tarkoittaa COOEtstä ja R^ COOH:ta, sulamispiste 185-186°C, rotaatio [a]25 = -156,87°(1 % etanolis-. D
sa) .
c) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ ja R^ ovat kumpikin COOEt, valmistus
Kohdassa b) kuvatun yhdisteen suspensioon [8 g (0,0188 moolia) etanolissa (noin 80 1), jäähdytetty 6°:seen] lisätään tipoittain tionyylikloridia (3,2 ml, 4,88 g, 0,41 moolia). Näin saadaan kirkas liuos. Seosta kuumennetaan noin 40 tuntia keittäen palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen seos ohutkerroskromatografoidaan, eluointiaineena tolueeni/etikkaesteri (1:1) ja, etikkaesteri, metanoli, ammoniumhydroksidiliuos (17:3:3). Reaktio tapahtuu yli 90 %:isesti. Eluaatti haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakatuote, joka HPLC-analyysin mukaan sisältää yli 90 %:a puhdasta, kaavan (I) S,S-diastereomeeria, jossa R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat COOEt:tä.
d) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^· tarkoittaa C00H:ta ja R^ COOEt:tä, valmistus (alkaliset olosuhteet)
Kohdassa c) kuvatun diesterin (1 g, 0,002 moolia) liuokseen etanolissa (10 ml), lisätään natriumkarbonaatin (212 mg, 0,002 moolia) liuos 8 ml:ssa vettä, jonka jälkeen natriumhydroksidin 1-molaarista liuosta (1,8 ml, 0,0018 moolia). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja HPLC:llä kontrolloidaan (Ci8~kolonni vesi -> metanoli-gradientti 20 minuuttia), milloin reaktio on tapahtunut ,"\ r-> — —> 8 * Ο / ό kokonaan, jonka jälkeen etanoli poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen jäännös uutetaan kaksi kertaa dietyylieette-rillä (reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi), jonka jälkeen vesifaasi säädetään 12 N suolahapolla pH-arvoon 4,3. Vesifaasi uutetaan tarkasti dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Näin saadaan noin 400 mg (noin 46 %) kaavan (I) yhdistettä, jossa tarkoittaa karboksia ja R2 etoksi-karbonyyliä, ja joka on l-karboksimetyyli-3S-(lS-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1Η-[1]-bentsatsepin-2-oni.
e) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R*· tarkoittaa COOH:ta ja R2 COOEtitä, valmistus (happamet olosuhteet)
Kohdassa c) kuvatun diesterin (0,5 g, 0,01 moolia) suspensiota 10 ml:ssa 4 N suolahappoa kuumennetaan noin 4 tuntia 50°:ssa. Tämän jälkeen seos homogenoidaan ja tarkistetaan HPLC:llä (vesi/metanoli, 25:75). Näin saadaan kaavan (I) mukaista, toivottua monoesteriä yli 88,5 %. Seos jäähdytetään ja tuote kiteytyy. Kiteet suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan raakatuotteena kaavan (I) yhdiste, jossa R^ tarkoittaa karboksia ja R2 etoksi-karbonyyliä, ja joka on l-karboksimetyyli-3S-(lS-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]-bentsatsepin-2-oni, joka HPLCin mukaan on yli 9 5 % risesti puhdasta (epäpuhtauksina on noin 1 % dihappoa ja 2 % diesteriä).
f) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^· ja R2 tarkoittavat COOHita, valmistus hydrokloridisuolana
Kohdassa d) kuvatun yhdisteen (1 g, 0,002 moolia) suspensioon etanolissa (noin 10 ml), lisätään 4 ml kaliumhyd-roksidin 1,9 N liuosta. Seosta hämmennetään huoneen läm- 9 'fir.7? 3
Potilassa 1 tunti, kuumennetaan 10 minuutin kuluessa 50°:seen, jonka jälkeen jäähdytetään. Etanoli poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävän, vesipitoisen liuoksen pH-arvo säädetään 12 N suolahapolla arvoon 1. Toivottu tuote saostuu liuoksesta. Tuote suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Näin saadaan 600 mg kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Rl ja tarkoittaa karboksia, hydroklori-dia. Sul.p. 278-280°.
Esimerkit 2-4: Esimerkki 1 toistetaan sillä erotuksella, että R^- kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa me-toksikarbonyyliä, tert,-butoksikarbonyyliä tai karboksia. Siinä tapauksessa, että R^ tarkoittaa karboksia, johtaa kaavan dll) mukaisen yhdisteen hydraus ja uudelleenki-teytys asetonitriilistä suoraan dihapon muodostumiseen.
Claims (6)
10 ί'ρ 7 2 3
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) A / \ 5 <s) s~\ m ί N (ST--A—CH—CH2—CH,--( ·· (I) \ an '/ L • a R1 jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 karboksia tai alempi-alkoksikarbonyyliä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste i n (s}—nh2 (in \ A. / * f jossa R1 on karboksi tai alempialkoksikarbonyyli, saatetaan reagoimaan trans-2-okso-4-fenyyli-3-buteenihapon kanssa alkoholin läsnäollessa, niin että saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste A / \ ΐ i « (s) — V' / j\y \_/ an), 1„Λ σ b) tämä kaavan (III) mukainen yhdiste hydrataan katalyyttisesta alkoholin läsnäollessa. fc R 7 7 X 11 " ' ' c 0 c) saatu hydraustuote kiteytetään uudestaan asetonitrii-listä tai lietetään asetonitriiliin, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa karboksia, d) haluttaessa saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 alempialkoksikarbonyyliä, vaiheen c) tuote saatetaan edelleen reagoimaan alempialka-nolin kanssa tionyylikloridin läsnäollessa ja näin saatu tuote saatetaan reagoimaan 4 N suolahapon tai 1 N natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin kanssa, jolloin alempi-alkoksikarbonyyliryhmä R1 selektiivisesti saippuoituu.
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 alempialkoksikarbonyyliä, tunnettu siitä, että suoritetaan patenttivaatimuksen 1 vaiheet a), b) ja c), jolloin näissä vaiheissa R1 tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, vaiheen c) tuote saatetaan edelleen seu-raavassa vaiheessa reagoimaan alempialkanolin kanssa tio- Λ nyylikloridin läsnäollessa, ryhmän R muuttamiseksi kar-boksista alempialkoksikarbonyyliksi, ja näin saatu tuote saatetaan reagoimaan 4 N suolahapon tai 1 N natriumhydrok-sidin tai kaliumhydroksidin kanssa, jolloin alempialkok-sikarbonyyliryhmä R1 selektiivisesti saippuoituu.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä 1-karboksime-tyyli-3S-(lS-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]-bentsatsepin-2-onin valmistamiseksi.
4. Kaavan (III) mukainen yhdiste 12 k 3 7 2 3 • «-· H ^ \ / \ T i s is-V—*—·—' VK r 0 jossa R1 tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä.
13 S 8 7 2 '6
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI915119A FI915119A0 (fi) | 1986-05-28 | 1987-05-25 | (2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl) aminer, foerfarande foer framstaellning av desamma och deras anvaendning vid framstaellning av ace-inhibitorer. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86822786A | 1986-05-28 | 1986-05-28 | |
| US86822786 | 1986-05-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872306A0 FI872306A0 (fi) | 1987-05-25 |
| FI872306L FI872306L (fi) | 1987-11-29 |
| FI88723B FI88723B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88723C true FI88723C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=25351280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872306A FI88723C (fi) | 1986-05-28 | 1987-05-25 | /2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ACE-inhibitorer |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT395008B (fi) |
| CA (1) | CA1284499C (fi) |
| DD (2) | DD263771A5 (fi) |
| DK (2) | DK167018B1 (fi) |
| ES (1) | ES2005880A6 (fi) |
| FI (1) | FI88723C (fi) |
| GR (1) | GR870819B (fi) |
| HU (2) | HU199832B (fi) |
| NO (1) | NO170489C (fi) |
| PT (1) | PT84947B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010043558A (ko) * | 1998-05-13 | 2001-05-25 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 감수분열 조절 화합물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
-
1987
- 1987-05-25 FI FI872306A patent/FI88723C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-25 GR GR870819A patent/GR870819B/el unknown
- 1987-05-26 DD DD30316087A patent/DD263771A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-26 CA CA000537949A patent/CA1284499C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-26 DD DD32522387A patent/DD278787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-26 PT PT8494787A patent/PT84947B/pt unknown
- 1987-05-27 DK DK271087A patent/DK167018B1/da active IP Right Grant
- 1987-05-27 HU HU244487A patent/HU199832B/hu unknown
- 1987-05-27 NO NO872226A patent/NO170489C/no unknown
- 1987-05-27 AT AT135787A patent/AT395008B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 HU HU657987A patent/HU199807B/hu unknown
- 1987-05-28 ES ES8701572A patent/ES2005880A6/es not_active Expired
-
1992
- 1992-10-27 DK DK130992A patent/DK169322B1/da active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT84947A (en) | 1987-06-01 |
| FI872306A0 (fi) | 1987-05-25 |
| NO170489C (no) | 1992-10-21 |
| FI872306L (fi) | 1987-11-29 |
| HU199832B (en) | 1990-03-28 |
| NO872226D0 (no) | 1987-05-27 |
| DK271087D0 (da) | 1987-05-27 |
| ATA135787A (de) | 1992-01-15 |
| PT84947B (pt) | 1990-02-08 |
| GR870819B (en) | 1987-09-25 |
| NO170489B (no) | 1992-07-13 |
| DK130992D0 (da) | 1992-10-27 |
| FI88723B (fi) | 1993-03-15 |
| DK130992A (da) | 1992-10-27 |
| DK167018B1 (da) | 1993-08-16 |
| DK271087A (da) | 1987-11-29 |
| DD263771A5 (de) | 1989-01-11 |
| DD278787A5 (de) | 1990-05-16 |
| HUT44534A (en) | 1988-03-28 |
| AT395008B (de) | 1992-08-25 |
| DK169322B1 (da) | 1994-10-10 |
| ES2005880A6 (es) | 1989-04-01 |
| NO872226L (no) | 1987-11-30 |
| HU199807B (en) | 1990-03-28 |
| CA1284499C (en) | 1991-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU214871B (hu) | Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására | |
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| FR2630328A1 (fr) | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique | |
| EP0483932A1 (en) | Process for the preparation of piperazine derivatives | |
| EP0223744B1 (en) | Flavone derivatives | |
| PL161781B1 (en) | Method of obtaining (s)-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidyne acetamide | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JP3057068B2 (ja) | ピペリドン化合物 | |
| CN115677691B (zh) | 一种苯并萘啶酰胺抗癌药sn28049及其类似物的制备方法 | |
| EP0357126B1 (en) | Tetracyclic antidepressants | |
| FI88723C (fi) | /2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ACE-inhibitorer | |
| JPH06145148A (ja) | 新規ベンズアゼピノン誘導体 | |
| BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
| JPS6332073B2 (fi) | ||
| US4456611A (en) | Derivatives of 2-[3-(3-indoly)2-amino propionyloxy] acetic acid, and seritoning increasing use thereof | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| HU185395B (en) | Process for producing new carboximide-amide derivatives | |
| EP0174136A1 (en) | Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo(1,2-c)imidazol-3,5-dione as cognition activators | |
| HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
| PT1581475E (pt) | Síntese de (r)- e (s)-aminocarnitinas e de seus derivados a partir dos ácidos d- e l-aspártico | |
| US5359070A (en) | Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents | |
| US4082801A (en) | 4-Aminomethyldibenzobicyclo[5.1.0]octanes | |
| Dryanska et al. | A simple and efficient synthesis of γ-aminobutyric acid (GABA) derivatives | |
| US4918187A (en) | [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |