JPS6175A

JPS6175A - 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPS6175A
Application number: JP60043555A
Authority: JP
Inventors: ジヨセフ　ピー　イエヴイツチ; ウオルター　ジー　ロベツク　ジユニア
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-03-06
Filing date: 1985-03-05
Publication date: 1986-01-06
Also published as: JPS6334152B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複素環
炭素化合物、並びにその製造および使用法に関する。詳
しくは、本発明は１置換基がピリミジン−２−イル、好
ましくは５位置でハロゲンにより置換されたピリミジン
−２−イル、であり；他の置換基が末端に４−フルオロ
フェニル環をもつ４炭素アルキレン鎖である１、４−二
置換ピペラジン誘導体に関する。末端炭素はまたカルボ
ニル、カルビノールまたはケクール官能基を与える酸素
原子に結合している。さらに末端炭素はアルキル基また
は第２の４−フルオロフェニル環のような置換基をもつ
ことができる。

関連技術は次の一般構造式（１）：（式中、Ａ「はフェニル環であり、Ｘばカルボニルまた
はカルビノール基であり、ａｌｋはアルキレン鎖であり
、Ｂは複素環である）の観点で調べることができる。一
般に、これらの化合物は抗精神病性のブチロフェノン化
合物およびカルビノール誘導体の関連物として分類する
ことができる。この関連において、技術状態はＢｕｒｇ
ｅｒｅ’　ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｃｈｅｍｉｎｔｒｙ
、　　４版、パー）ＩＩ［、Ｍ、　　Ｅ、　Ｗｏｌｆｆ
）Ｌ　　ジョン、ワイリ−、アンド、ザンズ、ニューコ
ーク　（１９８１）９１７〜９１８頁の第５６章に論評
されている。

しかし最も密接に関連する技術は、種々の作用のなかで
ＣＮＳ抑制性を有する１−ブチル−４−ヘテロアリール
ピペラジン化合物に関連するＪ　ｆｌｎｓｓｅｎに対し
発行された一連の３つの特許に含まれるものであると思
われる。

１９６１年４月１日に発行された米国特許第２．９７９
，５０８号にはＡｒが置換フェニルであり；Ｘがカルボ
ニルまたはカルビノールであり；ａｒｋがＣ０〜Ｃ６ア
ルキレンであり；Ｂが２−ピリミジニルまたは２−ピリ
ジニルであることができる一連の化合物が開示された。

化合物（１ａ）および（１ｂ）が特定的に開示された。

Ｍ。

（Ｉａ）（ｌｂ）：またアザペロンとして知られ抗精神病薬とし
て臨床的に使用される。

それにはピリミジニル環上のハロケン置換暴の開示がな
（、またピリミジニルピペラジン部分に結合したフルオ
ロフェニルブタノール鎖の特定的開示がない。

１９６１年５月２３日に発行された米国特許第２．９８
５，６５７号にはＡｒがハロフェニルであり、Ｘがカル
ボニルてあり、ａｌｋがＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｂが種々の複素環の中でピリミジニルおよびクロロピリ
ダジニルである一連のブチロフェノンが開示された。特
定的に開示されたものは（１ｃ）および（１ｄ）として
示す次の２化合物であった。

（Ｉｅ）化合物（１ｃ）はまたドイツ公開、ＤＥ２　、０５３．
７５９号、１９７）年５月２７日、に開示された。これ
もまたハロゲン化ピリジニル環は開示または特許請求さ
れなかった。

１９６１年２月２８０に発行された米国特許第２．９７
３，３６０号にはＡｒが２−チェニルであり；Ｘがカル
ボニルまたはカルビノールであり；ａｌｋがＣ２および
Ｃ３アルキレンであり；Ｂが２−ピリミジニルまたは２
−ピリジルである一連のＣＮＳ抑制性化合物が開示され
ている。この特許中に特定的に例示し特許請求された最
も関連する化合物は構造（ｌｅ）：（Ｉｓ）として示される。

下記文献は関連するけれども、本出願に開示する新規化
合物に対する関連は一層少ない。

１９６７年１月１７日に発行されたＲｅｇｎｉｅｒ他の
米国特許第３．２９９，（１６７号には２−ピリミジニ
ルピペラジンに結合したヘンシル型部分を含む化合物が
開示されている。末梢血管拡張策、鎮痛薬および抗炎症
薬として有用であるといわれるこの系列の特定の例は構
造（２）として示される。

１９７４年４月にＲｅｇｎｉｅｒ他に対し発行された米
国特許第３．８０８，２１０号は構造（３）のようなピ
リミジニルピペラジン部分を有する一連のアリールオキ
シプロパツールアミン抗高血圧性化合物に関する。しか
し、これらの化合物はブチロフェノン類またはその誘導
体ではない。

１９８２年２月２３日にＭａｒｋｔｖｅｌｌに発行され
た米国特許第４　、３１６．８９９号は構造（４）によ
り例示されるようなピリミジニル、ピペラジンを含む他
の一連の了り一ルオキシプロバノ〜ルアミン抗高血圧性
化合物に関する。

最も広い観点において、本発明は式Ｉ：■ 〔式中、Ｘは−Ｃ−（カルボニル）、またはＨ ― −ＣＲ−（カルビノール）、（但し、ＲはＣ３〜、アル
キル、水素またはフルオロフェニルである）であり、Ｙ
は水素またはハロゲンであるが、Ｘがカルボニル成分で
あるときＹはハロゲンのみである〕の化合物またはその製剤上許容される酸付加塩により特
徴（」りられる神経弛緩（抗精神病）性を有するピペラ
ジニルブチロフェノン誘導体に関する。

ここに用いたハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素および、好
ましくはフッ素を表わすことを理解ずべきである。好ま
しい化合物はＸがＲ＝Ｈを有するカルビノールであり、
Ｙがフッ素である化合物である。最も好ましい化合物に
おいてＸは本発明は立体異性体並びに光学異性体、例え
ば鏡像体の混合物、並びに個々の鏡像体およびジアステ
レオマーを含むものであることを理解すべきであり、そ
れはこの系列のカルビノール化合物中の構造不斉の結果
体ずる。個々の異性体の分離は当業者によく知られた種
々の方法の適用により遂行される。

医療用には製剤上許容される酸（；Ｊ加塩、陰イオンが
毒性または有機陽イオンの薬理的活性δこ重大に寄与し
ない塩、が好ましい。酸付加塩は構造Ｉの有機塩基と有
機または無機酸との反応により、好ましくは溶液中の接
触により、あるいは当業者に入手可能な文献に記載され
た任意の標（Ｖ釣力法により得られる。有用な有機酸の
例はマレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル
酸、イセチオン酸、コハク酸、バム酸、シフラム酸、ピ
バリン酸などのよ・うなカルボン酸であり、有用な無機
酸はハロゲン化水素酸例えばＨＣＩ　、ＨＢｒ　、　ｔ
ｌｌ；硫酸、リン酸などである。

本発明の化合物は向精神性を有する有用な薬理学的薬物
である。この関連において、それらは非毒性用量で選択
的中枢神経系活性を表わし、神経弛緩（抗精神病）薬と
して特に重要である。他の公知抗精神病薬のように、式
Ｉの化合物は人における急性および慢性精神病の症候の
軽減とよく相関することが知られている標準生体内およ
び生体外薬理試験系てしたときに一定の反応をひき起す
。

次の生体内試験系は向精神薬を非特異性ＣＮ　Ｓ　１ｒ
ｆｌ制薬から分類、弁別し、またカタレプシー活性のよ
うな潜在性副作用を決定するのに使用する通常の試験の
例示である。

表　　　　１式Ｉの化合物の評イ酊こ用いた生体内試験１、条件回避
反応（ＣＡＲ）訓練した絶食ラソ）−におけるその電気ショックに対す
る回避反応の希薄化により決定した薬物の精神安定化油
体の４＋す定。Ａ］ｂｅｒ１．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｓＬ。

↓、１５２　（１９６２）；Ｗｕ他、　　、Ｊ　、　Ｍ
ｒ：ｄ、　Ｃｈｅｍ、　＋上主、８７６〜８８１　　（
１９６９）参照。

２１）　アポモルヒネ誘発（ＡＰＯ）雷同症の抑制ドー
パミン作動薬、アポモルヒネ、により誘起された行動症
候群の希薄化により測定し７たう、１−におけるドーパ
ミン作動活性の遮断の評価。

Ｊａｎｓｓｅｎ　　（也、　八ｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ
　　Ｆｏｒｓｃｈ、、　　　Ｉ　　７−。

８４１　　（１９６６）参照。

３、　カタレプシーラットにおける薬物誘発カタレプシー６４人における潜
在性錐体外路症候（ＥＰＳ）の予報である。

Ｃｏ５ｔａｌｌ他、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉａ＋　３４　、　２３３ＳｔａｔｉｓＬ、八５ｓ
ｏｃ、、　　　４　８．　　５　６　５　〜５　９　９
（１９５３）参照。

４、　カタレプシー反転ラノＩ〜における神経弛緩薬誘発カタレプシーを反転す
る薬物の能力の測定。

５、　ノルエピネフリン致死率の抑制ノルアトルナリン作動薬、ノルエピネフリンの致死率の
薬物抑制はα、−７トレナリン作動遮断を示す。

５、　５ｉｄｍａｎ回避試験動物の回避行動が、その逃避行動に影響しないで破壊さ
れるとき抗精神病活性を予報する。ｌ１ｉｌｌａｎｄ　
Ｔｅｄｃｓｃｈｉ、　　ｒ精神薬理学概論Ｊ　、　Ｒｅ
ｅｋ　ａｎｄＭｏｏｒｅ　　Ｃ編）、レイヘン　プレス
、ニューヨーク。

１９７）．２７６頁。

ブチロフェノン類、例えばへロペリドール、および精神
分裂病の治療に有効な多くの誘導体はまた強い［−パミ
ン作動拮抗薬である。しかし、これらの薬物の治療効用
は重大な副作用、殊に運動障害、を伴うことを余儀なく
されている。ブチロフェノン類の短期間使用はしばしば
パーキンノン症候群様錐体外路の副作用（ＥＰＳ）を生
じ、一方その長期全投与は遅発性運動異常症の重大なし
ばしば不可逆的な症候を起すことになる。一般に本発明
の式Ｉの化合物はカタレプシーを誘発できる用によりも
はるかに低い用量水準で重要な抗精神病活性を表わすげ
れども、この系列の一定の代表的なものはまたこれらの
化合物がＥＰＳ副作用を除かれることが充分予想できる
カタレプシー希薄化効果を示す。

これらの化合物の向精神活性および特異性の−・層の指
標として、技術水準の生体外中枢神経系受容体結合手法
を用い゛ることができる。向精神活性または副作用に対
する可能性を扱う脳細胞中の特異的高親和性部位に優先
的に結合する−・定の化合物（通常配位子として示され
る）が確認された。

そのような特異的親和性部位に対する放射性標識配位子
結合の抑制は相当する中枢神経系機能に作用するか、ま
たは生体内副作用を起す化合物の能力の尺度と考えられ
る。この原理は例として示す次の検定に用いられる。

表　　　　２式Ｉの化合物を評価するための仕ドーパミン　　　　Ｏｕｒ　Ｌ　　他、　Ｍｏ１ｅｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋　　１２’。

８００（１９７６）　；５ｃｉｅｎｃｅ、旦紅３２６（
１９７７）　；Ｇｒｅｅｓｅ　　他。

５ｃｉｅｎｃｅ、■２．　４８Ｈ１９７６）。

コリン作動性　　　ヤマムラ他、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｎ
。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、ｌｌ５Ａ　　７　１　１ｉ７２５
　（１９７４）　。

α−受容体　　　　Ｃｒｅｗｓ　（ｌｂ、　５ｃｉｅｎ
ｃｅ、２０２　：３２２（１９７Ｂ）　ＨＲｏｓｅｎｂ
ｌａｔｔ他。

Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、　１６０　：　１８６（１９７
９）　；１１’　Ｐｒ１ｃｈａｒｄ他。

５ｃｉｅｎｃｅ、１９氾１９７（１９７８）；Ｕ’　Ｐ
ｒ１ｃｈａｒｄ他、　Ｍｏ１ｅｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１３　：　４５４（１９７７）
。

セロトニン２型　　　Ｐｅｒｏｕｔｋａ　ａｎｄ　５ｙ
ｎｄｅｒ。

Ｍｏ１ｅｃ、ＰｈａｒｍａｃｏＪ、、　　１６　：６　
Ｂ　？　（１９７９）前記試験のすべてにより確証された薬理学的側面によれ
ば、この弐■の化合物は、それらが標準条件回避反応試
験、Ｓｉｄｍａｎ回避試験およびアポモルヒネ雷同症の
抑制試験において相対的に有力であり、これらの３試験
において≦１００■／　ｋｇ　一体重の経口ＥＴ）ｓｏ
値を有する点で有望な抗精神病薬の可能性を有する。こ
れらの試験における活性は人における抗精神病薬の可能
性を予報すると思われる。副作用に関しては、本化合物
は＞１００■／　ｋｇである経ＤＥ’Ｄ５゜によりカタ
レブ５ｚ　−）、Ｌ成またはα遮断に不活性である。な
お一層重要なことには、本発明の好ましい化合物は経［
１的にＪ５えられる〈２０■／　ｋｇのＥＤＳ。値でカ
タレブう・−を反転する能力を表わす。意外にも本発明
の好ましい化合物は＞１０００ｎＨのＩＣ１゜値を有す
ることにより〔３旧スピベロン結合の抑制に非常に低い
活性を示す。条件回避試験およびアポモルヒネ雷同症の
抑制における有意な潜在的能力をもった線条体組織にお
けるこれらの化合物のドーパミン作動性結合における潜
在的能力の欠如はこれらの化合物が非定型の抗精神病薬
であることを示唆する本発明の最も好ましい化合物（Ｘ
　＝　−Ｃｌｌ０１１−２Ｙ＝Ｆ　、またＭ　Ｊ　１４
８０２として知られる）はセロトニン作動性、α２−ア
ドレナリン作動性、コリン作動性、ＧＡＢＡおよびアヘ
ン剤結合部位で本質的に不活性である。ＣＡＲおよびア
ポモルヒネ雷同症の抑制におけるＭ　Ｊ　１４８０２の
作用の持続はそれぞれ７および４時間以上であることが
認められた。対照的にＭ　Ｊ　１４８０２のデスフルオ
ロ類位体（Ｙ＝Ｈ）のＣＡＲ活性は３時間後に失なわれ
る。

表３はＭ　Ｊ　１４８０２の生物学的側面と標準対照薬
物チオリダジンおよびクロザピンのそれらとの比較が示
される。条件回避反応およびアポモルヒネ雷同症の抑制
の試験データに基き、本化合物が対照薬物クロザピンと
同様に抗精神病薬として使用されることが予期される。

表に見られるように、Ｍ　Ｊ　１４８０２は潜在的な非
定型の抗精神病薬であると思われる。この関連において
、それは抗精神病性効能を予報する生体内試験において
作用の潜在的能力および持続を表わす。この化合物の特
有の観点にはその非常に弱いドーパミン受容体結合およ
び、それがカタレプシーを起さないだけでなく、また神
経弛緩薬誘発カタレプシーを反転する事実が含まれる。

さらにＭ　Ｊ　１４８０２は抗コリン作動性およびα、
−アドレナリン作動性の活性を欠く、これらの活性の１
つまたは両方はほとんどすべての市販および試験抗精神
病薬がもつ副作用である。

上記論議を要約すると、本化合物は神経弛緩（抗精神病
）薬としての使用に殊に適する向精神性特性を有する。

従って、本発明の他の観点は式Ｉの化合物またはその製
剤上許容される酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対する
全身性投与を含む治療の必要な哺乳動物における精神病
状態を改善する方法に関する。弐Ｉの化合物の投与およ
び投与計画は対照化合物、クロザビン、と同様になされ
るべきものと思われる、１’　ｈｅ　、　Ｍ　ｅｒｋ　
　ｌ　ｎｄｅｘ。

１０版（１９８３）、３４４頁およびその参照文献参照
。動物試験に基き、有効経口用量は約２〜５０■／　ｋ
ｇであることを予期することができ、有効非経口用量は
より低（、約０．０５〜１■／　ｋｇ一体重の範囲であ
ると予期できよう。

投薬および投与計画は個々の場合にしっかりした専門家
の判断を用い受容体の年令、体重および状態、投与経路
並びに病気の性質および重大性を考慮して慎重に調整す
べきであるけれども、−・般に１日量は、非経口的に投
与するとき約０．０５〜約ｌ０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．１〜２　ｍｇ／　ｋｇ、経］」的に投与するとき約
１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２〜３０■／　ｋｇ
であろう。ある場合には十分な治療効果をより低い用量
で得ることができ、また他の場合により多くの用量が必
要であろう。

用いた全身性投与なる用語は経口、直腸、および非経口
（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）径路を示す。一
般に本発明の化合物を好ましい径路である経口的に投与
するとき、非経口的に与えられるより少い量と同様の効
果を生ずるのに多量の活性薬物が必要であることが認め
られよう。良好な臨床実験によれば、本化合物を有害ま
たは不適当な副作用を起さないで有効精神病弛緩（抗精
神病）効果を住するン農度水準で投与することが好まし
い。

治療には、本化合物は一般に、式ｒの化合物またはその
製剤上許容される酸付加塩の有効抗精神病性量および製
剤上許容されるキャリヤーからなる製剤組成物として与
えられる。そのような療法を行なうための製剤組成物は
多量または少量、例えば９５〜０．５％の少くとも１種
の本発明の化合物を製剤キャリヤーと組合せて含有し、
キャリヤーには、無毒性、不活性かつ製剤上許容される
１種またはより多くの固体、半固体または液体の希釈剤
、充てん剤および配合補助剤が含まれる。そのような製
剤組成物は好ましくは投薬単位形態、すなわち所望の治
療反応を生ずるように計算された用量の一部または倍数
に相当する予め定められた量の薬物を含有する物理的に
分離された単位、である。投薬単位は１，２．　３．４
またはより多くの１回量あるいは１回量の’／２．’／
、またはｌ／。

を含むことができる。１回量は好ましくは予定投与計画
によるｌまたはより多くの投薬単位を１適用で投与した
ときに所望の治療効果を生ずる十分な量、通常１日に１
回、２回、３回または４回投与する１日量の全■、半量
、１八量または１八量を含む。他の治療剤もまた存在す
ることができる。

単位用量当り約１〜５００■の活性成分を与える製剤組
成物が好ましく、便宜には錠剤、トローチ剤、カプセル
、粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシル
および水溶液として製造される。好ましい経口組成物は
錠剤またはカプセルの形態であり、結合剤（例えばシロ
ップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん剤（
例えばラルトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネアウム、タルク、ポリエチ
レングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプ
ン）および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の
ような通常の賦形剤を含むことができる。通常の製剤ビ
ヒクルとの式Ｉの化合物の溶液または懸濁液は静脈注射
用の水溶液または筋肉内性入用の油性上、濁液のような
非経口組成物に使用される。非経口使用する所望の清澄
性、安定性・および適合性を有するそのような組成物は
活性成分０．１〜１０重量％を水、あるいは多価脂肪族
アルコール例えばグリセリン、プロピレングリコールお
よびポリエチレングリコールまたはそれらの混合物から
なるビヒクル中に溶解することにより得られる。ポリエ
チレングリコールは水および有機液体中に可溶性であり
、約２００〜Ｉ　、　５００の分子量を有する不揮発性
の通常液体のポリエチレングリコールの混合物からなる
。

式１の化合物の一般的製造は図式１に略示される。

図式１に示されるように、５−Ｙ置換Ｉ−ピリミジン−
２−イル−ピペラジン（Ｉ＋）をＫｚＣＯｚの存在下に
γ−クロロケクール（Ｉｌｌｉｌｌ的に入手できるケト
ン１ｖから製造される）でアルキル化し酸性で仕」二げ
ろとケトン生成物、Ｉａ；χ−カルボニル、を生ずる。

エタノール中でｌａをＮ　ａ　Ｂ　Ｈｓで処理すると５
０〜７０％収率で第二級カルビノールＩａ　；Ｘ−カル
ビノール、を生ずる。Ｉａとグリニヤール試薬との反応
は第三級カルビノールＩｃを生ずる。上記図式中Ｒおよ
びＹは前記のとおりである。

構造Ｉａの化合物を製造する手順には第二級アミンのア
ルキル化による第三級アミンの製造に−・般に使用され
る反応条件が含まれる。従って、Ｉａの化合物は適当な
中間体、■と■を、不活性反応媒質中で酸結合剤として
使用するのに適する塩基の存在下に約５０〜約２００°
Ｃの温度で反応させることにより得られる。使用できる
無機および有機酸結合塩基には第三級アミン、アルカリ
およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、または
水素化物が含まれ、炭酸すトリウムおよび炭酸カリウム
が殊に好ましい。明細書を通して示した用語「不活性反
応媒質」は反応に実質程度に加わらないプロ１−ン性ま
たは非プロＩ・ン性溶媒を示す。この関連において、ア
セＩ・ニトリルが殊に好ましい溶媒で、反応は還流温度
で便宜に行なわれる。本化合物の良好な収率が約２〜約
２４時間の範囲内の反応時間で得られる。代１ａの生成
物は標準溶媒媒質例えばアセトニトリル、イソプロパツ
ール、メタノール、エタノールなどからの結晶化法によ
り、並びにクロロホルムとアルカノール例えばメタノー
ルおよびエタノール、との混合物を溶離剤としてシリカ
ケルカラムを用いるクロマトグラフィーのような他の通
常の方法により精製することかできる。中間体■はパラ
−フルオロフェニル残基に結合した炭素原子にゲタール
官能性を有することは化学当業者に明らかである。ケタ
ール官能基はこの例において、初期のカルボニル部分に
対する保護基として作用する。アルキル化段階後、希酸
、好ましくはＨＣＩ　、で穏やかに処理するとケタール
保護基は速やかに分裂して所望の官能性を与える。

Ｔａの還元はアルカノール反応液体として好ましくはエ
タノールとの水素化ボウ素す１〜リウムのアルコール性
スラリーを用いて達成され第二級カルビノール生成物１
ｂを生ずる。第三級カルビノール生成物ＩＣは、アルキ
ルまたはアリールハロゲン化物とマグネシウム箔とから
乾燥エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中、常法
で製造した適当なグリニヤール試薬との反応によりカル
ボニル化合物［ａから便宜に製造される。あるいは、同
様の化学的転化を他の適当な有機金属試薬を用いて達成
することができる。代替方法およびこれらの方法の改変
は化学当業者に明らかであろう。

５−ハロゲン化ピリミジニルピペラジン中間体は図式２
に示すようにいくつかの手順により製造することができ
る。

＜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　菌５−フルオロ誘導体（Ｉ［ａ）は中間体化合物
、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルチオピリミジ
ン（■）から、Ｎ−カルへトキシピペラジン（■）で処
理し、次にラネーニッケル脱硫して■を与え、カルヘト
キシ基を酸触媒除去してＩｌａを与えることにより得ら
れる。Ｙかクロロ、ブロモまたはヨードである中間体■
は、手順Ｂのように１−ピリミジン−２−イルピペラジ
ン自体の直接ハロゲン化により得ることができるけれど
も、Ｙ−クロロの場合に、より良好な収率はＮ−カルへ
トキシー１−ピリミジンー２−イルピペラジン（Ｘ）を
塩素化し、次にＸＩのカルヘトキシ基を開裂して所望の
５−クロロ−ピリミジニルピペラジンＩｌａを与えるこ
とにより実現される。

上記製造手順に用いる一定の中間体化合物、例えば化合
物■、■、■、は商業的に人手でき、槌ってそれらの製
造の実施例も説明も与える必要がない。

特定態様の説明本発明を構成する化合物およびそれらの製法は　　　□
以下の実施例の考察から一層十分に明らかになり、それ
らの実施例は例示のみのために与えられ、本発明を領域
または範囲で制限すると解すべきでない。温度は特記さ
れない１ときすべて℃である。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は参照基準とした
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を対照とした百方分率（
ｐｐｍ）として表わした化学シフト（δ）で示す。プロ
トンＮＭＲスペクトＪヒデータ中の種々のシフトについ
て報告した相対面積は分子中の特定官能型の水素、原子
の数に相当する。多重度に関するシフトの性質はブロー
ド−重線（ｂｓ）、−重＆’）（Ｓ）、多重線（ｍ）、
二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）または四重線（
ｑ）として報告される。用いた略語はＤＭＳＯ−ｄ６　
（シュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤＩ！、ｌ　
（シュウテロクロロホルム）であり、その他は慣用され
ているものを用いる。赤外（ＩＲ）スペクトルの記載に
は官能基同定値を有する吸収波数（ｃｍ−’）のみが示
されている。ＩＲ測測定希釈剤として臭化カリウム（Ｋ
Ｂｒ）を使用した。元素分析は重量％として示している
。

中間体の製造一実施例１、γ−クロローｐ−フルオロブヂロフエノンエチレンケクール（ＩＩＩ） γ−クロローｐ−フルオロブチロフェノン（５０ｇ）、
０．２５モル、商業的に入手できる）；エチレングリコ
ール（５０ｍ７り；ｐ−１−ルエンスルホン酸（０，１
ｇ）のヘンゼン３００ｍＡ！中の溶液を１８時間還流し
、反応の水をディーンスターク水トラップにより除去す
る。室温に冷却した後反応混合物を希炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濾過してヘンゼン
を真空で常法により除去する。残留油を蒸留し、生成物
、沸点１（１６〜１１２°１０．１）ル、５７．７ｇ（
９３％）を得た。

実施例２５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（Ｉｌａ）（ｌｌ　　エチル４−（５−フルオロ−４−メチルチオ
−２−ピリミジニル）−１−ピペラジン力ルポキシラー
ト　（Ｖｌ）２−りし１０−５−フルオロ−４−メチルチオピリジン
（■、２８．３ｇ、０．１６モル）、Ｎ−カルへトキソ
ピペラジン（■、２５．２６ｇ。

０．１６モル）、無水’に２ＣＯ：ｌ　（６６，０ｇ）
および触媒量のＫＩのアセトニ１〜リル（４００ｍｎ＞
中の混合物をかきまぜ、還流下に１８時間加熱した。熱
反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、残留物をエタノー
ルから結晶化すると生成物２９．８ｇ（６２％）が生じ
た。

（２）　　エチル４−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｖ）エチル４
−（５−フルオロ−４−メチルチオ−２−ピリミジニル
）７）−ピペラジン力ルポキシラート（■、２９．８　
ｇ、０．１モル）およびラネーニッケル触媒（１５ｔｓ
ｐ）のエタノール（５５０ｍｎ）中の混合物をかきまぜ
、還流下に４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、真
空で濃縮し、残留物を２回エタノールから再結晶し生成
物、融点１０４〜１０７°、１１．２ｇ（４５％）を得
た。

この中間体（■、１１．２　ｇ、　０．０４モル）の６
Ｎ−ＨＣＩ　（１’ＯＯｍｊり中の溶液をかきまぜ、還
流下に一夜加熱した。冷却した反応混合物を５０％Ｎａ
ＯＨの添加によりアルカリ性になし、エーテルで抽出し
、抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮すると
生成物７．２３ｇ（１００％）が粘性油として得・られ
、それはエタノール中のエタノール性ＨＣＩで処理し、
塩酸塩、融点２５０〜２５２°、を生ずることができる
。

元素分析、Ｃ，ａ　Ｈ＋＋　Ｆ　Ｎｓ　　・ＨＣＩに対
する計算値：Ｃ，４３，９５；Ｈ，５，：５４；Ｎ＋　
２５．６３゜測定値：Ｃ，４４，２３；Ｈ，５，５７；
Ｎ。

２５、３　Ｂ。

上記実施例は図式２中の手順Ａの例示に有用である。

実施例３５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（Ｉｌｃ）この実施例は図式２の手順■３の例示に有用である。Ｉ
　Ｎ　−１１ｃＩ　　（１００ｍ＃）中の１−（２−ピ
リジニル）ピペラジン（１６，４ｇ、０．１モル）の水
冷溶液に臭素（１５，９８ｇ、０．１モル）を滴加した
。０°で０．５時間かきまぜた後混合物を赤色が消失す
るまで１００°に加熱した。混合物を濾過し、割印し、
５０％ＮａＯＨでアルカリ性になし、エーテルで抽出し
た。乾燥（ＭｇＳＯａ）　シた抽出物を真空で濃縮し生
成物、融点７３〜７５°、１４．５ｇ（６２％）を得た
。

この手順の適当な改変により、５−クロロ中間体ｎｂ、
および５−ヨード中間体ｒｌｄ、を製造することができ
る。

実施例４５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（Ｉ［ｂ）この実施例は図式２の手順Ｃの例示である。

Ｉ　Ｎ　−ｆｌｃＩ　　（１５０ｒｒ＋ｊり中のエチル
４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシ
ラート（３１，４ｇ、０．１３３モル）の溶液に塩素ガ
スを１５時間通した。反応混合物を水中で冷却し、固体
生成物を濾過により捕集し、乾燥すると５−クロロ−Ｎ
−カルヘトキシ中間体化合物、融点８０〜８３°、１９
．３ｇ（５４％）が生した。この中間体を実施例２中の
５−フルオロ類似体に記載したように酸性条件下で加水
分解した。Ｎ−カルベトキシ中間体化合物１９．３　ｇ
　（０，０７モル）からｎｂ、１０．７ｇ（７７％）が
得られた。

実施例５５−ヨード−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（Ｉｌｄ）この反応中間体の製造は、Ｊ、　　Ｐ、　Ｅｎｇｌｉｓ
ｈ他。

ＪＡＣ３，６８，１０３９（１９４６）に記載された若
干の２−アミノ−５−ヨードピリミノンの合成に与えら
れた製法の改変により達成できる。

１−（２−ピリミジニル）ピペラジン（５，０ｇ、０．
０３モル）および酢酸第二水銀（１９，２ｇ、０．（１
６モル）の氷酢酸９０ｍｎ中の還流混合物をヨウ素（９
，４ｇ、（１，０３７モル）で処理する。

１５分後、次に反応混合物を水１２５ｍＩ２中のヨウ化
カリウム（２１ｇ、）および亜硫酸ナトリウム（４，５
ｇ）の溶液に加える。生じた混合物を濾過し、濾液を５
０％Ｎ　ａ　ＯＨ溶液で中和し、塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン抽出物をヨウ化カリウム溶液および亜
硫酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）
シ、乾燥生成物を真空で濃縮する。

■生成物の製造実施例６ｌ−（４−フルオロフェニル）−４ −、、（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブタノン塩酸塩（Ｉ　ａ）５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（
ＩＩ　ａ、　７．３　ｇ、　０．０４モル）、Ｔ−クロ
ロ−ｐ−フルオロブチロフエノンエチレンケクール（Ｉ
ＩＩ、１４．５　ｇ、　０．（１６モ／Ｉ／）　、無水
にｚ　ＣＯ：＋（２４，８ｇ）、＃よび触媒量のＫｌの
アセトニトリル（１００ｍｎ）中の混合物をかきまぜ、
還流下に３６時間加熱した。熱混合物を濾過し、真空で
濃縮し、残留物を３Ｎ　−Ｉｔ（：Ｉ　　２０ｒｎｆｆ
およびエタノール１００ｍ７！で処理した。水中で冷却
した後生成物を濾過により捕集し、乾燥して生成物７．
６ｇ（５０％）を白色固体、融点２３４〜２３６°、と
して得た。

元素分析、Ｃ＋ｅＨ□。Ｆ２　Ｎ、Ｏ・ＨＣＩに対する
計算値：　Ｃ，５６，４８、、Ｈ，５，５，３、Ｎ。

１４、６４゜測定値：Ｃ，５５，２７；Ｈ，５，５２；
Ｎ、１４．２７゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ　）　　：　　２．１０　　（
２，ｍ）　　；３．２０　　（６，ｍ）；３．５４　（
４，ｍ）；４．５８（２１）ｍ）　　；　７．３４　（
２，ｍ）　　；　８．０８　（２，ｍ）　　；８．５５
　　（２，ｓ）；　１１．６０　　（１，ｂｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：９６０，１２３５，１２４５゜１３６
５．１５１０，１５６０，１６００゜１６８０．２５５
０および２９２０ｃｆｆＩ−’。

実施例７４−　（４７（５−フルオロ−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕 −１−（４−フルオロフェニル）ブタノール塩酸塩Ｈｈ、ＭＪ実施例６で製造したｌａ化合物（７，６ｇ、０．０２モ
ル）および水素化・ホウ素ナトリウム（２，３ｇ、０．
（１６モル）のエタノール（６５０ｍ’ｚ）中の混合物
を一夜かきまぜた。混合物をエタノール性１１Ｃ１で処
理し、室温で１．５時間かきまぜ、次いで還流に加熱し
た。溶媒を真空で除去し、残留物にｌＮ−ＮａＯＨおよ
び塩化メチレンを加えた。

有機層を分離し、乾燥（Ｍｇｓｏ４）Ｌ、真空で濃縮し
た。この残留物をエタノールに溶解した（エタノール性
１１ｃＩで処理し冷却した）。塩酸塩を濾過により捕集
し、乾燥すると生成物、融点２３６〜２３８°、６．２
ｇ（８１％）が生じた。

元素分析、Ｃｌｎ　Ｈ２゜Ｆ　２　Ｎａ　０・　１１Ｃ
１に対する計算値：　Ｃ，５６，１８；　Ｉ＝Ｉ、　−
６，０，３；　Ｎ。

１　４、　５　６　　。　測定イ直　：Ｃ，５５，９８
；　Ｈ，６，（１６；Ｎ、１４．２３゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｂ　）：　１．７）　　（２，ｍ）
；３．１０　（４，ｍ）；３．４７　　（４，ｍ）；４
．５９（３，ｍ）　　；　　　５．３０　　（１，ｂｒ
、）　　；７．１　１　　（２゜ｍ）；７．４０　　（
２，ｍ）　　；８．５３　　（２，ｓ）　　；１１．５
０　　（］、　　ｂｓ）　　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：９５５．　１２２０．　１２３５
゜１３７０、　１４４．０．　１４５５．　１４８０゜
１５１．０，１５６０，１６０５．２６００．および２
９２０ｃｍ−’。

実施例８４−　（４−５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕− １，１−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノール塩酸塩（Ｉｃ）乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍρ）中で４−ブロモフ
ルオロベンゼン（６，３ｇ、、０．０３モル）およびマ
グネシラ１、箔（０，７３ｇ、０．０３モル）から常法
で製造したグリニヤール試薬に、実施例５で製造したＩ
ａ化合物（７，８７ｇ、　０．０２３モル）のテトラヒ
ドロフラン（４０ｍｆｆ）中の？Ｍ　？（１を加えた。

混合物をかきまぜ、還流下に１８時間加熱し、冷却し、
ＮａＣｌ溶液で処理した。デカンテーションし人二テ１
−ラヒｌ’　＋：＋フランｌ容ｔ（９，を真空で濃縮し
て溶媒を除き、油性残留物を、ヘキザンー酢酸エチル３
ニアを溶離剤としＣ用いソリカケル」―でフラッシュク
ロマ１〜クラフにかけた。単一成分を含むフラクション
（へ４−　′ＩＪンー凸１酸エチル３ニア中Ｒｆ０．４
３）を合せて真空中で濃縮し粘性油５．２ｇを得た。後
者のエタノール７容ン夜をエタノール性ＨＣＩで処理し
、次ｔこエタノールを真空で除去し、残留物をヘンガフ
１００ｍｎ中で共沸蒸留した。この生した溶液を大気圧
で半量に濃縮すると固体が分離した。固体生成物を濾過
により捕集し、乾燥すると第三級カルビノール生成物、
融点１５３〜１５５°、１．９ｇ（１７％）が得られた
。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２ＳＦ３　Ｎ４Ｏ−ＨＣＩに対する
旧算稙：Ｃ，６０，１９；Ｈ，５，４７，Ｎ。

１１．７０゜測定値：Ｃ，６０，３０；Ｈ，５，３６；
Ｎ、１１．７８゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｂ）：　１．６６　（２，ｍ）；２
．３４　　（２，ｍ）　　；３．０８　　（４，ｍ）　
　；３．４２（４，ｍ）　　；　４．５０　　（２，ｍ
）　　；　５．８２　（１，ｂｓ）；７．０７　　（４
，ｍ）　　；７．４６　　＜４．ｍ）　　；８．５０（
２，ｓ）　　；　　１’１．３０　　（１，ｂｓ）　　
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：８３５．　９５０．　１２２０゜
１２３５、　１３６５．　１４５０．　１４９０゜１５
１０．１５６０．１６０５．２５９０および２９３０ｃ
ｍ−’。

適当な出発化合物を用い、式１生成物の追加の例を上記
と実質的に同じ手順を用いて製造することができる。製
造できる式■の若干の追加の生成ν 物が表４に示される。）（＝−Ｃ−である式１の化合物
は実施例６に与えた手順を用いて製造される。

Ｈえた手順を用いて製造でき、Ｘ＝−ＣＲ−であるものは
実施例８に従い製造できる。

発明の一層の詳細な説明式Ｉにより規定した前記化合物にＲ似する若干の追加の
化合物もまた抗精神病性特性を有する。

例えば、それらは１００■／　ｋｇ未満の非カタレプシ
ー生成投与量で条件回避反応に活性であり、また＞１１
０００ｎのＩＣ５ｏ値を有するごとにより〔３Ｈ〕スピ
ベロン結合を全く抑制しないことを示している。それら
が抗精神病性潜在力に関連することに関するこれらの所
見の意義は既に式１の化金物について適切に論議した。

式ＸＸＩ（下記）は本発明の範囲を実施例１９および２
０に例示するように、式■′として与えた構造を有する
これらの追加の物質をすべて含むように拡張する。これ
らの追加内容は式１′、ルまたは水素である）の化合物またはその製剤上許容される酸付加および（ま
たは）溶媒和物を含む。従って、規定し直した本発明は
弐ＸＸＩ、ＸｔＨ（ケタール）、または−ＣＲ−（カルビノール）（但し
、Ｒは０１〜４アルキル、水素またはフルオロフェニル
である）であり、Ｙはハロゲンまたは水素であり、Ｚは
アルコキシまたは水素である。但し、Ｘがカルボニルで
ありＺが水素であるときＹはハロゲンのみである〕の化合物またはその製剤上許容される酸付加塩および（
または）溶媒和物を包含する。既述したように、式ＸＸ
Ｉは式Ｉおよび式Ｉ′の化合物をともに包含する。式Ｘ
ＸＩの化合物の好ましい溶媒和形態は水和物、すなわち
水との複合体または水和化合物である。

式Ｉ′の化合物は式■の化合物について前に示である式
１′の化合物（Ｉ　ｄ）の製造は図式３に示される。こ
の化合物は全発明の関連生成物の化合物の符号の整合性
のためにＩｄとして示される。

ＪＩＩＸＸ■ この工程において、Ｔ−りＩＩ　＋コケターフ１ノ（■
、商業的に入手できるケトン■から製造した）を炭酸カ
リウムの存在下にピペラジンと反応さゼ°るとｘ■が生
じ、次いでそれをピリミジン中間体■上の芳香族求核置
換反応によりｘｘｎに転化する。

標準ラネーニッケル手順により脱硫するとＩ′のケター
ル構造が生ずる。

Ｚがアルコキシである式■′の化合物は図式４に示すよ
うに製造できる。

図式４の手順は主に図式ｌの変形である。ケタールチオ
メチル中間体化合物ｘＸ■で出発し、選んだアルコキシ
基をメチルチオ部分の置換に用いると所望（Ｚ＝ＯＲ）
の式Ｉ’ｄ生成物が生ずる。

この化合物は示した反応を用いることによりＸの構造を
変えられた他の所望のＩ′　生成物に転化ＩＬ＋Ｃできる。上記図式３および４中、Ｒ，Ｘ、ＹおよびＺは
すべて前に規定したとおりである。

式ＸＸＩの化合物の製造は次の一元的プロ１！スにより
達成することができる。

４　ト四　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　四上記
図式中のＲおよびＹは前に規定し７たとおりである。

本発明の他の観察は式ｘｘｎの好ましい化合物の立体異
性体に関する。ＢＭＹ１４８０２としても知られるこの
化合物は、星標を付けたように、キラル中心を有し、従
って（−）および（＋）鏡像体として存在する。

ラセミ体ＢＭＹ　１４８０２をその鏡像体に分割するた
め、ジアステレオマーカルバメートの混合物を生成させ
るためにラセミ体遊離塩基を５−（−）−またはＲ−（
＋）−α−メチルヘンシルイソシアナートで処理した。

ＢＭＹ１４８０２の（−）及び（＋）鏡像体を生成させ
るために５−（−）およびＲ−（＋）イソシアナートと
の反応で得られた純結晶性ジアステレオマーをトリクロ
ロシランで開裂した。これらのイソシアナート分割剤は
商業的に入手でき、ラセミ体アルコールおよびアミンの
分割におけるそのような試薬の利用は既に文献に記載さ
れている。主題の鏡像体の分割は図式５に略示される手
順を用いて達成された。

ω　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ理論上は２
つのジアステレオマーが用いるイソシアナートに無関係
にラセミＢＭＹ１４８０２の反応から得られるはずであ
る。しかし、どの場合にも１種の結晶性ジアステレオマ
ーが濾過により得られ、それ以上結晶物質を濾液から得
ることができなかった。クロマトグラフィーを用いた濾
液から第２のジアステレオマーを分離し、単離する試み
は不成功であった。実際に５−（−）イソシアナートに
よるラセミ体カルビノールの処理は１つのジアステレオ
マーのみを結晶形態で与え、それを単離しトリクロロシ
ランで開裂するとＢＭＹ１４８０２の純（−）−鏡像体
を生した。同様に、Ｒ−（＋）イソシアナートは純結晶
性ジアステレオマーを与え、それを開裂しＢＭＹ１４８
０２の（＋）−鏡像体を生成させることができた。

鏡像体の生物学的活性の評価は（−）−鏡像体がラセミ
体物質よりもラットにおけるアポモルヒネ雷同症の抑制
に一層効力があったが、しかし神経弛緩薬誘発カタレプ
シーの反転における効力がより少ないことを示した。Ｂ
ＭＹ１４８０２の（＋）−鏡像体は丁度その逆であった
。これば、潜在的抗精神病薬としての薬理学的側面にお
ける重要な利点が、ラセミ混合物に比較してどの鏡像体
にも存在しないとの結論に導いた。

実施例１９５−フルオロ−２−（４−（３− （１−（４−フルオロフェニル）＝１．３−ジオキソラン−２−イル〕 −プロピル〕−１−ピペラジニル〕 −ビリミジン塩酸塩四′） γ−クロロケクール（■、２７．４９ｇ。

０．１１２モル）；ピペラジン（４８，２４ｇ、０．５
６モル）；炭酸カリウム（４６，４３ｇ、０．３３モル
）；触媒量のヨウ化カリウムのすべてのアセトニトリル
３５８ｍ１中の混合物を１８時間還流した。熱反応混合
物を濾過し、濾液を真空で濃縮し残留物を水（２５０ｍ
ｚ）とエーテルとの間に分配さゼた。水層をさらにエー
テルで抽出し、エーテル抽出物を合セで乾燥（ＭｇＳＯ
４）　シ、真空で濃縮するとｉ　−（３−（２−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
〕ロピル〕ピペラジン（ＸＴＩｔ）２８．５ｇを生じた
。

ピペラジン中間体（Ｘｌ、７．８ｇ、０．０２６モル）
；２−クロロ−５−フル第ｌ：ｌ−４−メチルチオ−２
−ピリミジン（４，７３ｇ、０．０２６　二［ル）；炭
酸カリウム末（１１，０５ｇ）；および触媒量のヨウ化
カリウムをアセトニトリル８０ｍ／中で１８時間還流し
た。熱反応混合物を；虜過し、濾液を真空で濃縮すると
残留物１１．１　ｇか牛し、それをフランシュクロマト
グラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）にかけた
。適切なフラクシー７ンを合せて、エタノールｌ　Ｑｍ
ｊ！に溶解し、冷却し、エタノール性１１Ｃ１で処理し
、それから５−フルオロ−２−［４−（３−（２−（４
−フルオロフェニル）−１３−ジオキソラン−２−・イ
ル〕プロピル〕−１−ピペラジニル）−４−（メチルチ
オ）ピリミジン塩酸塩（ＸＸｎ）、融点２３３〜２３５
°、１．５ｇが得られた。

元素分析、Ｃｚ＋Ｈｚ６Ｆｚ　Ｎ４０２５−ＨＣＩに対
する計算値：Ｃ，５３゜３３　；Ｈ，５，７５；Ｎ。

ｌ　１８５　。　ン１１り定イ＋？ｆ：　　Ｃ，５３，
５３；　　ｌ（、５，８１；Ｎ、１２．０３゜５　フルオロ−２−［４−（３−（２（４−フル第１づ
フェニール）−］、、］３−ノオキソランー２−イル〕
プロピル−１，−ピペラジニルシー４−メチルヂオ〕ビ
リミソン（ＸＸｎ、７．４　’５　ｇ、０、、Ｏｌ　７
モル）；トリコニチルアミン０、　０　３　、１モル）
；水中のう不ー二，ケル茶さし２杯をエタノール（１　
２　５ｍ７＋）中で混合し、１８時間還流した。熱反応
混合物を濾過し、濾液を真空で約１へ容に濃縮した。粗
結晶性生成物を濾過により得、それをエタノール２０〜
２　５ｍｆｆ中で再結晶すると固体、融点２２０〜２２
２°、１．６ｇが生した。この固体をエタノール中エタ
ノール性ＨＣＩを用いて塩酸塩に転化した。７Ｉｆ過し
、乾燥すると生成物、融点２４２〜２４４６、１．６ｇ
が仕した。

元素分析、Ｃ　２０　Ｈ　２４　Ｆ　２　Ｎ　ａ　○２
　−ＨＣＩに対する計算値：　Ｃ，　　５６．２　７　
；　Ｉ＋．　　５、９０；Ｎ。

１　３、　１　２。測定値：Ｃ，５６．１２　；Ｈ．６
．（１６　；１２．９０゜実施例２０４−　（４−５−フルオＬ１−４　　メ１〜キシ−２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−（４−フルオロフェニル）ブタノール塩酸塩。

実施例６〜８に与えた手順に従い、しかし、２−クロロ
−５−フルオロ−４−メチルチオピリミジンを出発物質
として用いてカルビノール中間体化合物、４−（４−（
５−フルオロ−４−メチルチオ−２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）ブ
タノールを製造することができる。この中間体３．７７
　ｇ（０，０１モル）部をメタノール（７５ｍｎ）中の
ＫＯＨ（７，５４ｇ）と混合し、１８時間還流した。

メタノールを真空で除き、抽出物を水に溶解した。

水溶液をエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合
せて乾燥し、真空で残留物２．２ｇに′ａ縮し、それを
フラッシュクロマトグラフィー　（酢酸エチル）にかけ
た。適切なフラクションを合せると油性生成物１．６ｇ
が得られ、それをエタノール性ＴｌＣｌで塩酸塩に転化
するとＩ゛（１生成物、融点２３５〜２３７°、１．５
ｇが生じた。

元素分析、Ｃ，９８□４Ｆ２　Ｎ−０□　・ＨＣＩに対
する計算値：Ｃ，５５，０１；Ｈ，６，０７；Ｎ。

１３、５０゜測定値：Ｃ，５５，０２；Ｈ，６，２２；
Ｎ、１３．２８゜実施例２１（−）−４−（４−（５−フルオロ −２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−（４−フルオロフェニル）ブタノール塩酸塩の単離ベンゼン４００ｒｒ＋ｊｌ中の４−　（４−（５−フル
オロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−１−
（４−フルオロフェニル）ブタノール（ＢＭＹ１４８０
２；９．４７ｇ、０．０２７モル）の混合物をかきまぜ
、水和水の共沸除去用ディーンスタークトラノプを備え
て還流下に４時間加熱した。室温に冷却後、５−（−）
−α−メチルベンジルイソシアナートを加え、混合物を
Ｎ２下に１８〜２０時間かきまぜた。室温に６０時間装
いた後、混合物は真空で溶媒を除去し、残留物は酢酸エ
チルを溶離剤として用いシリカゲル」−でフラッシュク
ロマトグラフィーにかけた。真空で溶媒を除去すると油
１３．０７ｇが生し、それをエタノール５〜７ｍβに溶
解し、冷蔵した。生じた結晶性沈澱を濾過により捕集し
、真空で７０°で乾燥し、カルバメート誘導体、融点１
１７〜１１９°、５、１３　ｇを得た。プロ１〜ンＮＭ
＋’？はこの物質が単一鏡像体であることを示した。

ベンゼン６０ｍｊ！中、上に得られたカルバメー）　（
４，７５ｇ、０．０（１１）６モル）およびトリエチル
アミン（１，１７ｇ、０．０１１６モル）をＮ２雰囲気
のもとでかきまぜた。ベンゼン３０ｍｎ中のトリクロロ
シラン（１，４４ｇ、０．０１（１６モル）を約２０分
かけて滴加した。混合物を室温で２０時間かきまぜ、還
流下に１時間加熱した。

反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液２Ｘ１００ｒｒ
＋７！で抽出した。水性抽出物を炭酸ナトリウムで塩基
−性になし塩化メチレンで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯｎ
）後、塩化メチレン抽出物を真空で濃縮し、残留物は塩
化メチレン：メタノール（１９：　１）を溶離剤として
用いシリカゲル上でフラ・ノシユクロマトグラフイ−に
かけた。ＲｆＯ，−４４（塩化メチレン／メタノール、
１９：１）の成分を含むフラクションを合せ、真空で溶
媒を除くと固体２．０４ｇが生じ、それをエタノールか
ら再結晶するとＢＭＹ１４８０２の（−）−鏡像体、融
点１２３〜１２５°、〔α）、＝−Ｌ５．２°　（メタ
ノール中０．５重量％の濃度）、１．３ｇが生した。ラ
セミ体物質を基にした（＝）−鏡像体の収率は２７．３
％であった０元素分析、Ｃ１１１８Ｚ□Ｆ２Ｎ４０・０．２５Ｈ２０
（ＭＷ＝３５２．９）に対する計算値：Ｃ２６１，２６
ｉ　Ｈ，６，４’３　；Ｎ、　　１５．８８　；ＨｚＯ
。

１．２８゜測定値：Ｃ，６１，２９；Ｈ，６，４６；Ｎ
、　　１５．８５　；ＩＩ□０．４．３３゜実施例２２（＋）　−４−（４−５−フルオロ− ２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−（４−フルオＩ′１フェニル）ブタノール
水和物の単離手順は実施例２１に記載したと同様であった。

ヘンゼン４００ｍＩｆ中のラセミ体ＲＭ　Ｙ１４８０２
遊離塩基（９，４７ｇ、０．０２７モル）およびＲ−’
（＋）−α−メチルヘンシルイソシアナート（４，０ｇ
、　０．０２７モル）からり１７７トグラフイーおよび
再結晶後にカルハメ−１・、融点１１７〜１１９°、５
．３ｇが得られた。プしｒトンＮＭＲによりこの物質が
単一鏡像体であることか確認された。

実施例２１の手順を続け、カルハメ−１・（５，２９ｇ
、０．０１０７モル）をヘンセン（９０ｍβ）中、トリ
コニチルアミン（１，２９ｇ、０．０１２７モル）の存
在下にトリクｒ７ＩＪシラン（１，５９ｇ、０．０１１
７モル）で処理した。クロマドグうフィーおよび再結晶
の後Ｂ　Ｍ　Ｙ　１４８０２の（＋）−鏡像体、融点１
２３〜１２５°、Ｃα〕ｏ　＝＋　１５．４°　（メタ
ノール中０．５重里％の濃度）、２．２ｇが得られた。

ラセミ体物質を基にした収率は４４．５％であった。

元素分析、Ｃｌａ　Ｈ２□Ｆ２Ｎ４０・０．２５　ｔ＋
２゜（ＭＷ＝３５２．９）に対する計算値：Ｃ１６１，
２６；Ｈ，６，４３；Ｎ、　　１５．８８１Ｈ２ｏ。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式ＸＸ I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＸＸ I 〔式中、Ｘは、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
あります▼ （但しＲはＣ＿１＿〜＿４アルキル、水素またはフルオ
ロフェニルである）であり、Ｙはハロゲンまたは水素であるが、Ｘがカルボニルであ
り、Ｚが水素であるときＹはハロゲンのみであり、Ｚは低級アルコキシまたは水素である〕の化合物およびその製剤上許容される酸付加塩および（
または）その水和物。
（２）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、
Ｙがハロゲンである、特許請求の範囲第（１）項記載の
化合物。
（３）１−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−（５
−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕
ブタノン塩酸塩である、特許請求の範囲第（２）項記載
の化合物。
（４）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、
Ｙがハロゲンである、特許請求の範囲第（１）項記載の
化合物。
（５）５−フルオロ−２−〔４−〔３−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕
プロピル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン塩酸塩であ
る、特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
（６）Ｘが−ＣＨＯＨ−であり、Ｙがハロゲンである、
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（７）４−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）ブ
タノール塩酸塩である、特許請求の範囲第（６）項記載
の化合物。
（８）４−〔４−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）ブ
タノール塩酸塩である、特許請求の範囲第（６）項記載
の化合物。
（９）４−〔４−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フル
オロフェニル）ブタノール塩酸塩である、特許請求の範
囲第（６）項記載の化合物。
（１０）Ｙがフルオロである、特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物。
（１１）Ｙがフルオロである、特許請求の範囲第（６）
項記載の化合物。
（１２）４−〔４−〔５−フルオロ−２−ピリミジニル
〕−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル
）ブタノールの無水物又は水和物である、特許請求の範
囲第（１１）項記載の化合物。
（１３）４−〔４−〔５−フルオロ−２−ピリミジニル
〕−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル
〕ブタノール塩酸塩である、特許請求の範囲第（１１）
項記載の化合物。
（１４）（−）−４−〔４−（５−フルオロ−２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブタノール水和物であ
る、特許請求の範囲第（１１）項記載の化合物。
（１５）（＋）−４−〔４−５−フルオロ−２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル〕ブタノール水和物である
、特許請求の範囲第（１１）項記載の化合物。
（１６）哺乳動物に対する特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物の有効抗精神病性量の経口投与を含む、哺乳
動物における望ましくない精神病状態を改善する方法。
（１７）式ＸＸ I の化合物が４−〔４−〔５−フルオ
ロ−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕−１−（
４−フルオロフェニル）−ブタノールまたはその製剤上
許容される酸付加塩である、特許請求の範囲第（１６）
項記載の方法。
（１８）哺乳動物に対する特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物の有効抗精神病性量の非経口投与を含む、哺
乳動物における好ましくない精神病状態を改善する方法
。
（１９）式ＸＸ I の化合物が４−〔４−〔５−フルオ
ロ−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕−１−（
４−フルオロフェニル）−ブタノールまたはその製剤上
許容される酸付加塩である、特許請求の範囲第（１８）
項記載の方法。
（２０）製剤キャリヤーおよび特許請求の範囲第（１）
頂記載の式ＸＸ I の化合物約１〜５００ｍｇを含む哺
乳動物受容体に対する全身性投与に適する投薬単位形態
の製剤組成物。
（２１）特許請求の範囲第（１）項記載の式ＸＸ I の
化合物が４−〔４−〔５−フルオロ−２−ピリミジニル
〕−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル
）ブタノールまたはその製剤上許容される酸付加塩であ
る、特許請求の範囲第（２０）項記載の製剤組成物。