FI84478B - Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazinderivat. - Google Patents

Description

1 84478

Menetelmä antipsykoottisten l-fluorifenyylibutyyli-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee yleisesti heterosyklisiä hiili-5 yhdisteitä, joilla on lääkeaineen ja elimistöön vaikuttavia ominaisuuksia, sekä niiden valmistusta ja käyttöä. Keksintö kohdistuu erityisesti menetelmään 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa yksi substituentti on pyrimidin-2-yyli, joka on substituoitu 10 halogeenilla sen 5-asemassa; ja toinen on 4-hiilinen alky-leeniketju, jossa on 4-fluorifenyylirengas sen pääteasemassa. Päätehiili on myös sitoutunut happiatomiin muodostaen funktionaalisen ryhmän, joko karbonyyli-, karbinoli- tai ketaaliryhmän. Päätehiilessä voi lisäksi olla myös substi-15 tuentti, kuten alkyyliryhmä tai toinen 4-fluorifenyylirengas .

Kyseistä alaa voidaan tarkastella seuraavan yleisen rakennekaavan 1 valossa 20 / \

Ar-X-alk-t^ (1) jossa Ar on fenyylirengas, X on karbonyyli- tai karbinoli- ryhmä, alk on alkyleeniketju ja B on heterosykli. Kyseiset 25 yhdisteet voidaan yleisesti luokitella antipsykoottisten butyrofenoniyhdisteiden ja karbinolijohdannaisten sukulaisiksi. Tässä suhteessa selostetaan tekniikantason tilaa teoksessa Burger1 s Medicinal Chemistry, 4. painos, osa lii, kappale 56, toimittajana M.E. Wolff, Kohn Wiley & Sons, 30 ____ New York (1981) sivut 917-928.

Läheisimmin tähän liittyvänä alana näyttää kuitenkin olevan se, mikä sisältyy kolmen patentin muodostaman sarjaan, : jotka kosekvat l-butyyli-4-heteroaryylipiperatsiiniyhdis- teitä, joilla on muiden vaikutusten lisäksi keskushermosto-35 järjestelmää (CNS) rauhoittavia ominaisuuksia.

2 84478 US-patentissa 2 979 508, julkaistu 11 huhtikuuta, 1961, esitettiin sarja yhdisteitä, joissa Ar oli substituoitu fenyyli, X oli karbonyyli tai karbinoli, alk oli C-.-C,. alky- 16 leeni ja B saattoi olla 2 —pyrimidinyyli tai 2 —pyridinyyli.

5 Erityisesti esitettiin yhdisteet (la) ja (Ib).

10 15 tunnettu myös atsaperonina ja käytetty kliinisesti antipsykoottisena aineena Kuitenkaan ei ilmene, että pyrimidinyylirenkaassa olisi halogeenisubstituenttia; ei myöskään mitään erityistä mainintaa siitä, että fluorifenyylibutanoliketju olisi 20 liitettynä pyrimidinyylipiperatsiini-osaan.

US-patentissa 2 985 657, julkaistu 23 toukokuuta 1961, esitettiin sarja butyrofenoneja, joissa Ar oli halogeeni-fenyyli, X oli karbonyyli, alk oli C^-C^ alkyleeni ja B oli pyrimidinyylija klooripyridatsinyyli muiden heterosyklien 25 ohella. Erityisesti esitettiin seuraavat kaksi yhdistettä (le) ja (Id).

30 0 / 3 84478

Yhdiste (le) on myös esitetty saksalaisessa hakemus-julkaisussa DE-OS 2 053 759, 27 toukokuuta, 1971. Tällöinkään ei esitetty mitään halogenoituja pyrimidinyylirenkaita tai haettu niille patenttisuojaa.

5 US-patentissa 2 973 360, julkaistu 28 helmikuuta, 1961 esitetään sarja CNS:ä rauhoittavia yhdisteitä, joissa Ar on 2-tienyyli, X on karbonyyli tai karbinoli, alk on ja C^-alkyleeni ja B on 2-pyrimidinyyli tai 2-pyridyyli. Relevantein yhdiste, jota tässä patentissa on erityisesti 10 esimerkein esitetty ja jolle on vaadittu patenttisuojaa, on rakenteeltaan seuraavanlainen (le) 15 (le)

Vaikka seuraavat viitteet liittyvätkin alueeseen, jota esillä oleva keksintö koskee, ovat ne kuitenkin vähemmän 20 relevantteja tässä hakemuksessa esitetyille uusille yhdisteille.

US-patentissa 3 299 067, joka on myönnetty Regnier'ille ja muille ja joka on julkaistu 17 tammikuuta, 1967, esitetään yhdisteitä, joissa on bentsyyli-tyyppinen osakiinnit-tyneenä 2-pyrimidinyylipiperatsiiniin. Eräs erityinen esi-25 merkki tästä sarjasta, johon kuuluvien aineiden sanotaan olevan käyttökelpoisia perifeeristen verisuonten laajentajina, analgeettisinä aineina ja tulehduksenvastaisina aineina, on esitetty seuraavassa rakenteena (2) .

©-rO0 6 35 (2) 4 84478 US-patentissa 3 808 210, joka on myönnetty Regnier'ille ja muille huhtikuussa 1974, esitetään verenpainetta alentavina aineina sarja aryylioksipropanoliamiiniyhdisteitä, joissa on pyrimidinyylipiperatsiini-osa kuten kaavassa (3). Nämä yhdis-5 teet eivät kuitenkaan ole butyrofenoneja tai niiden johdannaisia .

OH

10 (3) US-patentissa 4 316 899, joka on myönnetty Markwell'ille 23 helmikuuta 1982, koskee erästä toista sarjaa verenpainetta alentavia aryylioksipropanoliamiiniyh-disteitä, jotka sisältävät pyrimidinyylipiperatsiini-osan, kuten rakenteen (4) avulla on esitetty esimerkkinä.

oh _ 2 0 0-CH2CHCH2-/ 3 W)

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään piperat-sinyylibutyrofenonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on neuroleptisisä (antipsykoottisia) ominaisuuksia. Nämä yhdisteet ovat 1-fluorifenyylibutyyli-4-(2-pyrimidinyyli)-piperatsiinijohdannaisia, joilla on kaava I

il) 5 84478 jossa kaavassa

° I—I ?H

X on -C-, 0 0 tai -CP- , jolloin R on C, ,-al- D c kyyii., vety tai fluorifenyyli; y on halogeeni ja Z on ilerani alkoksi tai vety tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.

Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) Y-kloori-p-fluoributyrofenoni, jolla on kaava (IV) 15 C1 (IV) saatetaan reagoimaan etyleeniglykolin kanssa γ-kloori- 2Q p-fluoributyrofenonietyleeniketaalin saamiseksi, jolla on kaava (III) l-.

o 0 (III) 25 (b) kohdassa (a) muodostettu kaavan III mukainen yhdiste saatetaan regoimaan 2-(1-piperatsinyyli)-4-Z’-5-Y-pyrimidiinin kanssa, jolla on kaava (XVII) 30 z.

•OxÖ-' (XVII) 35 jossa Z' on vety tai metyylitio, tai piperatsiinin ja sen jälkeen 2-kloori-4-Z'-5-Y-pyrimidiinin kanssa, jolla on kaava (VII) 6 84473 »· N-/ (VII) 10 jolloin saadaan 2-[4-[3-[2-(4-fluorifenyyli)-l,3-diokso-lan-2-yyli]propyyli]-1-piperatsinyyli]-4-Z'-5-Y-pyrimi-diini, jolla on kaava (XXII) (XXII) 20 ja i<un z' on metyylitio

(c) käsitellään kohdassa (b) muodostettua kaavan XXII mukaista yhdistettä Raney-nikkelin kanssa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on vety ja X

on O o 25 n s

S C

"tai alkoksidin kanssa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on alempi alkoksi ja X on 1 1 :\ o o \ / c 30 / ' ja haluttaessa (d) hydrolysoidaan saadun, kaavan I mukaisen yhdisteen syklinen ketaaliryhmä X happamessa väliaineessa,

^ jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -O

«I

-C-, ja haluttaessa 7 84478 (e) saatetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0

II

-C-, reagoimaan joko natriumboorihydridin kanssa, jot-5 ta saadaan

OH

kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CR- ja R on vety, tai sopivan Grignard-reagenssin kanssa, jotta saadaan kaavan I mukainen 10

OH

yhdiste, jossa X on -CR- ja R on C1.4-alkyyli tai fluori-fenyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste 15 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.

On selvää, että tässä käytetty termi halogeeni tarkoittaa klooria, bromia, jodia ja edullisesti fluoria. Suositeltavia yhdisteitä ovat ne, joissa X on karbinoli ja

R = H ja jossa Y on fluori. Edullisimmassa yhdisteessä X on <?H

20 -CH- ja Y on fluori.

On myös selvää, että esillä oleva keksintö on tarkoitettu sisällyttämään piiriinsä stereoisomeerit samoin kuin optiset isomeerit, esim. enantiomeerien seokset samoin kuin yksityiset enantiomeerit ja diastereomeerit, joita syntyy 25 seurauksena esillä olevan sarjan karbinoliyhdisteissä esiintyvästä rakenteellisesta asymmetriasta. Yksityisten isomeerien erottaminen suoritetaan käyttämällä alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia eri menetelmiä.

Lääkinnällistä käyttöä silmälläpitäen ovat edullisia 30 farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja tällöin sellaiset suolat, joiden anioni ei merkittävästi myötävaikuta orgaanisen kationin myrkyllisyyteen tai haittaa sen farmakologista tehoa. Happoadditiosuoloja saadaan joko saattamalla orgaaninen emäs, jolla on kaava I, reagoimaan or-33 gaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, edullisesti saattamalla ne kosketukseen liuoksessa, tai jollakin standardi- 8 84478 menetelmistä, jotka ovat jokaisen alan ammattimiehen kirjallisuudesta saatavissa. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot, kuten maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, propionihappo, fumaarihappo, itse-5 tionihappo, meripihkahappo, pamoiinihappo, syklamiinihappo, pivaliinihappo ja niiden tapaiset; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat halogeenivetyhapot, kuten HC1, HBr, HJ, rikkihappo, fosforihappo ja niiden tapaiset.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 10 käyttökelpoisia farmakologisia aineita, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Tässä suhteessa ne osoittavat selektiivistä vaikutusta keskushermostojärjestelmään ei-myrkyllisinä annoksina ja ovat erityisen kiinnostavia neuroleptisinä (antipsykoottisina) aineina. Samoin kuin 15 muutkin tunnetut antipsykoottiset aineet kaavan I mukaiset yhdisteet aikaasaavat määrättyjä reaktioita tutkittaessa niitä in vivo ja in vitro suoritetuissa farmakologisissa standardikoejärjestelmissä, joiden tiedetään olevan vastaavuussuhteessa ihmisillä ilmenevien akuuttien tai kroo-20 nisten pyskoosien oireiden levitysten kanssa. Seuraavat in vivo suoritetut koejärjestelmät kuvaavat tavanomaista testausta, jota on käytetty luokittelemaan ja erottamaan psykotrooppinen aine epäspesifisestä CNS:ä rauhoittavasta aineesta sekä määrittämään mahdolliset sivuvaikutustaipu-25 mukset, kuten kataleptisen aktiviteetin.

9 84478

Taulukko 1

In vivo-kokeet, joita käytettiin kaavan I mukaisten yhdisteiden arviointiin_ 5 1. Ehdollistunut välttämisreaktio (CAR)— lääkeaineen rauhoittavan vaikutuksen mitta määritettynä sähköiskun, välttämisreaktio heikentymisen perusteella harjoitetuilla, paastonneilla rotilla. Katso: Albert, Pharmacologist, 4.

152 (1962) ; Wu, et ai, J. Med Chem., 12^ 876-881 (1969).

10 2. Apomorfiinilla (APO) aiheutetun sterotypian ehkäisy- dopaminergisen aktiviteetin salpauksen arviointi rotilla määritettynä dopamiiniagonistin, apomorfiinin avulla aikaansaadun käyttäytymisoireiston heikentymisenä. Katso:

Janssen, et ai, Arzneimittel. Forsch., Forsch ., 17, 841 15 (1966).

3. Katalepsia — lääkeaineella aiheutettu katalepsia rotilla ennustaa mahdollisia ekstrapyramidaalisia oireita (EPS) ihmisillä. Katso: Costall, et a^, Psychophar,acologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc ., 20 48, 565-599 (1953).

4. Katalepsian kumoaminen — lääkeaineen kyvyn mitta kumota neuroleptillä aiheutettu katalepsia rotilla.

5. Nore pinefriini-kuolettavuuden ehkäisy — lääkeaineen kyky ehkäistä noradrenergisen lääkeaineen, norepinefriinin 25 kuolettavuus osoittaa oi. ^-adrenergistä salpausta.

6. Sidman'in välttämiskoe — ennustaa antipsykoottista aktiviteettia, kun eläimen välttämiskäyttäytyminen kumotaan vaikuttamatta sen pakenemiskäyttäytymiseen. Katso: Hill ja Tedeschi, "An Introduction to Psychopharmacology". Reck ja 30 Moore (toimittajat), Raven Press. New York, 1971, sivu 276.

Butyrofenonit, kuten halogeeniperidoli, sekä useimmat johdannaiset, jotka ovat tehokkaita jakomielitaudin hoidossa, ovat myös tehokkaita dopaminergisiä antagonisteja. Näiden aineiden terapeuttista käyttökelpoisuutta vaarantavat 35 kuitenkin vakavat sivuvaikutukset, erityisesti liikunta- häiriöt. Butyrofenonien lyhytaikainen käyttö aiheuttaa usein 10 84478

Parkinsonintaudin kaltaisia ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia (EPS), kun taas niiden pitkäaikainen käyttö saattaa aiheuttaa vakavia ja usein palautumattomia hitaan dyskine-sian oireita. Vaikkakin keksinnön mukaisesti valmistetut 5 kaavan I mukaiset yhdisteet yleensä osoittavat huomattavaa antipsykoottista aktiviteettia annoksina, joka ovat paljon pienempiä kuin ne annokset, jotka voivat aiheuttaa katalep-siaa, osoittavat tämän sarjan eräät tyypilliset edustajat katalepsian lievennysvaikutuksia, jotka saattaisivat vahvis-10 taa sitä ennustetta, että nämä yhdisteet olisivat vailla alttiutta EPS:lie.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden psykotrooppisen aktiviteetin ja spesifisyyden lisäosoituksena voidaan käyttää tekniikan tason in vitro kokeissa tuntemaa keskushermosto-15 järjestelmän reseptorin sitomismetodologiaa. On identifioitu eritä yhdisteitä (joita yleisesti kutsutaan ligandeiksi), jotka ensisijaisesti sitoutuvat spesifisiin, aivokudoksessa oleviin korkean affiniteetin kohtiin, jotka ovat tekemisissä psykotrooppisen aktiviteetin kanssa tai mahdollisia 20 sivuvaikutuksille. Radioaktiivisella aineella varustetun ligandin, joka sitoutuu tällaisiin spesifisiin korkean affiniteetin kohtiin, ehkäiseminen sitoutumasta katsotaan yhdisteen kyvyn mitaksi vaikuttaa vastaavaan keskushermosto järjestelmän toimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia 25 in vivo. Tätä periaatetta käytetään seuraavissa kokeissa, jotka on esitetty esimerkiksi tarkoitettuina.

n 84478

Taulukko 2

In vitro suoritetut radioreseptorin sitomiskokeet kaavan I mukaisten yhdisteiden arvostelemiseksi 5

Reseptorin sitomiskoe Viite

Dopamiini Burt, et ai., Molec . Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977);

Creese, et ai., Scienve, 192, 481 10 ----- (1976) .

Koliinivaikutuksen aihe- Yamamura, et ai.,Proc. Natn. Acad. uttava aine Sei. USA 71_, 1725 (1974) .

15 Alfa-reseptori Crews, et ai., Science. 202; 322 (1978); Rosenblatt, et ai., Brain Res., 160: 186 (1979); U'Prichard, et ai., Science, 199 : 197 (1978); U'Prichard, et^ al^ , Molec Pharmacol., 20 13: 454 (1977).

Serotoniini, tyyppi 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol.

16: 687 (1979 ).

Kaikkien edellä mainittujen kokeiden avulla vahvistetun 25 farmakologisen profiilin mukaan kaavan I mukaisilla kyseisillä yhdisteillä on lupaava antipsykoottinen teho siinä suhteessa, että ne ovat suhteellisen tehokkaita ehdollistuneen välttämisreaktion standardikokeessa, Sidman'in vält« tämiskokeessa ja apomorfiinin avulla aiheutetun stereo-3 0 typian ehkäisykokeissa ja näillä yhdisteillä on oraalisesti annettuna ED^-arvot < 100 mg/kg kehon painoa kaikissa kolmessa kokeessa. Aktiviteetin näissä kokeissa katsotaan ennustavan antipsykoottista tehoa ihmisille käytettynä. Ehdollistuneen välttämisreaktion standardiko-kokeessa todettiin ED5Q-arvoksi esimerkin 16 yhdisteelle i2 84478 48,5 mg/kg, esimerkin 10 yhdisteelle n. 100 mg/kg, esimerkin 14 yhdisteelle 50 mg/kg, esimerkin 9 yhdisteelle n.

100 mg/kg esimerkin 13 yhdisteelle 87,1 mg/kg.

Mitä tulee sivuvaikutustaipumukseen, niin esillä ole-5 vat yhdisteet ovat tehottomia aiheuttamaan katalepsiaa tai tf-salpausta oraalisesti annettuna ED^Q-arvojen ollessa >100 mg/kg. Vielä merkittävämmin keksinnön mukaiset edulliset yhdisteet osoittavat kykyä kumota katalepsia suullisesti annettuna ED50-arvojen ollessa 20 mg/kg. Esillä ole- 10 van keksinnön mukaiset edulliset yhdisteet osoittavat yl- *) lättäen hyvin alhaista aktiviteettia H7~spiperonin sitomisen ehkäisyssä niiden IC^Q-arvojen ollessa >1000 nM. Näiden yhdisteiden tämä puuttuva kyky dopaminergiseen sitomiseen juovikkaassa kudoksessa yhdessä ehdollistuneessa vält-15 tämiskokeessa ilmenneen huomattavan tehon ja apomorfiinin aiheuttaman stereotypian ehkäisyssä osoittavat, että esillä olevat yhdisteet ovat poikkeuksellia antipsykoottisia aineita.

Edullisin esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste 2C (X = -CHOH- ja Y = F; tunnetaan myös merkinnällä MJ 14802) on oleellisesti inaktiivinen serotonergisten 2~andrenergisten, koliergisten, GABA:n ja opiaattien sitoutumiskohtien suhteen. MJ 14802:n vaikutuksen kestoaika CAR:n ja apomorfiinilla aiheutetun toistuvan pakkoliik-25 keen (stereotypia) ehkäisyssä todettiin olevan vastaavasti >7 ja 4 tuntia. Sitävastoin MJ 14802:n des-fluori-analogin (Y = H) CAR-aktiviteetti hävisi 3 tunnin kuluttua.

Taulukko 3 esittää MJ 14802:n biologisten profiilien vertailua vertailuun käytettyjen standardilääkkeiden tio-30 ridatsiinin ja klotsapiinin profiileihin verrattuna. Ehdollistuneen välttämisreaktion ja apomorfiinilla aiheutetun toistuvan pakkoliikkeen ehkäisyn koetulosten perusteella odotetaan, että keksinnön mukaisia yhdisteitä voitaisiin käyttää antipsykoottisina aineina samalla tavalla kuin 35 vertailuaineena käytettyä klotsapiinia.

i3 84478

Taulukko 3

Biologisten tulosten vertailua tioridatsiinin, klotsapiinin ja MJ 14802:n osalta 5 Koe Tioridatsiini Klotsapiini MJ 14802

CAR

ED<-q, mg/kg, p.o. 126,0 24,0 26,0 (orgaalisesti) APO-stereotypian ehkäisy 280,0 49,2 33,0 10 ED50f m9/k9 Ρ·°· NE-kuolettavuuden ehkäisy 2,2 3,5 > 100 ED5Q, mg/kg p.o.

katalepsia 45,2 > 200 > 100 15 ED50, mg/kg, p.o.

katalepsian kumoaminen I I 16,9 ED5q, mg/kg, p.o.

20 DA:n sitominen (vertaus/^H/spip.) IC50, nM 67 569 6400 -3 - c^^in sitominen (versus / H] 6 5 62 520 WB4101)

25 rC.0, :iM

muskariinisen kolinergin 106 91 >1000 sitominen

IC50, nM

I = inaktiivinen i4 84478

Kuten voidaan nähdä, MJ 14802 näyttää olevan potentiaalinen poikkeuksellinen antipsykoottinen aine. Tässä suhteessa se osoittaa vaikutuksen tehoa ja vaikutuksen kestoa in vivo-kokeissa, jotka ennustavat antipsykoottista tehokkuutta.

5 Tämän yhdisteen oivallisia piirteitä ovat sen hyvin heikko dopamiinireseptorin sitominen ja se seikka, että se ei ainoastaan ole aiheuttamatta katalepsiaa vaan myöskään kumoaa neuroleptillä aiheutetun katalepsian. Lisäksi MJ 14802:lta puuttuvat antikolinergiset ja ^-adrenergiset aktiviteetit; 10 toinen näistä aktiviteeteistä tai molemmat aiheuttavat sivuvaikutuksia, joita on käytännöllisesti katsoen kaikilla markkinoilla olevilla ja kokeellisilla antipsykoottisilla lääkkeillä.

Yhteenvetona edellä olevasta tarkastelusta voidaan 15 todeta, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia, jotka soveltuvat erityisesti niiden käyttöön neuroleptisenä (antipsykoottisena) aineena. Tällöin esillä olevan keksinnön eräs toinen piirre kohdistuu menetelmään parantaa hoidon tarpeessa olevien nisäkkäisen 20 psykoottista tilaa ja menetelmän mukaan tällaiselle nisäkkäälle annetaan systeemisesti tehokas annos kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväsyttävää happoadditosuolaa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden annostuksen ja annostusohjeiden katsotaan suoritettavaksi samalla tavalla 25 kuin vertailuyhdisteen klotsapiinin, katso: The Merck Index, 10, painos, (1983), sivu 344, ja siinä olevat viitteet. Eläinkokeiden perusteella voitaisiin odottaa tehokkaan oraalisen annoksen olevan noin 2-50 mg/kg ja tehokkaan parente-raalisen annoksen voitaisiin odottaa olevan alempi, suuruus-30 luokkaa noin 0,05 - 1 mg/kg kehon painoa.

Vaikkakin annostus ja annostusohjeet täytyy kussakin tapauksessa huolellisesti valita käyttäen tervettä ammatillista harkintaa ja ottaen huomioon lääkkeen saajan iän, painon ja tilan, sekä antotavan että sairauden luonteen ja 35 ankaruuden, on päivittäinen annos yleensä välillä noin 0,05 - 15 84478 noin 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg annettaessa lääkettä parenteraalisesti ja noin 1 - noin 50 mg/kg, edullisesti 2-30 mg/kg annettaessa lääkettä oraalisesti. Joissakin tapauksissa voidaan riittävä terapeuttinen vaikutus 5 saavuttaa pienemmillä annoksilla, kun taas joissakin tapauksissa tarvitaan suurempia annoksia.

Tässä käytetyllä termillä systeeminen lääkkeenanto tarkoitetaan oraalisesti, rektaalisesti ja parenteraalisesti (s.o. intramuskulaarisesti, intravenöösisesti ja 10 subkutaanisesti) suoritettavia antotapoja. Yleensä todetaan, että kun esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä annetaan oraalisesti, joka on suositeltu antotapa, tarvitaan suurempi määrä aktiivista ainetta saman vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin käyttämällä pienempää parenteraali-15 sesti annettua määrää. Hyvän kliinisen käytännön mukaan on edullista antaa esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä sellaisella konsentraatiotasolla, joka aikaansaa tehokkaita neuroleptisiä (antipsykoottisia) vaikutuksia aiheuttamatta mitään kiusallisia sivuvaikutuksia.

20 Kyseisiä yhdisteitä annetaan terapeuttisesti farma seuttisina koostumuksina, jotka sisältävät antipsykootti-sesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Farma-25 seuttiset koostumukset tällaisen käsittelyn aikaansaamiseksi sisältävät suuremman tai pienemmän määrän, esim.

95 - 0,5 % ainakin yhtä esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, jolloin kantaja-aine käsittää yhtä tai useampaa kiinteätä, 30 puolikiinteätä tai nestemäistä laimennusainetta, täyteainetta ja valmistuksen apuainetta, joka on ei-myrkyllinen, inertinen ja farmaseuttisesti hyväksyttävä.

Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti 35 yksikköannosmuodoissa s,o. fysikaalisesti erillisiä i6 84478 ysikköjä, jotka sisältävät ennakolta määrätyn määrän lääkeainetta, joka vastaa murto-osaa tai moninkertaa siitä annoksesta, jonka lasketaan tuottavan toivotun terapeuttisen reaktion. Yksikköannokset voivat sisältää 1, 2, 3, 5 tai useampia yksikköannoksia tai vaihtoehtoisesti 1/2, 1/3 tai 1/4 yksikköannoksesta. Yksikköannos sisältää edullisesti riittävän määrän toivotun terapeuttisen tehon aikaansaamiseksi sen jälkeen kun on yhdellä kertaa annettu yksi tai useampia annosyksikköjä ennakolta määrätyn annos-10 tusohjeen mukaan, tavallisesti koko päivittäinen annos, puolet kolmasosa tai neljäsosa siitä annettua vastaavasti kerran, kahdesti, kolmesti tai neljästi päivässä. Koostumuksessa voi olla myös muita terapeuttisia aineita. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät noin 1-5 mg ak-15 tiivistä ainetta yksikköannosta kohti ovat edullisia ja tavanomaisesti ne valmistetaan tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesi- tai öljysuspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi. Edulliset koostumukset ovat tablettien tai kapselien muodossa ja ne voivat 20 sisältää tavanomaisia eksipienttejä, kuten sideaineita {esim.siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfos-faattia, sorbitolia tai glysiiniä), voiteluaineita (esim.

25 magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai piidoksidia), hajoamista edistäviä aineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisissa farmaseuttisissa kantaja-aineissa käyte-30 tään parenteraalisiin koostumuksiin, kuten vesiliuosta suonensisäistä ruisketta varten tai öljysuspensiota lihaksensisäistä ruisketta varten. Näitä koostumuksia, joilla on toivottu selkeys, stabiliteetti ja soveltuvuus parenteraali-seen käyttöön, saadaan liuottamalla 0,1-10 paino-% aktii-35 vista yhdistettä veteen tai kantaja-aineeseen, joka sisältää moniarvoista alifaattista alkoholia, kuten glyserolia, i7 84478 propyleeniglykolia ja polyetyleeniglykoleja tai näiden seoksia. Polyetyleeniglykolit käsittävät seoksen haihtu-mattomia, tavallisesti nestemäisiä polyetyleeniglykoleja, jotka ovat liukoisia sekä veteen että orgaanisiin liuot-5 timiin ja joiden molekyylipainot ovat välillä noin 200-1500.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden yleisiä valmistusmenetelmiä havainnollistetaan kaaviossa 1

Kaavio I

-OH ^ \ O*—0 -=-*

IV III

2. H®

II

I·; X - karbonyyli \ . ...

/\ RMg-halogenidi \(Grignard-reagenssi) \ \

Ib; X * karbinoli Ie; X «Karbinoli is 84478

Kuten kaaviossa 1 on esitetty alkyloidaan 5-Y-substitu-oitu l-pyrimidin-2-yyli-piperatsiini (II) Y -klooriketaalin (III; valmistettu kaupasta saatavasta ketonista IV) kanssa KjCO^sn läsnäollessa, jolloin saadaan happokäsittelyn jäl-5 keen ketonituote, Ia; X = karbonyyli. Ia:n käsittely

NaBH^rn kanssa etanolissa antaa sekundäärisiä karbinoleja Ib; X = karbinoli, 50-70 %:n saannoin. Ia:n reaktio Grignard-reagenssin kanssa antaa tertiäärisiä karbinoleja Ie. Edell-olevassa kaaviossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on 10 esitetty.

Menetelmä rakenteen Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää reaktio-olosuhteet, joita yleensä käytetään tertiääristen amiinien valmistamiseen alkyloimalla sekundäärisiä amiineja. Niinpä Ia:n mukaisia yhdisteitä saa-15 daan saattamalla sopivat välituotteet, II ja III, reagoimaan inertissä reaktion väliaineessa lämpötiloissa, jotka ovat välillä noin 50° - noin 200°C, emäksen läsnäollessa, joka on sopiva käytettäväksi happoa sitoavana aineena. Käyttökelpoisia epäorgaanisia ja orgaanisia emäksiä, jotka sito-20 vat happoa, ovat tertiääriset amiinit, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -bikarbonaatit, tai -hydridit natriumkarbonaatin ja kaliumkarbinaatin ollessa erityisen edullisia. Tässä selostuksessa tarkoitetaan kauttaaltaan termillä "inertti reaktioväliaine" jokaista proottista tai aproot-25 tista liuotinta tai laimennusainetta, joka ei osallistu reaktioon missään huomattavassa määrässä. Tässä suhteessa asetonitriili on erityisen edullinen liuotin suoritettaessa reaktio sopivasti palautustislauslämpötilassa.

Kyseisten yhdisteiden tyydyttäviä saantoja saadaan reaktio-30 aikojen ollessa välillä noin 2-24 tuntia. Kaavan Ia mukaiset tuotteet voidaan puhdistaa kiteytysmenetelmillä standardi-liuottimista, kuten asetonitriilistä, isopropanolista, meta-nolista, etanolista ja niiden tapaisista tai käyttämällä muita tavanomaisia menetelmiä, kuten kromatografiaa käyttä-35 mällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina kloroformin ja ai- i9 84478 kanolien, kuten metanolin ja etanolin, seoksia. Ammatti-kemisteille on selvää, että välituotteella III on ketaali-funktionaliteettia sen hiiliatomin kohdalla, joka on liittynyt para-fluorifenyylitähteeseen. Ketaalifunktionaali-5 teetti toimii tässä tapauksessa alkuasteella on olevan karbonyyliosan suojaryhmä. Alkyloimisvaiheen jälkeen lievä käsittely laimealla hapolla, edullisesti HCltllä, hajottaa helposti suojaavan ketaaliryhmän vapauttaen toivotun karbo-nyylifunktionaliteetin.

10 Ia:n pelkistäminen suoritetaan käyttämällä natrium- boorihydridin alkoholilietettä, jolloin etanoli on edullinen alkanolisena reaktionesteenä sekundäärisen karbinolituot-teen Ib saamiseksi. Tertiääristä karbinolituotetta Ie valmistetaan sopivasti karbonyyliyhdisteestä Ia saattamalla se reagoimaan 15 sopivan Grignard-reagenssin kanssa, joka on valmistettu tavalliseen tapaan alkyyli- tai aryylihalogenidista ja magnesium-lastuista vedettömässä eetterissä, edullisesti tetrahydrofuraanissa. Vaihtoehtoisesti voidaan sama kemiallinen muutos aikaansaada käyttämällä sopivia organometallisia reagentteja.

20 Muut menetelmät ja näiden menetelmien muunnokset ovat ilmeisiä kemian alan ammattimiehille.

5-halogenoituja pyramidinyylipiperatsiini-välituotteitä voidaan valmistaa eri menetelmillä, kuten kaaviossa 2 on esitetty.

20 84478

Kaavio II

SCH.

α-^0~τ SCH3 ». »sVs“(3" ' *wOi> VIII V! | RaNi OCH ‘— "»'»"»'O'©·'

II® V

*· O0 OO”

Hb - Cl Ile - Br lid - I

C· V202<O^O Wi'O^D-"

x XI

Ό^>“

Hb 2i 84478 5-fluorijohdannaista (Ha) saadaan välituoteyhdis-teestä 2-kloori-5-fluori-4-metyylitiopyrimidiinistä (VII) käsittelemällä N-karboetoksipiperatsiinin (VIII) kanssa,, jonka jälkeen suoritetaan Raney-nikkelin avulla 5 rikin poisto, jolloin saadaan V, sekä hapolla katalysoitu karboetoksiryhmän poistaminen, jolloin saadaan Ha. Välituotteita II, joissa Y on kloori, bromi tai jodi, voidaan saada suoraan halogenoimalla itse l-pyrimidin-2-yylipiperatsiinia, kuten menetelmässä B, vaikkakin siinä 10 tapauksessa, että Y = kloori, saadaan parempia saantoja klooraamalla N-karboetoksi-l-pyrimidin-2-yyliperatsiinia (X) ja lohkaisemalla sen jälkeen XI:n karboetoksiryhmä, jolloin saadaan toivottu 5-kloori-pyrimidinyylipiperatsiini, Hb.

15 Eräitä edellä esitetyissä synteesimenetelmissä käy tettyjä välituoteyhdisteitä on saatavissa kaupasta, esim. yhdisteitä IV, VII ja IX, eikä sen vuoksi ole tarvetta esittää mitään esimerkkejä tai selostusta niiden valmistuksesta.

20 Kaavan I mukaisen yhdisteen (Id) valmistus, jossa X on cT0 esitetään seuraavassa kaaviossa 3. Tästä yh-

X

disteestä käytetään merkintää Id johdonmukaisuuden vuoksi 25 numeroitaessa keksinnön mukaisen menetelmän tuotteena saatuja yhdisteitä.

22 8 4 4 7 8

Kaavio 3 Γθ Π

5 111 XIII

sen λΦτ’ CI h

^ s/ VII

-Q&O©'-O^vO-Ö^· 15 Id

XXII

Tässä menetelmässä saatetan ^-klooriketaali (II: valmistettu kaupasta saatavasta ketonista IV) reagoimaan piperat-siinin kanssa kaliumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste XIII, joka sen jälkeen muutetaan yhdisteeksi XXII pyrimidiinivälituotteen VII avulla suoritetun aromaattisen nukleofiilisen korvausreaktion kautta.

Rikin poistaminen Raney-nikkeli-standardimenetelmän avulla tuottaa I:n ketaalirakenteen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z on alkoksi, voidaan valmistaa kaaviossa 4 esitetyllä tavalla.

23 84478

Kaavio 4 s ’^O^· '-* ' mi ^ / Id *y / H2°

OR

.^ΛνΟ#’

Ia \ /\ RMg-halogenidi (Grignard-

Vreagenssi) \

Ib; X. sekundäärinen karbinoli I'c; x “ tertiäärinen karbinoli 20

Kaavion 4 mukainen menetelmä on pääasiallisesti kaavion 1 muunnos. Lähetelmällä kaavan XXII mukaisesta ketaalitiometyylivälituoteyhdisteestä käytetään valittua 25 alkoksilajia korvaamaan metyylitio-osa, jolloin saadaan toivottu ( Z = OR) ld-tuote. Tämä yhdiste voidaan muuttaa joksikin muuksi toivotuksi la-c-tuotteeksi, jossa X:n rakennetta vaihdellaan käyttäen esitettyjä reaktioita. Edellä esitetyissä kaavioissa 3 ja 4 tarkoittavat R, X, Y 30 ja Z ja kaikki samaa kuin aikaisemmin on määritelty.

Jokaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus : voidaan suorittaa seuraavan yhtenäisen menetelmän avulla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi 35 24 84478

Yhtenäinen menetelmä 5 ^QAvCI iu iv «i SMe 10 OÖ-r

4 XVII

I I OR 1-1 SMe 15 Id

XXII

H® H20 y, RaKi

W

20

Ia RMg-halogenidi (Grignard- .—.

_/ Γ“··” Ψ ^ Id 25 Ib le .

h®[h2o RMg-halogenidi i· (Grignard-ΗΛΒ / \reagenssi) 30 *

Ib lc 25 84478

Edellä olevassa kaavoissa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.

Vielä eräs keksinnön piirre koskee kaavan I mukaisen edullisen yhdisteen steroisomeerien valmistusta. Tällä 5 yhdisteellä, joka tunnetaan myös merkinnällä BMY 14802, on kuten tähdellä on merkitty, kiraalinen keskus ja sen vuoksi se esiintyy (-) ja (+)-enantiomeereinä.

OH

10 '<H(CV3-OH!>F

Raseemisen BMY 14802:n hajoittamiseksi sen enantio-meereiksi käsitellään raseemista vapaata emästä joko S—(—)— tai R-( + )- C*L -metyylibentsyyli-isosyanaatin kanssa 15 diasteromeeristen karbamaattien seosten saamiseksi.

Reaktiosta S-(-) ja R-(+)-isosyanaattien kanssa saadut puhtaat kiteiset diastereomeerit lohkaistaan trikloorisilaanin avulla, jolloin saadaan BMY 14802:n (-)- ja (+)-enantio-meerit. Nämä isosyanaattia olevat hajottavat aineet ovat 20 kaupasta saatavissa ja tällaisten reagenssien käyttöä ra-seemisten alkoholien ja amiinien hajoittamiseksi on selos-. tettu kirjallisuudessa. Kyseisten enantiomeerien hajottami nen suoritettiin käyttäen kaaviossa 5 esitettyä menetelmää.

26 84478

Kaavio 5 OH _

Raseeminen BMY 14802

OI

CHNCO

,r S-(-)tai R"(+) ’Ότ^Ο-©·’ 4

H3C

p diasterecmeeristen karbamaattien seos

Puhdas diasterecmeeri S-{-)- Puhdas diastereomeeri R- (+) - , . . isosyanaatista isosyanaatista 1

SiHC13 Si HC13 *r "f BMY 14802:n (-)-enantianeeri BYM 14802:n (+)-enantianeeri 27 84478

Ihanteellisessa tapauksessa olisi kaksi diastereo-meeriä pitänyt saada raseemisen BMY 14802:n reaktiosta käytetystä isosyanaatista huolimatta. Kussakin tapauksessa saatiin kuitenkin yksi kiteinen diastereomeeri suodattamalla 5 eikä enempää kiteistä ainetta voitu saada suodoksesta.

Yritykset erottaa ja eristää toinen diastereomeeri suodoksesta kromatografiaa käyttäen eivät onnistuneet. Käytännössä antoi raseemisen karbinolin käsittely S-(-)-isosyanaatin kanssa vain yhtä diastereomeeriä kiteisessä muodossa, 10 joka eristettiin ja lohkaistiin trikloorisilaanin avulla, jolloin saatiin BMY 14802:n puhdasta (-)-enantiomeeriä. Vastaavasti antoi R-(+)-isosyanaatti puhdasta kiteistä diastereomeeriä, joka voitiin lohkaista ja tällöin saatiin BMY 14802:n (+)-anantiomeeriä.

15 Enantiomeerien biologisen aktiviteetin arviointi osoitti, että (-)-enantiomeeri oli tehokkaampaa kuin raseeminen aine apomorfiinillä aiheutetun sterotypian ehkäisyssä rotilla, mutta se oli vähemmän tehokasta neuro-leptillä aiheutetun katalepsian kumoamisessa. Päinvastainen 20 oli asian laita BMY 14802:n (+)-enantiomeerin kohdalla.

Tästä voitiin vetää se johtopäätös, että mitään huomattavaa etua ei ole kummallakaan enantiomeerillä farmakologisen profiilin osalta potentiaalisena antipsykoottisena aineena verrattuna raseemiseen seokseen.

25 Keksintö valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä, joissa kaikki lämpötilat on esitetty Celsiusasteina ellei toisin ole nimenomaan mainittu.

Ydinmagneettisen resonanssin (NMR)-spektritiedot tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (£) ilmaistuna miljoo-30 nasosissa (ppm) vertailustandardina käytettyyn tetrametyy-lisilaaniin (TMS) nähden. Suhteellinen alue, joka on ilmoitettu eri siirtymille protoni-NMR-spektrituloksissa, vastaa molekyylissä olevan erityisen funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne kerrannaisuuden 35 suhteen on esitetty seruaavilla termeillä: leveä yksittäis-viiva (bs), yksittäisviiva (s), moninkertaistunut viiva (m), 28 84 478 kaksoisviiva (d), kaksoisviivojen kahdennus (dd) tai nelinkertainen viiva (q). Käytettyjä lyhenteitä ovat DMSO-dg (deuterodimetyylisulfoksidi), EDCI3 (deuterokloroformi) ja lyhenteet ovat muuten tavanomaisia. Infrapuna (IR)-spektri-5 tiedot käsittävät vain absorptioaaltoluvut (cm-*), joilla on funktionaalista ryhmää identifioiva arvo. IR-määrityk-set suoritettiin käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimennus-aineena. Alkuaineanalyysit on ilmoitettu paino-%:eina. Välituotteiden valmistus 10 Esimerkki 1 -kloori-p-fluoributyrofenonietyleeniketaali(III) Liuosta, joka sisälsi f-kloori-p-fluoributyrofenonia (50 g, 0,25 moolia kaupasta saatava), etyleeniglykolia ja (50 ml) p-tolueenisulfonihappoa (0,1 g) 300 ml:ssa bentsee-15 niä, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia samalla kun reaktiossa syntynyt vesi poistettiin Dean Stark'in vedenerottimen avulla. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin laimealla natriumbikarbonaatilla, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja 20 bentseeni poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin, jolloin saatiin 57,7 g (93 %) tuotetta, l.p. 106-112°/0,01 torria.

Esimerkki 2 5-fluori-2-(1-piperatsinyyli)pyrimidiini (Ha) 25 (1) Etyyli-4-(5-fluori-4-metyylitio-2-pyrimidinyyli)- 1- piperatsiinikarboksylaatti (VI): Seosta, joka sisälsi 2- kloori-5-fluori-4-metyylitiopyrimidiiniä (VII, 28,3 g, 0,16 moolia), N-karboksipiperatsiinia (VII, 25,26 g, 0,16 moolia), kidevedetöntä (66,0 g) ja katalyyttisen 30 määrän KI 400 ml:ssa asetonitriiliä, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjäjää käyttäen 18 tuntia.

Kuuma reaktioseos suodatettiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 29,8 g (62 %) tuotetta.

35 29 84478 (2) Etyyli-4-(5-fluori-2-pyrimidinyyli)-1-piperat-siinikarboksylaatti (V): Seosta, joka sisälsi etyyli-4-(5-fluori-4-metyylitio-2-pyrimidinyyli)-1-piperatsiini-karboksylaattia (VI, 29,8 g, 0,1 moolia) ja Raney-nikkeli-5 katalysaattoria (15 teelusikallista) 550 mlrssa etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 48 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen kahdesti etanolista, jolloin saatiin 11,2 g (45 %) tuotetta, s.p. 104-107°.

10 Tämän välituotteen (V,ll,2 g 0,04 moolia) liuosta 100 mlrssa 6-n HC1 hämmennettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen yön yli. Jäähdytetty reaktioseos tehtiin alkaliseksi lisäämällä 50 %:tista NaOH, uutettiin eetterillä ja uutos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, 15 jolloin saatiin 7,23 g (100 %) tuotetta viskoosisena öljynä jota voidaan käsitellä HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saadaan hydrokloridisuola, s.p. 250-252°.

Analyysi: Lasketut arvot kaavalle CgH^^FN^:HC1: 20 C, 43,95; H, 5,54; N, 25,63.

Saadut arvot: C, 44,23; H, 5,57; N, 25,38.

Edellä oleva esimerkki valaisee menetelmää A kaaviossa 2. Esimerkki 3 5-bromi-2-(1-piperatsinyyli)pyrimidiini (IIc) 2 5 Tämä esimerkki valaisee kaavion 2 menetelmää B. Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 1-(2-pyrimidinyyli)-piperatsiinia (16,4 g, 0,1 moolia) 100 mlrssa 1-n HC1, lisättiin tipottain bromia (15,98 g, 0,1 moolia). Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty 0°:ssa 0,5 tuntia, kuumennettiin 30 o sitä 100 :ssa siksi kunnes punainen väri oli hävinnyt.

Seos suodatettiin, jäähdytettiin, tehtiin alkaliseksi 50 %:sella

NaOH:11a ja uutettiin eetterillä. Kuivattu uutos (MgSO^) haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 14,5 g (62 %) tuotetta, s.p. 73-75°.

Muuttamalla sopivasti tätä menetelmää voidaan valmistaa 35 30 84478 5-kloori-välituotetta, Hb, sekä 5-jodi-välituotetta, Ild. Esimerkki 4 5-kloori-2-(1-piperatsinyyli)pyrimidiini (Hb) Tämä esimerkki valaisee kaavion 2 menetelmää C. Kloori-5 kaasua kuplitettiin liuokseen, joka sisälsi etyyli-4-(2-pyri-midinyyli)-1-piperatsiinikarboksylaattia (31,4 g, 0,133 moolia) 150 ml:ssa 1-n HCl, 15 minuutin ajan. Reaktioseos jäähditettiin jäissä ja kiinteä tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,3 g (54 %) 5-kloori-N-karbo-10 etoksi-välituoteyhdistettä, s.p. 80-83°. Tämä välituote hydrolysoitiin happamissa olosuhteissa siten kuin esimerkissä 2 on 5-fluori-yhdisteen yhteydessä esitetty.

19,3 g:sta (o.07 moolia) N-karboetoksivälituoteyhdistettä saatiin 10,7 g (77 %) yhdistettä Hb.

15 Esimerkki 5 5-jodi-2-(1-piperatsinyyli)pyrimidiini (Ild) Tämän reaktiovälituotteen valmistus voidaan suorittaa muuttamalla valmistusmenetelmiä, jotka on esitetty eräiden 2-amino-5-jodipyrimidiinien synteesien yhteydessä, kuten on 20 selostettu artikkelissa J.P. English, et ai. , JACS, 68, 1039 (1946). Palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennettua seosta, joka sisältää 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia (5,0 g, 0,03 moolia) ja merkuriasetaattia (19,2 g, 0,06 moolia) 90 ml:ssa jääetikkaa, käsitellään jodin kanssa 25 (9,4 g, 0,037 moolia). 15 minuutin kuluttua reaktioseos lisätään liuokseen, joka sisältää kaliumjodidia (21 g) ja natriumsulfiittia (4,5 g) 125 ml:ssa vettä. Saatu seos suodatetaan ja suodos neutraloidaan 50 %:sella NaOH-liuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-30 uutos pestään peräkkäisesti kaliumjodidiliuoksella ja natriumsulfiittiliuoksella, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä toivotuksi tuotteeksi.

3i 84478 I-tuotteiden synteesi Esimerkki 6 1- (4 — fluorifenyyli)-4-/4-{5—fluori-2-pyrimidinyyli) -1-piperatslnyyli/butanoni-hydrokloridi (Ia) 5 Seosta, joka sisälsi 5-fluori-2-(1-piperatsinyyli) pyrimidiiniä (Ha, 7,3 g, 0,04 moolia), }f-kloori-p-fluoributyrofenonietyleeniketaalia (IV, 14,5 g, 0,06 moolia), kidevedetöntä ^<30^(24,8 g) ja katalyyttisen määrän KJ 100 ml:ssa asetonitriiliä, hämmennettiin ja kuumennettiin 10 palautusjäähdyttäjää käyttäen 36 tuntia. Kuuma seos suodatettiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin 20 ml:n kanssa 3-n HC1 ja 100 ml:n kanssa etanolia. Jäissä jäähdyttämisen jälkeen tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,6 g (50 %) tuotetta valkoisena 15 kiinteänä aineena s.p. 234-236°.

Analyysi: Lasketut arvot kaavalle ^3^20^^4^ * : C, 56,48: H, 5,53; N, 14,64

Saadut arvot: C, 56,27; H, 5,52; N, 14,27.

NMR (DMSO-d,): 2,10 (2,m); 3,20 (5,m); 3,54 (4,m); 4,58 (2,m); 7,34 (2,m); 8,08 (2,m); 8,55 (2,2); 11,60 (l,bs).

IR (KBr): 960, 1235, 1245, 1365, 1510, 1460, 1600, 1680, 2550 ja 2920 cm-1.

Esimerkki 7 25 4-/4-/fe-fluori-2-pyrimidinyyli7-l-piperatsinyyli7- 2cllIlΐiM2£ϊf®ίlYZiJJ_^Ht^2iiIilΣ^£2]ll^£i^i_iί^JL_¢ί£^l§®ί^Ili.

Seosta, joka sisälsi edellä esimerkissä 6 valmistettua yhdistettä Ia (7,6 g, 0,02 moolia) ja natriumboorihydridiä (2,3 g, 0,06 moolia) 650 ml:ssa etanolia, hämmennettiin 30 yli yön. Seosta käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksen kanssa, hämennettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin 1-n NaOH ja me-tyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 35 (MgS04) ja hauhdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 32 84478 etanoliin (käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksen kanssa ja jäähdytettiin) . Hydrokloridisuola koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,2 g (81 %) tuotetta, s.p. 236-238°.

5 Analyysi: Lasketut arvot kaavalle ci8H22F2N4°*HC1: C. 56,18: H, 6,03; N, 14,56.

Saadut arvot: C, 55,98; H, 6,06; N, 14,23.

NMR (DMSO-dg): 1,71 (2,m); 3,10 (4,m); 3,47 (4,m); 4,59 (3,m); 5,30 (l,bs): 7,11 (2,m); 7,40 (2,m); 8,53 10 (2,); 11,50 (l,bs).

IR (KBr); 955, 1220, 1235, 1370, 1440, 1455, 1480, 1510, 1560, 1605, 2600 ja 2920 cm"1.

Esimerkki 8 •<.,p^-bis- (4—f luorifenyyli) -4- (5-f luori-2-pyrimidi- 15 nyyli)-l-piperatsiinibutanoli-hydrokloridi (Ie)_

Grignard'in yhdisteeseen, joka oli valmistettu tavalliseen tapaan 4-bromifluoribentseenistä (6.3 g, 0,03 moolia) ja magnesiumlastuista (9,73 g, 0,03 moolia) 40 ml:ssa kuivattua tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, joka sisälsi 20 edellä esimerkissä 5 valmistettua yhdistettä Ia (7,87 g, 0,023 moolia) 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia, jäähdytettiin ja käsiteltiin NaCl-liuoksen kanssa. Dekantoitu tetrahydrofuraaniliuos haihdutettiin tyhjössä 25 liuottimen poistamiseksi ja öljymäiselle jäännökselle suoritettiin pikakromatografointi käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina heksaani-etyyliasetaatti-(3:7)-seosta.

Fraktiot, jotka sisälsivät yhtä ainoata komponenttia (Rf 0,43 heksaani-etyyliasetaatti (3:7) seoksessa), yhdis-30 tettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,2 g viskoosista öljyä. Viimemainitun etanoliliuosta käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksen kanssa, jonka jälkeen etanoli poistettiin tyhjössä ja jäännökselle suoritettiin aseotrooppinen tislaus 100 ml:ssa bentseeniä. Tämän saadun liuoksen väke-35 voimisesta ilmakehän paineessa puoleen tilavuuteen oli 33 84478 seurauksena kiinteän aineen erottuminen. Kiinteä tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,9 g (17 %) tertiäärisistä karbinolituotetta, s.p. 153-155°.

5 Analyysi: Lasketut arvot kaavalle C^^H^^F^N^O'HCl: C, 60,19; H, 5,47; N, 11,70.

Saadut arvot: C, 60,30; H, 5,36; N, 11,78.

NMR (DMSO.dJ: 1,66 (2,m); 2,34 (2,m); 3,08 (4,m); b 3,42 (4,m) ; 4,50 (2,m); 5,82 (l,bs); 7,07 (4,m); 7,46 10 (4,m); 8,50 (2,s); 11,30 (l,bs) .

IR (Kbr): 835, 950, 1220, 1235, 1365, 1450, 1490, 1510, 1560, 1605, 2590 ja 2930 cm-1.

Käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä voidaan lisä-esimerkkejä kaavan I tuotteista syntetisoida nouttamalla 15 oleellisesti samoja menetelmiä kuin edellä on esitetty. Eräitä kaavan I mukaisia muita tuotteita, joita voidaan syntetisoida, on esitetty taulukossa 4. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X = 2 , valmistetaan käyttämällä

C

20 esimerkissä 6 esitettyä menetelmää.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X = CHOH, voidaan valmistaa käyttämällä esimerkissä 7 esitettyä menetelmää ja niitä yhdisteitä, joissa X = CROH, voidaan valmistaa esimerkin 8 mukaan.

34 84478

Taulukko 4

Muita kaavan I mukaisia tuotteita Ό- ·~Ο0"

Esimerkki X Y s.o.°c saaiitc %a Kaavab 9 OO Cl 115-117 45 C18H20C1FN4° 10 0-0 Br 129-131 33 CloHonBrFN,0

10 2ϋ H

11 0-0 I - - C H FIN O

18H20fiW4° 12c· CHOH B 204-206 56 ' C18H237N4°*HC1

13 CHOH a 230-232 50 C^H-.CIFN.O-H.O

lo LL k 2 14 CHOH Br 235-237 54 C18H22BrFK4°*HC1 15 CH0H i c18h22fin4o 16 C2H5COH F 208-210 24 C20H21F2N4°*HC1 17 F 192-19A 25 ci9*24F2N40*HC1 a. Kaikki yhdisteet kiteytettiin uudelleen etanolista.

b. C:n, H:n ja N:n analyysien tulokset olivat kaikki + 0,4 %:n puitteissa yhdisteille, joilla on mainitut sulamispisteet, lasketuista arvoista.

c. Tekniikan tason mukainen vertailuyhdiste.

35 84478

Esimerkki 18 5-fluori-2-/4-/3-/2-(4—fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yyli/-propyyli7-l-piperatsinyyli/-pyrimidiinihydrokloridi (I *)_ 5 Seosta, joka sisälsi V^-klooriketaalia (III; 27,49 g, 0,112 moolia); piperatsiinia (48,24 g, 0,56 moolia); kalium-karbonaattia (46,43 g =,33 moolia) ja katalyyttisen määrän kaliumjodidia kaikki 358 mlrssa asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia. Kuuma reaktioin seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä jäännökseksi, joka jaettiin veden (250 ml) ja eetterin kesken. Vesikerros uutettiin vielä eetterillä, eetteriuutokset yhdistettiin ja kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 28,5 g 1-/3-/2-(4 — fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-^ 2-yyli/piperatsiinia (XIII).

Seosta, joka sisälsi piperatsiini-välituotetta (XIII; 7,8 g, 0,026 moolia), 2-kloori-5-fluori-4-metyyli-tio-2-pyrimidiiniä (4,73 g, ,026 moolia), jauhemaista kaliumkarbonaattia (11,05 g) ja katalyyttisen määrän kalium- 20 jodidia 80 mlrssa asetonitriiliä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 11,1 g jäännöstä, jolle suoritettiin pikakromatografointi (3 % metanolia/metyleeniklori). Sopivat fraktiot yhdistettiin, 25 liuotettiin lOmlraan etanolia, jäähdytettiin ja käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksen kanssa, josta saatiin 1,5 g 5-fluori- 2-/4-/3-/2- (4-fluorifenyyli) -1,3-diokslan-2-yylf/propyyli,7“ l-piperatsinyyli7-4-(metyylitio)pyrimidiini-hydrokloridia, (XXII), s.p. 233-235°.

30

Analyysi: Lasketut arvot kaavalle C2lH26F2N4^2^ *HC1: C, 53,33; H, 5,75; N, 11,85 Saadut arvot: C, 53,53; H, 5,81; M, 12,03.

35 36 84 478 5-f luor i-2-/4-[3-£2- (4-f luorifenyyli) -1,3-dioksolan-2-yyli(,7“propyyll7-l-piperatsinyyliJ7-4-metyylitio7pyriinidiiniä (XXII; 7,45 g, 0,017 moolia), trietyyliamiinia (3,05 g, 0,034 moolia); 2 teelusikallista Raney-nikkeliä vedessä 5 sekoitettiin etanoliin (125 ml) ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä noin 1/5-tilavuuteen. Epäpuhdas kiteinen tuote saatiin suodattamalla ja sen uudelleenkiteytys 20-25 ml:sta etanolia antoi 1,6 g kiin-10 teätä ainetta, s.p. 220-222°. Tämä kiinteä aine muutettiin hydrokloridisuolaksi etanolissa käyttämällä HCl:n etanoli-liuosta. Suodos ja kuivaus antoi 1,6 g tuotetta, s.p. 242-244 .

Analyysi: Lasketut arvot kaavalle C20H24F2N4°2*HC1:

Saadut arvot: C, 56,12; H, 6,06; N, 21,90.

15 Esimerkki 19 4-(5-fluori-4-metoksi-2-pyrimidinyyli)-<5 -(4-fluori-fenyyli)-1-piperatsiinibutanoli-hydrokloridi_

Noudattamalla esimerkeissä 6-8 esitettyjä menetelmiä, mutta käyttämällä lähtöaineena 2-kloori-5-fluori-4-metyyli-20 tiopyrimidiiniä voidaan syntetisoida karbinolivälituote-yhdiste 4-/5-fluori-4-(metyylitio)-2-pyrimidinyyli/-4-/4-fluorifenyyli7-l-piperatsiinibutanoli. Seosta, joka sisälsi 3,77 g:n (0,01 moolia) suuruisen osan tätä välituotetta ja KOH (7 ,54 g) metanolissa (75 ml), kuumennettiin 25 palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia. Metanoli poistet tiin tyhjössä ja uutos liuotettiin veteen. Vesiliuos uutettiin etyylieetterillä, eetteriuutokset yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä 2,2 g:n suuruiseksi jäännökseksi, jolle suoritettiin pikakromatografointi (etyyliasetaatti).

50 Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 1,6 g öljy-mäistä tuotetta, joka muutettiin hydrokloridisuolaksi HCl:n etanoliliuosta käyttäen, jolloin saatiin 1,5 g kaavan I'd mukaista tuotetta, s.p. 235-237°.

Analyysi: Lasketut arvot kaavalle ci9H24F2°2‘HCl; C, 55,01; H, 6,07; N, 13,50.

Saadut arvot: C, 55,02; H,6,22; N, 13,28.

35 37 84478

Esimerkki 20.

(—) — oi— (4-fluorifenyyli) -4- (5—f luori-2-pyrimidinyyli) -1-piperatsiinibutanoli-hydraatin eristäminen_

Seosta, joka sisälsi o*—(4-fluorifenyyli)-4-(5-fluori-5 2-pyrimidinyyli)-1-piperatsiinibutanolia (BMY 14802; 9,47 g, 0,027 moolia) 400 ml:ssa bentseeniä, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 4 tuntia käyttäen Dean Stark'in loukkua hydraattiveden aseotrooppista poistamista silmälläpitäen. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty huoneen 10 lämpötilaan, lisättiin S-(-)-o^-metyylibentsyyli-isosyanaattia ja seosta hämmennettiin ^-kaasun alaisena 18-20 tuntia.

Sen jälkeen kun seos oli saanut seistä huoneen lämpötilassa 60 tuntia, poistettiin siitä liuotin tyhjössä ja jäännökselle suoritettiin pikakromatografointi käyttäen pii-15 happogeeliä ja eluenttina etyyliasetaattia. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 13,07 g öljyä, joka liuotettiin 5-7 ml:an etanolia ja pantiin jääkaappiin. Saatu kiteinen sakka koottiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä 70°:ssa, jolloin saatiin 5,13 g karbamaattijohdan-20 naista, s.p. 117-119°. Protoni-NMR osoitti tämän aineen olevan yhtä ainoata diastereomeeriä.

Edellä saatua karbamaattia (4,75 g, 0,0096 moolia) ja trietyyliamiinia (1,17 g, 0,0116 moolia) hämmennettiin 60 mlrssa bentseeniä Nj-atmosfäärin alaisena. Seokseen lisät-25 tiin tipottain noin 20 minuutin kuluessa liuos, joka sisälsi trikloorisilaania (1,44 g, 0,0106 moolia) 30 ml:ssa bentseeniä. Seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen tunnin ajan. Reaktioseos uutettiin 2 x 100 ml :11a kyllästettyä ammonium-30 kloridiliuosta. Vesiuutos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivauksen (MgSO^) jälkeen metyleenikloridiuutos väkevöitiin tyhjössä ja jäännökselle suoritettiin pikakromatografointi käyttäen piihappo-geeliä ja eluenttina metyleenikloridirmetanoli (19:1)-seosta.

35 Fraktiot, jotka sisälsivät sen komponentin, jonka Rf-arvo oli 0,44 (metyleenikloridi/-metanoli, 19:l-seos) yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,04 g kiin- 38 8 4 4 7 8 teätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,3 g BMY 14802:n (-)-enantiomeeriä, 2 5 s.p. 123-125°, - “15,2° (konsentraatio 0,5 paino-% metanolissa). {-)-enantiomeerin saanto laskettuna raseemi-5 sesta aineesta oli 27,3 %.

Analyysi: Lasketut arvot kaavalle ci8H22F2N40,°'25H20 (molekyylipaino = 352,9): C, 61,26; H, 6,43; N, 15,88; H20, 1,28.

Saadut arvot: C, 61,29; H, 6,46; N, 15,85; 10 H20, 1,33.

Esimerkki 21 ( + ) - <A- (4 —f luorifenyyli) -4- (5-f luori-2-pyrimidi- nyyli)-1-piperatsiinibutanoli-hydraatin eristäminen_

Seuraava menetelmä oli identtinen edellä esimerkissä 20 esitetyn kanssa. Raseemisesta, vapaana emäksessä olevasta BMY 14802:sta (9,47 g 0,027 moolia) ja R-( + )-o^-me-tyylibentsyyli-isosyanaatista (4,0 g, 0,027 moolia) saatiin 400 ml:ssa bentseeniä kromatografiän ja uudelleenkitey-tyksen jälkeen 5,3 g karbamaattia, s.p. 117-119°. Protoniko NMR vahvisti sen , että tämä aine oli yhtä ainoata diastereo-meeriä.

Jatkamalla edellä esitetyn esimerkin 20 menetelmää käsiteltiin karbamaattia (5,29 g, 0,0107 moolia) trikloori- silaanin (1,59 g, 0,0117 moolia) kanssa trietyyliamiinin (1,29 g, 0,0127 moolia) läsnäollessa bentseenissä (90 ml).

Kromatografiän ja uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin 2,2 g BMY 14802:n (+)-enantiomeeriä, s.p. 123-125°.

25 0 = + 15,4 (konsentraatio 0,5 paino-% metanolissa).

Saanto laskettuna raseemisesta aineesta oli 44,5 %.

3 n

Analyysi: Lasketut arvot kaavalle C^gH^F^N^OjO,251^0 (molekyylipaino = 352,9): C 61,26; H, 6,43; N, 15,88; H20, 1,28.

Saadut arvot: C, 61,27; H, 6,50; N, 16,14; H^O, 1,31.

35

Claims (4)

39 84478

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fluori-fenyylibutyyli-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinijohdannais-5 ten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10 (I) tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa

15. I-1 OH ••Il i X on -C-, 0 0 tai -CR- , jolloin R on C^-al- X kyyli, vety tai fluorifenyyli; Y on halogeeni ja Z on 20 alempi alkoksi tai vety; tunnettu siitä, että (a) -kloori-p-fluoributyrofenoni, jolla on kaava (IV) : 25 - (IV) saatetaan reagoimaan etyleeniglykolin kanssa γ-kloori-p-fluoributyrofenonietyleeniketaalin saamiseksi, jolla on kaava (lii) .-- 30 j\ P (III) (b) kohdassa (a) muodostettu kaavan III mukainen 35 yhdiste saatetaan regoimaan 2-(1-piperatsinyyli)-4-Z'-5- Y-pyrimidiinin kanssa, jolla on kaava (XVII) 40 84 478 οεΡ 5 (XVII) jossa Ζ' on vety tai metyylitio, tai piperatsiinin ja sen jälkeen 2-kloori-4-Z'-5-Y-pyrimidiinin kanssa, jolla on 10 kaava (VII) °<cf' 15 (VII) jolloin saadaan 2-[4-[3-[2-(4-fluorifenyyli)-l,3-diokso-lan-2-yyli]propyyli]-1-piperatsinyyli]-4-Z'-5-Y-pyrimi-diini, jolla on kaava (XXII) 20 25 (XXII) ja kun Z' on metyylitio (c) käsitellään kohdassa (b) muodostettua kaavan XXII mukaista yhdistettä Raney-nikkelin kanssa, jotta 30 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on vety ja X °n £ o \ / /cv tai alkoksidin kanssa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on alempi alkoksi ja X on I I 0 0 35 \ / c / \ 4i 84478 ja haluttaessa (d) hydrolysoidaan saadun, kaavan I mukaisen yhdisteen syklinen ketaaliryhmä X happamessa väliaineessa, 5 jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on - 0 tt -C-, ja haluttaessa (e) saatetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 10. tl -C-, reagoimaan joko natriumboorihydridin kanssa, jotta saadaan OH t kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CR- ja R on vety, 15 tai sopivan Grignard-reagenssin kanssa, jotta saadaan kaavan I mukainen OH \ yhdiste, jossa X on -CR- ja R on C1.4-alkyyli tai fluori-20 fenyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-£luori- 25 fenyyli)-4-[4-(5-fluori-2-pyrimidinyyli)-l-piperatsi- nyyli]butanoii.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[4-(5-bromi-2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]-l-(4-fluorifenyyli)bu- 30 tanolin hydrokloridi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-fluorife-nyyli)-4-[4-(5-kloori-2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]-butanolin hydraatti. 42 84478