FI87925B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening Download PDFInfo
- Publication number
- FI87925B FI87925B FI874102A FI874102A FI87925B FI 87925 B FI87925 B FI 87925B FI 874102 A FI874102 A FI 874102A FI 874102 A FI874102 A FI 874102A FI 87925 B FI87925 B FI 87925B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- compound
- carboxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- -1 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 179
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound NC1=NC=NS1 VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JSQBCUKREBXSNJ-LSBIWMFESA-N Cl.Cl.Cl.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)OC Chemical compound Cl.Cl.Cl.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)OC JSQBCUKREBXSNJ-LSBIWMFESA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBWKJGADVUPZFR-JYOAFUTRSA-N 2-[(z)-[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-carboxymethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 LBWKJGADVUPZFR-JYOAFUTRSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- CUHWSTDKNWOEFE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyrazol-3-yl)formamide Chemical compound CN1N=CC=C1NC=O CUHWSTDKNWOEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- XSGPCKRUVVAWNK-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound CN1N=CC=C1NC(N)=O XSGPCKRUVVAWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APNVQUXOXQHGIX-WMZJFQQLSA-N 2-[(Z)-[1-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methylsulfonyloxy-2-oxoethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CO\N=C(C(=O)OS(=O)(=O)C)\C1=NSC(N)=N1 APNVQUXOXQHGIX-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 2
- RYQUOEKOZCYYKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyiminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)ON=CC(O)=O RYQUOEKOZCYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1N=CC=C1N JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- FJILUJHATQWXEQ-XCUBXKJBSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O FJILUJHATQWXEQ-XCUBXKJBSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCLJECBJVWSES-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)=O BQCLJECBJVWSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- CXABCQKJJSTVON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-amino-1-cyano-2-iminoethylidene)amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)ON=C(C#N)C(N)=N CXABCQKJJSTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWFXGHYCHXPBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-cyanomethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)ON=C(C#N)C1=NSC(N)=N1 ZWWFXGHYCHXPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- HPFREAOEBLTIFX-SNVBAGLBSA-N (6R)-3-[(3-amino-2-methylpyrazol-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1N([N+](=CC=1)CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C(C2)=O)C HPFREAOEBLTIFX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BAAYOXGQOJBERU-GUNDQUCTSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 BAAYOXGQOJBERU-GUNDQUCTSA-N 0.000 description 1
- RJCCVRUTJIZWBE-FYZOBXCZSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 RJCCVRUTJIZWBE-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;hydrate Chemical compound O.C=1C=NOC=1 YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJIESRUALRBPX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound NC=1C=CN(CCO)N=1 QGJIESRUALRBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNVQUXOXQHGIX-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methylsulfonyloxy-2-oxoethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CON=C(C(=O)OS(=O)(=O)C)C1=NSC(N)=N1 APNVQUXOXQHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWEVBRDVVASBCN-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C)(=N)N Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C)(=N)N UWEVBRDVVASBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIYAUJKJSVHQM-QYCVXMPOSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O LMIYAUJKJSVHQM-QYCVXMPOSA-N 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWMUTWKHHJGHC-UHFFFAOYSA-N acetamide;acetic acid Chemical compound CC(N)=O.CC(O)=O YZWMUTWKHHJGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UOFDIXPGFSSUHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dicyanomethylideneamino)oxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)ON=C(C#N)C#N UOFDIXPGFSSUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYACKFXZMCKSN-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpyrazol-4-yl)formamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=N1 FEYACKFXZMCKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQVJXUYCQEULE-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)formamide Chemical compound CC=1C=NN(C)C=1NC=O XQQVJXUYCQEULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXQMOSZURXIEC-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylethenimine Chemical compound C=C=NC1CCCCC1 CRXQMOSZURXIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 87925
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull kefemförening
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä, jonka kaava on
S 2 ° O I
O- k C00w ^3 jossa R^ ja R4 ovat kukin amino tai suojattu aminoryhmä, • ·.: R2 on karboksi (ai empi ) ai kyyl i tai suojattu karboksi(ai empi)- .···. alkyyli, R3 on alempi alkyyli, hydroksi(ai empi)alkyyli tai suojattu hydroksi(ai empi)alkyyli ja R^ on vety tai alempi alkyyli, : tai sen suol aa .
Esillä olevan keksinnön mukaan saadaan kefeemiyhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka ovat ·: erittäin aktiivisia monia patogeenisiä mikro-organismeja : : : vastaan .
7 87925
Kohdeyhdisteisiin [I] sisältyvät syn-isomeeri, anti-isomeeri ja niiden seos. Syn-isomeeri tarkoittaa toista geometrista isomeeriä, jolla on seuraavan kaavan esittämä osarakenne:
„14^r-<:-co-s N-O-R
(jossa R^ ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä), ja anti-isomeeri tarkoittaa toista geometrista isomeeriä, jolla on seuraavan kaavan esittämä osarakenne: ··.: -C-CO- vN il r2-o-n (jossa R1 ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä).
Kaikki tällaiset geometriset isomeerit ja niiden seokset sisältyvät tämän keksinnön piiriin. 1 I; · • · 3 87925
Esillä olevassa selitysosassa ja patenttivaatimuksissa on näiden geometristen isomeerien ja niiden seoksen osarakenne esitetty yksinkertaisuuden vuoksi seuraavalla kaavalla:
— c-co-R t X II
sr n ^ 2
0-R
1 2 (jossa R ja R tarkoittavat kukin samaa kuin edellä).
Toinen huomattava seikka on, että yhdisteiden /1/ pyratsolio-osa voi myös esiintyä tautomeerisessä muodossa. Tämä tautomeerinen tasapaino voidaan esittää seuraavilla kaavioilla: r5 R5 ®/Vr4 —1 -Πη4 * > R3 »3 (A) IB)
Λ J P
. . (jossa R , R4 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä).
’···’ Molemmat edellä olevat tautomeeriset muodot sisältyvät * ’ esillä olevan keksinnön piiriin. Tässä selitysosassa ja patenttivaatimuksissa kohdeyhdisteet /1/ on kuitenkin : 1·· esitetty yksinkertaisuuden vuoksi käyttämällä pyratsolio- ryhmälle kaavan (A) mukaista toista muotoa.
Esillä olevan keksinnön mukaiset kefeemiyhdisteet /1/ voidaan valmistaa seuraavassa havainnollistetuilla mene- .. telmillä.
» 1 • · · * · » « · « 2 • · · 2 · 4 87925
Menetelmä 1 R5 * Η'ϊτ"”
0 I O N S N
C00W , < R3 A r.2
K 0-R
[II] [III] tai sen reaktiivinen tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai johdos karboksiryhmässä sen suola tai sen suola R5 1 -C-CONH-N r-k\ 4
-» R· -k n II > L /_τγ— R
J ° ' ^ N
0-R2 COO® l3
RJ
[I] tai sen suola
Menetelmä 2 ' ‘Ό’ «
• : c I o N
°co° A1 • [la] tai sen suola I · · * · · 5 87925
Karboksiryhmän suoja-ryhmän poistamis-
reaktio N— c R
-:—-
< 0 I O) N
0-p2 C0°U ^3 [Ib] tai sen suola
Menetelmä 3 —C-CONH—1-r'''S s. F? V: · /$-’·
0-R2 C00H L
1VII) IV) tai sen suola tai sen suola R5 ‘N -- gvtVh4 ! 2 Joo© '3
* · 0-R C R
[i] tai sen suola • · • · · • · · I » · • · • · · 6 87925 joissa R*, R^, R^, R4 ja R5 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, 2 R on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, f R^ on karboksi(alempiJalkyyli ja Y on poistuva ryhmä.
Seuraavassa on yksityiskohtaisesti selitetty tässä julkaisussa edellä ja myöhemmin käytettyjä eri määritelmiä esimerkkien avulla:
Nimitys "alempi" tarkoittaa 1 - 6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
Sopiva "suojaryhmä" nimityksessä "suojattu aminoryhmä" voi olla alempi alkanoyyli /esimerkiksi formyyli, asetyyli, propionyyli, heksanoyyli, pivaloyyli, jne./, mono(tai di tai tri)halogeeni(alempi)alkanoyyli /esimerkiksi klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, jne./, alempi alkoksikar-bonyyli /esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, tert-pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyyli jne./, karbamoyyli, aroyyli /esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, naftoyyli jne./, ar(alempi)-alkanoyyli /esimerkiksi fenyyliasetyyli, fenyylipropionyyli, jne./, aryylioksikarbonyyli /esimerkiksi fenoksikarbonyyli, naftyylioksikarbonyyli, jne./, aryylioksi(alempi)alkanoyyli .: /eismerkiksi fenoksiasetyyli, fenoksipropionyyli, jne./, arYYliglyoksyloyYli /esimerkiksi fenyyliglyoksyloyyli, naftyyliglyoksyloyyli, jne./, ar(alempi)alkoksikarbonyyli, jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja) /esiemrkiksi bentsyylioksikarbonyyli, fenetyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, jne./, substituoitu tai substituoimaton ar(alempi)alkylideeni /esimerkiksi bentsylideeni, hydroksibentsylideeni, jne./, ar(alempiJalkyy-li, kuten mono- tai di- tai trifenyyli(alempi)alkyyli /esimerkiksi bentsyyli, fenetyyli, bentshydryyli, trityyli jne./, tai vastaava, joista parhaana pidetty voi olla » • * * # • m li 87925 alempi alkanoyyli tai karbamoyyli ja kaikkein parhaimpana pidetty voi olla C^-C^alkanoyyli tai karbamoyyli.
Sopiva "alempi alkyyli” ja "alempi alkyyli-osa" nimityksessä "karboksi(alempi)alkyyli", "suojattu karboksi-(alempi)alkyyli", "hydroksi(alempi)alkyyli" ja "suojattu hydroksi(alempi)alkyyli" voi olla suora tai haarautunut, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli tai vastaava. Näistä parhaana pidetty voi olla C^-C^alkyyli.
Sopiva "suojattu karboksi" nimityksessä "suojattu karboksi-(alempi)alkyyli" voi olla esteröity karboksiryhmä tai vastaava. Konkreettisia esimerkkejä esteriosasta tässä esteröidyssä karboksiryhmässä voivat olla esimerkiksi alempi alkyyliesteri /esimerkiksi metyylieseri, etyylies-teri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, tert-butyyliesteri, pentyyliesteri, heksyyliesteri, 1-syklopropyylietyyliesteri jne./, joissa voi olla sopiva substituentti (substituentteja), esimerkiksi alempi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri /esimerkiksi astoksimetyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, .·. : butyryylioksimetyyliesteri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, 1-asetoksietyyliesteri, 1-propionyylioksietyyliesteri, pivaloyylioksimetyyli-esteri, 2-propionyylioksietyyliesteri, heksanoyylioksi-metyyliesteri jne./, alempi alkaanisulfonyyli(alempi)al-: 1·· kyyliesteri /esimerkiksi 2-mesyylietyyliesteri jne./ tai mono(tai di tai tri) halogeeni (a lempi) alkyyliesteri /esimerkiksi 2-jodietyyliesteri, 2,2,2-trikloorietyyli-esteri jne./, alempi alkenyyliesteri /esimerkiksi vinyyli-esteri, allyyliesteri jne./; alempi alkynyyliesteri /esimerkiksi etynyyliesteri, propynyyliesteri jne./; [·,·, ar(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla sopiva substituent ti (substituentteja) /esimerkiksi bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyyliesteri, 4-nitrobentsyyliesteri, fenetyyli- · k« « • « s 87925 esteri, trityyliesteri, bentshydryyliesteri, bis(metoksi-fenyyli Jmetyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyyliesteri, 4-hydroksi-3,5-di-tert-butyylibentsyyliesteri jne./; aryyliesteri, jossa voi olla sopiva substituentti (substituent-teja) /esiemrkiksi fenyyliesteri, 4-kloorifenyyliesteri, tolyyliesteri, 4-tert-butyylifenyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityyliesteri, kumenyyliesteri jne./ tai vastaava.
Sopiva "suojattu hydroksi" nimityksessä "suojattu hydroksi-(alempi)alkyyli" voi olla asyylioksi tai vastaava. Sopiva "asyyliosa" nimityksessä "asyylioksi" voi olla alempi alkanoyyli /esimerkiksi formyyli, asetyyli, propionyyli, heksanoyyli, pivaloyyli jne., mono(tai di tai tri)halogeeni-(alempi)alkanoyyli /esimerkiksi klooriasetyyli, trifluori-asetyyli jne./, alempi alkoksikarbonyyli /esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, tert-pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyyli jne./ tai vastaava.
Sopiva "poistuva ryhmä" voi olla halogeeni /esimerkiksi kloori, bromi, jodi jne./, asyylioksi, kuten sulfonyyli-oksi /eismerkiksi bentseenisulfonyylioksi, tosyylioksi, mesyylioksi jne./, alempi alkkanoyylioksi /esimerkiksi ·': asetyylioksi, propionyylioksi jne./ tai vastaava.
··; Kohdeyhdisteiden /1/ sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Näihin kuuluvat metallisuola, kuten alkalimetallisuola /esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola jne./ ja maa-alkalimetalli-suola /esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiurasuola jne./, ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola /esimerkiksi trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridiini-suola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiämiinisuola jne./, orgaanisen hapon suola /esimerkiksi formaatti, asetaatti, trifluoriase-taatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseeni- h • · 9 87925 sulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne./, epäorgaanisen hapon suolat /esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne./, suola aminohapon kanssa /esimerkiksi arginiinisuola, asparagiinihapposuola, glutamiinihapposuola jne./ ja vastaava.
Kohdeyhdisteen /1/ parhaana pidettyjä suoritusmuotoja ovat seuraavat.
1 . 2 R on mieluummin amino, R on karboksi(alempi)alkyyli /vieläkin mieluummin karboksi(C^-C^)alkyyli, kakkein parhaiten karboksimetyyli tai 1-karboksi-l-metyylietyyli/ tai esteröity karboksi(alempi)alkyyli /vieläkin mieluummin alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli, kaikkein parhaiten alempi alkoksiakrbonyyli(C^-C^)alkyyli/, R3 on alempi alkyyli /vieläkin mieluummin (C^-C^)alkyyli, kaikkein parhaiten metyyli/ tai hydroksi(alempi)alkyyli /vieläkin mieluummin hydroksi(C^-C^)alkyyli, kaikkein parhaiten hydroksietyyli/, 4 R on amino, alempi alkanoyyliammo tai ureido, R5 on vety tai alempi alkyyli /vieläkin mieluummin (C1-C^alkyyli, kaikkein parhaiten metyyli/.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä, joilla valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisia ·;··| kohdeyhdisteitä.
• · · * 1 1 »
Menetelmä 1 • 1 Kohdeyhdiste /1/ tai sen suola voidaan valmistaa saatta malla yhdiste /11/ tai sen reaktiivinen johdos amino-ryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen /111/ tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan I ’·· kanssa.
• » ‘ . Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen /11/ aminoryhmässä · • · 10 87925 voi olla Schiffin emäs-tyyppinen imino tai sen tautomeerinen enamiini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattta-malla yhdiste /11/ reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste /11/ reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, mono(trimetyylisilyyli)asetamidin /esimerkiksi N-ftrimetyylisilyyli )asetamidi/, bis(trimetyylisilyyli)urean tai vastaavan kanssa; johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste /11/ reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin ja vastaavan kanssa.
Yhdisteen /11/ sopivat suolat ja sen reaktiiviset johdokset voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen /1/ yhteydessä.
Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen /111/ karboksiryh-mässä voi olla happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava. Reaktiivisista johdoksista sopivia esimerkkejä voivat olla happokloridi; happoatsidi; sekahappoanhydridi hapon kanssa, joita happoja ovat esimerkiksi substituoitu fosforihappo /esimerkiksi dialkyylifosforihappo, fenyylifosforihappo, difenyyli-fosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosfo-rihappo jne./, dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, *: tiorikkihappo, rikkihappo, sulfonihappo /metaanisulfoni- ··· happo jne.), alifaattinen ka rbok syy li happo (esimerkiksi • etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, piva- liinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoi-happo, trikloorietikkahappo jne.) tai aromaattinen kar-boksyylihappo /esimerkiksi bentsoehappo jne./; symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoi-dun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa; tai aktivoitu esteri /esimerkiksi syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-...: iminometyyli /(CH3)2Ä=CH-/ esteri, vinyyliesteri, propargyy- liesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, • · 11 87925 trikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, mesyyli-fenyylieseri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyylitioesteri, karboksi-metyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8äkinolyylitioesteri jne./, tai esteri N-hydroksiyhdisteen /esimerkiksi N,N-diemtyylihydroksyyli-amiini, l-hydroksi-2-(1H)-pyridoni, N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi-lH-bentsotriatsoli jne./ kanssa ja vastaava. Nämä reaktiiviset johdokset voidaan valinnaisesti valita käytettävän yhdisteen /111/ laadun perusteella.
Yhdisteen /111/ sopivat suolat ja sen reaktiiviset johdokset voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen /1/ yhteydessä.
Reaktio suoritetaan tavanomaisesti tavanomaisessa liuotti- messa, kuten vedessä, alkoholissa /esimerkiksi metanoli, etanoli jne./, asetonissa, dioksaanissa, asetonitrii- lissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, etyleeniklori- dissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N ,N- dimetyyliformamdiissa, pyridiinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haital- ·//: lisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan .***. myös käyttää seoksena veden kanssa.
» · · # • 1 . Kun yhdistettä /111/ käytetään vapaassa happomuodossa *** tai suolamuodossa tässä reaktiossa, reaktio suoritetaan : 2 parhaiten tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa.
·.1. Näitä ovat esimerkiksi Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosykloheksyyli)karbodi-imidi; N,N'-dietyylikarbodi-imidi, N,N'-di-isopropyyli-*·1._ karbodi-imidi; N-etyyli1N' - ( 3-dimetyyliaminopropyyli) - ,·.·. karbodi-imidi; N,N'-karbonyylibis-( 2-metyyli-imdiatsoli) ; pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyli- * *'1 : keteeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasetyleeni; 1- · · I · • · • Il 2 · I I 1 • · » · 12 87925 alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitti; etyylipoly-fosfaatti; isopropyylipolyfosfaatti; fosforioksikloridi (fosforyylikloridi); fosforitrikloridi; tionyylikloridi; oksalyylikloridi; alempi alkyylihalogeeniformaatti /esimerkiksi etyyliklooriformaatti, isopropyyliklooriformaatti jne./; trifenyylifosfiini; 2-etyyli-7-hydroksibentsisok-satsoliumsuola; 2-etyyli-5-tm-sulfofenyyli)isoksatsolium-hydroksidi-molekyylinsisäinen suola; l-(p-klooribentseeni-sulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli; nk. Vilsmeier'in reagenssi, joka on valmistettu saattamalla Ν,Ν-dimetyyli-formamidi reagoimaan tionyylikloridin, fosgeenin, trikloori-metyyliklooriformaatin, fosforioksikloridin jne. kanssa, tai vastaava.
Reaktio voidaan suorittaa myös epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten alkalimetallibikarbonaatin, tri(alempi)-alkyyliamiinin, pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfolii-nin, N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen-lämmittäen.
Menetelmä 2 . Kohdeyhdiste /Ib/ tai sen suola voidaan valmistaa poista malla yhdisteestä /Ia/ tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti.
Hydrolyysi suoritetaan parhaiten emäksen tai hapon, mukaanlukien Lewis'in hapon läsnäollessa. Sopiviin emäksiin kuuluvat epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs, kuten alkalimetalli /esimerkiksi natrium, kalium jne./, maa- *” alklimetalli /esimerkiksi magnesium, kalsium jne./, • * 4 · * » i3 87925 niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyliamiini /esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyli-amiini jne./, pikoliini /1,5-diagtsabisyklo/4.3.0/non- 5-eeeni, 1,4-diatsabisyklo/2.2.2/oktaani, 1,8-diatsabisyklo-/5.4.0/undek-7-eeni tai vastaava.
Sopiva happo voi olla orgaaninen happo /esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloori-etikkahappo, trifluorietikkahappo jne./ ja epäorgaaninen happo /esimerkiksi suoalhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety jne./. Eliminointi, jossa käytetään Lewis'in happoa, kuten trihalogeenietikkahappoa /esimerkiksi trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo jne./ tai vastaavaa, suoritetaan parhaiten kationeja sieppaavien aineiden /esimerkiksi anisoli, fenoli jne./ läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa /esimerkiksi metanoli, etanoli jne./, metyleenikloridissä, tetrahydrofuraanissa, niiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää myös emästä tai happoa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jääh-*· dyttäen - lämmittäen.
Eliminointireaktioon käyttökelpoinen pelkistysmenetelmä Λ’ voi olla kemiallinen pelkistäminen ja katalyyttinen pelkistäminen.
• · ·
Sopivia pelkistimiä, joita voidaan käyttää kemiallisessa pelkistämisessä, ovat metallin /esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne./ tai metalliyhdisteen /esimerkiksi kromi-kloridi, kromiasetaatti jne./ ja orgaanisen tai epäorgaani-: ** sen hapon /esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, ·.*.· propionihappo, trif luorietikkahappo, p-tolueenisulfoni- ....: happo, suolahappo, bromivetyhappo jne./ yhdistelmät.
Sopivia katalyyttejä, joita voidaan käyttää katalyytti- • • · · • · « · « • · 14 87925 sessä pelkistämisessä, ovat tavanomaiset katalyyti, kuten platinakatalyytit /esimerkiksi platinalevy, sieni-mäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne./, palladiumkatalyytit /esiemrkiksi sienimäinen palladium, palladiummusta, palladiumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palladium/bariumsulfaatti, palladium/bariumkarbonaatti jne./, nikkelikatalyytit /esimerkiksi pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne./, kobolttikatalyytit /esimerkiksi pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne./, rautakatalyytit /esimerkiksi pelkistetty rauta, Raney-rauta jne./, kuparikatalyytit /esimerkiksi pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne./ ja vastaava.
Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa. Siinä tapauksessa, että edellä mainitut, kemiallisessa pelkistämisessä käytettävät hapot ovat nestemäisiä, niitä voidaan lisäksi myös käyttää liuottimena. Lisäksi katalyyttisessä pelkistämisessä käytettävä sopiva liuotin voi olla edellä mainittu liuotin tai mikä tahansa muu tavanomainen liuotin, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetra-hydrofuraani jne. tai niiden seos.
• 1 · Tämän pelkistämisen reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen-lämmittäen.
Menetelmä 3
Kohdeyhdiste /1/ tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste /VII/ tai sen suola reagoimaan yhdisteen /V/ tai sen suolan kanssa.
Yhdisteiden /V/ ja /VII/ sopivat suolat voivat olla * samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen /1/ • · · is 87925 yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten vedessä, fosfaattipuskurissa, asetonissa, kloroformissa, asetonit-riilissä, nitrobentseenissä, metyleenikloridissä, etylee-nikloridissä, formamidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, metanolissa, etanolissa, dietyylieetterissä, tetrahydro-furaanissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, parhaiten liuottimissa, jotka ovat vahvasti polaarisia. Näistä liuottimista voidaan hydrofii-lisiä liuottimia käyttää seoksena veden kanssa. Kun yhdiste /V/ on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena. Reaktio suoritetaan parhaiten emäksen, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen, kuten alkalimetalli-hydroksidin, alkalimetallikarbonaatin, alkalimetallibi-karbonaatin, orgaanisen emäksen, kuten trialkyyliamiinin ja vastaavien läsnäollessa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen. Tämä reaktio suoritetaan parhaiten alkalimetallihalogenidin /esimerkiksi natriumjodidi, kaliumjodidi jne./, alkalimetallitio-syanaatin /esimerkiksi natriumtiosyanaatti, kaliumtiosya-: ·.: naatti jne./ tai vastaavien läsnäollessa.
• · · Lähtöyhdiste /11/ on uusi. Se voidaan valmistaa seuraa-villa menetelmillä A ja B. 1 ♦ · * · ·
Menetelmä A
16 87925 L7 [IV] tai sen suola __ ® 4 - R3 tai sen suola *5 .4 r6 —I—rs η ®-r)VR ·χΘ CH2-Nsn3 K7 i3 [VI] tai sen suola y © S- ::i- Rs H2N-T-<SX| ©/TV1"4 C0° ^ R3 [II] tai .sen suola
Menetelmä B
i7 87925 R5 H2NT^SX ©Λ-* a λ— CH--N 3 a
O T
COO© j.3 [Ha] tai sen suola R5 «jM-p-fS ®iVNH2 “2-N-n^ coo© ;3 [Hb] • tai sen suola • * *··’ . 345 joissa R , R , R ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, :·" R® on suojattu aminoryhmä, • ' · · 7 . . R on suojattu karboksiryhmä, ’·’·* X® on anioni, ja 4 R on suojattu aminoryhma.
a
Sopiva "suojaryhmä" nimityksessä "suojattu aminoryhmä" - · 6 : ·.. R voi olla sama kuin inistä on annettu edellä esimerkkejä.
Hyvänä pidetty esimerkki voi olla substituoitu tai substi- • · *. tuoimaton ar(alempi)alkylideeni (esimerkiksi bentsyli- ' deeni, htfdroksibentsylideeni jne.), alempi alkoksikarbo- • « • · « • · • ·
• · I
is 87925 nyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, tert-pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyyli jne.).
7
Sopiva "suojattu karboksiryhmä" R voi olla sama kuin mistä on annettu esimerkkejä edellä. Hyvänä pidetty esimerkki voi olla ar(alempi)alkoksikarbonyyli, jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja) (esimerkiksi bentshydryylioksikarbonyyli jne.).
Sopiva "anioni" voi olla formaatti, asetaatti, trifluori-asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti, kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti tai vastaava.
Seuraavassa on selvitetty yksityiskohtaisesti lähtöyhdis-teen /11/ valmistusmenetelmiä A ja B.
Menetelmä A - CD
Yhdiste /VI/ tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste /IV/ tai sen suola reagoimaan yhdisteen /V/ tai sen suolan kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa . samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmä 3. Käytetty- jen reagenssien ja reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi ···[ liuotin, reaktiolämpötila jne.) suhteen voidaan siten viitata menetelmän 3 vastaaviin kohtiin.
• · ♦
Anioni voi olla anioni, joka on peräisin poistuvasta Y: ryhmästä Y, tai se voi olla jokin toinen, joka on saatu tästä muuntamalla tavanomaisella menetelmällä.
Menetelmä A - (jt
Yhdiste /11/ tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla ·/' yhdisteestä /VI/ tai sen suolasta aminoryhmän suoja- :**: ryhmä ryhmässä ja karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä :··· R7.
• · · I · · » · i9 87925 Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla tai vastaavasti.
Hydrolyysi suoritetaan parhaiten emäksen tai hapon, mukaanlukien Lewis'in hapon läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs, kuten alkalimetalli /esimerkiksi natrium, kalium jne./, maa-alkalimetalli /esimerkiksi magnesium, kalsium jne.), niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyliamiini /esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyli-amiini jne./, pikoliini, 1,5-diatsabisyklo/4.3.0/non--5-eeni, 1,4-diatsaibsyklo/2.2.2/oktaani, 1,8-diatsabisyklo-/5.4.0/undek-7-eeni tai vastaava. Sopiva happo voi olla orgaaninen happo /esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikka-happo jne./ ja orgaaninen happo /esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety jne./. Eliminoitiin käyttämällä Lewis'in happoa, kuten trihalo-geenietikkahappoa /esimerkiksi trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo jne./ tai vastaavaa, suoritetaan parhaiten kationeja sieppaavien aineiden /esimerkiksi anisoli, fenoli jne./ läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten .'w vedessä, alkoholissa /esimerkiksi metanoli, etanoli *:··· jne./, metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, niid n .j. seoksessa tai missä tahansa liuottimessa, joka ei vaikuta :·. haitallisesti reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää * · · . myös nestemäistä emästä tai happoa. Reaktiolämpötila ‘ 1 ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti j äähdyttäen-lämmittäen.
Esillä olevan keksinnön piiriin sisältyy myös tapaus, ·· λ | '·· jossa suojattu amino ryhmässä R muuntuu aminoksi tämän reaktion aikana.
• « • » • « * 1 · • · • » »«· ♦ · 1 ♦ ♦ · • « * ·
Menetelmä B
20 87925
Yhdiste /Hb/ tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla 4 .. ..
yhdisteestä /Ha/ aminoryhmän suojaryhma ryhmässä R . Tama ä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmä A - 2 . Käytettävien reagenssien ja reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktioläm-pätila jne.) suhteen voidaan siten viitata menetelmän A - 2 vastaaviin tietoihin.
Esillä olevan keksinnön piiriin sisältyy tapaus, jossa suojattu hydroksi(alempi)alkyyli ryhmässä R3 muuntuu hydroksi(alempi)alkyyliksi tämän reaktion aikana.
Kohdeyhdisteet /1/ ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat uusia. Niillä on voimakas mikrobien vastainen aktiivisuus, jolloin ne estävät monien erilaisten patogeenisten mikro-organismien, mukaanlukien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvun. Nämä yhdisteet ovat siten hyödyllisiä mikrobien vastaisina aineina.
Kohdeyhdisteiden /1/ käyttökelpoisuuden osoittamiseksi ·.: seuraavassa on annettu tämän keksinnön mukaisten tyypil- listen yhdisteiden /1/ MIC-arvoja (minimal inhibitory ...: concentration, pienin estovaikutus) koskevat koearvot.
·« »
Koemenetelmä:
Bakteereidenvastäinen in vitro aktiivisuus märäitettiin jäljempänä kuvatulla kaksinkertaisella agar-maljalaimen-nusmenetelmällä.
Yksi silmukallinen jokaisen testikannan yön yli vanhaa viljelmää tryptikaasi-soija-limessä (10® elävää solua ml:ssa) siveltiin HI-agarille (heart infusion-agar), joka sisälsi eri konsentraatiot tyypillistä testattavaa 1 li · 9 · 9 9 yhdistettä. Pienin estovaikutus (MIC) ilmoitettiin ug/ml:na sen jälkeen, kun oli inkuboitu 20 tuntia 37°C:ssa.
2i 87925
Tutkittavat yhdisteet: (1) 7β-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-(3-amino-2-dimetyy1i-l-pyratsolio)-metyy1i - 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) [yhdiste (1)].
(2) 7β-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yy1i)-2-(1-karboksi-1-metyy 1ietoksi-imino)asetamido]-3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)-metyyl i-3-kefeemi-4-karboksylaatt.i (syn-isomeeri) [yhdiste (2)].
(a) 7β-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyy 1ietoksi-imino)asetamido]-3-(2-metyyli-l-pyratsolio)-metyy1i- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) [yhdiste (a); EP 47977, esim. 6].
(b) 7β-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yy1i)-2-karboksimetoksi -iminoasetamido]-3-(2-metyy1i-1-pyratsolio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) [yhdiste (a); EP 62321, esim.
3(11)].
Testitulokset:
Testatut yhdisteet MIC (pg/ml) . . Testikanta_(1)_(2)_(a)_(b) • [· K. oxytoca 7 0,1 0,05 0,2 0,2 : P. mirabilis 4 0,2 0,2 0,39 0,39 P. mirabilis 140 0,39 0,2 0,78 0,78 P. vulgaris 49 0,2 0,1 0,78 0,39 P. aeruginosa IAM 1095 1,56 0,78 3,13 6,25
Koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan saadut yhdisteet [(1) ja (2)] ovat huomattavasti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet [(a) ja (b)].
Terapeuttista antimista varten esillä olevan keksinnön mukai-set kohdeyhdisteet [I] ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä- vät suolat käytetään tavanomaisena farmaseuttisena valmistee- *_ · na, joka sisältää mainittua yhdistettä aktiivisena ainesosana seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, kuten • · ♦ · « · 22 87925 orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa, joka sopii oraaliseen, parenteraaliseen ja ulkoiseen antamiseen. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tablettina, rakeena, jauheena, kapselina tai nestemuodossa, kuten liuoksena, suspensiona, siirappina, emulsiona, limonadina ja vastaavana.
Edellä oleviin valmisteisiin voidaan tarvittaessa laittaa mukaan myös apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita, kuten laktoosia, sitruunahappoa, viinihappoa, steariinihappo, magnesiumstea-raattia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitärkkelystä, talkkia, gelatiinia, agaria, peptiiniä, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, kaakaovoita, etyleeniglykolia ja vastaavia.
Yhdisteen [I] annostus voi vaihdella riippuen myös potilaan iästä, kunnosta, taudin laadusta ja annettavan yhdisteen [I] laadusta jne. Yleisesti sanoen potilaalle annettava määrä voi olla välillä 1 mg ja noin 4000 mg tai vieläkin enemmän päivää kohti. Hoidettaessa patogeenisten mikro-organismien aiheuttamia infektiotauteja voidaan esillä olevan keksinnön mukaisia kohdeyhdisteitä [I] käyttää keskimääräisenä yhtenä annoksena, joka on 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg.
• Seuraavat va1mistusesimerkit ja esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä yksityiskohtaisemmin.
Valmistusesimerkki
Etikkahappoanhydridin (38,86 ml) ja muurahaishapon (15,54 ml) seosta sekoitettiin 4-5 minuuttia 45°C:ssa. Tähän seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 5-amino-l-metyy1ipyratsolia (10 g) ja reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia.
... Saatu seos kaadettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja saatu liuos säädettiin pH-arvoon 8 kaliumkarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kuusi kertaa etyy- .···. 1 iasetaati 11 a . Orgaaniset kerroksen yhdistettiin, kuivattiin 1 · · · 23 87925 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-formamido-l-metyylipyratsolia (12,88 g).
Sp.: 71-73°C
IR (Nujol): 3300, 3200, 1705, 1590 cm'1 NMR (CDC13, i) : 3,69 ja 3,74 (3H, kukin s), 6,04 ja 6,23 (1H, kukin d, J=3Hz), 7,34 (1H, s), 8,21 (1H, s)
Valmistusesimerkki 2
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkin 1 mukaisella tavalla.
(1) 4-formamido-l-metyylipyratsoli Sp.: 44-45°C
IR (Nujol): 3250, 1665, 1585 cm"1 NMR (CDC13, 6): 3,83 (3H, s), 7,33 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,17 (1H, s) (2) 5-formamido-l,4-dimetyylipyratsoli IR (Nujol): 3200, 1665, 1585 cm"1 NMR (CDC13, 6): 1,90 ja 1,98 (3H, kukin s), 3,64 ja 3,72 (3H, kukin s), 7,29 ja 7,31 (1H, kukin s), 8,10 (1H, leveä s), *- 1: 8,33 ja 9,03 (1H, kukin s) * · «
Valmistusesimerkki 3
5-f ormamido-l-metyylipyratsolia (15 g) lisättiin ympäristön lämpötilassa bentshydryyli 7p-tert-butoksikarbonyyliaminoT
• 1 1 3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-‘karböksylaatin (15 g) ja natriumjodidin (4,37 g) seokseen asetonissa (15 ml).
Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa'40 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin Veden ja etyyliasetaatin seokseen.
: " Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä, natrium- ·.·.· kloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaa- ·:··: tiliä. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin « · ·» · • » • 1 24 8 7 9 2 5 bentshydryyli 7 P-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(3-fcrmamido- 2- metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-jodia (20,95 g).
IR (Nujol): 1780, 1710, 1580 cm"1 bWR (DMSO-d6, δ): 1,40 (9H, s), 3,41 (2H, leveä s), 3,65 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H, leveä s), 5,57 (1H, dd, J=8Hz ja 5Hz), 6,88 (1H, s), 6,89 (1H, m), 7,10-7,48 (10H, m), 7,83(1H, d, J=8Hz), 8,24 (1H, d, J=3Hz), 8,45 (1H, s)
Valmistusesimerkki 4
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkin 3 mukaisella tavalla.
(1) Bentshydryyli 7p-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(4-formamido-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaattijodidi IR (Nujol): 1785, 1720, 1605 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ ): 1,39 (9H, s), 3,42 (2H, leveä s), 3,77 (3H, s), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,41 (2H, leveä s), 5,60 (1H, dd, J=8Hz ja 5Hz), 6,89 (1H, s), 7,18-7,52 (10H, m), ‘.ϊ 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,57 (1H, s) » · · • * * ·
Valmistusesimerkki 5 . . Trifluorietikkahappoa (40 ml) lisättiin tipottain ja ·’·' jäissä jäähdyttäen bentshydryyli 70-tert-butoksikarbonyyli- amino-3-(3-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli- 3- kefeemi-4-karboksylaattijodidin (20,9 g) ja anisolin (20 ml) liuokseen. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin di- Y: lsopropyylieottorin (300 ml) ja etyyliasetaatin (300 ml) seokseen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, » « 25 87925 jolloin saatiin 70-amino-3-(3-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin di(trifluori-etikkahappo)suolaa (16,20 g).
IR (Nujol): 3350, 1770, 1660 cm'1 NMR (DMSO-dg,' 6): 3,45 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=13Hz), 8,33 (1H, d, J=3Hz), 8,47 (1H, s)
Valmistusesimerkki 6
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkin 5 mukaisesti.
(1) 70-amino-3-(4-formamido-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatin di(trifluorietikkahappo)suola. IR (Nujol): 3400, 1780, 1660, 1605 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,51 (2H, leveä s), 4,06 (3H, s), 5,23 (2H, s), 5,55 (2H, leveä s), 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,67 (1H, s) (2) 7β-amino-3-(3-formamido-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin di(trifluorietikkahappo )suola.
NMR (DMSO-dg, 6 ): 2,01 (3H, s), 3,48 (2H, leveä s), 3,83 (3H, s), 5,24 (2H, s), 5,50 (2H, leveä s), 8,26 (1H, s), 8,41 (1H, s) • · · • · • · · *:1: Valmistusesimerkki 7 Väkevää suolahappoa (0,353 ml) lisättiin 70 -amino-3-(3-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- ♦ · · 4-karboksylaatin (0,565 g) seokseen tetrahydrofuraanin (3 ml) ja metanolin (3 ml) seoksessa ympäristön lämpötilassa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 12 tuntia, minkä jälkeen se lisättiin tipottain etyyliase-: *·· taattiin (100 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodat- tamalla, jolloin saatiin 7β-amino-3-(3-amino-2-metyyli-1-pyratsolio )metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-tri- » « • · • · · • · • · • 0 « ♦ · · 26 87925 hydrokloridia (292 mg).
NMR (DMSO-dg, δ): 3,31 ja 3,56 (2H, ABq, J= 18 Hz), 3,67 (3H, s), 5,20 (2H, leveä s), 5,29 (2H, leveä s), 5,87 (1H, d, J=3Hz), 8,12 (1H, d, J=3Hz)
Valmistusesimerkki 8 73-amino-3-(3-amino-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)metYyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridi saatiin samalla taval£ .kuin valmistusesimerkissä 7.
IR (Nujoi): 3350, 1780, 1640 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,97 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,27 (4H, s), 8,00 (1H, s).
Esimerkki 1
Metaanisulfonyyli (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetaattia (2,07 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen 73-amino-3-(4-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin di(tri-fluorietikkahappo)suolan (4,0 g) ja N-(trimetyylisilyyli)-astamidin (9,29 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (60 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti . ·: ja jälkeen saatu seos lisättiin tipottain di-isopropyyli- eetteriin. Näin mudostettu sakka otettiin talteen suodat-:··: tamalla, liuotettiin veteen ja sen jälkeen pylväskromato- ··· grafoitiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptiohart- silla Diaion HP-20 (tavaramerkki: valmistaja Mitsubishi .·. Chemical Industries). Haluttu tuote eluoitiin 10-prosentti- sella vesipitoisella isopropyylialkoholiliuoksella ja sen jälkeen lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7p-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoaset-amido/-3-(4-formamido-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri 0,714 g).
TR (Nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 cm'1 27 87925 NMR (D20, A): 3,18 ja 3,51 (2H, ABq, J=18Hz), 4,09 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,22 ja 5,46 (2H, ABq, J=15Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 8,25 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,43 (1H, s)
Esimerkki 2 ( 1) 73-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido/-3-(3-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio) -metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1.
IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm'1 NMR (D20), A): 3,13 ja 3,44 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,21 (1H, d, J-5Hz), 5,22 ja 5,43 (2H, ABq, J=15Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,82 ja 6,92 (1H, kukin d, J=3Hz), 8,15 (1H, d, J=3Hz), 8,40 (1H, s).
( 2) 73-/2-( 5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido/-3-(3-formamido-2,4-dimetyyli-1-pyratsolio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) . saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
*:./ IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm'1 ’••j NMR <D20, A): 2,03 (3H, s), 3,17 ja 3,48 ( 2H, ABq, J=18Hz), 3,83 (3H, s), 4,70 ( 2H, s), 5,18 ja 5,43 (2H, ABq, J=15Hz), 5,24 (1H, d, J=5Hz) , 5,87 (1H, d, J=5Hz) , 8,05 (1H, s), 8,36 (1H, s) • 1
Esimerkki 3 .. 73-amino-3-(3-amino-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- • · • ** 4-karboksylaatti-trihydrokloridin (6,96 g) ja N-(trimetyyli- • · silyyli)astamidin (21,8 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (150 ml) lisättiin ympäristön lämpötilassa metaanisul- * · • · • · · *♦ · • · · • » · 28 87925 fonyylit Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoasetaattia (4,86 g) . Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen se kaadet-tiin dietyylieetteriin (2 1) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin veteen ja liuos säädettiin pH-arvoon 2,0 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Liuos pylväskromatografoitiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptiohartsilla Diaion HP-20. Haluttu tuote eluotiiin 5-prosenttisella isopropyylialkoholiliuok-sella ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7β-/2-(5-amino- 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-3-karboksimetoksi-iminoasetamido/- 3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (5,20 g).
IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm"1 NMR (D20, 6): 3,06 ja 3,33 (2H, ABq, J=18Hz), 3,63 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,93 ja 5,21 (2H, ABq, J=15Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=3Hz), 7,78 (1H, d, J=3Hz).
Esimerkki 4 7p-amino-3-(3-amino-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)metyYli-3ökefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridin (1,0 g) ja N-(trimetyylisilyyli)astamidin (3,03 g) liuokseen tetra-hydrofuraanissa (20 ml) lisättiin ympäristön lämpötilassa ···’ metaanisulfonyyli (Z)-2-( 5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3- yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetaattia (0,68 g). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen se kaadettiin dietyylieetteriin (300 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin veteen ja liuos säädettiin pH-arvoon 2,0 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Liuos pylväskromatografoitiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptiohartsilla Diaion HP-20. Haluttu tuote eluoitiin 5-prosenttisella isopropyylialkoholin vesiliuoksella ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7β- 1 · • · » • · * 29 87925 (/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-imino-astaraido/-3-(3-amino-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio Jmetyyli-2-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,165 g).
IR (Nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 cm”1 NMR (D20, 6):. 1,93 (3H, s), 3,06 ja 3,30 (2H, ABq, J=18Hz), 3,64 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,88 ja 5,19 (2H, ABq, J=15Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s).
Valmistusesimerkki 9 (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksi-karbonyyli-l-metyylietoksi-iminojetikkahappoa (16,78 g) lisättiin -20°C:ssa fosforipentakloridin (11,11 g) liuokseen metyleenikloridissa (167,8 ml). Saatua seosta sekoitettiin 1,5 tuntia -20 - -10°C:ssa ja seokseen lisättiin tipot-tain di-isopropyylieetteriä (671,2 ml) -20 - -10°C:ssa.
Seosta sekoitettiin 1 tunti jäissä jäähdyttäen ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)asetyylikloridi-hydrokloridia (14,8 g).
IR (Nujol): 3430, 3270, 3130, 1815, 1750, 1725, ;*·.· 1640 cm 1 • ·« • #
Esimerkki 5 • * * 7p-amino-3-( 3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-\ 4-karboksylaatti-trihydrokloridin (2 g) ja N-(trimetyyli- 0 0 4 *·*.* silyyli)asetamidin (6,28 g) liuokseen tetrhaydrofuraanissa (40 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen (Z)-2-(5-amino-l,2,4- tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksiakrbonyyli-l-metyyli- etoksi-imino)asetyylikloridi-hydrokloridia (1,84 g). Reak- tioseosta sekoitettiin 1· tunti, minkä jälkeen se lisät- tiin tipottain etyylieetteriin (300 ml) ja saatu sakka • # otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7p-/2- • * • · • · · • « • · • · « M · • · · • « * · 30 87925 (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-1-metyylietoksi-imino)-asetamido/-3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydroklo-ridia (syn-isomeeri) (3,4 g).
IR (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 cm"1 NMR (D20, δ): 1,45 (9H, s), 1,57 (6H, s), 3,09 ja 3,37 (2H, ABq, J=18Hz), 3,67 (3H, s), 4,98 ja 5,27 (2H, ABq, J=15Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 7,85 (1H, d, J=3Hz)
Esimerkki 6
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkien 1, 3, 4 ja 5 mukaisilla tavoilla.
(1) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)astamido/- 3- (3-amino-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- 4- karboksylaatti-trihydrokloridi (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1780, 1650 cm"1 NMR (D20; 6): 1,42 (9H, s), 1,47 (6H, s), 1,93 (3H, s), 3,32 (2H, leveä s), 3,67 (3H, s), 5,18 (2H, leveä s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), Λ: 5,90 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,90 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=8Hz) » · · · (2) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(3-amino-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm"1 (3) 7e-/2-(5-amino-l,2;4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(l-karboksi-l-metyylietoksi-imino)^tamido/-3-(2-metyyli-3-foramido-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) · » m 3i 87925 IR (Nujoi): 3200-3300, 1760, 1580 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,46 (6H, s), 3,05-3,37 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,90-5,57 (2H, m), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6,91 (1H, d, J=3Hz), 8,02-8,27 (2H, lev. s), 8,34 (1H, d, J=3Hz), 8,56 (1H, s), 9,46 (1H, d, J=8Hz) (4) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-iraino)asetamido/-3-/3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio/metyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaatti (syn-isomeeri) IR /Nujol): 3300, 1765, 1640 cm-1 NMR (D20, δ): 1,58 (6H, s), 3,10 ja 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 3,78-3,97 (2H, m), 4,26-4,46 (2H, ra), 5,15 (2H, lev. s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, d, J=3Hz), 7,89 (1H, d, J=3Hz) (5) 73-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-iraino )aBetamido/-3-(3-asetamido-2-raetyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeerai-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1775, 1670 cm"1 NMR (D20, δ): 1,56 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,20 •V-;: ja 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,93 (3H, s), 5,23 ja 5,4T1fÄ, ABq, J=15Hz), 5,26 (1H, d, • · 1 ·:·1· J=5Hz) , 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, d, J=3Hz) , 8,19 (1H, d, J=3Hz) • · • 1 * · · (6) 73-/2-(5-araino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(l-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(2-metyyli-3-ureido-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeerai-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300 .(leveä s), 1770 , 1680, 1570 cm'1 • ♦ * · * 1· ♦ · • · » • · · • » • 1 » · ·· · « · 9 « ·· · ·· · • · · • , · 32 87925
Esimerkki 7
Trifluorietikkahappoa (7 ml) lisättiin tipottain 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(3-amino-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydro-kloridin (3,3 g) ja anisolin (3,5 ml) suspensioon metyleni-kloridissa (10 ml) ympäristön lämpötilassa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin di-isopropyylieetteriin (300 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin veteen (100 ml) ja liuos säädettiin pH-arvoon 2 natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella. Vesiliuos pylväs-kromatografoitiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptio-hartsilla "Diaion HP-20". Haluttu tuote eluoitiin 5-prosent-tisella isopropyylialkoholin vesiliuoksella ja lyofilisoi-tiin, jolloin saatiin 73 -/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-(l-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido/- 3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (515 mg).
IR (Nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm'1 NMR (D20, δ): 1,52 (6H, s), 3,19 ja 3,37 (2H, ABq, J=18Hz), 3,66 (3H, s), 4,97 ja 5,25 (2H, Abq, J=15Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 5,91 (1H, d, J=3Hz), 7,82 (1H, d, J=3Hz)
Esimerkki 8
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 7 mukaisella tavalla.
: : (1) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi- 1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(3-amino-2,4-dimetyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti (syn-isomeeti) IR (Nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm"1 I; 33 87925 NMR (D20; δ): 1,60 (6H, s), 1,96 (2H, s), 3,10 ja 3,37 (2H, ABq, J=18Hz), 3,68 (3H, s), 4,92 ja 5,23 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, s) (2) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoasetamido/-3- (4-formaraido-2-metyyli-l- -pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 cm'1 ( 3 ) 7g -/2-( 5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3 -yyli ) -2-karboksi-metoksi-iminoasetamido/-3-(3-formamido-2-metyyli-l-pyrat-solio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm'1 (4) 73-/2-(5amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksime-etoksi-iminoasetamido/-3-(3-formamido-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm"1 (5) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoasetamido/-3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)- . . metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm"1 (6) 7β-/2-( 5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi- "’1‘ metoksi-iminoasetamido/-3-(3-amino-2,4-dimetyyli-l-pyrat- solio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) :Y; IR (Nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 cm”1 (7) 73-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(2-metyyli- 3-formamido-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy- . laatti (syn-isomeeri) *:· IR (Nujol): 3200-3300, 1760 , 1580 cm'1 1 t • · · • « • · • · ♦ ·♦ · • · 34 87925 (8) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-/3-amino-2-(2-hydroksi-etyyli)-l-pyratsolio/metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1765, 1640 cm'1 (9) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(3-asetamido-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol): 3300, 1775, 1670 cm'1 (10) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(2-metyyli-3-ureido-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol): 3300 (leveä s), 1770, 1680, 1570 cm 1 Valmistusesimerkki 10
Natriumnitriittiä (313 g) lisättiin 60-65°C:ssa maloninit-riilin (300 g) ja etikkahapon (54,6 g) liuokseen aseto-nitriilissä (2,1 1). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen siihen lisättiin 2-bromi- . 2-metyylipropanoaattia /797 g) 65°C:ssa. Seosta refluk- • · !..1 soitiin 5 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ympä- ···’ ristön lämpötilaan ja annettiin seistä yön yli. Saatu • · · · ' 1 seos kaadettiin veden (4,2 1) ja di-isopropyylieetterin (4,2 1) seokseen. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin V: magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-(1-etoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)-propaanidinitriiliä (860 g).
IR (verkko): 3000, 2250, 1750 cm ^ NMR (CDC13, δ): 1,30 (7, J=7Hz, 3H), 1,69 (s, 6H), 4,25 (q, J=7Hz, 2H) • · » · ·»»1 • · ·»» • · • ·
Valmistusesimerkki 11 35 87925
Ammoniumasetaatin (1258 g) liuokseen metanolissa (8,54 1) lisättiin 2-(l-etoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)propaani-dinitriiliä (854 g) ja 28-prosenttista ammoniakkivettä (568 ml). Seosta sekoitettiin 15 tuntia 20°C:ssa, minkä jälkeen metanoli haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin veden (8 1) ja tetrahydrofuraanin (8 1) seokseen. Vesi-kerros kyllästettiin natriumkloridilla, orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuokseen lisättiin etikkahappoa (368 g) ja sen jälkeen seos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin di-isopropyyli-eetterin (8 1) kanssa, jolloin saatiin 2-syano-2-(1-etoksi-karbonyyli-l-metyylietoksi-imino)asetamidiini-asetaattia (689,1 g).
IR (Nujol): 1750, 1670 cm’1 NMR (CDC13, ): 1,26 (t, J=7Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,00 (S, 3H), 4,23 (q, J=7Hz, 2H), 8,73 (leveä s, 2H)
Valmistusesimerkki 12 2-syano-2-(1-etoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)asetami- diiniasetaatin (685 g) liuokseen metanolissa (6,85 1) lisät- tiin trietyyliamiinia (557 g) 20 minuutin kuluessa -13 - -15°C:ssa ja sen jäleken tähän lisättiin samassa lämpöti- lassa yhtä pitkän ajan kuluessa bromia ( 344 g). Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia -13 - -15°C:ssa, minkä jälkeen .··** liuokseen lisättiin samassa lämpötilassa Ν,Ν-dimetyyliform- • · · \ . amidia (685 ml) ja tähän lisättiin 30 minuutin aikana kalium- • « · ** tiosyanaatin (209 g) liuos metanolissa (2,09 1) -13 - -15°C:ssa.
Sekoitettiin -5 - 0°C:ssa 1 tunti, minkä jälkeen liuos kaadettiin kylmään veteen (5 - 10°C) ja sekoitettiin yksi tunti jäissä jäähdyttäen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamal- • '·· la, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin : 2-( 5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-etoksikarbonyyli- • · metyylietoksi-imino)asetonitriiliä (390 g).
• # • » · » · • « 1 • · • · ··* ·· » • · · • · • · 36 87925 IR (Nujoi): 3470, 3280, 3140, 1730, 1625, 1540 era'1 NMR (CDC13, 6): 1,25 (t, J=7Hz, 3H), 1,67 (S, 6H), 4,23 (q, J=7Hz, 2H), 7,86 (leveä s ( 2H) .
Valmistusesimerkki 13 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-etoksikarbonyyli-1-metyylietoksi-imino)asetonitriilin (8,4 g) seosta 2N natrium-hydroksidissa sekoitettiin 6 tuntia 60-65°C:ssa, säädettiin jäissä jäähdyttäen pH-arvoon 4,2 6N suolahapolla ja pestiin etyyliasetaatilla (100 ml). Vesiliuokseen lisättiin tetra-hydrofuraania (120 ml) ja liuos säädettiin jäissä jäähdyttäen pH-arvoon 1,0 6N suolahapolla ja kyllästettiin natrium-kloridilla. Erotettu orgaaninen kerros haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen (90 ml) ja tähän lisättiin aktiivi-hiiltä (200 mg). Liukenematon aines ja aktiivihiili poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen liuos säädettiin jäissä jäähdyttäen pH-arvoon 1,0 6N suolahapolla. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin puhdistamatonta tuotetta (6,96 g).
Puhdistamaton tuote kiteytettiin uudelleen propyylialkoho-^ . lista (111 ml), jolloin saatiin (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tia- diatsol-3-yyli ) -2- (l-karboksi-l-metyylietoksi-imino)etikka- • · *···’ happoa (4,70 g) .
‘‘ IR (Nujol): 3430, 3280, 3130, 1740, 1680, ...T 1635, 1540 cm"1 j**·. NMR (DMSO-dg, δ): 1,46 (s, 6H) , 8,23 (leveä s, 2H) • » · ♦ · ·
Valmistusesimerkki 14 (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksi- karbonyyli-l-metyylietoksi-iminoletikkahapon (17,8 g) ja anisolin (18 ml) liuosta trifluorietikkahapossa (36 ml) Ϋ* sekoitettiin 4,0 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos • · » « · ««« • φ » · · ► · · » · » » · i 37 87925 väkevöitiin alipaineessa ja pH säädettiin arvoon 6,0 lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla, säädettiin pH-arvoon 3,8 6N suolahapolla ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin ja sen pH säädettiin arvoon 1,0 lisäämällä 6N suolahappoa, keosta sekoitettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)etikka-happoa (13,0 g).
Valmistusesimerkki 15 (Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)etikkahapon (2,74 g) liuokseen N,N-dimetyyliasetamidissa (45 ml) lisättiin metaanisulfonyyli-kloridia (1,15 g) ja kaliumbikarbonaattia (1,20 g) jäähdyttäen jäähauteella. Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia 5°C:ssa ja kaadettiin veden (200 ml), etyyliasetaatin (200 ml) ja IN suolahapon (6 ml) kylmään seokseen. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia jäähdyttäen jäähauteella. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylmällä vedellä (200 mlx2) ja natrium-kloridin kylmällä kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin tolueenia. Seokseen lisättiin metyleenikloridia : ja seosta jäähdytettiin 10 minuuttia jäähautecssa. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin metyleenikloridilla '*. ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin metaanisulfonyyli (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l- ··.: metyylietoksi-irnino)asetaattia (1,1 g).
• ·
Esimerkki 9 7p-amino-3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti-trihydrokloridin (0,42 g), N-(trimetyyli-:·. silyyli)asetamidin (2,5 g) ja tetrahydrofuraanin seosta sekoitettiin 1,0 tuntia huoneen lämpötilassa.
• » · • * • · · • · • · · » · · 38 8 7 9 2 5 Tähän lisättiin huoneen lämpötilassa metaanisulfonyyli (Z)- 2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyyli-etoksi-imino)asetaattia (350 mg) ja sekoitettiin 2,0 tuntia samassa lämpötilassa. Seos kaadettiin di-isopropyylieette-riin (50 ml) ja sakka otettiin talteen suodattamalla, liuotettiin veteen (50 ml), säädettiin pH-arvoon 2,0 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja pestiin etyyliasetaatilla ja vesikerroksen etyyliasetaatti haihdutettiin. Vesikerros pylväskromatografoitiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptio-hartsilla "Diaion HP-20" eluoimalla 30-prosenttisella vesipitoisella metyylialkoholiliuoksella. Kohdeyhdistettä sisältävissä jakeissa oleva metyylialkoholi haihdutettiin ja jäännös lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7β-/2-(5-amino- 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-/(3-amino-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli- 3- kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (330 mg).
IR (Nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm"1 NMR (D20, δ): 1,52 (6H, s), 3,19 ja 3,37 (2H, ABq, J=18Hz), 3,66 (3H, s), 4,97 ja 5,25 (2H, ABq, J=15Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 5,91 (1H, d, J=3Hz), 7,82 (1H, d, J=3Hz).
Valmistusesimerkki 16 • · • « • ••j 7p-amino-3- ( 3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- 4- akrboksylaatti-trihydrokloridia (5 kg) liuotettiin veteen (16 1). Tämä liuos pylväskromatografoitiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptiohartsilla "Diaion HP-20".
Haluttu tuote eluoitiin vedellä. Eluaattiin (30 1) lisättiin asetonia (160 1) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7$-amino-3-(3-amino-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi-dihydraattia kiteinä (1,802 kg).
IR (Nujol): 3540, 3350, 3150, 1775, 1635, 1585 cm-1 • · · • · · » m 39 87925 NMR (DMSO-dg, <5 ) : 3,66 (3H, s), 4,83 (1H, d, J=5Hz), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,18 ja 5,30 (2H, ABq, J=15Hz), 5,85 (1H, d, J=3Hz), 7,44 (2H, leveä s), 8,08 (1H, d, J=3Hz)
Esimerkki 10 78-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metYylietoksi-imino)asetamido/-3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (38,6 g) lisättiin ympäristön lämpötilassa N,N-dimetyyliformamidiin (231,6 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)astamido/- 3-(3-amino-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) bis(N,N-dimetyyliformamidi) solvaattia (47,3 g).
IR (Nujol): 3280, 3130, 1775, 1670, 1580 cm"1 NMR (D20+NaHC03, 6): 1,53 (6H, s), 2,86 (6H, s), 3,01 (6H, s), 3,10 ja 3,36 (2H, ABq, J=18Hz), 3,66 (3H, s), 4,96 ja 5,23 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), . . 5,92 (1H, d, J=3Hz), 7,83 (1H, d, J=3Hz), * » ♦ 7,91 ( 2H, s) ’ ' Esiemrkki 11 ; 1·· 7β — /2 — ( 5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli )-2-(1-karboksi- : V: l-metyylietoksi-imine).«e<ä;%-amido/-3- ( 3-amino-2-metyyli- 1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (0,5 g) liuokseen vesipitoisessa rikkihapossa (2M, 1,0 ml) lisättiin etanolia. Liuosta sekoitettiin 1,0 tuntia, minkä jälkeen kiteet otettiin talteen suodattamalla, . pestiin veden ja etanolin liuoksella (1:5) ja tämän jälkeen « i » ’·/1 pestiin etanolilla ja kuivattiin fosforipentoksidilla, # 1 • » · • · • · · • · ·» • · · • m 40 87925 jolloin saatiin 7 e -/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(3-amino- 2- metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) rikkihapposuolaa (480 mg).
Sp.: 194-197°C
IR (Nujol): 3320, 3200, 3060, 1770, 1720, 1655, 1590, 1545 cm'1 NMR (D20, δ): 1,50 (6H, s), 3,33, 3,13 (2H, ABq, J=18Hz), 3,65 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 55,22, 4,98 (2H, ABq, J=14Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 7,80 (1H, d, J=3Hz)
Valmistusesimerkki 17
Sulfuryylikloridin (105,15 g) liuokseen metyleenikloridissa (1500 ml) lisättiin trifenyylifosfiitin (279 g) liuos metyleenikloridissa (300 ml) -20°C:ssa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia -20 - -30°C:ssa. Seokseen lisättiin bentshyd-ryyli T& -(2-hydroksibentsylideeniamino)-3-hydroksimetyyli- 3- kefeemi-4-karboksylaattia (300 g) -20 - -30°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -20 - -30°C:ssa ja kaadettiin etyyliasetaatin (7,5 1) ja 6,5-prosenttisen vesipitoisen . : kaliumakrbonaatin (2,4 1) seokseen. Orgaaninen kerros ero- tettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (300 ml) ja väkevöitiin tyhjössä 500 ml:ksi 30°C:ssa. Väkevöityyn liuokseen lisättiin N,N-dimetyyliformamidia (300 ml), 5-formamido-l-metyylipyratsolia (187,5 g) ja kaliumjodidia (119,4 g) ja seosta sekoitettiin 22 tuntia 31 - 34°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin asetonilla (600 ml) ja laimea liuos lisättiin tipottain isopropyylialkoholin (6,0 1) ja di-isopropyylieetterin (6,0 1) seokseen 20 - 25°C:ssa.
Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7p-(2-hydroksi-bentsylideeniamino)-3-(3-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio)-.* metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattijodidia (514,8 g).
i 41 87925 NMR (DMSO-dg, δ): 3,60 (2H, lev. s), 3,75 <3H, s), 5,50 (2H, lev. s), 5,33 (1H, d, J=6Hz), 5,90 (1H, d, J=6Hz), 6,60-7,60 (15H, ra), 8,33-8,60 (3H, m), 8,90 (1H, s), 12,00 (1H, m) IR (Nujol): 1790, 1725, 1630, 1590, 1230, 1110 cm'1
Valmistusesimerkki 18
Bentshydryyli 7β-(2-hdyroksibentsylideeniamino)-3-(3-form-amido-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laattijodidin (170 g) liuokseen metyleenikloridissa ja muurahaishapossa lisättiin 35-prosenttista suolahappoa (24,65 g). Seosta sekoitettiin 3 tuntia 25 - 30°C:ssa ja lisättiin tipottain asetonin (1700 ml) ja etyyliasetaatin (3400 ml) seokseen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 7 -amino- 3- (3-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- 4- karboksylaatti-hydrokloridia (86,7 g).
IR (Nujol): 1800, 1720, 1650, 1590 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,55 (2H, lev. s), 4,03 (3H, s), 5,30 (2H, lev. s), 5,33 (2H, lev. s), ; 6,80-7,60 ( 2H, m), 8,60 (1H, lev.s) **··’ Valmistusesimerkki 19
Bentshydryyli 7 -( 2-hdyroksibentsylideeniamino)-3-( 3-form-: amido-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy- laattijodidin (510 g) liuokseen metyleenikloridissa (1275 ml) ja muurahaishapossa (1275 ml) lisättiin 35-prosenttista suolahappoa (145 g) 20 - 25°C:ssa. Seosta sekoitettiin 1 tunti 20 - 25°C:ssa ja lisättiin tipottain asetonin (1020 ml) ja etyyliasetaatin (2040 ml) seoksessa samassa lämpö- • · a *.. tilassa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja * · · ’·/1 kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 7p-amino-3-(3-form- ··.··· amido - 2-me tyy li-1-pyratsolio) me tyyli -3 -kefeemi -4-karboksy- ·;··· laatti-hydrokloridin ja 7p-amino-3-( 3-amino-2-metyyli- « I1 · • 1 k « · • · 42 87925 1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin seos (255,9 g). Seos (255,9 g) liuotettiin metanoliin (1023,6 ml). Liuokseen lisättiin 35-prosenttista suolahappoa (66,6 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti 28 - 30°C:ssa. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja pestiin metanolilla (512 ml). Yhdistetyt suodokset ja pesuliuokset lisättiin tipottain asetonin (2560 ml) ja etyyliasetaatin (5120 ml) seokseen 20 - 25°C:ssa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 7β -amino-3-(3-amino-2-metyyli-1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-hydrokloridia.
IR (Nujol): 1800, 1720, 1650, 1600, 1230 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,30 ja 3,55 (2H, ABq, J=18Hz), 3,70 (3H, s), 5,25 (2H, lev. s), 5,33 (2H, lev.s), 5,93 (1H, d, J=3Hz), 8,25 (1H, d, J=3Hz)
Valmistusesimerkki 20
Natriumsyanaatin (52 g) liuos vedessä (400 ml) lisättiin tipottain l-metyYli-5-aminopyratsolin (19,4 g ) liuokseen etikkahapon (96 ml) ja veden (192 ml) seoksessa ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 7 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veden (400 ml) ja etyyliasetaatin (400 ml) seok-/·: seen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin magnesium-...: sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-metyyli- 5-ureidopyratsolia (14,6 g) IR (Nujol): 3300 (leveä s), 1735, 1600 (leveä s) cm 1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,63, 3,67 (3H, d, J=2Hz), 6,10, 6,22 (1H, dd, J=2Hz), 7,28, 7,35 (1H, d, J=2Hz).
Valmistusesimerkki 21 V: Etikkahappoanhydridin (11,13 ml) ja muurahaishapon (5,93 ml) seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuut-* tia. Tähän liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 5- 43 87925 amino-1-(2-hydroksietyyliJpyratsolia (5 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti 30-40°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veden, tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seokseen ja pH säädettiin arvoon 6 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kolme kertaa tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-formamido-H2-formyylioksietyyliJpyratsolia (5,18 g).
IR (Nujol:: 3180, 1705, 1660 cm*1 NMR (DMSO-dg, δ ): 4,21-4,61 (4H, m), 6,11 ja 6,34 (1H, kukin d, J=3Hz), 7,47 (1H, d, J=3Hz), 8,00 (1H, s), 8,33 (1H, s)
Valmistusesimerkki 22
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkin 3 mukaisella tavalla.
(1) Bentshydryyli 7p-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(3-asetamido-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karbok-sylaattijodidi IR (Nujol): 1780, 1710 cm'1 V·! NMR (DMSO-dg, M: 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, s), 3,43 (2H, lev. s), 3,74 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz) , 5,38 (2H, lev. s), 5,63 (1K, dd, J=8, 5Hz) , *·· 6,93 (1H, d, J=3Hz), 6,94 (1H, s), 7,15-7,55 !\ (10H, m), 7,97 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, « ·» !·.·. J=3Hz) , 11,13 (1H, s) • · · » · (2) Bentshydryyli 7p-tert-butoksikarbonyyliamino-3-/3- f ormamido-2- ( 2-f ormyylioksiety\rli )-l-pyratsolio/metyyli- 3-kefee”>i -4-karboksyiaatti jodidi • *·· IR (Nujol): 1780, 1720 cm"1 • · • · · • « « • · • · · • · • · • · · ·* t • · · » · • * 44 87925 NMR (DMSO-dg, 6): 1,49 (9H, s), 3,43 (2H, lev. s), 4,14-4,38 (2H, m), 4,52-4,73 ( 2H, m) , 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, lev. s), 5,67 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6,88 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=3Hz), 7,18-7,52 (10H, m), 7,94 (1H, d, J=8Hz), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=3Hz), 8,51 (1H, lev. s)
Valmistusesimerkki 23
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkin 5 mukaisella tavalla.
(1) 70-amino-3-/3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-1-
P
pyratsolio/metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin di(trifluori- etikkahappo) suola IR (Nujol): 1780, 1715, 1660 cm"1 NMR (DMSO-dg,6 ): 3,53 (2H, lev. s), 4,28-4,56 (2H, m), 4,78-4,99 (2H, m), 5,29 (2H, lev. s), 5,53 (2H, lev. s), 7,14 (1H, d, J=3Hz), 8,22 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=3Hz), 8,63 (1H, s) (2) 7g-amino-3-(3-asetamido-2-metyyli-l-piratsolio)metyyli- ·.· 3-kefeemi-4-karboksylaatin di(trifluorietikkahappo) suola **. IR (Nujol): 1780, 1670 cm'1 NMR (DMSO-d6>6 ): 2,24 (3H, s), 3,47 (2H, lev. s)r .:. 3,93 (3H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (2H, lev. s), 6,98 (1H, d, J=3Hz) , 8,35 (1H, d, J=3Hz)
VaTonistusesimerkki 24
Seuraava yhdiste saatiin saattamalla 7p-amino-3-/3-formamido-2- ( 2-formyylioksietyyli ) -1-pyratsolio/metyy!1 i- 3-kefeemi-4-karboksylaat'in di( trif luorietikkahappo) suola reagoimaan valmistusesimerkin 7 mukaisella tavalla.
m • · » > · · » I·.
45 87925 7p -amino-3-/3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio/-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyalatti-trihydrokloridi IR (Nujol): 3250, 1770, 1700, 1625 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,43 (2H, lev. s), 3,52-3,88 (2H, m), 4,18-4,48 (2H, m), 5,28 (2H, lev. s), 5,37 (2H, lev. s), 5,97 (1H, d, J=3Hz), 8,18 (1H, d, J=3Hz)
Valmistusesimerkki 25
Ammoniumasetaatin (73,7 g) liuokseen metanolissa (250 ml) lisättiin 2-(1-etoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino) -propaanidinitriiliä (50,0 g) ja 28-prosenttista ammoniak-kivettä (33,3 ml) huoneen lämpötilassa. Sekoitettiin 15 tutnia 20°C:ssa, minkä jälkeen liuokseen lisättiin kalium-karbonaattia (33,0 g) ja liuos haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin veden (130 ml) ja metyleenikloridin (110 ml) seosta. Seos säädettiin pH-arvooh 8,0-8,2 ja uutettiin kaksi kertaa metvleenikloridilla. Uutteeseen lisättiin 20 -30°C:ssa ftaalihappoa (35,7 g) ja sen jälkeen siihen lisättiin di-isopropyylieetteriä (200 ml). Sekoitettiin kaksi tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin di- • · isopropyylieetterillä (40 ml) ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-syano-2-(1-etoksikarbonyyli-l-metyyli-*:··· etoksi-imino)asetamidiinin ftaalihapposuolaa (61,4 g).
Sp. 156-158°C
IR (Nujol): 3380, 1730, 1700 cm"1 . NMR (DMSO-d6, 6): 1,20 (3H, t, J=7Hz) , 1,66 (6H, S), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 7,4-7,7 (2H, m), 7,9-8,2 (2H, m), 12,0 (5H, leveä s)
Valmistusesimerkki 26 • 1 » ·· :Y: 2-syano-2-(1-etoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)-aset- amidiinin ftaalihapposuolan (10,0 g) suspensioon metanolissa . (60 ml) lisättiin tipottain trietyyliamiinia (9,01 g) • · · • t • · « »1 1 • · · « » · 46 87925 ja bromia (3,67 g) -15 - -10°C:ssa. Sekoitettiin 15 minuuttia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen tähän lisättiin tipottain N,N-dimetyyliformamidia (6,0 ml) ja kaliumtiosyanaatin (2,23 g) liuos metanolissa (22,3 ml) -15 - -10°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 1 tunti -5 - 0°C:ssa, minkä jälkeen liuos kaadettiin kylmään veteen (300 ml) ja seosta sekoitettiin yksi tunti jäissä jäähdyttäen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä (60 ml) ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-(1-etoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)aseto-nitriiliä (3,82 g).
IR (Nujol): 3470, 3280, 3140, 1730, 1625, 1540 cm"1 Esimerkki 12 l-metyyli-5-ureidopyratsolia (1,4 g) lisättiin 70-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyyli-happo-trifluoriasetaatin (syn-isomeeri) (1,24 g) liuokseen Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (13 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin peräkkäin etyyliasetaatilla ja di-iso-- propyylieetterillä ja kiinteä aine liuotettiin veteen (30 ml) ja säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suola-*·: hapolla. Liuos pylväskromatografoitiin makrohuokoisella -f* ionittomalla adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" ja eluoi- tiin metyylialkoholin 30-prosenttisella vesiliuoksella. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen, väke-vöitiin tyhjössä ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 70-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyyli-etoksi-imino)asetamido/-3-(2-metyyli-3-ureido-l-pyratsolio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (0,12 g). IR (Nujol): 3300 (leveä's), 1770, 1680, 1570 cm 1 47 87925 NMR (D20, <5): 1,53 (6H, s), 3,14, 3,44 (2H, ABq, J=18Hz), 3,70 (3H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (2H, leveä s), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, d, J=3Hz), 8,10 (1H, d, J=3Hz)
Esimerkki 13
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 12 mukaisella tavalla.
(1) 7g -/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoasetamido/-3-(4-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 cm'1 (2) 7β-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoa^amido/-3-(3-formamido-2-metyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm"1 (3) 7p-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido/-3-(3-formamido-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)- • « *. : metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm'1 -:- (4) 7β - / 2-( 5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli )-2-karboksi- metoksi-iminoasetamido/-3- ( 3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio) -metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm"1 (5 ) 73-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoasetamido/-3-(3-amino-2,4-dimetyyli-l-• ” pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn- ·.·.·" isoemeeri) IR (Nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 cm'1 * 48 87925 (6) 7 p—/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)asetamido/- 3- (3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)metyYli-3-kefeemi- 4- karboksylaatti-trihydrokloridi (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 cm"1' (7) 7p-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)asetamido/- 3-(3-amino-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydroklroidi (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3300, 1780, 1650 cm-1 (8) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyy li etoksi-imino)asetamido/-3-(3-amino-2-metyyli- l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm"1 (9) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboski-1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(3-amino-2,4-dimetyyli-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm"1 (10) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1- ; karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(2- metyyli-3-formamido-l-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3200-3300, 1760, 1580 cm"1 (11) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)a®tamido/-3-/3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio/metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) V: IR (Nujol): 3300, 1765, 1640 cm"1 [ (12) 7β-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi- 1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-(3-asetamido-2-metyyli- 1-pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol): 3300, 1775, 1670 cm"1.
49 37925
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyh-distettä, jonka kaava on R5 N o^NT CH2"%^ ο-R2 COO® ^3 jossa R^ ja ovat kukin amino tai suojattu aminoryhmä, R'5 on karboksi ( ai empi )al kyy 1 i tai suojattu karboksi(ai empi)-aikyyli, R^ on alempi alkyyli, hydroksi(ai empi)alkyyli tai suojattu hydroksi(ai empi)alkyy1i ja R^ on vety tai alempi alkyyli, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jonka kaava on ·: n-’1·—TT S '1 Θ f% - K4 ;;;· J- COO® ^3 jossa R^, ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R1 C-COOH t ^ n S N ^ 2 : : 0-R I, si 87925 jossa r! ja tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen karbok- siryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: E5 1 c-CONH-1-fS"| ©/'""’^r-R4 Vn y o-R2 coo® r3 jossa r! , r2^ r3' r4 ja r5 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (?) yhdisteen, jonka kaava on Ä J-*f~ CH2-\T
0-R2 COO® ^3 cl jossa r1, r4 ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R^a on suojattu karboksi(ai empi)alkyyli , tai sen suolasta poistetaan karboksi ryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: " /R5 . . 1? Tfr-C-CONH-f S~1 ® /rA_R4 : R t J1 II L J-ch2-h T S ? <y T fr ? • 2 COO^ R3 0-^ R 52 87925 jossa rI, R3, r4 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R2^ on karboksi(ai empi)alkyy1i, tai sen suola, tai (3) yhdiste, jonka kaava on: s' il ' 2 COOH
0-R jossa R^ ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja Y on poistuva ryhmä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on: R5 (V"· N i3 . - jossa n R3, R4 ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen ... suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R5 N Nf^CH2"N.N^r . . O-R2 C00© p3 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, .···. tai sen suola. 53 87925
2. Yhdiste, jonka kaava on h2n—I—©Ar4 n^-ch2-nx 0 i 0 ΐ C00 w 1 -J R jossa R3 on alempi alkyyli, hydroksi(ai empi)alkyyli tai suojattu hydroksi(ai empi)alkyyli, F1 on amino tai suojattu aminoryhmä ja R^ on vety tai alempi alkyyli, tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 7fl-[2-(5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli ) - 2- (1-karboksi-l-metyyl i et.oksi-imino)asetami-do]-3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri). Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 7B-[2-(5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylletoksi-imino)asetami-do]- 3-(3-amino-2-metyyli-l-pyratsolio)-metyyli-3-kefeemi-4- ’...· karboksylaatin (syn-isomeeri) rikkihapposuol a . 54 87925
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8622766 | 1986-09-22 | ||
| GB868622766A GB8622766D0 (en) | 1986-09-22 | 1986-09-22 | Cephem compounds |
| GB868628061A GB8628061D0 (en) | 1986-11-24 | 1986-11-24 | Cephem compounds |
| GB8628061 | 1986-11-24 | ||
| GB8705072 | 1987-03-04 | ||
| GB878705072A GB8705072D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-03-04 | Cephem compounds |
| GB8711653 | 1987-05-18 | ||
| GB878711653A GB8711653D0 (en) | 1987-05-18 | 1987-05-18 | Cephem compounds |
| GB878716437A GB8716437D0 (en) | 1987-07-13 | 1987-07-13 | Cephem compounds |
| GB8716437 | 1987-07-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI874102A0 FI874102A0 (fi) | 1987-09-21 |
| FI874102L FI874102L (fi) | 1988-03-23 |
| FI87925B true FI87925B (fi) | 1992-11-30 |
| FI87925C FI87925C (fi) | 1993-03-10 |
Family
ID=27516672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI874102A FI87925C (fi) | 1986-09-22 | 1987-09-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4927818A (fi) |
| EP (1) | EP0261615B1 (fi) |
| JP (2) | JPH064647B2 (fi) |
| KR (1) | KR950013566B1 (fi) |
| CN (1) | CN87106452A (fi) |
| AU (2) | AU607157B2 (fi) |
| CA (1) | CA1293719C (fi) |
| DE (1) | DE3788261T2 (fi) |
| DK (1) | DK460087A (fi) |
| ES (1) | ES2061462T3 (fi) |
| FI (1) | FI87925C (fi) |
| HU (1) | HU202540B (fi) |
| IE (1) | IE872329L (fi) |
| IL (1) | IL83760A (fi) |
| NO (1) | NO171852C (fi) |
| NZ (1) | NZ221843A (fi) |
| OA (1) | OA08665A (fi) |
| PH (1) | PH23767A (fi) |
| PT (1) | PT85762B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| US5162520A (en) * | 1986-09-22 | 1992-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for cephem compounds |
| CA1293719C (en) * | 1986-09-22 | 1991-12-31 | Takao Takaya | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| IL86941A (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-08 | Gist Brocades Nv | Process for the preparation of cephem compounds and some new cephalosporin derivatives prepared by this process |
| US5210080A (en) * | 1987-09-07 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US5663163A (en) * | 1987-09-07 | 1997-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| GB8905301D0 (en) * | 1989-03-08 | 1989-04-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compound and a process for preparation thereof |
| KR910015587A (ko) * | 1990-02-27 | 1991-09-30 | 후지사와 토모키치로 | 세펨 화합물 |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| CN1522259A (zh) * | 2001-05-01 | 2004-08-18 | ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� | 头孢烯类化合物 |
| WO2004039814A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-13 | Astellas Pharma Inc. | Cephem compounds |
| AU2003902380A0 (en) * | 2003-05-16 | 2003-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| ATE463248T1 (de) * | 2003-09-18 | 2010-04-15 | Astellas Pharma Inc | Cephem-verbindungen |
| JP4758371B2 (ja) * | 2007-02-23 | 2011-08-24 | 株式会社荻野精機製作所 | 動力伝達切換機構 |
| HUE070342T2 (hu) | 2011-09-09 | 2025-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | Ceftolozan/tazobactam intrapulmonális infekciók kezelésére |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| CN102875572B (zh) * | 2012-10-26 | 2014-07-30 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法 |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| AU2014227660B2 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| WO2014203855A2 (ja) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | イハラケミカル工業株式会社 | ２－アミノ－２－ヒドロキシイミノ－ｎ－アルコキシアセトイミドイルシアニドの製造方法およびその製造中間体 |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| US9695196B2 (en) * | 2014-06-20 | 2017-07-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Reactions of thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268509A (en) * | 1978-07-10 | 1981-05-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| ES485937A1 (es) * | 1978-11-15 | 1980-07-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina |
| US4390534A (en) * | 1978-12-29 | 1983-06-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem and cepham compounds |
| US4332800A (en) * | 1979-10-12 | 1982-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| GR78245B (fi) * | 1980-09-12 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| KR830007698A (ko) * | 1980-09-12 | 1983-11-04 | 아놀드 자일러, 에론스트 알레르 | 암모니오메틸 화합물의 제조방법 |
| US4431642A (en) * | 1980-12-01 | 1984-02-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| ES8306160A1 (es) * | 1981-04-03 | 1983-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | "procedimiento para preparar un nuevo compuesto de cefem". |
| JPS584789A (ja) * | 1981-04-03 | 1983-01-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物およびその製造法 |
| GR75487B (fi) * | 1981-06-22 | 1984-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4521413A (en) * | 1981-09-14 | 1985-06-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4563449A (en) * | 1982-07-19 | 1986-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
| PH22107A (en) * | 1984-06-07 | 1988-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds |
| JPS61286389A (ja) * | 1985-06-11 | 1986-12-16 | Eisai Co Ltd | セフエム系化合物 |
| CN86107947A (zh) * | 1985-11-22 | 1987-05-27 | 藤沢药品工业株式会社 | 新的头孢烯化合物及其制备方法 |
| CA1293719C (en) * | 1986-09-22 | 1991-12-31 | Takao Takaya | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| IE63094B1 (en) * | 1987-09-14 | 1995-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compound and a process for preparation thereof |
-
1987
- 1987-08-26 CA CA000545415A patent/CA1293719C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-28 NO NO873640A patent/NO171852C/no unknown
- 1987-08-28 US US07/090,345 patent/US4927818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-31 IE IE872329A patent/IE872329L/xx unknown
- 1987-08-31 PH PH35750A patent/PH23767A/en unknown
- 1987-09-02 IL IL83760A patent/IL83760A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 DK DK460087A patent/DK460087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-09 JP JP62225787A patent/JPH064647B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-17 NZ NZ221843A patent/NZ221843A/xx unknown
- 1987-09-18 AU AU78671/87A patent/AU607157B2/en not_active Ceased
- 1987-09-19 ES ES87113726T patent/ES2061462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-19 DE DE87113726T patent/DE3788261T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-19 EP EP87113726A patent/EP0261615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-21 PT PT85762A patent/PT85762B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-21 CN CN198787106452A patent/CN87106452A/zh active Pending
- 1987-09-21 FI FI874102A patent/FI87925C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-21 HU HU874258A patent/HU202540B/hu unknown
- 1987-09-21 KR KR1019870010461A patent/KR950013566B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-22 OA OA59199A patent/OA08665A/xx unknown
-
1989
- 1989-09-06 US US07/403,406 patent/US5108997A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-28 AU AU67077/90A patent/AU642929B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-25 JP JP5154852A patent/JPH0680064B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87925B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening | |
| FI92322B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä | |
| US5302712A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
| US5663163A (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| DE3689684T2 (de) | Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| US5187160A (en) | Cephem compound | |
| US5210080A (en) | Cephem compounds | |
| US5162520A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
| IE921693A1 (en) | New cephem compounds | |
| RU2081874C1 (ru) | Соединения цефема и их фармацевтически приемлемые соли | |
| JP2595679B2 (ja) | 新規セフェム化合物およびその製造法 | |
| NO862910L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. | |
| JPH05222058A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
| JPH06135972A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| WO1994014818A1 (en) | Cephem compounds with antimicrobial activity | |
| JPH04270290A (ja) | 新規セフェム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |