FI87367B - Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87367B FI87367B FI863065A FI863065A FI87367B FI 87367 B FI87367 B FI 87367B FI 863065 A FI863065 A FI 863065A FI 863065 A FI863065 A FI 863065A FI 87367 B FI87367 B FI 87367B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- double bond
- compound
- group
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- -1 1-methylthioethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006531 (C2-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 25
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 4
- JVGWUGTWQIAGHJ-DRBFDSOZSA-N avermectin a2 Chemical compound C1C(O)[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](OC)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 JVGWUGTWQIAGHJ-DRBFDSOZSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 3
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 3
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FFAADXOKPZHULO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic s-acid Chemical compound CC(C)C(S)=O FFAADXOKPZHULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 2-methylvaleric acid Chemical compound CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEGPMGNMOIHDL-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CC1C(O)=O AYEGPMGNMOIHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HTIVBCJHQPSZID-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexane-1-carboxylic acid;4-methylidenecyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCC(C(O)=O)C1.OC(=O)C1CCC(=C)CC1 HTIVBCJHQPSZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N Ac-(E)-8-Tridecen-1-ol Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)CC)OC11OC(CC=C(C)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)C(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKUHBRVCAKJRC-UHFFFAOYSA-N CC(C(=S)O)C.CC(C(=O)O)CC=C.CC(C(=O)O)CCC Chemical compound CC(C(=S)O)C.CC(C(=O)O)CC=C.CC(C(=O)O)CCC WOKUHBRVCAKJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244202 Caenorhabditis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000922538 Melanoplus sanguinipes Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- BJDQXTVXHNIWCD-UHFFFAOYSA-N NC1CCCC1CC(O)=O.OC(=O)CNC1CCCC1 Chemical compound NC1CCCC1CC(O)=O.OC(=O)CNC1CCCC1 BJDQXTVXHNIWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241001074086 Peprilus triacanthus Species 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVDNEDXVNBTRP-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid cycloheptanecarboxylic acid cyclohexanecarboxylic acid cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound C1(CCCCCC1)C(=O)O.C1(CCCCC1)C(=O)O.C1(CCCC1)C(=O)O.C1(CCC1)C(=O)O QWVDNEDXVNBTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1 IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009279 non-visceral effect Effects 0.000 description 1
- UNCAXIZUVRKBMN-UHFFFAOYSA-N o-(4-methylphenyl) chloromethanethioate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=S)C=C1 UNCAXIZUVRKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 87367
Menetelmä antiparasiittisen yhdisteen valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään antiparasiit-tisten yhdisteiden valmistamiseksi. Yhdisteet ovat sukua 5 avermektiineille, mutta niillä on uusi substituenttiryhmä asemassa 25.
Avermektiinit ovat ryhmä laajavaikutteisia antipa-rasiitteja, joita ennen kutsuttiin C-076-yhdisteiksi. Niitä tuotetaan fermentoimalla mikro-organismin Streptomyces 10 avermitills kantaa ATCC 31267, 31271 tai 31272 aerobisissa olosuhteissa vettä sisältävässä ravintoalustassa, jossa on epäorgaanisia suoloja sekä hiili- ja typpiyhdisteitä. Kantojen ATCC 31267, 31271 ja 31272 morfologiset ominaisuudet ja viljelyominaisuudet on kuvattu yksityiskoh-15 taisesti GB-hakemusjulkaisussa 1573955, jossa myös kuvataan niiden kahdeksan komponentin, jotka muodostavat C-076-kompleksin, kemiallista rakennetta ja eristämistä. Milbemysiinit ovat rakenteeltaan samankaltaisia makrolidi-antibiootteja, joista puuttuvat sokeriryhmät asemassa 13. 20 Niitä tuotetaan fermentoimalla, esim. kuten on kuvattu GB-hakemusjulkaisussa 1390336 ja EP-hakemusjulkaisussa no. 0170006.
Olemme nyt keksineet, että lisäämällä tiettyjä kar-boksyylihappoja tai niiden johdannaisia avermektiiniä 25 tuottavan organismin fermentaatioon voidaan saada uusia yhdisteitä, jotka ovat sukua avermektiineille, mutta joilla on poikkeava substituenttiryhmä asemassa 25 normaalisti olevan isopropyyli- tai sek-butyyliryhmän tilalla. Uudet yhdisteet ovat hyvin tehokkaita antiparasiittisia ainei-• : 30 ta, jotka ovat erityisen käyttökelpoisia matolääkkeinä, ... ektoparasitisideinä, insektisideinä ja akarisideinä.
Niinpä keksinnön kohteena on menetelmä, jolla tuotetaan uusi avermektiinijohdannainen, jossa on poikkeava substituenttiryhmä asemassa 25, ja jossa menetelmässä kar-35 boksyyllhappo tai sen suola, esteri, amidi tai oksidatii- 2 87367 vinen prekursori lisätään avermektiinia tuottavan organismin fermentaatioon ja uusi avermektiinijohdannainen eristetään.
Keksintö koskee siten menetelmää yhdisteen valmis-5 tamiseksi, jolla on kaava K1
Pj 1 ch.
JL______ ΓΥ 10
I I
VS (I) 15 \Ti OR3 20 jossa katkoviiva asemassa 22 - 23 kuvaa mahdollista kak-. . soissidosta ja jossa R1 on H tai OH ja kaksoissidosta ei ole, tai kaksoissidos on ja R1 puuttuu; R2 on α-haarautunut (C3-CB)-alkyyli-, (C3-C8)-alke- 25 nyyli- tai (C3-C8)-alkyylitioalkyyliryhmä; (C5-C8)-syklo-alkyylialkyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä on a-haarautunut (C2-C5)-alkyyliryhmä; (C3-C8)-sykloalkyyli- tai (C5-C8)-syk-loalkenyyliryhmä, joista kumpi tahansa voi mahdollisesti olla substituoitu metyleenillä tai yhdellä tai kahdella : 30 (C3-C4 )-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla; tai tie- nyyli- tai furyyliryhmä; R3 on vety tai metyyli; R* on 4'-(a-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyyliok-siryhmä, jolla on kaava 3 87367 CH3 5 CH3CT ch3o edellyttäen, että kun R2 on alkyyli, niin se ei ole isop-ropyyli tai sek-butyyli.
Ylläolevassa määritelmässä kolme tai useampia hii-10 liatomia sisältävät alkyyliryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita. Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi. α-haarautunut tarkoittaa, että asemaan 25 kiinnittynyt hiiliatomi on sekundaarinen kahteen muuhun hiiliatomiin kytkeytynyt hiiliatomi. Kun R2 on viisi tai useampia hii-15 liatomeja sisältävä alkyyli, loppu alkyyliketju voi olla suoraa tai haarautunutta ketjua.
Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on Cg— tai C6- sykloalkyyli- tai -sykloalkenyyliryhmä, joka voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kah-20 della (C1-C4)-alkyyliryhmällä, joista ryhmistä syklopentyy-li on erityisen edullinen. Toisessa edullisten yhdisteiden . . ryhmässä R2 on syklobutyyli. Myöskin edullisten yhdisteiden • : ryhmässä R2 on 3-tienyyli- tai 3-furyylirengas. Lisäksi edullinen yhdisteryhmä on sellainen, jossa R2 on (C3-C8)-·...· 25 alkyylitioalkyyliryhmä, erityisesti 1 -metyyli t ioe tyyli-: ‘. ryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista että fer-mentoidaan avermektiinia tuottavaa Streptomyces avermiti-.30 lis -organismin kantaa kaavan R2C02H mukaisen karboksyyli-hapon, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan, esterin tai amidin tai sen oksidatiivisen prekursorin läsnäollessa, ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste, ’...· jossa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu tai jossa kaksoissi- . :-.35 dos on ja R1 puuttuu, ja haluttaessa pelkistetään yhdiste, 4 87367 jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on H ja kaksoissidos puuttuu.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu tai joissa on kak-5 soissidos ja R1 puuttuu, valmistetaan siis fermentoimalla avermektiinia tuottavaa organismia, kuten S t reptomyce s avermitllis-organismin kantaa ATCC 31267, 31271 tai 31272, sopivan karboksyylihapon, jonka kaava on R2C02H, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan, esterin, ami-10 din tai oksidatiivisen prekursorin läsnäollessa. Happo lisätään fermentaatioon joko ymppäyksen aikana tai tietyin välein fermentaation aikana. Kaavan I mukaista yhdisteiden tuotantoa voidaan tarkkailla ottamalla näytteitä fermen-toinnista, uuttamalla orgaanisella liuottimena ja seuraa-15 maila kaavan I mukaisen yhdisteen ilmenemistä kromatogra-fisesti, esimerkiksi HPLC-kromatografiaa käyttäen. Inku-bointia jatketaan, kunnes kaavan I mukaisen yhdisteen saanto on maksimissaan, yleensä 4-6 vuorokauden ajan.
Edullisin kunkin karboksyylihappo- tai sen johdan-20 naisen lisäyksen määrä on 0,05 - 1,0 grammaa litraa kohden. Kaavan I mukaisten yhdisteiden paras saanto saadaan, kun happo lisätään vähitellen fermentaatioon, esimerkiksi päivittäisinä happo- tai johdannaislisäyksinä useiden päivien aikana. Happo on edullisinta lisätä suolana, kuten ·’ 25 natrium- tai ammoniumsuolana, mutta se voidaan lisätä esterinä, kuten metyyli- tai etyyliesterinä tai amidina. Vaihtoehtoisia substraatteja, joita voidaan käyttää fer-mentoinnissa ovat johdannaiset, jotka ovat karboksyylihap-pojen oksidatiivisia esiasteita: niinpä esimerkiksi sopi-*·.: 30 via substraatteja olisivat aminohapot, joiden kaava on R2CH(NH2)C02H, glyoksyylihapot, joiden kaava on R2C0C02H, metyyliamiinijohdannaiset, joiden kaava on R2CH2NH2, substi-’ " tuoidut alemmat alkaanihapot, joiden kaava on R2(CH2 )nC02H, jossa n on 2, 4 tai 6, metanolijohdannaiset, joiden kaava 35 on R2CH2OH tai aldehydit, joiden kaava on R2CH0, jossa R2 5 87367 tarkoittaa samaa kuin edellä. Fermentointiin käytetty alusta voi olla tavanomainen kompleksialusta, joka sisältää hiili-, typpi- ja hivenaineyhdisteitä. Olemme kuitenkin havainneet, että parempiin tuloksiin päästään, kun käyte-5 tään Streptomyces avermltilis ATCC 31271:stä kehitettyä kantaa, joka tuottaa enemmän kaavan I mukaista yhdistettä viljeltäessä osittain määritellyllä (semidefined) alustalla, minkä etuna on se, että raakauutteissa on merkitsevästi vähemmän ei-toivottuja aineita, mikä suuresti helpottaa 10 seuraavia eristys- ja puhdistusvaiheita. Sellainen kanta on talletettu National Collection of Industrial Bacteria (NCIB)-kokoelmaan 19.7.1985 numerolla NCIB 12121. Tämän kannan morfologiset ominaisuudet ja viljelyominaisuudet ovat muuten yleensä kuten on kuvattu GB-patenttijulkaisus-15 sa 1573955 kannalle ATCC 31267.
Usean päivän fermentoinnin jälkeen lämpötilassa, joka edullisesti on 24 - 33 °C, fermentointiliemi sentri-fugoidaan tai suodatetaan ja rihmastokakku uutetaan asetonilla tai metanolilla. Uute konsentroidaan ja toivottu 20 tuote uutetaan sitten veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen, kuten metyleenikloridiin, etyyliasetaattiin, kloroformiin, butanoliin tai metyyli-isobutyyliketoniin.
· Uute konsentroidaan ja kaavan I mukaiset yhdisteet sisäl- tävä raakatuote puhdistetaan edelleen tarpeen mukaan kro-25 matografisesti, esimerkiksi käyttäen preparatiivista kään-V teisfaasi-HPLC-kromatografiaa.
: : : Tuote saadaan yleensä seoksena, jossa on kaavan I
mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu tai R1 puuttuu ja kaksoissidos on ja joissa R3 on : 30 H tai CH3; suhteet voivat kuitenkin vaihdella riippuen käy-tetystä karboksyylihaposta ja olosuhteista.
Olemme havainneet, että monia erilaisia kaavalla R2C02H määriteltyjä karboksyylihappoja voidaan lisätä fer-mentaatioon, jolloin saadaan avermektiinejä, joissa on . 35 uusi substituenttiryhmä asemassa 25. Esimerkkejä hapoista, - joita voidaan käyttää: 6 87367 2-metyylivaleriaanahappo 2-metyylipent-4-eenihappo 2-metyylitiopropionihappo 2-syklopropyylipropionihappo 5 syklobutaanikarboksyylihappo syklopentaanikarboksyylihappo sykloheksaanikarboksyylihappo sykloheptaanikarboksyylihappo 2-metyyli syklopropaanikarboksyy1ihappo 10 3-syklohekseeni-1-karboksyy1ihappo ja tiofeeni-3-karboksyylihappo.
Tietyssä edullisessa keksinnön muodossa fermen-tointi suoritetaan syklopentaanikarboksyylihapon natrium-suolan läsnäollessa, jotta saadaan pääasiassa kaavan I mu-15 kaista yhdistettä, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on syklopentyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(a-L-oleandro-syyli)-a-L-oleandrosyylioksi.
Toisessa edullisessa keksinnön muodossa fermentoin-ti suoritetaan tiofeeni-3-karboksyylihapon natriumsuolan 20 läsnäollessa, jotta saadaan pääasiassa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on tien-3-yyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi.
Myös edullisessa keksinnön muodossa fermentointi : 25 suoritetaan 2-metyylitiopropionihapon natriumsuolan läsnäollessa, jotta saadaan pääasiassa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on 1-metyy-litioetyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, : 30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on kaksoissi dos ja R1 puuttuu voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa vastaavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu dehydraatioreaktiolla. Reaktio suoritetaan suojelemalla ensin valikoivasti asemissa 5 ja 35 4*' olevat hydroksyyliryhmät, esimerkiksi t-butyylidime- 7 87367 tyylisilyylioksiasetyylijohdannaisena, sitten antamalla tämän reagoida substituoidun tiokarbonyylihalogenidin, kuten (4-metyylifenoksi)tiokarbonyylikloridin kanssa, mitä seuraa kuumennus korkean kiehumispisteen omaavassa liuot-5 timessa, esimerkiksi triklooribentseenissä dehydraation aikaansaamiseksi. Lopuksi tuotteesta poistetaan suojaus, jotta saadaan tyydyttymätön tuote. Nämä vaiheet ja sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet on kuvattu US-patentissa 4328335.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H voi daan myös valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R3 on CH3, demetyloimalla. Tämä reaktio saadaan aikaan käsittelemällä 5-metoksiyhdistettä tai sen sopivasti suojattua johdannaista elohopea-asetaatilla ja hydrolysoimalla syntyvä 15 3-asetoksienolieetteri laimealla hapolla, jotta saadaan 5-ketoyhdiste. Tämä sitten pelkistetään käyttäen esimerkiksi natriumboorihydridiä, jotta saadaan 5-hydroksijohdannainen. Sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet on kuvattu US-patentissa 4423209.
20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on H ja kaksoissidos puuttuu, voidaan valmistaa vastaavasta yhdisteestä, jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu valikoivalla katalyyttisellä hydrauksella käyttäen sopivaa katalyyttiä. Esimerkiksi pelkistyminen voidaan saada aikaan tris(tri-25 fenyylifosfiini)rodium (I)kloridia käyttäen, kuten on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 0001589.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyvin aktiivisia antiparasiittisia aineita, joita voidaan erityisesti käyttää matolääkkeinä, ektoparasitisideinä, insektisideinä ja 30 akarisideinä.
Niinpä yhdisteet ovat tehokkaita erilaisissa endo-parasiittien aiheuttamissa vaivoissa, erityisesti matotaudissa, jota useimmiten aiheuttaa ryhmä loismatoja, jotka luokitellaan nematodeihin ja jotka voivat aiheuttaa pahoja • 35 taloudellisia tappioita niiden esiintyessä sioissa, lam- 8 87367 päissä, hevosissa ja karjassa sekä vaikuttaa kielteisesti kotieläimiin ja kanoihin. Yhdisteet tehoavat myös muihin nematodeihin, jotka värväävät eri eläinlajeja, kuten esimerkiksi koiran Dirofilariaan, sekä moniin loisiin, jotka 5 voivat tarttua ihmisiin, kuten ruoansulatuselimistön loiset Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichi-nella, Capillarla, Trichuris, Enterobius ja loisiin, jotka elävät veressä tai muissa kudoksissa ja elimissä, kuten värekarvalliset madot ja Strongyloidesin ja Trichinellan 10 ei-sisäelimistövaiheet.
Yhdisteillä on myös arvoa ektoparasiitti-infektioi-den hoidossa, erityisesti eläinten ja lintujen niveljalkaisten ektoparasiittien, kuten punkkien, täiden, kirppujen, lihakärpäsen, purevien hyönteisten ja vaeltavien kak-15 slsiipisten toukkien aiheuttamien infektioiden hoidossa, jotka voivat vaivata karjaa ja hevosia.
Yhdisteet ovat myös insektisideja, jotka tehoavat kotitaloustuholaisiin, kuten torakkaan, vaatekoihin, kovakuoriaisiin (carpet beetle), huonekärpäseen sekä ovat hyö-20 dyllisiä varastoidun viljan ja viljelykasvien hyönteistu- holaisia, kuten punkkeja, kirvoja ja toukkia vastaan, sekä vaeltavia suorasiipisiä, kuten heinäsirkkoja vastaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään muodossa, joka sopii kulloiseenkin käyttöön ja kulloinkin hoidetta-25 vaan isäntäeläimeen ja loiseen tai hyönteiseen, joka on kyseessä. Matolääkkeenä käytettäessä yhdisteet voidaan antaa suun kautta kapseleina, pillereinä, tabletteina tai edullisesti nestemäisenä valmisteena tai vaihtoehtoisesti ne voidaan antaa injektiona tai ihonalaisesti. Sellaiset 30 valmisteet valmistetaan tavalliseen tapaan normaalin eläin lääketieteen keinoin. Niinpä kapseleita, pillereitä tai tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aine sopivaan hienojakoiseen liuottimeen tai kantajaan, joka lisäksi sisältää hajottavaa ainetta ja/ tai sideainetta 35 kuten tärkkelystä, laktoosia, talkkia, magnesiumstearaat- 9 87367 tia tms. Juomavalmiste voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aine vesiliuokseen dispergoivien tai kostutusai-neiden kanssa ja ruiskevalmistetta voidaan valmistaa steriiliksi liuokseksi, joka voi sisältää muita aineita, ku-5 ten esimerkiksi tarpeeksi suoloja tai glukoosia tekemään liuos isotooniseksi veren suhteen. Näiden valmisteiden sisältämän aktiivisen yhdisteen määrät vaihtelevat riippuen hoidettavasta eläinlajista, infektion vakavuudesta ja tyypistä ja eläimen ruumiinpainosta. Yleensä suun kautta an-10 nettaessa noin 0,001 - 10 mg eläimen ruumiinpainokiloa kohden yhtenä annoksena tai jaettuna 1-5 päivän ajalle riittää, mutta tietysti voi olla tapauksia, jolloin suurempi tai pienempi annostus on sopiva ja sellaisetkin tapaukset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
15 Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan antaa eläinten rehun yhteydessä ja tähän tarkoitukseen voidaan valmistaa konsentroitua rehun lisäainetta tai esisekoitetta tavalliseen eläinten rehuun lisäämistä varten.
Hyönteismyrkkynä ja maataloustuholaisia vastaan 20 käyttöä varten yhdisteitä käytetään ruiskutteina, pölyt-teinä, emulsioina ja muina vastaavina normaalin maatalous-käytännön mukaan.
Keksintöä havainnollistavat seuraavat esimerkit, joista esimerkit 1-18 ovat esimerkkejä kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistuksesta, esimerkki 19 on esimerkki juomavalmisteen valmistuksesta ja esimerkit 20 ja 21 havainnollistavat yhdisteiden antiparasiittisia ja insekti-sidisiä ominaisuuksia.
Esimerkki 1 30 25-syklopentyyliavermektiini A2 S. avermitilis NCIB 12121-vinopinnasta tehty suspensio ympättiin 600 ml:aan alustaa, joka sisälsi laktoosia (12,0 g), distillers solubles (8,0 g) ja hiivauutetta (3,0 g), 3 litran pullossa ja inkuboitiin 28 °C:ssa 3 päi-35 vää. Ymppi käytettiin ymppäämään 16 litraa alustaa, joka 10 8 7 36'' sisälsi liukoista tärkkelystä (640 g), ammoniumsulfaattia (32 g), dikaliumvetyfosfaattia (16 g), natriumkloridia (16 g), magnesiumsulfaattia ·7Η20 (16 g), kalsiumkarbonaattia (32 g), liukoista hiivauutetta (6,4 g), ferrosulfaattia 5 ·7Η20 (0,016 g), sinkkisulfaattia ·7Η20 (0,016 g) ja mang- aanikloridia ·4Η20 (0,016 g) 20 litran fermenttorissa. Fer-mentaatiota inkuboitiin 28 °C:ssa, sekoitettiin 250 kier-rosta/min ja ilmastettiin 15 litraa minuutissa. Syklopen-taanikarboksyylihapon natriumsuolaa (1,6 g) lisättiin 24 10 tunnin jälkeen ja taas 48 ja 72 tunnin inkubaation jälkeen ja fermentointia jatkettiin 120 tuntia. Tämän ajan jälkeen rihmasto poistettiin suodattamalla ja uutettiin asetoni: IN suolahappo-seokseen (100:1; 3x7 litraa). Uute konsentroitiin suunnilleen 2 litraksi alipaineessa ja uutettiin 15 metyleenikloridiin (2x5 litraa). Metyleenikloridiuute konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin öljymäinen raaka-tuote, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja lisättiin si-likageelikolonniin (1 kg). Kolonnia eluoitiin dietyylieet-terillä ja kerättiin 100 ml fraktioita. Fraktiot 20 - 40 20 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jotta saatiin osittain puhdistettu aine. Tuote liuotettiin metanolin ja veden seokseen (4:1) ja kromatografoitiin C18 Micro-Bonda-packkolonnilla (50 mm x 50 cm) Waters Prep 500-korkeapai-nenestekromatografissa samaa liuotinta käyttäen virtaus-25 nopeudella 100 ml minuutissa. Fraktiot 35 - 50, jotka sisälsivät toivotun tuotteen, yhdistettiin ja kromatografoitiin uudestaan C18 Zorbax DDS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21 mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden seoksella (4:1) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Tuotetta si-30 sältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on syklopentyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 150,5 - 151 °C. Tuotteen rakenne 35 varmistettiin massaspektrometrisesti ja C13-ydinmagneetti-resonanssispektroskopialla seuraavasti: 11 «73 6 7
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 939 (teoreettinen 939).
5 Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 335, 317, 275, 257, 251, 233, 205, 181, 179, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
13C-ydinmagneettiresonanssispektritiedot saatiin 10 Brucker Model WM-250 spektrometrillä näytekonsentraatiol-la 20 mg/ml deuterokloroformissa. Kemialliset siirtymät miljoonasosina suhteessa tetrametyylisilaaniin olivat: 14,1; 15,3; 17,8; 18,5; 19,9; 20,3; 24,6; 25,9; 26,2; 29,3; 34,4 (2C); 34,7; 36,7; 37,8; 39,8; 40,5; 41,0; 41,3; 15 45,8; 56,4; 56,6; 57,8; 67,4; 67,6; 68,0; 68,3; 68,7; 69,9; 70,5; 76,0; 77,6 (2C); 78,3; 79,5; 80,7 (2C); 81,8; 94,9; 98,7; 99,8; 117,7; 118,5; 119,8; 125,0; 135,8; 136,3; 137,8; 140,1 ja 173,8.
Esimerkki 2 20 S. avermitilis ATCC 31271-vinopinnasta valmistettu suspensio ympättiin 50 ml:aan alustaa, joka sisälsi laktoosia (1,0 g), distillers solubles (0,75 g) ja hiivauu-tetta (0,25 g), pantiin 350 ml pulloon ja inkuboitiin 28 °C:ssa 3 vuorokautta. Tätä ymppiä (4 ml ) käytettiin ymp-25 päämään 50 pulloa, joissa oli 50 ml alustaa, joka sisälsi maissitärkkelystä (2,0 g), soijajauhoa (0,35 g) ja hiiva-uutetta (0,25 g), 350 ml:n pullossa ja pulloja inkuboitiin 28 °C:ssa.
24 tunnin kuluttua jokaiseen pulloon lisättiin syk-30 lopentaanikarboksyylihapon natriumsuolaa (5 mg) ja inku-bointia jatkettiin vielä 5 vuorokautta. Tämän ajan jälkeen pullojen sisältö yhdistettiin ja rihmasto erotettiin sen-trifugoimalla. Rihmasto uutettiin asetoni:IN suolahapolla (100:1) ja asetoniuute konsentroitiin kuivaksi. Uute ana-• 35 lysoitiin korkeapainenestekromatografisesti ja sen osoi- 12 87367 tettiin sisältävän tuotetta, joka oli identtistä esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 3
Valmistettiin ymppi kuten esimerkissä 1 ja se käy-5 tettiin ymppäämään 50 ml alustaa kuten esimerkissä 1, 350 ml pulloissa. 24 tunnin inkubaation jälkeen lisättiin 2-aminosyklopentyylietikkahappoa (syklopentyyliglysiiniä)-(5mg) ja fermentointia jatkettiin vielä 5 vuorokautta. Tuote otettiin talteen uuttamalla rihmasto asetonilla ja 10 metyleenikloridilla. Uute analysoitiin HPLCrllä, joka osoitti, että tuote sisälsi yhdisteen, joka oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 4
Olosuhteet olivat kuten esimerkissä 3, paitsi että 15 syklopentyylimetanolia käytettiin substraattina samanlai sin tuloksin.
Esimerkki 5
Olosuhteet olivat kuten esimerkissä 3, paitsi että syklopentaanikarboksyylihapon metyyliesteriä liuotettuna 20 metanoliin käytettiin substraattina samanlaisin tuloksin.
Esimerkki 6
Olosuhteet olivat kuten esimerkissä 3, paitsi että syklopentaanikarboksyylihappoa liuotettuna metanoliin käytettiin substraattina samanlaisin tuloksin.
25 Esimerkki 7 25-(tien-3-yyli)avermektiini S. avermitilis NCIB 12121-vinopinnasta tehty suspensio ympättiin 600 ml:aan alustaa joka sisälsi laktoosia (12,0 g), distillers solubles (8,0 g) ja hiivauutetta '30 (3,0 g), 3 litran pullossa ja inkuboitiin 28 °C:ssa 3 päi vää. Ymppi käytettiin ymppäämään 16 litraa alustaa, joka sisälsi liukoista tärkkelystä (640 g), ammoniumsulfaattia (32 g), dikaliumvetyfosfaattia (16 g), natriumkloridia (16 g), magnesiumsulfaattia ·7Η20 (16g), kalsiumkarbonaattia 35 (32 g), liukoista hiivauutetta (6,4 g) ferrosulfaattia 13 87367 •7H20 (0,016 g), sinkkisulfaattia ·7Η20 (0,016 g) ja man-gaanikloridia ·4Η20 (0,016 g) 20 litran fermenttorissa. Fermentaatiota inkuboitiin 28 °C:ssa, sekoitettiin 250 kierrosta/min ja ilmastettiin 15 litraa minuutissa. Tio-5 feeni-3-karboksyylihapon natriumsuolaa (1,6 g) lisättiin 24 tunnin jälkeen ja taas 48 ja 72 tunnin inkubaation jälkeen ja fermentointia jatkettiin 120 tuntia. Tämän ajan jälkeen rihmasto poistettiin suodattamalla ja uutettiin asetoni: IN suolahappo-seokseen (100:1; 3x7 litraa).
10 Uute konsentroitiin suunnilleen 2 litraksi alipaineessa ja uutettiin metyleenikloridiin (2x5 litraa). Metyleeniklo-ridiuute konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin öljymäi-nen raakatuote, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja lisättiin silikageelikolonniin (1 kg). Kolonnia eluoitiin 15 dietyylieetterillä ja kerättiin 200 ml fraktioita. Fraktiot 32 - 45 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jotta saatiin osittain puhdistettu aine. Tuote liuotettiin meta-nolin ja veden seokseen (3:1) ja kromatografoitiin C18 Micro-Bondapackkolonnilla (50 mm x 50 cm) Waters Prep 500 20 korkeapainenestekromatografissa samaa liuotinta käyttäen virtausnopeudella 100 ml minuutissa. Fraktiot 27 - 36, jotka sisälsivät toivotun tuotteen, yhdistettiin ja kromatografoitiin uudelleen C18 Zorbax 0DS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden 25 seoksella (3:1) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kaavan I mukainen yndiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on tien-3-yyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-α-L-oleandrosyylioksi, val-:30 koisena jauheena, sulamispiste 150,5 - 151 °C. Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrisesti seuraavasti: Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin 35 kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 953 (teoreettinen 953).
14 8736V
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 349, 331, 275, 265, 257, 247, 237, 219, 195, 145, 127, 113, 95 ja 87.
5 Esimerkki 8 S. avermitilis NCIB 12121 vegetatiivinen solusus-pensio, jota oli pidetty -60 °C 10% (v/v) vesipitoisessa (2 ml) glyserolissa ympättiin 50 ml:aan alustaa, joka sisälsi laktoosia (1,0 g), distillers solubles (0,75 g) ja 10 hiivauutetta (0,25 g), 300 ml kartiopullossa ja inkuboi-tiin 28 °C:ssa 24 tuntia ravistellen. Ymppi lisättiin sitten 600 ml:aan ylläolevaa alustaa 3 litran pullossa ja seosta inkuboitiin 28 °C:ssa ravistelematta. Tuotetta käytettiin ymppäämään 10 litraa ylläolevaa alustaa 16 litran 15 fermenttorissa, jota inkuboitiin 28 °C:ssa 24 tuntia sekoittaen 350 kierrosta minuutissa ja ilmastaen 10 litraa minuutissa. Tätä fermentaatiota (600 ml) käytettiin ymppäämään 16 litraa alustaa, joka sisälsi osittain hydrolysoitunutta tärkkelystä (640 g), ammoniumsulfaattia (32 g), 20 dikaliumvetyfosfaattia (16 g), natriumkloridia (16 g), magnesiumsulfaattia ·7Η20 (16 g), kalsiumkarbonaattia (32 g), liukoista hiivauutetta (6,4 g), ferrosulfaattia ·7Η20 (0,016 g), sinkkisulfaattia ·7Η20 (0,016 g) ja mangaaniklo-ridia ·4Η20 (0,016 g) 20 litran fermenttorissa. Fermentaa-25 tiota inkuboitiin 28 °C:ssa, sekoittaen 350 kierrosta/min ja ilmastettiin 15 litraa minuutissa. Syklobutaanikarbok-syylihapon natriumsuolaa (1,6 g) lisättiin 24 tunnin jälkeen ja taas 48 ja 72 tunnin inkubaation jälkeen ja fer-mentointia jatkettiin 120 tuntia. Tämän ajan jälkeen rih-30 masto poistettiin suodattamalla ja uutettiin asetoniin (3 x 7 litraa). Uute konsentroitiin suunnilleen 2 litraksi alipaineessa ja uutettiin metyleenikloridiin (2x5 litraa). Metyleenikloridiuute konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin öljymäinen raakatuote. Tämä kerättiin iso-35 oktaaniin (150 ml) ja liuos uutettiin metanolin (95 ml) ja is 87367 veden (5 ml) seoksella. Metanoliuutteen haihdutus tuotti osittain puhdistetun aineen, joka jaettiin komponenttei-hinsa korkeapainenestekromatografisesti seuraavalla tavalla: Jäännös liuotettiin pieneen määrään metanolia ja kro-5 matografoitiin C18 MicroBondapack-kolonnilla (50 mm x 50 cm) Waters Prep 500 korkeapainenestekromatografissa käyttäen metanoli/vesi-seosta (4:1) virtausnopeudella 100 ml minuutissa. Fraktiot 1-4 yhdistettiin ja käytettiin esimerkissä 9, fraktiot 5-9 yhdistettiin ja käytettiin esi-10 merkissä 10, fraktiot 10 - 19 yhdistettiin ja käytettiin esimerkissä 11 ja fraktiot 20 - 35 yhdistettiin ja käytettiin esimerkissä 12.
Esimerkki 9 25-syklobutyyliavermektiini B2 (R^OH, R3=H) 15 Esimerkin 8 yhdistetyt fraktiot 1-4 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin uudelleen C18 Zorbax ODS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden seoksella (3:1) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdu-20 tettiin ja tuote puhdistettiin lopullisesti Silica Spheri-sorb 5 mikronin (Trademark, HPLC Technology) kolonnilla (10,5 mm x 25 cm) eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksella (98:2) virtausnopeudella 4 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jol-25 loin saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on syklobutyyli, R3 on H ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 110 - 112 °C. Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrisesti seuraavasti: : 30 Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritet tiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 911 (teoreettinen 911).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin 35 käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallis- 16 87367 ten fragmenttien m/e-arvot olivat: 321, 303, 261, 257, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 95 ja 87.
Esimerkki 10 25-syklobutyyliavermektiini A2 (R3=0H, R3=CH3 5 Esimerkin 8 yhdistetyt fraktiot 5-9 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin uudelleen kaksi kertaa C18 Zorbax ODS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden seoksella (77:23) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Sopivat fraktiot yhdistet-10 tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on syk-lobutyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4’-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 110 -112 °C.
15 Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometri sesta seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin 20 kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 925 (teoreettinen 925).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 596, 454, 321, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 25 ja 87.
Esimerkki 11 25-syklobutyyliavermektiini B1 (22,23 kaksoissidos, R3=H)
Esimerkin 8 yhdistetyt fraktiot 10 - 19 haihdutet-30 tiin kuiviin, jäännös liuotettiin metanoliin ja kromatografoitiin uudelleen C18 Zorbax ODS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21 mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden seoksella (4:1) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin, jolloin 35 saatiin tuote, joka kromatografoitiin uudelleen Silica 17 87367
Zorbax SIL (Trademark, Dupont)-kolonnilla (10,5 mm x 25 cm) eluoiden dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (98,5:1,5) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin 5 saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 puuttuu, kak-soissidos on, R2 on syklobutyyli, R3 on H ja R4 on 4 '-(a -L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 110 - 112 °C. Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrisesti seuraavasti: 10 Fast atom bombardment massaspektrometria suoritet tiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 893 (teoreettinen 893).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin 15 käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 303, 261, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
Esimerkki 12 25-syklobutyyliavermektiini AI (22,23-kaksoissidos, 20 R3-CH3)
Esimerkin 8 yhdistetyt fraktiot 20 - 35 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin C18 Zorbax ODS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21 mm x 25 cm) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin, 25 liuotin haihdutettiin ja tuote kromatografoitiin uudel leen Silica Spherisorb 5 mikronin (Trademark, Dupont) kolonnilla (10,5 mm x 25 cm) eluoiden dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (98,5:1,5) Virtausnopeudella 4 ml minuutissa. Haluttujen fraktioiden yhdistäminen ja haihdut-30 taminen tuotti kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 puuttuu, kaksoissidos on, R2 on syklobutyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-α-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 120 - 124 °C. Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrisesti seuraavasti: 18 'il if, 7
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 907 (teoreettinen 907).
5 Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 578, 303, 275, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
Esimerkki 13 10 25-(sykloheks-3-enyyli)avermektiini A2 Käytettiin esimerkin 1 alustaa ja olosuhteita, paitsi, että substraattina käytettiin 3-syklohekseenihap-poa, jotta saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on sykloheks-3-enyyli, R3 on 15 CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 131 - 5 °C.
Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometri-sesti seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritet-20 tiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 951 (teoreettinen 951).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallis-25 ten fragmenttien m/e-arvot olivat: 624, 480, 347, 329, 275, 263, 245, 235, 217, 205, 193, 179, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
Esimerkki 14 25-(sykloheksyyli)avermektiini A2 30 Käytettiin esimerkin 1 alustaa ja olosuhteita, pai tsi että substraattina käytettiin sykloheksaanikarboksyy-lihapon natriumsuolaa, jotta saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, R2 on sykloheksyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4’-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoise-35 na jauheena, sulamispiste 112 - 117 °C.
19 87367
Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrilla seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-5 triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 953 (teoreettinen 953).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 624, 482, 349, 331, 275, 10 265, 247, 237, 219, 207, 195, 179, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
Esimerkki 15 25-(1-metyylitioetyyli)avermektiini A2 Käytettiin esimerkin 1 alustaa ja olosuhteita, 15 paitsi että substraattina käytettiin 2-metyylitiopropioni- hapon natriumsuolaa, jotta saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R' on OH, R2 on 1-metyylitioetyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 134 - 138 °C.
20 Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometri sesta seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin 25 kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 945 (teoreettinen 945).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 8080F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 341, 323, 275, 263, 257, 239, 211, 187, 179, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
30 Esimerkki 16 25-(2-metyylisyklopropyyli)avermektiini A2 Käytettiin esimerkin 1 alustaa ja olosuhteita, paitsi että substraattina käytettiin 2-metyylisyklopro-paanikarboksyylihapon natriumsuolaa, jotta saatiin kaavan 35 I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, R2 on 2-metyylisyklo- ?o H7V.7 propyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 147 -150 °C.
Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometri-5 sesti seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 925 (teoreettinen 925).
10 Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 596, 454, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
15 Esimerkki 17
Tehtiin kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen substraattina seuraavien karboksyylihappojen natriumsuoloja syklopentaanikarboksyylihapon asemesta, jotta saatiin kaavan I mukainen 25-substituoitu avermektiini, jossa R1 on OH
20 ja kaksoissidos puuttuu ja jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu, R3 on H tai OH ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli )-a-L-oleandrosyylioksi; 2-metyylivaleriaanahappo 2,3-dimetyylibutyyrihappo 25 2-metyyliheksaanihappo 2-metyylipent-4-eenihappo 2-metyylipentaanihappo 2- syklopropyylipropionihappo sykloheptaanikarboksyylihappo 30 4,4-difluorisykloheksaanikarboksyylihappo 4-metyleenisykloheksaanikarboksyylihappo 3- metyylisykloheksaanikarboksyylihappo syklopenteeni-1-karboksyy1ihappo 1-syklohekseenikarboksyylihappo 3 5 tetrahydropyraani-4-karboksyy1ihappo 1; 21 β 7 3 6 7 tiofeeni-2-karboksyylihappo 3-furaanikarboksyylihappo 2-klooritiofeeni-4-karboksyylihappo.
Esimerkki 18 5 25-syklobutyyli-22,23-dihydroavermektiini B1
Esimerkin 11 tuote bentseenissä hydrataan tris(tri-fenyylifosfiini)rodium(I)kloridin läsnäollessa EP-julkai-sun 0001689 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on H ja kaksoissidos 10 puuttuu.
Esimerkki 19
Juomavalmlsteen valmistus
Minkä tahansa edellisen esimerkin tuote liuotettiin polyetyleeniglykoliin (keskimääräinen molekyylipaino 15 300), jolloin saatiin 400 mikrogrammaa/ml sisältävä liuos juomavalmisteena käytettäväksi.
Esimerkki 20
Teho matolääkeeenä
Teho matolääkkeenä todettiin Caenorhabditis ele-20 gansia vastaan käyttäen K.G. Simpkinin ja G.L. Colesin julkaisussa Parasitology 79 (1979), 19, kuvaamaa in vitro-testiä. Esimerkkien 1,7 ja 9 - 16 tuotteet tappoivat kaikki konsentraatiossa 0,1 mikrogrammaa/ml 100% madoista.
Esimerkki 21 25 Teho hyönteismyrkkynä
Teho aikuista huonekärpästä Musca domestica vastaan osoitettiin standarditestimenetelmällä, jossa kärpäset nukutetaan hiilidioksidilla ja 0,1 mikrolitraa asetonia, joka sisältää kokeiltavan yhdisteen, pannaan naa-30 raspuolisten kärpästen keskiruumiille. Esimerkkien 1,7 ja 9-16 tuotteet tappoivat kaikki 100% käsitellyistä kärpäsistä annostuksella 0,01 mikrogrammaa/kärpänen.
Claims (8)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava C a1 en i I 3 „ vk CH. r4 JL ^ 3 10 \ .Jx Ilon
15. CH1 i>R3 jossa katkoviiva asemassa 22-23 kuvaa mahdollista kak-soissidosta ja jossa R1 on H tai OH ja kaksoissidosta ei ole, tai kaksoissidos on ja R1 puuttuu;
20 R2 on α-haarautunut (C3-C8)-alkyyli-, (C3-C8)-alke- nyyli- tai (C3-C8)-alkyylitioalkyyliryhmä; (C5-C8)-syklo-alkyylialkyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä on a-haarautunut (C2-C5)-alkyyliryhmä; (C3-C8)-sykloalkyyli- tai (C5-C8)-syk-loalkenyyliryhmä, joista kumpi tahansa voi mahdollisesti 25 olla substituoitu metyleenillä tai yhdellä tai kahdella (C3-C4 )-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla; tai tie-nyyli- tai furyyliryhmä; R3 on vety tai metyyli; R4 on 4'-(a-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyyliok-30 siryhmä, jolla on kaava ch3 ch3 ca3cr ch3o 23 87367 edellyttäen, että kun R2 on alkyyli, niin se ei ole isop-ropyyli tai sek-butyyli; tunnettu siitä, että fermentoidaan avermektiinia tuottavaa Streptomyces aver-mitilis -organismin kantaa kaavan R2C02H mukaisen karbok-5 syylihapon, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan, esterin tai amidin tai sen oksidatiivisen prekur-sorin läsnäollessa, ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu tai jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu, ja haluttaessa pelkistetään 10 yhdiste, jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on H ja kaksoissidos puuttuu.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että organismi on Streptomyces 15 avermitilis NCIB 12121.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo lisätään suolana.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on C5- tai C6-sykloalkyy- 20 li- tai sykloalkenyyliryhmä, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai kahdella (C1-C4)-alkyyliryhmällä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on syklopentyyli tai syk-loheksyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on syklobutyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on 3-tienyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R2 on 1-metyylitioetyyli. 24 87367
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8518999 | 1985-07-27 | ||
| GB858518999A GB8518999D0 (en) | 1985-07-27 | 1985-07-27 | Antiparasitic agents |
| GB858520069A GB8520069D0 (en) | 1985-08-09 | 1985-08-09 | Anti-parasitic agents |
| GB8520069 | 1985-08-09 | ||
| GB8610063 | 1986-04-24 | ||
| GB868610063A GB8610063D0 (en) | 1986-04-24 | 1986-04-24 | Antiparasitic agents |
| GB868610862A GB8610862D0 (en) | 1986-05-02 | 1986-05-02 | Antiparasitic agents |
| GB8610862 | 1986-05-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863065A0 FI863065A0 (fi) | 1986-07-25 |
| FI863065A7 FI863065A7 (fi) | 1987-01-28 |
| FI87367B true FI87367B (fi) | 1992-09-15 |
| FI87367C FI87367C (fi) | 1992-12-28 |
Family
ID=27449680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863065A FI87367C (fi) | 1985-07-27 | 1986-07-25 | Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5089480A (fi) |
| EP (1) | EP0214731B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0637501B2 (fi) |
| CN (1) | CN1007266B (fi) |
| AP (1) | AP37A (fi) |
| AU (1) | AU572402B2 (fi) |
| BG (1) | BG46601A3 (fi) |
| CA (1) | CA1339480C (fi) |
| CY (1) | CY1719A (fi) |
| DE (1) | DE3676396D1 (fi) |
| DK (1) | DK169036B1 (fi) |
| ES (1) | ES8800986A1 (fi) |
| FI (1) | FI87367C (fi) |
| GR (1) | GR861965B (fi) |
| HK (1) | HK65793A (fi) |
| HU (1) | HU195856B (fi) |
| IE (1) | IE58640B1 (fi) |
| IL (1) | IL79523A (fi) |
| LU (1) | LU88788I2 (fi) |
| MA (1) | MA20746A1 (fi) |
| NL (1) | NL950011I2 (fi) |
| NO (2) | NO165881C (fi) |
| NZ (1) | NZ216980A (fi) |
| OA (1) | OA08370A (fi) |
| PH (1) | PH23081A (fi) |
| PL (1) | PL153429B1 (fi) |
| PT (1) | PT83070B (fi) |
| SK (1) | SK278513B6 (fi) |
| SU (1) | SU1560059A3 (fi) |
| UA (1) | UA6345A1 (fi) |
| YU (1) | YU44294B (fi) |
Families Citing this family (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE502748C2 (sv) * | 1984-09-14 | 1995-12-18 | American Cyanamid Co | Kemiska föreningar och förfarande för deras framställning |
| IL78621A (en) * | 1985-04-30 | 1991-06-30 | American Cyanamid Co | Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them |
| EP0215654B1 (en) * | 1985-09-13 | 1995-03-15 | American Cyanamid Company | Macrolide antibiotics and their preparation |
| NZ219577A (en) * | 1986-03-12 | 1989-01-06 | Glaxo Group Ltd | Milbemycin derivatives and compositions |
| EP0254583B1 (en) * | 1986-07-24 | 1994-09-07 | Beecham Group Plc | Parasiticidal milbemycin derivatives, a process for their production, and compositions containing the same |
| US5149832A (en) * | 1986-09-12 | 1992-09-22 | American Cyanamid Company | Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds |
| US4886828A (en) * | 1986-09-12 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds |
| US5019589A (en) * | 1986-09-12 | 1991-05-28 | American Cyanamid Company | Δ23 -LL-F28249 compounds |
| EP0262384B1 (en) * | 1986-09-12 | 1992-11-04 | American Cyanamid Company | 23-deoxy derivatives of ll-f28249 compounds |
| EP0260537A1 (en) * | 1986-09-12 | 1988-03-23 | American Cyanamid Company | 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds |
| US5234831A (en) * | 1987-01-23 | 1993-08-10 | Pfizer Inc | Cultures for production of B avermectins |
| IN167980B (fi) * | 1987-01-23 | 1991-01-19 | Pfizer | |
| US5525506A (en) * | 1987-01-23 | 1996-06-11 | Pfizer Inc. | Process for production of avermectins and cultures therefor |
| US5238848A (en) * | 1987-01-23 | 1993-08-24 | Pfizer Inc | Cultures for production of avermectins |
| IL85119A (en) * | 1987-01-23 | 1993-01-14 | Pfizer | Streptomyces avermitilis strains, their preparation and use in production of avermectins |
| US4886830A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxyl-LL-F28249 compounds |
| US4851428A (en) * | 1987-03-06 | 1989-07-25 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds |
| US4956479A (en) * | 1987-03-06 | 1990-09-11 | American Cyanamid Company | 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds |
| US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| NZ225364A (en) * | 1987-07-20 | 1990-04-26 | Merck & Co Inc | 5,23-di-hydroxy 25-(4-methyl-hex-2-en-2-yl) milbemycin and parasiticidal compositions |
| JPS6431776A (en) * | 1987-07-28 | 1989-02-02 | Sankyo Co | Novel macrolide compound and production thereof |
| GB8721647D0 (en) * | 1987-09-15 | 1987-10-21 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| ATE89604T1 (de) * | 1987-10-23 | 1993-06-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von aglykonen von avermectin und sie enthaltende kulturen. |
| US5240850A (en) * | 1987-10-23 | 1993-08-31 | Pfizer Inc. | Cultures for production of avermectin aglycones |
| EP0319142B1 (en) * | 1987-11-03 | 1994-04-06 | Beecham Group Plc | Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics |
| CA1340771C (en) * | 1987-11-09 | 1999-09-28 | Shih-Jen Edward Lee | Ethylated avermectins |
| GB8726730D0 (en) | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB8807280D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB8809232D0 (en) * | 1988-04-19 | 1988-05-25 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB8815967D0 (en) * | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US5015662A (en) * | 1988-10-18 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic bioconversion products |
| MA21697A1 (fr) * | 1988-12-19 | 1990-07-01 | Dow Agrosciences Llc | Composes de macrolides. |
| NZ231773A (en) * | 1988-12-23 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Avermectin derivatives, preparation and parasiticidal pharmaceutical compositions thereof |
| US5015630A (en) * | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
| US4897383A (en) * | 1989-02-13 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| US6001822A (en) * | 1989-04-11 | 1999-12-14 | Pfizer Inc. | Antiparasitic formulations |
| US5057499A (en) * | 1989-06-02 | 1991-10-15 | Merck & Co. Inc. | Avermectin derivatives |
| US5030622A (en) * | 1989-06-02 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| US5023241A (en) * | 1989-07-31 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| US5830875A (en) * | 1989-10-30 | 1998-11-03 | Merck & Co., Inc. | 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives |
| BR9006982A (pt) * | 1989-10-30 | 1991-12-24 | Lilly Co Eli | Processo de recuperacao de a83543 |
| US5188944A (en) * | 1990-06-22 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the glycosylation of avermectin agylcones |
| US5208222A (en) * | 1991-03-28 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives |
| US5240915A (en) * | 1991-10-15 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| AU660205B2 (en) * | 1991-12-23 | 1995-06-15 | Virbac, Inc | Systemic control of parasites |
| GB9201505D0 (en) * | 1992-01-24 | 1992-03-11 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US6103504A (en) * | 1992-03-25 | 2000-08-15 | Pfizer Inc. | Process for production of avermectins and cultures therefor |
| US5241083A (en) * | 1992-07-01 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Process for converting the 13-α-hydroxy group of avermectin aglycones |
| US5591606A (en) * | 1992-11-06 | 1997-01-07 | Dowelanco | Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa |
| US5641965A (en) * | 1992-11-20 | 1997-06-24 | British Technology Group Limited | Image reconstruction |
| US5292647A (en) * | 1992-11-30 | 1994-03-08 | Eli Lilly And Company | Strain of streptomyces for producing avermectins and processes therewith |
| US5411946A (en) * | 1993-02-24 | 1995-05-02 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| ATE150758T1 (de) * | 1993-03-12 | 1997-04-15 | Dowelanco | Neue a83543 verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB9315108D0 (en) * | 1993-07-21 | 1993-09-01 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| ATE175240T1 (de) * | 1993-07-23 | 1999-01-15 | Pfizer | Verfahren zur ausfällung von natürlichen avermectinen, sowie fermentationsverfahren zur herstellung derselben |
| BR9407747A (pt) * | 1993-10-05 | 1997-02-12 | Pfizer | Processo e intermediários antiparasíticos para doramectina |
| TW327125B (en) * | 1994-02-07 | 1998-02-21 | Merck & Co Inc | Composition and method for protecting against pine exhausted |
| DE4427766A1 (de) * | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung flüssigkristalliner Mischungen |
| WO1996019920A1 (en) * | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | Compositions for treating nematode infections in trees |
| US6001981A (en) * | 1996-06-13 | 1999-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Synthetic modification of Spinosyn compounds |
| US6165987A (en) * | 1996-07-30 | 2000-12-26 | Harvey; Colin Manson | Anthelmintic formulations |
| AU4139797A (en) * | 1997-06-09 | 1998-12-30 | Nauchno-Proizvodstvennoye Obiedinenie "Farmbiomed" | (streptomyces avermitilis) strain, method for separating avermectin complexe s and preparations for protecting plants and animals |
| RU2138268C1 (ru) * | 1997-09-22 | 1999-09-27 | Мосин Владимир Александрович | Средство, подавляющее пролиферацию и вызывающее гибель опухолевых клеток, при этом защищающее нормальные клетки |
| AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| GB9825402D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| DE19913534A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Bayer Ag | Avermectinderivate |
| US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| KR20020067781A (ko) * | 2001-02-19 | 2002-08-24 | 주식회사 엘지씨아이 | 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2003024223A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Eli Lilly And Company | Pesticidal formulations |
| CN1926107B (zh) | 2004-03-02 | 2012-01-04 | 株式会社艾迪科 | 具有碳酸酯骨架的弱碱性受阻胺类化合物、合成树脂组合物和涂料组合物 |
| US7312248B2 (en) | 2004-09-23 | 2007-12-25 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Control of parasites in animals by the use of novel trifluoromethanesulfonanilide oxime ether derivatives |
| EP1811841B1 (en) * | 2004-11-19 | 2009-10-28 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives |
| US20060281695A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Control of parasites in animals by N-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and N-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| EP1849363A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-10-31 | Cheminova A/S | Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| EP2091909A1 (en) * | 2006-12-13 | 2009-08-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| CA2672795A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| KR100831643B1 (ko) * | 2007-04-10 | 2008-05-22 | 류충오 | 연결 조인트 및 이를 구비한 복합재료 드라이브 샤프트어셈블리 |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| EP2957284B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-17 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Animal pest control method |
| TWI556741B (zh) | 2007-08-17 | 2016-11-11 | 英特威特國際股份有限公司 | 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用 |
| TWI401023B (zh) | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| CN102131772B (zh) * | 2008-07-30 | 2015-03-11 | 英特威国际有限公司 | 用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法 |
| ES2537424T3 (es) | 2008-12-04 | 2015-06-08 | Merial Limited | Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina |
| EP2396006B1 (en) | 2009-02-16 | 2012-12-19 | Pfizer Inc. | High dosage doramectin formulation |
| CA2755753A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Intervet International B.V. | Macrocyclic lactone drug delivery system |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| CN102686570A (zh) | 2009-08-05 | 2012-09-19 | 杜邦公司 | 介离子杀虫剂 |
| MX2012001646A (es) | 2009-08-05 | 2012-03-21 | Du Pont | Pesticidas mesoionicos. |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| AU2010303741A1 (en) * | 2009-10-07 | 2012-04-19 | Zoetis W Llc | Compositions comprising adjuvant, macrolide and proteinaceous antigen and methods of use thereof |
| EP2490697A1 (en) | 2009-10-19 | 2012-08-29 | Intervet International B.V. | Method and formulation for the control of parasites |
| AU2010330844B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
| MX2012013758A (es) | 2010-05-27 | 2013-01-24 | Du Pont | Forma cristalina de 4-[5-[3-cloro-5-trifluorometil)fenil]-4,5-dihi dro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoro etil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida. |
| AR081970A1 (es) | 2010-06-24 | 2012-10-31 | Intervet Int Bv | Formulacion inyectable de una lactona macrociclica y levamisol, formulacion y uso veterinario |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| HUE067125T2 (hu) | 2011-12-02 | 2024-10-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Hosszú hatású injektálható moxidektin formulációk |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102872066B (zh) * | 2012-10-19 | 2014-07-02 | 厦门大学 | 伊维菌素及其衍生物的用途 |
| EP2886640A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-24 | Riga Technical University | Process for isolation of milbemycins A3 and A4 |
| KR101789736B1 (ko) | 2017-08-30 | 2017-10-25 | 대한민국 | 이버멕틴을 함유하는 조피볼락의 클라비네마 마리에 감염 구제용 조성물 |
| WO2022034226A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Universidad De Navarra | Avermectin and milbemycin compositions for inhalation |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4134973A (en) * | 1977-04-11 | 1979-01-16 | Merck & Co., Inc. | Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor |
| US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| PH15982A (en) * | 1977-10-03 | 1983-05-18 | Merck & Co Inc | Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof |
| US4171314A (en) * | 1977-12-19 | 1979-10-16 | Merck & Co., Inc. | 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds |
| PH16612A (en) * | 1977-12-19 | 1983-11-28 | Merck & Co Inc | 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds |
| US4200581A (en) * | 1978-08-04 | 1980-04-29 | Merck & Co., Inc. | Alkyl derivatives of C-076 compounds |
| US4429042A (en) * | 1978-09-08 | 1984-01-31 | Merck & Co., Inc. | Strain of Streptomyces for producing antiparasitic compounds |
| US4328335A (en) * | 1979-08-13 | 1982-05-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the interconversion of C-076 compounds |
| US4285963A (en) * | 1980-08-07 | 1981-08-25 | Merck & Co., Inc. | Novel derivatives of C-076 compounds |
| US4378353A (en) * | 1981-02-17 | 1983-03-29 | Merck & Co., Inc. | Novel C-076 compounds |
| US4333925A (en) * | 1981-05-11 | 1982-06-08 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of C-076 compounds |
| JPS5878594A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-12 | Sankyo Co Ltd | 抗生物質ｂ−４１ｄ、ｅ及びｇの製造法 |
| US4423209A (en) * | 1982-02-26 | 1983-12-27 | Merck & Co., Inc. | Processes for the interconversion of avermectin compounds |
| US4427663A (en) * | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
| US4423204A (en) * | 1982-09-02 | 1983-12-27 | The Upjohn Company | Amorphous copolyamide from lactam, dicarboxylic acid and bisimidazoline |
| JPS5953403A (ja) * | 1982-09-21 | 1984-03-28 | Sankyo Co Ltd | 殺ダニ性組成物 |
| US4469682A (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-04 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use |
| SE502748C2 (sv) * | 1984-09-14 | 1995-12-18 | American Cyanamid Co | Kemiska föreningar och förfarande för deras framställning |
| HUT39739A (en) * | 1984-12-04 | 1986-10-29 | Ciba Geigy Ag | Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof |
| GB8502925D0 (en) * | 1985-02-05 | 1985-03-06 | Ici Plc | Macrocyclic lactones |
| IL78621A (en) * | 1985-04-30 | 1991-06-30 | American Cyanamid Co | Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them |
| NZ216908A (en) * | 1985-07-29 | 1989-06-28 | Merck & Co Inc | Avermectin derivatives |
| EP0215654B1 (en) * | 1985-09-13 | 1995-03-15 | American Cyanamid Company | Macrolide antibiotics and their preparation |
| EP0235085A1 (de) * | 1986-02-20 | 1987-09-02 | Ciba-Geigy Ag | 13-Beta-Zuckerderivate von Milbemycinen, deren Herstellung und Verwendung gegen Ekto-und Endoparasiten am Nutztier oder an der Nutzpflanze |
| GB8606120D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US4831016A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-16 | Merck & Co., Inc. | Reduced avermectin derivatives |
| GB8815967D0 (en) * | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US5422349A (en) * | 1992-08-14 | 1995-06-06 | G. D. Seale & Co. | Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
-
1986
- 1986-06-23 ES ES556466A patent/ES8800986A1/es not_active Expired
- 1986-07-22 LU LU88788C patent/LU88788I2/fr unknown
- 1986-07-22 EP EP86305604A patent/EP0214731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-22 DE DE8686305604T patent/DE3676396D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 OA OA58911A patent/OA08370A/xx unknown
- 1986-07-24 BG BG075874A patent/BG46601A3/xx unknown
- 1986-07-25 CN CN86105218A patent/CN1007266B/zh not_active Expired
- 1986-07-25 YU YU1341/86A patent/YU44294B/xx unknown
- 1986-07-25 NO NO863014A patent/NO165881C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 GR GR861965A patent/GR861965B/el unknown
- 1986-07-25 PL PL1986260806A patent/PL153429B1/pl unknown
- 1986-07-25 HU HU863097A patent/HU195856B/hu unknown
- 1986-07-25 IE IE198386A patent/IE58640B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 NZ NZ216980A patent/NZ216980A/xx unknown
- 1986-07-25 IL IL79523A patent/IL79523A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 FI FI863065A patent/FI87367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 AU AU60569/86A patent/AU572402B2/en not_active Expired
- 1986-07-25 PT PT83070A patent/PT83070B/pt active IP Right Revival
- 1986-07-25 CA CA000514661A patent/CA1339480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 MA MA20974A patent/MA20746A1/fr unknown
- 1986-07-25 UA UA4027887A patent/UA6345A1/uk unknown
- 1986-07-25 SU SU864027887A patent/SU1560059A3/ru active
- 1986-07-25 DK DK353486A patent/DK169036B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 PH PH34071A patent/PH23081A/en unknown
- 1986-07-28 JP JP61177473A patent/JPH0637501B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-01 AP APAP/P/1986/000040A patent/AP37A/en active
-
1988
- 1988-01-11 US US07/142,888 patent/US5089480A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-22 SK SK3543-91A patent/SK278513B6/sk unknown
-
1993
- 1993-03-09 US US08/028,459 patent/US5451511A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 HK HK657/93A patent/HK65793A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-06 CY CY171994A patent/CY1719A/xx unknown
-
1995
- 1995-09-26 NL NL950011C patent/NL950011I2/nl unknown
- 1995-11-17 NO NO1995009C patent/NO1995009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87367B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening. | |
| EP0170006B1 (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| KR100333017B1 (ko) | 폴리사이클릭구충제,이의제조방법,이의제조용균주및이를포함하는조성물 | |
| DE3879975T2 (de) | Demethylavermectine und herstellung dazu. | |
| JPH07116199B2 (ja) | 新規抗生物質化合物およびその製造方法 | |
| AU603956B2 (en) | Avermectin and milbemycin derivatives from streptomyces avermitiosis ATCC 31267, 31271 and 31272 | |
| FI94262C (fi) | Menetelmä loiseläinten vastaisen makrolidin valmistamiseksi | |
| US5702924A (en) | Process for preparing antiparasitic agents | |
| US4929638A (en) | C.25 [substituted(2-propenyl)]milbemycins | |
| US5317030A (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| US5840704A (en) | Antiparasitic agents and process for their preparation | |
| US5198464A (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| US4385065A (en) | Novel substances and process for their production | |
| EP0050964B1 (en) | Macrocyclic lactones, their production and parasiticidal uses, compositions containing them, and a biological culture suitable for producing them | |
| KR890000405B1 (ko) | 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체의 제조방법 | |
| JPH09241167A (ja) | 抗生物質アフラスタチンａ又はその塩、それを有効成分とするアフラトキシン汚染防止剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、及びその製造法 | |
| GB2240100A (en) | Anti-parasitic compound | |
| CS262673B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů avermectinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L115 Extension date: 20090804 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |